SE446063B

SE446063B - LIQUID Membrane Capsule Resistant to Coalescence and Procedure for the Production of Hydrogen Membrane Capsules

Info

Publication number: SE446063B
Application number: SE7900859A
Authority: SE
Inventors: T C Vogler; W J Asher
Original assignee: Exxon Research Engineering Co
Priority date: 1978-02-01
Filing date: 1979-01-31
Publication date: 1986-08-11
Also published as: SE7900859L; JPS54121000A; CH648212A5; GB2013523A; DE2903894A1; GB2013523B; NL7900833A

Description

7900859-5 membranets andra sida förekommer en stor volym av dialysvätska för utspädning av de fràn blodet kommande toxinerna. Den K erforderliga volymen av dialysvätska skulle kunna minskas i stor utsträckning (till omkring en 1 liter) genom att toxiner kontinuerligt avlägsnas med hjälp av de stabiliserade vätske- membrankapslarna som är suspenderade i en cirkulerande dialys- fluid. Mängden dialysfluid kan minskas med omkring 99 %; En nyare typ av utomkroppsbehandling är blodfiltrering. 7900859-5 on the other side of the membrane there is a large volume of dialysis fluid for diluting the toxins coming from the blood. The K required volume of dialysis fluid could be reduced in extensively (to about a 1 liter) by toxins continuously removed by means of the stabilized liquid the membrane capsules suspended in a circulating dialysis fluid. The amount of dialysis fluid can be reduced by about 99%; A newer type of out-of-body treatment is blood filtration.

Här ultrafiltreras blodet, ultrafiltratet kasseras och steril saltlösning återinföres i patienten. när skulle kravet på stora volymer av steril saltlösning elimineras genom behand- ling av ultrafiltratet med vätskemembrankapslar för avlägsnande av toxiner och återinföring av det behandlade ultrafiltratet.Here the blood is ultrafiltered, the ultrafiltrate is discarded and sterile saline is reintroduced into the patient. when would the requirement of large volumes of sterile saline solution are eliminated by of the ultrafiltrate with liquid membrane capsules for removal of toxins and reintroduction of the treated ultrafiltrate.

Givetvis skulle vätskemembrankapslarna behöva avlägsnas från ultrafiltratet,exempelvis genom tyngdkraftsavsättning och/eller filtrering före förnyad infusion i patienten.Of course, the liquid membrane capsules would need to be removed from the ultrafiltrate, for example by gravity deposition and / or filtration before re-infusion into the patient.

Ett annat slags utomkroppsbehandling som'utforskas experimentellt är blodperfusion. Här behandlas det från patien- ten uttagna blodet direkt med absorptionsmedel före förnyad infusion. Dessa vätskemembrankapslar skulle kunna användas för avlägsnande av toxin från blodet genom direkt suspendering av vätskemembrankapslarna i blodet. Givetvis skulle de behöva avlägsnas innan blodet åter infunderas.Another type of out-of-body treatment that is being explored experimental is blood perfusion. Here it is treated from the patient- blood withdrawn directly with absorbent before re-application infusion. These liquid membrane capsules could be used for removal of toxin from the blood by direct suspension of the fluid membrane capsules in the blood. Of course they would need to removed before re-infusing the blood.

Ett annat slags dialys som i stor utsträckning kommer till klinisk användning är peritonealdialysen. Vid detta förfarande införes en steril fluid i peritonealhàlan, där den är skild från blodet genom det naturliga peritonealmembranet och tjänstgör att spela ut toxinerna. Fluiden avtappas senare från hålan och kastas bort samt ersättes genom ny steril fluid. volymen av steril fluid skulle kunna minskas i stor utsträck- ning genom en utomkroppsanordning för behandling av den från peritonealhålan avtappade fluiden med suspenderade vätskemembran- kapslar, innan den ronado fluiden äter infundoras. Föroträdes- vis bör vätskemembrankapslarna avlägsnas från fluiden före förnyad infusion. Om emellertid vätskemembrankapslar användes som fullständigt sönderdelades av kroppen, skulle fullständigt avlägsnande icke vara väsentligt. De stabiliserade vätske- 7900859-5 membrankapslarna enligt föreliggande uppfinning möjliggör ytterst betydelsefulla förbättringar i de olika, för dialys av blod använda apparaterna. Bloddialysapparater förbättras och deras storlek minskas i betydande utsträckning genom användning av vätskemembrankapslar. Den använda volymen dialys- fluid kan minskas med över 99 % eftersom man icke längre an- vänder en stor volym av dialysfluidum för utspädning av de upptagna toxinorna utan vätskemembrankapslarna upptar toxinen eller den omvandlade toxinen (ammoniak) och transporterar bort den i en liten volym. Detta ästadkommes genom användande av anordningar för suspendering av vätskemembrankapslarna där innerfasen är citronsyra, i dialysfluiden som med hjälp av ureas har omvandlat urínämne till ammoniak. Vätskemembran- kapslarna avlägnsar ammoniaken. Kombinationen av dialysfluidum och vätskemembrankapslar föres in i en beröringszon, där den möter aktiverat kol och fosfatjonbytarmateríal för avlägsnande av andra toxiner. Dialysfluidet och däri suspenderade vätske- membrankapslar kan därefter avskiljas med vanliga medel, exempelvis filtering, avsättning etc, varefter den renade lilla volymen av dialysfluidum återföres i beröring med blodet, medan vätskemembrankapslarna användes för behandling av en annan volym av dialysfluidum. Denna separering är icke absolut nödvändig. Uppenbarligen kan apparaten arbeta både satsvis eller kontinuerligt. vid peritonealdialys renas saltlösningen med användning av vätskemembrankapslar där innerfasen är citronsyra genom användning av medel för suspendering av vätskemembrankapslarna i den från perítonealhålan avtappade förorenade saltlösningen.Another kind of dialysis that largely comes for clinical use is the peritoneal dialysis. At this method, a sterile fluid is introduced into the peritoneal cavity, where it is separated from the blood by the natural peritoneal membrane and serves to play out the toxins. The fluid is drained later from the cavity and discarded and replaced with new sterile fluid. the volume of sterile fluid could be greatly reduced by an out - of - body device to treat it from peritoneal cavity drained the fluid with suspended fluid membranes capsules, before the ronado fluid eats is infused. Representative In this way, the fluid membrane capsules should be removed from the fluid before renewed infusion. However, if liquid membrane capsules are used which was completely decomposed by the body, would be completely removal may not be significant. The stabilized liquid 7900859-5 the membrane capsules of the present invention enable extremely significant improvements in the various, for dialysis of blood use the devices. Blood dialysis machines are improved and their size is significantly reduced by use of liquid membrane capsules. The volume of dialysis used fluid can be reduced by more than 99% because it is no longer used turns a large volume of dialysis fluid to dilute the the absorbed toxins without the fluid membrane capsules take up the toxin or the converted toxin (ammonia) and transports remove it in a small volume. This is accomplished through use of devices for suspending the liquid membrane capsules there the inner phase is citric acid, in the dialysis fluid as using urease has converted urea into ammonia. Fluid membrane the capsules remove the ammonia. The combination of dialysis fluid and liquid membrane capsules are inserted into a contact zone, where it meets activated carbon and phosphate ion exchange material for removal of other toxins. The dialysis fluid and the liquid suspended therein membrane capsules can then be separated by ordinary means, for example filtration, deposition, etc., after which it is purified small volume of dialysis fluid is returned in contact with the blood, while the fluid membrane capsules were used to treat one other volume of dialysis fluid. This separation is not absolute necessary. Obviously, the device can work both batchwise or continuously. in peritoneal dialysis, the saline solution is purified using of liquid membrane capsules through which the inner phase is citric acid use of means for suspending the liquid membrane capsules in the contaminated saline solution drained from the peritoneal cavity.

