SE446063B - Vetskemembrankapsel som er motstandskrafitg mot koalescens och forfarande for framstellning av vetskemembrankapslar - Google Patents

Description

7900859-5 membranets andra sida förekommer en stor volym av dialysvätska för utspädning av de fràn blodet kommande toxinerna. Den K erforderliga volymen av dialysvätska skulle kunna minskas i stor utsträckning (till omkring en 1 liter) genom att toxiner kontinuerligt avlägsnas med hjälp av de stabiliserade vätske- membrankapslarna som är suspenderade i en cirkulerande dialys- fluid. Mängden dialysfluid kan minskas med omkring 99 %; En nyare typ av utomkroppsbehandling är blodfiltrering.

Här ultrafiltreras blodet, ultrafiltratet kasseras och steril saltlösning återinföres i patienten. när skulle kravet på stora volymer av steril saltlösning elimineras genom behand- ling av ultrafiltratet med vätskemembrankapslar för avlägsnande av toxiner och återinföring av det behandlade ultrafiltratet.

Givetvis skulle vätskemembrankapslarna behöva avlägsnas från ultrafiltratet,exempelvis genom tyngdkraftsavsättning och/eller filtrering före förnyad infusion i patienten.

Ett annat slags utomkroppsbehandling som'utforskas experimentellt är blodperfusion. Här behandlas det från patien- ten uttagna blodet direkt med absorptionsmedel före förnyad infusion. Dessa vätskemembrankapslar skulle kunna användas för avlägsnande av toxin från blodet genom direkt suspendering av vätskemembrankapslarna i blodet. Givetvis skulle de behöva avlägsnas innan blodet åter infunderas.

Ett annat slags dialys som i stor utsträckning kommer till klinisk användning är peritonealdialysen. Vid detta förfarande införes en steril fluid i peritonealhàlan, där den är skild från blodet genom det naturliga peritonealmembranet och tjänstgör att spela ut toxinerna. Fluiden avtappas senare från hålan och kastas bort samt ersättes genom ny steril fluid. volymen av steril fluid skulle kunna minskas i stor utsträck- ning genom en utomkroppsanordning för behandling av den från peritonealhålan avtappade fluiden med suspenderade vätskemembran- kapslar, innan den ronado fluiden äter infundoras. Föroträdes- vis bör vätskemembrankapslarna avlägsnas från fluiden före förnyad infusion. Om emellertid vätskemembrankapslar användes som fullständigt sönderdelades av kroppen, skulle fullständigt avlägsnande icke vara väsentligt. De stabiliserade vätske- 7900859-5 membrankapslarna enligt föreliggande uppfinning möjliggör ytterst betydelsefulla förbättringar i de olika, för dialys av blod använda apparaterna. Bloddialysapparater förbättras och deras storlek minskas i betydande utsträckning genom användning av vätskemembrankapslar. Den använda volymen dialys- fluid kan minskas med över 99 % eftersom man icke längre an- vänder en stor volym av dialysfluidum för utspädning av de upptagna toxinorna utan vätskemembrankapslarna upptar toxinen eller den omvandlade toxinen (ammoniak) och transporterar bort den i en liten volym. Detta ästadkommes genom användande av anordningar för suspendering av vätskemembrankapslarna där innerfasen är citronsyra, i dialysfluiden som med hjälp av ureas har omvandlat urínämne till ammoniak. Vätskemembran- kapslarna avlägnsar ammoniaken. Kombinationen av dialysfluidum och vätskemembrankapslar föres in i en beröringszon, där den möter aktiverat kol och fosfatjonbytarmateríal för avlägsnande av andra toxiner. Dialysfluidet och däri suspenderade vätske- membrankapslar kan därefter avskiljas med vanliga medel, exempelvis filtering, avsättning etc, varefter den renade lilla volymen av dialysfluidum återföres i beröring med blodet, medan vätskemembrankapslarna användes för behandling av en annan volym av dialysfluidum. Denna separering är icke absolut nödvändig. Uppenbarligen kan apparaten arbeta både satsvis eller kontinuerligt. vid peritonealdialys renas saltlösningen med användning av vätskemembrankapslar där innerfasen är citronsyra genom användning av medel för suspendering av vätskemembrankapslarna i den från perítonealhålan avtappade förorenade saltlösningen.

Denna kombination föres i en beröringszon ihop med dels orörlig- gjord ureas, som omvandlar urinämne till ammoniak (som i sin tur avlägsnas genom vätskemembrankapslarna) dels aktiverat kol och fosfatjonbytarmaterial för avlägsnande av toxinerna och suspenderade ämnen. Saltlösningen och vätskemembrankapslarna separeras därefter i en separator. Den renade saltlösningen återföres till peritonealhålan och vätskemembrankapslarna användes för rening av en annan del av saltlösningen.

) C På liknande sätt är vid blodfiltrering_i det ultrafiltrat som innehåller toxinernaGvätskemembrankapslar suspenderadeäsom 79Q0859-5 .åter innehåller citronsyra, och denna kombination tillföres beröringsorgan, där den kommer i beröring med orörliggjord ureas, aktiverat kol och fosfatjonbytarmaterial. I huvudsak pà samma sätt som vid peritonealdialys befrias ultrafiltratet fràn ammoniak och andra toxiner som avskilts från vätskemembran- kapslarna, och ëterinföres i blodet, varigenom tvânget att använda saltlösning elimineras och kroppen således återtill- föres sitt eget plasma i renat skick innehållande de väsent- liga, för patienten välgörande beståndsdelarna.