Denna kombination föres i en beröringszon ihop med dels orörlig- gjord ureas, som omvandlar urinämne till ammoniak (som i sin tur avlägsnas genom vätskemembrankapslarna) dels aktiverat kol och fosfatjonbytarmaterial för avlägsnande av toxinerna och suspenderade ämnen. Saltlösningen och vätskemembrankapslarna separeras därefter i en separator. Den renade saltlösningen återföres till peritonealhålan och vätskemembrankapslarna användes för rening av en annan del av saltlösningen.This combination is carried in a contact zone together with immobile made urease, which converts urea to ammonia (as in its is removed through the liquid membrane capsules) partly activated carbon and phosphate ion exchange materials to remove the toxins and suspended solids. The saline solution and the liquid membrane capsules then separated in a separator. The purified saline solution returned to the peritoneal cavity and fluid membrane capsules was used to purify another part of the saline solution.

) C På liknande sätt är vid blodfiltrering_i det ultrafiltrat som innehåller toxinernaGvätskemembrankapslar suspenderadeäsom 79Q0859-5 .åter innehåller citronsyra, och denna kombination tillföres beröringsorgan, där den kommer i beröring med orörliggjord ureas, aktiverat kol och fosfatjonbytarmaterial. I huvudsak pà samma sätt som vid peritonealdialys befrias ultrafiltratet fràn ammoniak och andra toxiner som avskilts från vätskemembran- kapslarna, och ëterinföres i blodet, varigenom tvânget att använda saltlösning elimineras och kroppen således återtill- föres sitt eget plasma i renat skick innehållande de väsent- liga, för patienten välgörande beståndsdelarna.) C Similarly, in blood filtration, it is ultrafiltered containing the toxinsLiquid membrane capsules suspended as 79Q0859-5 .includes citric acid, and this combination is added contact body, where it comes into contact with immobile urease, activated carbon and phosphate ion exchange material. Substantially in the same way as in peritoneal dialysis, the ultrafiltrate is released from ammonia and other toxins separated from liquid membranes capsules, and reintroduced into the bloodstream, thereby forcing that used saline solution is eliminated and the body is thus regenerated their own plasma is kept in a purified state containing the essential components, beneficial to the patient.

Figul är en i hög grad förenklad schematisk framställ- ning av uppfinningen och visar det irreversibla yttre över- dragsskiktet 3, den däri inneslutna kontinuerliga emulsions- fasen 2 och de med en innerfas fyllda smådropparna 1 i suspen- sion i den kontinuerliga ytterfasen.Figul is a greatly simplified schematic representation. of the invention and shows the irreversible external the coating layer 3, the continuous emulsion contained therein. phase 2 and the droplets 1 filled with an inner phase in the suspension in the continuous outer phase.