Figul är en i hög grad förenklad schematisk framställ- ning av uppfinningen och visar det irreversibla yttre över- dragsskiktet 3, den däri inneslutna kontinuerliga emulsions- fasen 2 och de med en innerfas fyllda smådropparna 1 i suspen- sion i den kontinuerliga ytterfasen.

' De irreversibelt överdragna, mot koalescens motstånds- kraftiga vätskemembrankapselsystemen enligt föreliggande uppfinning är i främsta rummet avsedda för medicinsk användning, exempelvis behandling av kronisk uremi såsom ett värdefullt hjälpmedel vid dialys. Vid sådan medicinsk användning inne- -håller vätskemembrankapselsystem med irreversibelt överdrag en invändig vattenfas innehållande en reaktiv substans, exem- pelvis ett läkemedel, en toxinfälla eller en enzym, exempelvis ureas. Ytterfasen innehåller ett oljeskikt med tillsatt för- stärkningsmedel och/eller ytaktivt medel. Denna smådroppe med inner- och ytterfas (emulsion) är i sin tur suspenderad i.en suspensionsfas, i regel en medicinskt acceptabel lösning av saltlaketyp. Vart och ett av dessa material som ingår i smådropparnas inner- och ytterfaser samt i suspensionsfasen är i sin tur inkapslad i ett irreversibelt överdragssystem enligt föreliggande uppfinning, varigenom stora_delar av vätskememhrankapsulsystemen görs motständskraftiga mot koalescenn. vid utövande av föreliggande uppfinning bildas små- dropparna enligt figuren med hjälp av konventionella metoder, exempelvis droppvis tillsättning av innerfasmaterialet till oljefasen under lämplig omröring. Inkapslingsfasen kommer att vara en kolväteoljefas som måste vara ogiftig, ifall det inkapslade systemet skall användas medicinskt. Detsamma gäller 7900859-5 LTI i avseende på förstärkningsmedel och/eller ytaktiva medel som användes vid utövning av uppfinningen. Innerfasen innehåller det reaktiva substratet och kan väljas bland de substanser som antingen bildar komplex med inträngande toxin och därigenom gör toxinet ogenomträngligt för âteröverföring genom ytter- fasgränsområdet eller som reagerar med toxinet i och för dess omvandling till icke toxiskt tillstånd. Suspensionsfasen är närvarande för att späda ut vätskemembransystemet och därigenom göra det dugligt för injektion eller ingestation. Den som tillämpar uppfinningen väljer suspensionssystemet med hänsyn till nedan nämnda villkor och detsamma gäller koncentrationen av emulsionen i suspensionsfasen, eftersom dessa parametrar är beroende av den speciella tillämpningen. I sådana situationer där vätskemembrankapselsystemet skall användas i medicinsk form, måste suspensionsfasen givetvis vara ogiftig och bestå företrädesvis av ett slags saltlösning. Vätskemembrankomposi- tioner med en innerfas på vattenbasis omgiven av en icke vatten- haltig hydrofob yttre oljefas suspenderad i ett vattenhaltigt suspenderingsmedium göres motståndskraftiga mot koalescens genom användning av ett irreversibelt överdragsmaterial i suspensionsmediumfasen. Vätskemembrankompositionerna i största allmänhet innefattar en innerfas på vattenbasis. Den vatten- haltiga innerfasen kan innehålla varje material som kan' suspenderas eller lösas i ett vattenhaltigt medium. I största allmänhet kan vattenfaslösningen innehålla mellan 0 och 60 % löst ämne eller mellan 0 och mättnadspunkten av det lösta ämnet. Företrädesvis är vatteninnerfasen en utspädd lösning dvs med mindre än 10 % löst ämne. Sammansättning av materialet i vattenfasen avgöres av den som genomför processen. Som sådan kan vatteninnerfasen bestå av rent vatten, om detta är önskvärt, eller innehålla ett surt eller basiskt material eller ett suspenderat läkemedel eller enzym eller en toxin~ fälla, ifall hela vätskemembranet är avsett för medicinska ändamål. Nar materialet i vatteninnerfasen är surt, sträcker sig koncentrationsområdet från 0 till mättnadspunkten.

Material, som innehåller en sur eller basisk inner- eller vattenfas, användes normalt vid vattensaneringsprocesser.

Denna vatteninnerfas är i sin tur innesluten i en ytterfas 79OÛ859~5 bestående av en hydrofob, icke vattenhaltig oljefas. Även här är det den utövandes sak att välja sammansättningen för olje~ fasen, vars slutliga sammansättning beror på det avsedda användningsomràdet för vätskemembrankompositionen. Om vätske- membrankompositionen skall användas för medicinska ändamål, måste givetvis oljeytterfasbeståndsdelarna vara giftfria.

Oljan mäste vara oblandbar med vätskor som är närvarande i användningsomràdet, exempelvis i gastrointestinaltrakten.

Oljan måste också vara oblandbar med den slutliga suspensions- fasen som kommer att beskrivas närmare längre fram. Normalt vet man att màngkärniga aromatiska oljor är skadliga för kroppen och följaktligen ligger utanför användningsmöjligheten, då materialen skall användas för medicinska ändamål och/eller är avsedda att íngesteras eller injiceras i den mänskliga kroppen.