' De irreversibelt överdragna, mot koalescens motstånds- kraftiga vätskemembrankapselsystemen enligt föreliggande uppfinning är i främsta rummet avsedda för medicinsk användning, exempelvis behandling av kronisk uremi såsom ett värdefullt hjälpmedel vid dialys. Vid sådan medicinsk användning inne- -håller vätskemembrankapselsystem med irreversibelt överdrag en invändig vattenfas innehållande en reaktiv substans, exem- pelvis ett läkemedel, en toxinfälla eller en enzym, exempelvis ureas. Ytterfasen innehåller ett oljeskikt med tillsatt för- stärkningsmedel och/eller ytaktivt medel. Denna smådroppe med inner- och ytterfas (emulsion) är i sin tur suspenderad i.en suspensionsfas, i regel en medicinskt acceptabel lösning av saltlaketyp. Vart och ett av dessa material som ingår i smådropparnas inner- och ytterfaser samt i suspensionsfasen är i sin tur inkapslad i ett irreversibelt överdragssystem enligt föreliggande uppfinning, varigenom stora_delar av vätskememhrankapsulsystemen görs motständskraftiga mot koalescenn. vid utövande av föreliggande uppfinning bildas små- dropparna enligt figuren med hjälp av konventionella metoder, exempelvis droppvis tillsättning av innerfasmaterialet till oljefasen under lämplig omröring. Inkapslingsfasen kommer att vara en kolväteoljefas som måste vara ogiftig, ifall det inkapslade systemet skall användas medicinskt. Detsamma gäller 7900859-5 LTI i avseende på förstärkningsmedel och/eller ytaktiva medel som användes vid utövning av uppfinningen. Innerfasen innehåller det reaktiva substratet och kan väljas bland de substanser som antingen bildar komplex med inträngande toxin och därigenom gör toxinet ogenomträngligt för âteröverföring genom ytter- fasgränsområdet eller som reagerar med toxinet i och för dess omvandling till icke toxiskt tillstånd. Suspensionsfasen är närvarande för att späda ut vätskemembransystemet och därigenom göra det dugligt för injektion eller ingestation. Den som tillämpar uppfinningen väljer suspensionssystemet med hänsyn till nedan nämnda villkor och detsamma gäller koncentrationen av emulsionen i suspensionsfasen, eftersom dessa parametrar är beroende av den speciella tillämpningen. I sådana situationer där vätskemembrankapselsystemet skall användas i medicinsk form, måste suspensionsfasen givetvis vara ogiftig och bestå företrädesvis av ett slags saltlösning. Vätskemembrankomposi- tioner med en innerfas på vattenbasis omgiven av en icke vatten- haltig hydrofob yttre oljefas suspenderad i ett vattenhaltigt suspenderingsmedium göres motståndskraftiga mot koalescens genom användning av ett irreversibelt överdragsmaterial i suspensionsmediumfasen. Vätskemembrankompositionerna i största allmänhet innefattar en innerfas på vattenbasis. Den vatten- haltiga innerfasen kan innehålla varje material som kan' suspenderas eller lösas i ett vattenhaltigt medium. I största allmänhet kan vattenfaslösningen innehålla mellan 0 och 60 % löst ämne eller mellan 0 och mättnadspunkten av det lösta ämnet. Företrädesvis är vatteninnerfasen en utspädd lösning dvs med mindre än 10 % löst ämne. Sammansättning av materialet i vattenfasen avgöres av den som genomför processen. Som sådan kan vatteninnerfasen bestå av rent vatten, om detta är önskvärt, eller innehålla ett surt eller basiskt material eller ett suspenderat läkemedel eller enzym eller en toxin~ fälla, ifall hela vätskemembranet är avsett för medicinska ändamål. Nar materialet i vatteninnerfasen är surt, sträcker sig koncentrationsområdet från 0 till mättnadspunkten.The irreversibly coated, against the resistance of the coalescence powerful liquid membrane capsule systems according to the present invention invention are primarily intended for medical use, for example, treatment of chronic uremia as a valuable aids in dialysis. In the case of such medical use, -holds liquid membrane capsule systems with irreversible coating an internal aqueous phase containing a reactive substance, e.g. for example a drug, a toxin trap or an enzyme, for example ureas. The outer phase contains an oil layer with added reinforcing agents and / or surfactants. This droplet with inner and outer phase (emulsion) is in turn suspended i.a suspension phase, usually a medically acceptable solution of brine type. Each of these materials is included in the inner and outer phases of the droplets and in the suspension phase is in turn encapsulated in an irreversible coating system according to the present invention, whereby large parts of fluid membrane capsule systems are made resistant to koalescenn. in the practice of the present invention, small the drops according to the figure by means of conventional methods, for example dropwise addition of the inner phase material to the oil phase with proper stirring. The encapsulation phase will be a hydrocarbon oil phase which must be non-toxic, if any encapsulated system should be used medically. The same applies 7900859-5 LTI with respect to reinforcing agents and / or surfactants such as was used in the practice of the invention. The inner phase contains the reactive substrate and can be selected from the substances which either form complexes with penetrating toxin and thereby makes the toxin impermeable to retransmission through external phase boundary region or which reacts with the toxin as a result conversion to non-toxic state. The suspension phase is present to dilute the fluid membrane system and thereby make it fit for injection or ingestion. The one who applying the invention selects the suspension system with regard to to the conditions mentioned below and the same applies to the concentration of the emulsion in the suspension phase, since these parameters depends on the particular application. In such situations where the fluid membrane capsule system is to be used in medical form, the suspension phase must of course be non-toxic and persist preferably of a kind of saline solution. Liquid membrane composition water-based inner phase surrounded by a non-aqueous containing hydrophobic external oil phase suspended in an aqueous suspension medium is made resistant to coalescence by using an irreversible coating material in the suspension medium phase. The liquid membrane compositions in the largest generally includes a water-based inner phase. The aquatic containing inner phase may contain any material which may ' suspended or dissolved in an aqueous medium. In the largest in general, the aqueous phase solution may contain between 0 and 60% solute or between 0 and the saturation point of the solute the subject. Preferably, the water inner phase is a dilute solution ie with less than 10% solute. Composition of the material in the aqueous phase is determined by the person carrying out the process. As such, the water phase may consist of pure water, if this is the case desirable, or contain an acidic or basic material or a suspended drug or enzyme or a toxin ~ trap, if the entire fluid membrane is intended for medical purpose. When the material in the water inner phase is acidic, it stretches the concentration range from 0 to the saturation point.

Material, som innehåller en sur eller basisk inner- eller vattenfas, användes normalt vid vattensaneringsprocesser.Materials containing an acidic or basic inner or aqueous phase, is normally used in water remediation processes.

Denna vatteninnerfas är i sin tur innesluten i en ytterfas 79OÛ859~5 bestående av en hydrofob, icke vattenhaltig oljefas. Även här är det den utövandes sak att välja sammansättningen för olje~ fasen, vars slutliga sammansättning beror på det avsedda användningsomràdet för vätskemembrankompositionen. Om vätske- membrankompositionen skall användas för medicinska ändamål, måste givetvis oljeytterfasbeståndsdelarna vara giftfria.This water inner phase is in turn enclosed in an outer phase 79OÛ859 ~ 5 consisting of a hydrophobic, non-aqueous oil phase. Even here it is up to the practitioner to choose the composition for oil ~ phase, the final composition of which depends on the intended the field of application of the liquid membrane composition. If liquid the membrane composition is to be used for medical purposes, of course the oil surface phase constituents must be non-toxic.

Oljan mäste vara oblandbar med vätskor som är närvarande i användningsomràdet, exempelvis i gastrointestinaltrakten.The oil must be immiscible with liquids present in the area of use, for example in the gastrointestinal tract.

Oljan måste också vara oblandbar med den slutliga suspensions- fasen som kommer att beskrivas närmare längre fram. Normalt vet man att màngkärniga aromatiska oljor är skadliga för kroppen och följaktligen ligger utanför användningsmöjligheten, då materialen skall användas för medicinska ändamål och/eller är avsedda att íngesteras eller injiceras i den mänskliga kroppen.The oil must also be immiscible with the final suspension the phase which will be described in more detail later. Normally it is known that polynuclear aromatic oils are harmful to body and consequently is out of use, when the materials are to be used for medical purposes and / or are intended to be ingested or injected into the human the body.