Vissa, icke begränsande exempel på oljor som kan användas vid framställning av kompositionerna enligt före- liggande uppfinning för användning i kroppen innefattar kolväteoljor, som raffinerats för avlägsnande av toxiska beståndsdelar och som har molekylvikter upp till 1 000, exempelvis paraffiner, isoparaffiner, naftener och icke mång- kärniga aromatika. Särskilt önskvärda är de mineraloljor som har högraffinerats för att kunna förtäras av människan. En 1 ~ 60 %~ig mono-olein-mineraloljeblandning kan även användas.

Dessutom kan man använda olja eller behandlade oljor från animaliska eller vegetabiliska källor, om de icke omvandlas i användningsområdet. Exempelvis kan man här använda vegata- bilisk olja och animaliska fetter som kraftigt hydrogenerats så att de innehåller åtminstone 10 viktprocent mer väte än vid normal mättning. Dessutom kan man använda silikonvätskor innehållande den återkommande enheten fiïHß _0- CH3 1 Även de fluorerade kolväteoljorna kan användas. Varje sådan olja bör ha en viskositet av omkring 1 - 1 000 bentistok vid 7900859-5 de temperaturer vid vilka de användes. Det föredragna områdetär 1 till 130 centistok vid omkring 38°C. Företrädesvis har materialen en viskositet av 9 - 17 centistok. Mineraloljor utgör de i högsta grad föredragna oljefasbestàndsdelarna. För allmänna användningar innefattar oljeytterfasen material som är oblandbart med vatteninnerfasen och som icke kommer att reagera med vattenfasen eller komponenterna i vattenfasen eller suspensionsfasen. Om så önskas, är i oljeytterfasen ett ytaktivt ämne upplöst. I största allmänhet har de ytaktiva ämnena HLB-områden av 4 - 5,5. Det i högsta grad föredragna HLB-området uppgår till 4,2 - 4,4. I största allmänhet ligger den använda mängden ytaktivt ämne mellan 0 och 5 viktprocent.

Mest önskvärtíatt den använda mängden ytaktivt ämne är O, ifall det för överdragning använda materialet utgöres av karboxi- metylcellulosa. Därutöver måste oljeytterfasen innehålla ett förstärkningsmedel. Den använda mängden förstärkningsmedel ligger i största allmänhet inom området 0,5 - 40 viktprocent, företrädesvis 2 - 10 viktprocent. Lämpligen användes samma material både som ytaktivt ämne och förstärkningsmedel.

De använda ytaktiva ämnena är kända, jämför exempelvis amerikanska patentskriften 3 779 907. En detaljerad avhandling över ytaktiva ämnen är "Surface Active Agents and Detergents" av Schwartz, Pflrry och Berch, Interscience Publishers,Inc, New York, USA och "Surface Chemistry" av Osípow, Reinhold Publishing Company, New York, USA, 1962, kapitel 8, Enda kravet som gäller är att det ytaktiva ämnet är oljelösligt, dvs ett HLR-värde é 8.

Olika polyaminderivat som verkar både som ytaktiva ämnen och förstärkningsmedel är användbara inom ramen för föreliggande uppfinning. De föredragna polyaminderivaten har iden allmänna formeln: Rs Rs Rv Re \ I I I N c-c-N y / I Ra Rs Rs x 79nnss9-5 där R3, R4[R5, R6, R7, R8, R9] och y väljes bland den grupp som består av väte-,C1 - C20 alkyl-,C6 - C20 aryl-,C7 - C20 alkarylradikaler och substituerade derivat därav, och varvid x är ett heltal från 1 till 100. Mera föredraget är att R R6, R7 och R9 y y kan ytterligare väljas ur den grupp som består av vätehal- 57 utgöres av väte och att x varierar från 3 till 20. tiga kväveradikaler, väte- och syreinnehållande kväveradikaler och alkylradikaler med upp till 10 kol som innehåller kväve, syre eller båda. De tidigare nämnda substítuerade derivaten väljes företrädesvis ur den grupp som består av syre-, kväve-, svavel-, fosfor- och halogenhaltiga derivat.

Andra polyamínderivat som kan användas är polyisobuty- len-succinanhydridderivat, tagna ur den grupp som består av föreningar med strukturen, H 0 H 0 | / I n Rh-C-C ' RL-C-C-OH I \\0 och H__ C__ C__ OH / l ï H~-f-c\\ H Q H \\0 där R' är ett C10-C60 kolväte.

De i högsta grad föredragna polyaminderivaten har den allmänna formeln' m3 eg H to I I 1 / H-c omg c-c H H än É '\N hån N 3 - - y :Ha :\\ x H o (Q När vätekemembrankapselsystemen skall användas i d' ' S, -. . .. .. ..

Te_1C1n ka Sammanhang, sarskilt nar de skall fortaras eller lnjiceras, måste de eventuellt använda ytaktiva ämnena vara Oskadllga för den mänskliga kroppen. Icke jøniska ytaktiva amnen foredras vid utövning avuppfinningen i detta sammanhang. 7900859-5 Ett ytaktivt ämne är icke joniskt om det icke joniseras vid tillsättning till vattenfasen som kommer att bli suspensions- fasen eller den inre vattenfasen.

Exempel på oljelösliga ytaktiva ämnen som har de önskade egenskaperna innefattar sorbitanmonooleat och andra typer av sorbitanfettsyreestrar, exempelvis sorbitan, sorbi- tanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanstearat, sorbitan- tristearat, sorbitantrioleat, polyoxietansorbitan, fettsyre- estrar och mono- och diglycerider. Föredragna ytaktíva ämnen innefattar ovan beskrivna polyaminderivat. I ' Denna emulsion bestående av en inre vattenfas och en yttre oljefas är i sin tur suspenderad i en suspensionsfas som är ett material på vattenbasis. Sammansättningen av detta suspenderade vattenfasmaterial kan bestämmas av den som utför processen. När vätskemembrankompositionerna är avsedda för medicinska användningar måste i största allmänhet den vatten- haltíga suspensíonsfasen vara icke giftig och måste i största allmänhet utgöra en medicinskt acceptabel saltlösning. För andra användningar kan denna vattenhaltiga suspensionsfas 7 innehålla varje-nyttig beståndsdel. Mängdförhàllandet mellan suspensionsfas och emulsion uttryckt såsom förhållandet mellan suspensionsfasens volym och emulsionsfasens volym ligger mellan 1:1 och 5:1, varvid det föredragna förhållandet uppgår till 2:1 till 3:1. I Denna totala, emulsionen innehållande suspensionen görs motståndskraftig mot koalescens genom tillsats av mate- rial av det slag som representeras av natriumkarboximetyl- cellulosa, till vilken vid behov tillsatts en trevärd metall- saltkomponent eller ett tunt tvävärt metallsalt av det slag som representeras av aluminiumsulfat.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning är mot- stàndskraftiga mot koalescens, vilket innebär att de över- dragna vätskemembrankompositionerna i stillastående tillstånd i en behållare som icke utsättes för omröring icke kommer att koalescera, dvs icke i avsevärd grad kommer att försämras i avseende på kroppsstorlek, varvid en sådan försämring kännetecknas av en ökning i den allmänna storleken hos varje 7900859-5 10 vätskemembrankapseldroppe. Koalescens kan uppdelas i tre olika områden. Hit hör svår koalescens vid vilken två skilda faser observeras vid inspektionstiden. En fas utgöres av emulsionen bestående av vattenhaltig innerfas och icke vattenhaltig ytter- fas, vilken emulsion är fullständigt skild från suspensions- fasen vid inspektionstidpunkten. Följande nivå kan betecknas som minimal koalescens. Vid inspektionstidpunkten är vätske- membranen identifierbara såsom distinkta faser;_detta innebär att den av vattenhaltig innerfas och icke vattenhaltig ytter- fas bestående emulsionskomponenten fortfarande kan observeras såsom varande i suspension. Vid inspektionstiden observeras emellertid en ändring i storleksfördelningen. En breddning av storleksomràdet med en faktor 3 observeras. Om exempelvis vid tidpunkten noll, dvs omedelbart vid omröringens slut, vätska- membrankompositionen visar ett storleksområde från X till 3X med en genomsnittlig.storlek av 1,3X, medan vid inspektions- tidpunkten en godtycklig tid senare efter t = O storleksom- rådet sträcker sig från X till 10X med en genomsnittsstorlek från 1,7X till 1,2X, observeras en ökning med 30 -'60 % i den genomsnittliga storleken. X definieras sâsomden minsta vätske- membranpartikeln med en typisk storlek av 5 - 50 p.

I största allmänhet uppvisar sammansättningar med minimal koalescens vid inspektionstidpunkten negligerbar koalescens under en längre tidsperiod före inspektiosntidpunk~ ten. Den tredje kategorin betecknas som negligerbar koalescens och för att uppvisa negligerbar koalescens måste vätskemembran~ kapslar vid inspektionstidpunkten existera såsom klart avskilda material; detta innebär att emulsionen har stannar kvar i suspension med en minimal ändring i den genomsnittliga partikelstorleken och partikelfördelningen. Någon utökning av storleksomràdet observeras icke. Om exempelvis vid tidpunkten noll storleksfördelningen uppgick från X till 3X med ett genomsnitt av 1,3X, kan vid inspektionstidpunkten en godtycklig tid efter tiden noll storleksomràdet sträcka sig från X till 3X med en genomsnittlig storlek av 1,7X. Negligerbar koalescens identifieras såsom ingen ändring i vätskemembrankapsylernas storleksområde och mindre än 30 % ändring i genomsnittsstor- leken.. 7900859-5 11 Icke irreversibelt överdragna vätskemembran enligt teknikens ståndpunkt uppvisar svär koalescens inom en minut till en timme. Vissa sammansättningar av irreversibelt över- dragna vätskemembran uppvisar minimial koalescens över en tidsperiod av mellan 2 timmar och 2 är. Andra sammansättningar av irreversibelt överdragna vätskemembran uppvisar endast negligerbar koalescens efter stående i ett år eller längre.

De irreversibelt överdragna vätskemembrankompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan även kännetecknas genom följande försökskriterier.