Vissa, icke begränsande exempel på oljor som kan användas vid framställning av kompositionerna enligt före- liggande uppfinning för användning i kroppen innefattar kolväteoljor, som raffinerats för avlägsnande av toxiska beståndsdelar och som har molekylvikter upp till 1 000, exempelvis paraffiner, isoparaffiner, naftener och icke mång- kärniga aromatika. Särskilt önskvärda är de mineraloljor som har högraffinerats för att kunna förtäras av människan. En 1 ~ 60 %~ig mono-olein-mineraloljeblandning kan även användas.Some non-limiting examples of oils that can be used in the preparation of the compositions according to The present invention for use in the body includes hydrocarbon oils, which are refined to remove toxic constituents and having molecular weights up to 1,000, for example paraffins, isoparaffins, naphthenes and non hearty aromatics. Particularly desirable are the mineral oils that has been highly refined in order to be consumed by man. One 1 ~ 60% mono-olein mineral oil mixture can also be used.

Dessutom kan man använda olja eller behandlade oljor från animaliska eller vegetabiliska källor, om de icke omvandlas i användningsområdet. Exempelvis kan man här använda vegata- bilisk olja och animaliska fetter som kraftigt hydrogenerats så att de innehåller åtminstone 10 viktprocent mer väte än vid normal mättning. Dessutom kan man använda silikonvätskor innehållande den återkommande enheten ﬁïHß _0- CH3 1 Även de fluorerade kolväteoljorna kan användas. Varje sådan olja bör ha en viskositet av omkring 1 - 1 000 bentistok vid 7900859-5 de temperaturer vid vilka de användes. Det föredragna områdetär 1 till 130 centistok vid omkring 38°C. Företrädesvis har materialen en viskositet av 9 - 17 centistok. Mineraloljor utgör de i högsta grad föredragna oljefasbestàndsdelarna. För allmänna användningar innefattar oljeytterfasen material som är oblandbart med vatteninnerfasen och som icke kommer att reagera med vattenfasen eller komponenterna i vattenfasen eller suspensionsfasen. Om så önskas, är i oljeytterfasen ett ytaktivt ämne upplöst. I största allmänhet har de ytaktiva ämnena HLB-områden av 4 - 5,5. Det i högsta grad föredragna HLB-området uppgår till 4,2 - 4,4. I största allmänhet ligger den använda mängden ytaktivt ämne mellan 0 och 5 viktprocent.In addition, you can use oil or treated oils from animal or vegetable sources, if not converted in the area of use. For example, you can use vegan essential oil and animal fats that have been heavily hydrogenated so that they contain at least 10% by weight more hydrogen than at normal saturation. In addition, silicone fluids can be used containing the recurring device ﬁ ïHß _0- CH3 1 The fluorinated hydrocarbon oils can also be used. Each such oil should have a viscosity of about 1 - 1,000 bentistok at 7900859-5 the temperatures at which they were used. The preferred area is 1 to 130 centistokes at about 38 ° C. Preferably have the materials have a viscosity of 9 - 17 centistokes. Mineral oils constitute the most preferred oil phase constituents. For general uses include the oil outer phase material such as is immiscible with the water inner phase and which will not react with the aqueous phase or the components of the aqueous phase or the suspension phase. If desired, in the oil outer phase is one surfactant dissolved. In general, they have surfactants the substances HLB ranges of 4 - 5.5. The highly preferred The HLB area amounts to 4.2 - 4.4. In general, lies the amount of surfactant used is between 0 and 5% by weight.

Mest önskvärtíatt den använda mängden ytaktivt ämne är O, ifall det för överdragning använda materialet utgöres av karboxi- metylcellulosa. Därutöver måste oljeytterfasen innehålla ett förstärkningsmedel. Den använda mängden förstärkningsmedel ligger i största allmänhet inom området 0,5 - 40 viktprocent, företrädesvis 2 - 10 viktprocent. Lämpligen användes samma material både som ytaktivt ämne och förstärkningsmedel.Most desirable amount of surfactant used is 0, if the material used for coating consists of carboxy methylcellulose. In addition, the oil outer phase must contain one reinforcing agents. The amount of reinforcing agent used is generally in the range of 0.5 - 40% by weight, preferably 2 to 10% by weight. Preferably the same was used material both as a surfactant and reinforcing agent.

De använda ytaktiva ämnena är kända, jämför exempelvis amerikanska patentskriften 3 779 907. En detaljerad avhandling över ytaktiva ämnen är "Surface Active Agents and Detergents" av Schwartz, Pﬂrry och Berch, Interscience Publishers,Inc, New York, USA och "Surface Chemistry" av Osípow, Reinhold Publishing Company, New York, USA, 1962, kapitel 8, Enda kravet som gäller är att det ytaktiva ämnet är oljelösligt, dvs ett HLR-värde é 8.The surfactants used are known, compare for example U.S. Patent 3,779,907. A detailed dissertation of surfactants is "Surface Active Agents and Detergents" by Schwartz, Perry and Berch, Interscience Publishers, Inc., New York, USA and "Surface Chemistry" by Osípow, Reinhold Publishing Company, New York, USA, 1962, Chapter 8, Enda the requirement that applies is that the surfactant is oil-soluble, ie a CPR value é 8.