Emulsioner som suspenderats i en suspensionsfas över- drogs med ett i förväg utvalt överdragsmaterial. Dessa irre- versibelt överdragna vätskemembrankompositioner utsattes därefter för en suspensionsfas som innenöll ett ytaktivt medel med ett högt HLB~värde större än 8, exempelvis galla eller Renex 690, och/eller fasta ämnen 0,03 - 0,07 % pankrea~ tin, kiselgel, under måttlig omröring (en propellermekanism som roterade med 30 - 60 varv/min). Under dessa försöksbetingel- ser innebar svär koalescens en ökning i den genomsnittliga vätskemembranstorleken upp till 5 gånger den ursprungliga vätskemembranstorleken på 5 - 15 minuter. Visuell observation antydde att materialet efter denna tidsperiod innehöll en del icke sfärsikt formade vätskemembran. Icke överdragna vätske- membran enligt teknikens ståndpunkt som underkastades försöks- betingelserna, koalescerade till separata emulsions- resp suspensionsfaser inom en minut efter omröringens slut. Minimal koalescens under försöksbetingelserna beskrives genom följande ändring i storleksfördelningen som inträffar så småningom under en period av två timmar. Som tidigare observeras en utökning av storleksområdet med en faktor av 3, men denna gång vid en tid av två timmar av kontinuerlig exponering för ett ytaktivt ämne med högt HLB-värde och/eller fasta ämnen såsom tidigare beskrivits. Om exempelvis vid tidpunkten 0 storleksområdet uppgår till X - 3X med en genomsnittlig storlek av 1,3X, uppgår vid en tid av två timmar storleksområdet till mellan X och 10X med en genomsnittlig storlek av 1,7X - 2,1X (en storleksökning på 30 - 60 %), varvid X är den minsta storleken för en vätskemembrankapsel. För att anses uppvisa - .7900859-5 12 minimal koalescens kommer vätskemembran att koalescera för bildande av separata emulsions- och suspensionfaser inom en dag efter omröringens slut. För att ett vätskemembran skall anses uppvisa negligerbar koalescens under testbetingelserna, mâste'vätskemembranets storleksomràde bibehâllas vid det ursprunliga värdet med en ökning av mindre än 30 % i genom- snittsdiametern hos vätskemembranet, men denna gång inom två timmar. För att en vätskemembrankapsel skall uppvisa minimal koalescens, bör vätskemembranen dela upp sig vid visuell inspektion i emulsions- och suspensionsfaser endast efter mer än en dag utan omröring. De irreversibelt överdragna vätske- membrankompositionerna enligt föreliggande uppfinning visar sig vid tillämpning av försökskriterierna falla i de två sistnämnda kategorierna.

De irreversibelt överdragna vätskemembrankompositionerna enligt föreliggande uppfinning beredes i regel genom att den vattenhaltiqa innerfaskomponenten inkapslas i den icke vatten- haltiga yttre oljefaskomponenten genom blandning av de två materialen vid enskjuvningshastighetav exempelvis 500 - 8 000 reciproka sekunder (sek_1). Denna emulsion suspenderas i sin tur i en suspensionsfas genom att emulsionen sättes till susoensionsfasen och enskjuvningshastighetav 50 - 8 000 reciproka sekunder tillämpas under en tid av 0,05 - 150 sekunder för varje 100 gram av det totala materialet (suspensionsfasen plus emulsíonen). Med användning av höga skjuvningshastigheter (dvs >»1000 sek_1) måste smådroppstorleken i emulsionen vara É 1 p för att undvika alltför stor läckning under överdrag- ningsprocessen. Innan vätskemembrankompositionerna tillverkas inblandas i suspensionsfasen en mängd av irreversibelt över- dragsmaterial, exempelvis natriumkarboximetylcellulosa, som utmärker sig genom en molekylvikt av 80 000 till 800 000.

Företrädesvis tillhör natriumkarboximetylcellulosan till typen med lägre viskositet, där molekylvikten är mellan 80 000 och 200 000. I stället för natriumkarboximetylcellulosa såsom en av de irreversibelt överdragna komponenterna kan man använda albumin eller hydroxipropylcellulosa eller xantum- kautschuk (en polysackarid). Andra material som kan användas alternativt är polymerer med lång kedja som uppvisar ytaktivitet 7900859-5 13 dvs sådana polymerer som kommersiellt användes såsom emulsions- stabilisatorer med förmåga att gelera eller ha sina kedjor förnätade under inverkan av trevärda/tunga tvâvärda katjoner.

Efter bildandet av denna vätskemembrankomposition som inne- fattar en emulsion-i-vatten-kombination, där den slutliga vattenfasen innehåller det irreversibla överdragsmaterialet - som av lämplighetsskäl identifieras såsom natriumkarboxi- metylcellulosa - tillsättes ytterligare ett material bestående av ett trevärt metallsalt eller ett tungt tvåvärt metallsalt.