Olika polyaminderivat som verkar både som ytaktiva ämnen och förstärkningsmedel är användbara inom ramen för föreliggande uppfinning. De föredragna polyaminderivaten har iden allmänna formeln: Rs Rs Rv Re \ I I I N c-c-N y / I Ra Rs Rs x 79nnss9-5 där R3, R4[R5, R6, R7, R8, R9] och y väljes bland den grupp som består av väte-,C1 - C20 alkyl-,C6 - C20 aryl-,C7 - C20 alkarylradikaler och substituerade derivat därav, och varvid x är ett heltal från 1 till 100. Mera föredraget är att R R6, R7 och R9 y y kan ytterligare väljas ur den grupp som består av vätehal- 57 utgöres av väte och att x varierar från 3 till 20. tiga kväveradikaler, väte- och syreinnehållande kväveradikaler och alkylradikaler med upp till 10 kol som innehåller kväve, syre eller båda. De tidigare nämnda substítuerade derivaten väljes företrädesvis ur den grupp som består av syre-, kväve-, svavel-, fosfor- och halogenhaltiga derivat.Various polyamine derivatives that act as both surfactants substances and reinforcing agents are useful within the framework of present invention. The preferred polyamine derivatives have in the general formula: Rs Rs Rv Re \ I I I N c-c-N y / I Ra Rs Rs x 79nnss9-5 wherein R 3, R 4 [R 5, R 6, R 7, R 8, R 9] and y are selected from that group consisting of hydrogen, C1 - C20 alkyl, C6 - C20 aryl, C7 - C20 alkaryl radicals and substituted derivatives thereof, and wherein x is an integer from 1 to 100. More preferably, R R6, R7 and R9 are y y can be further selected from the group consisting of hydrogen 57 consists of hydrogen and that x varies from 3 to 20. nitrogen radicals, hydrogen and oxygen-containing nitrogen radicals and alkyl radicals with up to 10 carbon containing nitrogen, oxygen or both. The aforementioned substituted derivatives is preferably selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, sulfur-, phosphorus- and halogen-containing derivatives.

Andra polyamínderivat som kan användas är polyisobuty- len-succinanhydridderivat, tagna ur den grupp som består av föreningar med strukturen, H 0 H 0 | / I n Rh-C-C ' RL-C-C-OH I \\0 och H__ C__ C__ OH / l ï H~-f-c\\ H Q H \\0 där R' är ett C10-C60 kolväte.Other polyamine derivatives that can be used are polyisobutylated len-succinic anhydride derivatives, taken from the group consisting of compounds with the structure, H 0 H 0 | / I n Rh-C-C 'RL-C-C-OH IN \\ 0 and H__ C__ C__ OH / l ï H ~ -f-c \\ H Q H \\ 0 where R 'is a C10-C60 hydrocarbon.

De i högsta grad föredragna polyaminderivaten har den allmänna formeln' m3 eg H to I I 1 / H-c omg c-c H H än É '\N hån N 3 - - y :Ha :\\ x H o (Q När vätekemembrankapselsystemen skall användas i d' ' S, -. . .. .. ..The most preferred polyamine derivatives have it general formula ' m3 eg H to I I 1 / H-c omg c-c H H than É '\ N mock N 3 - - y :Have : \\ x H o (Q When to use hydrogen membrane capsule systems in d '' S, -. . .. .. ..

Te_1C1n ka Sammanhang, sarskilt nar de skall fortaras eller lnjiceras, måste de eventuellt använda ytaktiva ämnena vara Oskadllga för den mänskliga kroppen. Icke jøniska ytaktiva amnen foredras vid utövning avuppfinningen i detta sammanhang. 7900859-5 Ett ytaktivt ämne är icke joniskt om det icke joniseras vid tillsättning till vattenfasen som kommer att bli suspensions- fasen eller den inre vattenfasen.Te_1C1n ka Context, especially when they are to be fortified or If injected, the surfactants that may be used must be Harmless to the human body. Non-Ionian surfactants substances are preferred in the practice of the invention in this context. 7900859-5 A surfactant is non-ionic if it is not ionized at addition to the aqueous phase which will be phase or the inner water phase.

Exempel på oljelösliga ytaktiva ämnen som har de önskade egenskaperna innefattar sorbitanmonooleat och andra typer av sorbitanfettsyreestrar, exempelvis sorbitan, sorbi- tanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanstearat, sorbitan- tristearat, sorbitantrioleat, polyoxietansorbitan, fettsyre- estrar och mono- och diglycerider. Föredragna ytaktíva ämnen innefattar ovan beskrivna polyaminderivat. I ' Denna emulsion bestående av en inre vattenfas och en yttre oljefas är i sin tur suspenderad i en suspensionsfas som är ett material på vattenbasis. Sammansättningen av detta suspenderade vattenfasmaterial kan bestämmas av den som utför processen. När vätskemembrankompositionerna är avsedda för medicinska användningar måste i största allmänhet den vatten- haltíga suspensíonsfasen vara icke giftig och måste i största allmänhet utgöra en medicinskt acceptabel saltlösning. För andra användningar kan denna vattenhaltiga suspensionsfas 7 innehålla varje-nyttig beståndsdel. Mängdförhàllandet mellan suspensionsfas och emulsion uttryckt såsom förhållandet mellan suspensionsfasens volym och emulsionsfasens volym ligger mellan 1:1 och 5:1, varvid det föredragna förhållandet uppgår till 2:1 till 3:1. I Denna totala, emulsionen innehållande suspensionen görs motståndskraftig mot koalescens genom tillsats av mate- rial av det slag som representeras av natriumkarboximetyl- cellulosa, till vilken vid behov tillsatts en trevärd metall- saltkomponent eller ett tunt tvävärt metallsalt av det slag som representeras av aluminiumsulfat.Examples of oil-soluble surfactants that have them Desired properties include sorbitan monooleate and others types of sorbitan fatty acid esters, for example sorbitan, sorbitan tan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan stearate, sorbitan tristearate, sorbitan trioleate, polyoxyethane sorbitan, fatty acid esters and mono- and diglycerides. Preferred surfactants includes the polyamine derivatives described above. I ' This emulsion consists of an inner aqueous phase and a external oil phase is in turn suspended in a suspension phase which is a water-based material. The composition of this suspended aqueous phase materials can be determined by the performer the process. When the liquid membrane compositions are intended for medical uses must, in general, haltíga suspension phase be non-toxic and must at most generally constitute a medically acceptable saline solution. For other uses may be this aqueous suspension phase 7 contain each useful ingredient. The quantity ratio between suspension phase and emulsion expressed as the ratio of the volume of the suspension phase and the volume of the emulsion phase are between 1: 1 and 5: 1, the preferred ratio being to 2: 1 to 3: 1. IN This total, the emulsion containing the suspension made resistant to coalescence by the addition of of the kind represented by sodium carboxymethyl- cellulose, to which, if necessary, a trivalent metal salt component or a thin divalent metal salt of that kind represented by aluminum sulphate.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning är mot- stàndskraftiga mot koalescens, vilket innebär att de över- dragna vätskemembrankompositionerna i stillastående tillstånd i en behållare som icke utsättes för omröring icke kommer att koalescera, dvs icke i avsevärd grad kommer att försämras i avseende på kroppsstorlek, varvid en sådan försämring kännetecknas av en ökning i den allmänna storleken hos varje 7900859-5 10 vätskemembrankapseldroppe. Koalescens kan uppdelas i tre olika områden. Hit hör svår koalescens vid vilken två skilda faser observeras vid inspektionstiden. En fas utgöres av emulsionen bestående av vattenhaltig innerfas och icke vattenhaltig ytter- fas, vilken emulsion är fullständigt skild från suspensions- fasen vid inspektionstidpunkten. Följande nivå kan betecknas som minimal koalescens. Vid inspektionstidpunkten är vätske- membranen identifierbara såsom distinkta faser;_detta innebär att den av vattenhaltig innerfas och icke vattenhaltig ytter- fas bestående emulsionskomponenten fortfarande kan observeras såsom varande i suspension. Vid inspektionstiden observeras emellertid en ändring i storleksfördelningen. En breddning av storleksomràdet med en faktor 3 observeras. Om exempelvis vid tidpunkten noll, dvs omedelbart vid omröringens slut, vätska- membrankompositionen visar ett storleksområde från X till 3X med en genomsnittlig.storlek av 1,3X, medan vid inspektions- tidpunkten en godtycklig tid senare efter t = O storleksom- rådet sträcker sig från X till 10X med en genomsnittsstorlek från 1,7X till 1,2X, observeras en ökning med 30 -'60 % i den genomsnittliga storleken. X definieras sâsomden minsta vätske- membranpartikeln med en typisk storlek av 5 - 50 p.The compositions of the present invention are resistant to coalescence, which means that they drawn liquid membrane compositions in the stationary state in a container that is not subjected to agitation will not coalesce, ie will not be significantly impaired in terms of body size, such a deterioration characterized by an increase in the overall size of each 7900859-5 10 liquid membrane capsule drop. Coalescence can be divided into three different ones areas. This includes severe coalescence at which two different phases observed at the time of inspection. A phase consists of the emulsion consisting of aqueous inner phase and non-aqueous outer phase phase, which emulsion is completely separate from the suspension phase at the time of inspection. The following level can be designated as minimal coalescence. At the time of inspection, the liquid membranes identifiable as distinct phases; that of the aqueous inner phase and the non-aqueous outer phase phase-consisting emulsion component can still be observed such as being in suspension. At the time of inspection is observed however, a change in the size distribution. A widening of the size range by a factor of 3 is observed. If, for example, at time zero, ie immediately at the end of stirring, the liquid the membrane composition shows a size range from X to 3X with an average size of 1.3X, while during inspection time at any time later after t = 0 magnitude. the range ranges from X to 10X with an average size from 1.7X to 1.2X, an increase of 30-60% is observed in it average size. X is defined as the minimum liquid the membrane particle with a typical size of 5 - 50 p.

I största allmänhet uppvisar sammansättningar med minimal koalescens vid inspektionstidpunkten negligerbar koalescens under en längre tidsperiod före inspektiosntidpunk~ ten. Den tredje kategorin betecknas som negligerbar koalescens och för att uppvisa negligerbar koalescens måste vätskemembran~ kapslar vid inspektionstidpunkten existera såsom klart avskilda material; detta innebär att emulsionen har stannar kvar i suspension med en minimal ändring i den genomsnittliga partikelstorleken och partikelfördelningen. Någon utökning av storleksomràdet observeras icke. Om exempelvis vid tidpunkten noll storleksfördelningen uppgick från X till 3X med ett genomsnitt av 1,3X, kan vid inspektionstidpunkten en godtycklig tid efter tiden noll storleksomràdet sträcka sig från X till 3X med en genomsnittlig storlek av 1,7X. Negligerbar koalescens identifieras såsom ingen ändring i vätskemembrankapsylernas storleksområde och mindre än 30 % ändring i genomsnittsstor- leken.. 7900859-5 11 Icke irreversibelt överdragna vätskemembran enligt teknikens ståndpunkt uppvisar svär koalescens inom en minut till en timme. Vissa sammansättningar av irreversibelt över- dragna vätskemembran uppvisar minimial koalescens över en tidsperiod av mellan 2 timmar och 2 är. Andra sammansättningar av irreversibelt överdragna vätskemembran uppvisar endast negligerbar koalescens efter stående i ett år eller längre.In general, exhibits compositions with minimal coalescence at the time of inspection negligible coalescence for a longer period of time before inspection time ~ ten. The third category is referred to as negligible coalescence and in order to exhibit negligible coalescence, fluid membranes ~ capsules at the time of inspection exist as clear separated materials; this means that the emulsion has stopped remain in suspension with a minimal change in the average particle size and particle distribution. Any extension of the size range is not observed. If, for example, at the time the zero size distribution ranged from X to 3X by one average of 1.3X, at the time of inspection can be an arbitrary time after time the zero size range extends from X to 3X with an average size of 1.7X. Negligible coalescence identified as no change in the fluid membrane capsules size range and less than 30% change in average size play .. 7900859-5 11 Non-irreversibly coated liquid membranes according to The state of the art exhibits severe coalescence within one minute to an hour. Certain compositions of irreversible drawn fluid membranes exhibit minimal coalescence over one time period of between 2 hours and 2 is. Other compositions of irreversibly coated fluid membranes exhibit only negligible coalescence after standing for a year or longer.

De irreversibelt överdragna vätskemembrankompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan även kännetecknas genom följande försökskriterier.The irreversibly coated liquid membrane compositions according to the present invention may also be characterized by the following experimental criteria.