Såsom exempel på sådana salter kan man tänka på Al2(SO4)3 . 18H2O; man kan även använda aluminiumacetat eller aluminiumhydroxid. Dessutom kan varje salt innehållande tre- värda katjoner eller tunga tvåvärda metallkatjoner användas, exempelvis koppar(1)-, koppar(2)-, silver-, ferro-, uran-, krom-, tenn-, bly- eller zirkonmaterial. Denna trevärda/tunga tvâvärda katjonen skall av lämplighets skäl här identifieras såsom aluminiumsulfat. Den mängd aluminiummaterial som sättes till vätskemembrankompositionen bestämmas på grundval av förhållandet mellan cellulosakomponentens vikt och aluminium- katjonens vikt. Företrädesvis uppgår förhållandet till 50 - 999, företrädesvis 70 - 200. Det typiska pH-värdet hos cellulosamaterialet i vatten är omkring 5,5. Detta pH-värde kan inställas till ett högre värde, omkring 8,0 genom tillsats av en bas, exempelvis NaHCO3 eller NaOH. De sätt på vilket aluminiummaterialet tillsättes är av betydelse. Då aluminium- sulfat tillsättes såsom fast substans, sättes det till suspen- sionsfasen innan emulsionen suspenderats i suspensionsfasen, dvs innan vätskemembrankapslarna bildats. Om aluminiumsulfatet tillsättes ur vattenlösning, tillföres materialet droppvis till den írreversibla överdragningskomponenten innehållande suspensionfasen, innan vätskemembrankompositionen bildas. I detta fall kommer suspensionsfasen (innehållande cellulosa- material och Al) att ha ett pH av 3,0 - 5,5, oberoende av huruvida suspensionsfasens (endast innehållande cellulosamate- rialet) pH-värde inställts till så mycket som 8, innan Al blivit tillsatt eller icke. När Al tillsättes på detta sätt erhålles de bästa resultaten, dä emulsions- och suspensions- faserna underkastas'skärningshastigheter från 4 000 till * vätskemembrankapslarna skäres vid en hastighet av 5 - 40 a 7900859-5 14 5 iooo sek* under 0,8 - 1,3 sek/100 gram.

I en annan utföringsform tillsättes citronsyra eller någon annan syra, såsom varje alkalimetallsalt av citronsyra eller maleinsyra eller karboxylsyra med kort kedja eller metallsaltsyror, till en lösning innehållande aluminiusulfat- materialet, varvid pH~värdet i syra-Al~lösningen inställts till 2 - 7, och lösningen tillsättes, sedan vätskemembran- kapslarna blivit bildade. pH-värdet hos detta katjonhaltiga material som tillsättes efter det att vätskemembranet bildats, inställes företrädesvis till 5 - 7 genom tillsats av natrium- hydroxid. Normalt är vid tillsättning av aluminiumsulfat ur en citronsyrelösning molförhållandet mellan citrat såsom citronsyra och aluminium 0:1 - 1:1, varvid molförhâllandet företrädesvis uppgår till 0,6:1 - 1:1. Vid användning av denna utföringsform uppgår skjuvningshastighetenför bildandet av 1 under vätskemembrankapslarna företrädesvis till 70 - 700 sek- en tid av 1 - 150 sek/100 gram material (suspensionsfas + emulsion). Citronsyra-alumiumsulfat tillsättes under en tid av 1 - 5 minuter, sedan vätskemembrankapslarna bildats, medan fav den vid bildandet av vätskemembrankapslarna använda. _ Sammanfattningsvis kan sägas att den irreversibelt överdragna vätskemembrankapselkompositionen innefattar en emulsion, bestående av en vattenhaltig innerfas och en icke 'vattenhaltig ytterfas, i en vattenhaltig suspensionsfas, till vilken suspensionfas en irreversibel överdragskomponent blivit tillsatt i en koncentration av 0,5 - 100 gram/liter av suspen- fsionsfasen, företrädesvis 1 - 50 gram överdragskomponent per liter suspensionsías. Till detta tillsättes efter val ett tungt tre- eller tvåvärt metallsalt vid ett förhållande mellan överdragskomponent och salt på viktsbasis av 50 - 999. Det typiska pH-värdet hos överdragskomponentsuspensionsfasen uppgår till omkring 5,5. När det trevärda eller tungt tvåvärda katjonsaltmaterialet tillsättes ur lösning, är saltet före- trädesvis löst i en sur lösning, vars pH-värde ligger mellan 2 och 7, företrädesvis mellan omkring 5 och 7. I denna situation ligger molförhållandet mellan syra och det trevärda eller tungt tvåvärda katjonsaltet inom området 0:1 - 1:1, 7900859-5 15 företrädesvis 0,6:1 - 1:1.

I det följande anges exempel på írreversibelt överdragna vätskemembrankapslar, sättet för dessas tillverkning och en stabilitet som observerats, då preparaten fick stå utan omröring.