Emulsioner som suspenderats i en suspensionsfas över- drogs med ett i förväg utvalt överdragsmaterial. Dessa irre- versibelt överdragna vätskemembrankompositioner utsattes därefter för en suspensionsfas som innenöll ett ytaktivt medel med ett högt HLB~värde större än 8, exempelvis galla eller Renex 690, och/eller fasta ämnen 0,03 - 0,07 % pankrea~ tin, kiselgel, under måttlig omröring (en propellermekanism som roterade med 30 - 60 varv/min). Under dessa försöksbetingel- ser innebar svär koalescens en ökning i den genomsnittliga vätskemembranstorleken upp till 5 gånger den ursprungliga vätskemembranstorleken på 5 - 15 minuter. Visuell observation antydde att materialet efter denna tidsperiod innehöll en del icke sfärsikt formade vätskemembran. Icke överdragna vätske- membran enligt teknikens ståndpunkt som underkastades försöks- betingelserna, koalescerade till separata emulsions- resp suspensionsfaser inom en minut efter omröringens slut. Minimal koalescens under försöksbetingelserna beskrives genom följande ändring i storleksfördelningen som inträffar så småningom under en period av två timmar. Som tidigare observeras en utökning av storleksområdet med en faktor av 3, men denna gång vid en tid av två timmar av kontinuerlig exponering för ett ytaktivt ämne med högt HLB-värde och/eller fasta ämnen såsom tidigare beskrivits. Om exempelvis vid tidpunkten 0 storleksområdet uppgår till X - 3X med en genomsnittlig storlek av 1,3X, uppgår vid en tid av två timmar storleksområdet till mellan X och 10X med en genomsnittlig storlek av 1,7X - 2,1X (en storleksökning på 30 - 60 %), varvid X är den minsta storleken för en vätskemembrankapsel. För att anses uppvisa - .7900859-5 12 minimal koalescens kommer vätskemembran att koalescera för bildande av separata emulsions- och suspensionfaser inom en dag efter omröringens slut. För att ett vätskemembran skall anses uppvisa negligerbar koalescens under testbetingelserna, mâste'vätskemembranets storleksomràde bibehâllas vid det ursprunliga värdet med en ökning av mindre än 30 % i genom- snittsdiametern hos vätskemembranet, men denna gång inom två timmar. För att en vätskemembrankapsel skall uppvisa minimal koalescens, bör vätskemembranen dela upp sig vid visuell inspektion i emulsions- och suspensionsfaser endast efter mer än en dag utan omröring. De irreversibelt överdragna vätske- membrankompositionerna enligt föreliggande uppfinning visar sig vid tillämpning av försökskriterierna falla i de två sistnämnda kategorierna.Emulsions suspended in a suspension phase are was drawn with a pre-selected coating material. These irre- versibly coated liquid membrane compositions were exposed then for a suspension phase which contained a surfactant agents with a high HLB value greater than 8, for example bile or Renex 690, and / or solids 0.03 - 0.07% pancreatic ~ tin, silica gel, with moderate agitation (a propeller mechanism which rotated at 30 - 60 rpm). Under these experimental conditions sees severe coalescence meant an increase in the average liquid membrane size up to 5 times the original liquid membrane size of 5 - 15 minutes. Visual observation indicated that the material after this time period contained some non-spherically shaped liquid membranes. Non-coated liquids membranes according to the prior art which were subjected to experimental the conditions, coalesced to separate emulsion resp suspension phases within one minute after the end of stirring. Minimal coalescence under the experimental conditions is described by the following change in size distribution that occurs eventually for a period of two hours. As previously observed one increase the size range by a factor of 3, but this once at a time of two hours of continuous exposure to a surfactant with a high HLB value and / or solids as previously described. If, for example, at time 0 the size range is X - 3X with an average size of 1.3X, at a time of two hours amounts to between X and 10X with an average size of 1.7X - 2.1X (a size increase of 30 - 60%), where X is the smallest the size of a liquid membrane capsule. To be considered exhibit .7900859-5 12 minimal coalescence, fluid membranes will coalesce for formation of separate emulsion and suspension phases within a day after the end of stirring. For a liquid membrane to considered to show negligible coalescence under the test conditions, the size range of the liquid membrane must be maintained at that original value with an increase of less than 30% in average the average diameter of the liquid membrane, but this time within two hours. For a liquid membrane capsule to have minimal coalescence, fluid membranes should divide visually inspection in emulsion and suspension phases only after more than one day without stirring. The irreversibly coated liquids the membrane compositions of the present invention show when applying the experimental criteria fall into the two the latter categories.

De irreversibelt överdragna vätskemembrankompositionerna enligt föreliggande uppfinning beredes i regel genom att den vattenhaltiqa innerfaskomponenten inkapslas i den icke vatten- haltiga yttre oljefaskomponenten genom blandning av de två materialen vid enskjuvningshastighetav exempelvis 500 - 8 000 reciproka sekunder (sek_1). Denna emulsion suspenderas i sin tur i en suspensionsfas genom att emulsionen sättes till susoensionsfasen och enskjuvningshastighetav 50 - 8 000 reciproka sekunder tillämpas under en tid av 0,05 - 150 sekunder för varje 100 gram av det totala materialet (suspensionsfasen plus emulsíonen). Med användning av höga skjuvningshastigheter (dvs >»1000 sek_1) måste smådroppstorleken i emulsionen vara É 1 p för att undvika alltför stor läckning under överdrag- ningsprocessen. Innan vätskemembrankompositionerna tillverkas inblandas i suspensionsfasen en mängd av irreversibelt över- dragsmaterial, exempelvis natriumkarboximetylcellulosa, som utmärker sig genom en molekylvikt av 80 000 till 800 000.The irreversibly coated liquid membrane compositions according to the present invention is generally prepared by the aqueous inner phase component is encapsulated in the non-aqueous containing the outer oil phase component by mixing the two the materials at a single shear rate of, for example, 500 - 8,000 reciprocal seconds (sec_1). This emulsion is suspended in its in a suspension phase by adding the emulsion the suspension phase and the shear rate of 50 - 8,000 reciprocal seconds are applied for a time of 0.05 - 150 seconds for every 100 grams of the total material (suspension phase plus emulsions). Using high shear rates (ie> »1000 sec_1) the droplet size in the emulsion must be É 1 p to avoid excessive leakage during coating processes. Before the liquid membrane compositions are manufactured involved in the suspension phase an amount of irreversible traction material, for example sodium carboxymethylcellulose, which is characterized by a molecular weight of 80,000 to 800,000.