Tabell I Eå Emulsion Sammansättning Suspensionsfasens egenskaper Oljefas _ Innerfas Konc. av polymertyp med lång kedja 1 96% Markol 87* 60,9% citronsyra ffiatrium- 20 /1 4% polyamin A karboxi~ 9 metylcellulosa (lågviskös typ) 2 3- ( 4 10 g/l _ 5 g/l NaCl 20 g/l \ - 4 g/l NaHCO3 5 96% Markol 87* 69,9% citronsyra 5,0 g/l 4% poLyamin'A | ' l k 10 q/l 7 96% Markol 87* 59,2 vikt% vin- 10 g/l natrium- 4% polyamin A syra | karboximetyl- 8 95% Markol 87* ! cellulosa 4% polyamin A (lågvískös typ) 1% sorbitan- monooleat 9 v 8 g/l,äggalbumin 10 96% Markol 87 V 4% polyamin A * vit olja med en viskositet av 17 cSt vid 38OC 7900859-5 16 Tabell I (forts) Suspensíonsfasens Förhållandet mellan egenskaper suspensionsfas och emulsion Suspensions~ Suspensionsfasens fasens pH beståndsdelar * (utöver polymer med lång kedja 5,5 --~--------- ------ -- 2:1 ------------------ -- 2=1 ------------------ -~ .2:1 ------------------ -- 2=1 \, ““““““““““““““““““ _* 121 7,7 20 g/l NaHCO3 2:1 1;7 (20 g Nanco /1 2:1 1,5 g A12(šo4)3 - 18 H20/1 7,7 ¶ 2:1 7 (5 g Nacl 2:1 4 g NaHC03 1,5 g A12(so4)3 18 H O _ ____ per liter 7 2:1 H Genomgångsbetingelser 7900859-5 Tabell I (forts) Den trevärda katjonens (Al) egenskaper Skjuvnings- Skjuvningsvarak-Tillsättnings- Viktförhållande hastighet tighet massama- teríal sek/100 g 1/sek 378 133 76 3600 3600 378 1,3 10 133 sättet mellan polymer med lång kedja och katjon fšåsom citron- 72/1 sur Al-lösning sedan vätske- \ membrankapslarn:L 72/1 bildats vid en skjuvningshastí het av 27/sek plus fortsatt 1 #3 - genomgång efter den citronsura Al-lösningens tillsättning med en hastighe kav 27/sek UnderI 178/1 32/1 7300 sek/100 g endast under 2 Al tillsatt i volym 19 vatten lika med suspensionsfasen, sedan vätskemembran- kapslarna bildats vid en skjuvningshastighet av 3600/sek under 3 sek/100 g Al infört i suspen- 76 sionsfasen såsom pulver innan vätske- membrankapslarna bildats Al närvarande i 76/1 _suspensionsfa- sen med polymeren Q med lång kedja -------- innan vätskememb- 61/1 rankapslarna ----ï--- bildats 7900859-5 Den trevärda katjonens (Al) egenskaper 18 Tabell I (forts) Stabilitetsegenskaper Molförhâllande cítrat/Al-lös- Stabilitet Inspektions- mellan kelate- ningens pH (koalescens- tid ringsmedel grad) (citrat) och Al 1/1 7 minimal 3 månader minimal_ 21 månader minimal 3 månader stark 21 månader 2 minimal 10 minuter stark 1 dygn 2 negligerbar 1 år - negligerbar 1 dygn stark 2 veckor - minimal 8 månader - minimal 1-4 dygn - stark 10 minuter - - minimal 1-4 dygn ~ - stark '1/2 tim Exempel 11 Emulsion: 96% 1P17; 4% polyamin (A) 100 g Suspensionsfas: 59,2% vinsyra 75 g berett i kolloidkvarn 900 g av materialet cirkulerande i 10 min, 85 % öppen (skjuvningshastighet 4 ooo sek~1) 1,5 g A12(so4)3 - 1sH2o 20 g NaHCO3 10 g natriumkarboximetyl- cellulosa (Matheson, Coleman & Bell) per liter vatten 7900859-5 19 400 ml av suspensionfasen och 200 ml av emulsionen cirkulerades i en kolloídkvarn (J. W. Greer; Gifford Wood Model W200) vid full effekt, 85 % öppningsinställning för bildande av vätskemembransuspensionen. 270 ml av suspensionen kombinerades med 225 ml av en albuminlösning, 8 g albumin, 20 g NaHCO3/liter H20 med en tillsats av 10 mM galla och 0,5 % pankreatin. Man kunde observera extrem koalescens inom 50 minuter från beröringen med gallan och pankreatinet hos reversibelt överdragna (med metylcellulosa) vätskemembran, jämfört med de irreversibelt överdragna vätskemembranen. Den kvarvarande suspensionen fick stå i en behållare utan omröring under 5% månad vid rumstemperatur. 100 ml av den 5% månad gamla suspensionen (33 ml av vätskemembrankapslar) fördes ihop i ett dekanterglas och pumpades i en mängd av 500 ml/min över en bädd (5 cm diameter, 15 cm längd) av glaskulor under 49 timmar. Kulorna användes för att efterlikna andra absor- berande system som skulle användas i ett díalyseringssystem.

Suspensionen syntes bibehålla sitt ursprungliga utseende under hela pumpprocessen. Icke någon anmärkníngsvärd ändring in- träffade i avseende på vätskemembrankapslarnas storlek efter 2% timmes pumpning. 7 pH-värdet hos suspensionsfasen ändrades ytterst obetyd- ligt (fràn 8,16 till 7,06) under en period av 19 timmar, vilket antydde ytterst obetydlig läckning av innerfasen under detta frestande utsträckta tillstånd.

Exempel 12 Emulsion: Samma som i exempel 11 Suspensionsfas: 20 g natriumkarboximetylcellulosa per liter vatten.

Suspensionen bildades genom omröring av 30 ml av sus- pensionsfasen och 50 ml av emulsionen med en propeller (diameter 4 cm, tre blad snedställda 450) vid 1800 varv/min under en minut i ett glaskärl med en diameter av 5,5 cm och 1. En längd av stålrör med en skjuvningshastighet av 400 sek~ med en ytterdíameter av 229 mm i kärlet tjänstgjorde såsom skiljevägg. Avståndet mellan propellerspetsarna och skilje- vägqen var 3 mm. Propellerhastigheten nedsattes till 132 varv 7908859-5 20 _per minut och 3 ml av en lösning innehållande 0,608 g citron- syra och 3,2 g Alz (SO4)3 ' 18H2O per 100 ml vatten tillsattes. pH-värdet hos lösningen av citronsyra och aluminium inställdes till 7,0 med NaoH före tiiisättningen. 90 ml av snspensionen sattes till 270 ml av en lös- ning innehållande 20 g/l NaHCO3 och 20 mg/100 ml NH3. Fig 2 antyder avlägsnandet av ammoniak med på ovan angivet sätt överdragna vätskemembran. Hastighetskonstanten av 0,31/min vid ett pH av 7,8 står sig väl i jämförelse med 0,40/min för ett reversibelt överdraget vätskemembransystem.

Claims (15)

7900859-5 21 PATENTKRAV

1. Förbättrad vätskemembrankapsel, som är motståndskraftig mot koalescens, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en droppe av en emulsion som är suspenderad i en -suspenderande vattenfas, varvid emulsionen innefattar diskreta mikrodroppar av en inre vattenfas omgivna av en kontinuerlig, icke vatten-haltig, yttre oljefas, varvid förbättringen innefattar en irreversibel överdragskomponent innefattande en ytaktiv läng-kedjig polymer med förmåga till gelbildning eller till kedjetvärbindning, vilken polymer som föreligger i den suspenderande vattenfasen, och_ bildar ett irreversibelt överdrag runt kapselns yttre oljefas, vilket gör kapseln motståndskraftig mot koalescens.

2. Vätskemembrankapsel enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den irreversibla överdragskomponenten utväljs från gruppen bestående av natrium-karboxy-metyl-cellulosa, hydroxy-propyl-cellulosa, xantengummi eller albumin.

3. Vätskemembrankapsel enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att mängden irreversibel överdragskomponent i den vattenbaserade suspensionsfasen ligger i intervallet 0,5-100 g irreversibel överdragskomponent per liter suspensionsfas-

4. Vätskemembrankapsel enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att förbättringen ytterligare innefattar att det i den vattenbaserade suspensionfasen, förutom den vattenbaserade komponenten och den irreversibla överdragskomponenten, finns ett salt innehållande en trevärd katjon eller ett salt som innehåller en tvâvärd katjon av en tungmetall.

5. Vätskemembrankapsel enligt krav 4, k ä n n e t e c k - n a d av att saltet utväljs från den grupp som består av A12(SO¿)3 . l8H2O, aluminiumacetat, aluminiumhydroxid, trevärda och tunga tvåvärda katjonsalter av koppar, silver, järn, uran, krom, tenn, bly och zirkonium. 7900859-5 22

6. Vätskemembrankapsel enligt krav 4, k ärxn e t e c k - n a d av att kvoten mellan den irreversibla överdrags- komponenten och saltet, baserat på vikten, ligger i inter- vallet 50-999.

7. Vätskemembrankapsel enligt krav l eller 4, k ä n n e - t e c k_n a d av att förhållandet-mellan suspenderande fas och emulsion ligger i intervallet 1:1 - 5:1.

8. Vätskemembrankapsel enligt krav 1, k äran e t e c k - n a d av att den irreversibla överdragskomponenten är natrium-karboxy-metyl-cellulosa.

9. Vätskemembrankapsel enligt krav 5, k ä n n e t e c k - n a d' av att saltet är Al2(SO4)3 . l8H2O.

10. Vätskemembrankapsel enligt krav 5, k ä n n e t e c k - n a d av att den irreversibla överdragskomponenten är natrium-karboxy-metyl-cellulosa, och att saltet är A12(so4)3 . isflzo.

ll. Förfarande för framställning av vätskemembrankapslar, vilka är motståndskraftiga mot koalescens, k ä n n e - t e c k n a t av 1) att en vattenfas emulgeras i en oljefas som inte .innehåller vatten vilket resulterar i en emulsion, 2) att den så uppkomna vatten~i-olja-emulsionen suspenderas i form av droppar i en suspenderande vattenfas, innefattande en vattenbaserad komponent och en irreversibel överdragskomponent vilken innefattar en ytaktiv långkedjig polymer med förmågan till gelbildning eller att tvärbinda kedjor, varvid suspenderingen av emulsionen i den suspender- ande fasen åstadkommes genom skjuvning av emulsionen med en hastighet på so-sooo s'1, under 0,5-150 s/1oo g totalt material, och varvid överdragskomponenten bildar ett irreversibelt överdrag runtom kapseln, så att kapseln blir motståndskraftig mot koalescens. 7900859-5 23

12. Förfarande enligt krav 11,' k ä n n e t e c k n a t av att ett salt innehållande en trevärd katjon eller ett salt innehållande en tvåvärd tungmetallkatjon tillsätts den vattenbaserade suspensionsfasen innan emulsionen suspenderas i den vattenbaserade suspensionsfasen.

13. Förfarande enligt krav ll eller 12, k ä n n e t e c k - n a t av att saltet tillsätts droppvis i form av en vatten- lösning till den vattenbaserade suspensionsfasen.

14. Förfarande enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a t av att emulsionen och den vattenbaserade suspensionsfasen som innefattar en vattenbaserad komponent, en irreversibel över- dragskomponent och en saltkomponent, skjuvas med en hastighet på 4000-5000 s'l under 0,8-1,3 s/l00g totalt material.

15. Förfarande enligt krav 14, k ä n n e t e c k n a t av att en sur lösning av ett salt innehållande en trevärd katjon eller ett salt innehållande en tvåvärd tungmetallkatjon tillsätts suspensionen vid en skjuvningshastighet på 5-40% av den hastighet som användes i steget 2) i krav ll.