Företrädesvis tillhör natriumkarboximetylcellulosan till typen med lägre viskositet, där molekylvikten är mellan 80 000 och 200 000. I stället för natriumkarboximetylcellulosa såsom en av de irreversibelt överdragna komponenterna kan man använda albumin eller hydroxipropylcellulosa eller xantum- kautschuk (en polysackarid). Andra material som kan användas alternativt är polymerer med lång kedja som uppvisar ytaktivitet 7900859-5 13 dvs sådana polymerer som kommersiellt användes såsom emulsions- stabilisatorer med förmåga att gelera eller ha sina kedjor förnätade under inverkan av trevärda/tunga tvâvärda katjoner.Preferably the sodium carboxymethylcellulose belongs to the type with lower viscosity, where the molecular weight is between 80,000 and 200,000. Instead of sodium carboxymethylcellulose such as one of the irreversibly coated components can be use albumin or hydroxypropylcellulose or xanthum rubber (a polysaccharide). Other materials that can be used alternatively, long chain polymers that exhibit surface activity 7900859-5 13 ie such polymers used commercially as emulsion stabilizers capable of gelling or having their chains crosslinked under the influence of trivalent / heavy divalent cations.

Efter bildandet av denna vätskemembrankomposition som inne- fattar en emulsion-i-vatten-kombination, där den slutliga vattenfasen innehåller det irreversibla överdragsmaterialet - som av lämplighetsskäl identifieras såsom natriumkarboxi- metylcellulosa - tillsättes ytterligare ett material bestående av ett trevärt metallsalt eller ett tungt tvåvärt metallsalt.Following the formation of this liquid membrane composition containing takes an emulsion-in-water combination, where the final the aqueous phase contains the irreversible coating material which, for reasons of suitability, are identified as sodium carboxy- methylcellulose - add another material consisting of of a trivalent metal salt or a heavy divalent metal salt.

Såsom exempel på sådana salter kan man tänka på Al2(SO4)3 . 18H2O; man kan även använda aluminiumacetat eller aluminiumhydroxid. Dessutom kan varje salt innehållande tre- värda katjoner eller tunga tvåvärda metallkatjoner användas, exempelvis koppar(1)-, koppar(2)-, silver-, ferro-, uran-, krom-, tenn-, bly- eller zirkonmaterial. Denna trevärda/tunga tvâvärda katjonen skall av lämplighets skäl här identifieras såsom aluminiumsulfat. Den mängd aluminiummaterial som sättes till vätskemembrankompositionen bestämmas på grundval av förhållandet mellan cellulosakomponentens vikt och aluminium- katjonens vikt. Företrädesvis uppgår förhållandet till 50 - 999, företrädesvis 70 - 200. Det typiska pH-värdet hos cellulosamaterialet i vatten är omkring 5,5. Detta pH-värde kan inställas till ett högre värde, omkring 8,0 genom tillsats av en bas, exempelvis NaHCO3 eller NaOH. De sätt på vilket aluminiummaterialet tillsättes är av betydelse. Då aluminium- sulfat tillsättes såsom fast substans, sättes det till suspen- sionsfasen innan emulsionen suspenderats i suspensionsfasen, dvs innan vätskemembrankapslarna bildats. Om aluminiumsulfatet tillsättes ur vattenlösning, tillföres materialet droppvis till den írreversibla överdragningskomponenten innehållande suspensionfasen, innan vätskemembrankompositionen bildas. I detta fall kommer suspensionsfasen (innehållande cellulosa- material och Al) att ha ett pH av 3,0 - 5,5, oberoende av huruvida suspensionsfasens (endast innehållande cellulosamate- rialet) pH-värde inställts till så mycket som 8, innan Al blivit tillsatt eller icke. När Al tillsättes på detta sätt erhålles de bästa resultaten, dä emulsions- och suspensions- faserna underkastas'skärningshastigheter från 4 000 till * vätskemembrankapslarna skäres vid en hastighet av 5 - 40 a 7900859-5 14 5 iooo sek* under 0,8 - 1,3 sek/100 gram.Examples of such salts can be considered Al2 (SO4) 3. 18H2O; you can also use aluminum acetate or aluminum hydroxide. In addition, any salt containing three valuable cations or heavy divalent metal cations are used, for example copper (1) -, copper (2) -, silver, ferrous, uranium, chrome, tin, lead or zirconium material. This trivalent / tongue The bivalent cation must be identified here for reasons of suitability such as aluminum sulfate. The amount of aluminum material that is put to the liquid membrane composition is determined on the basis of the ratio between the weight of the cellulose component and the aluminum the weight of the cation. Preferably the ratio is 50 - 999, preferably 70 - 200. The typical pH of the cellulosic material in water is about 5.5. This pH value can be set to a higher value, about 8.0 by addition of a base, for example NaHCO 3 or NaOH. The ways in which the aluminum material added is important. When aluminum sulfate is added as a solid, it is added to the suspension phase before the emulsion is suspended in the suspension phase, that is, before the liquid membrane capsules are formed. About the aluminum sulphate is added from aqueous solution, the material is added dropwise to the irreversible coating component containing the suspension phase, before the liquid membrane composition is formed. IN In this case, the suspension phase (containing cellulose material and Al) to have a pH of 3.0 - 5.5, independent of whether the suspension phase (containing only cellulose the pH value is set to as much as 8, before Al been appointed or not. When Al is added in this way the best results are obtained, when emulsion and suspension the phases are subjected to cutting speeds from 4,000 to * the liquid membrane capsules are cut at a speed of 5 - 40 a 7900859-5 14 5 iooo sec * below 0.8 - 1.3 sec / 100 grams.

I en annan utföringsform tillsättes citronsyra eller någon annan syra, såsom varje alkalimetallsalt av citronsyra eller maleinsyra eller karboxylsyra med kort kedja eller metallsaltsyror, till en lösning innehållande aluminiusulfat- materialet, varvid pH~värdet i syra-Al~lösningen inställts till 2 - 7, och lösningen tillsättes, sedan vätskemembran- kapslarna blivit bildade. pH-värdet hos detta katjonhaltiga material som tillsättes efter det att vätskemembranet bildats, inställes företrädesvis till 5 - 7 genom tillsats av natrium- hydroxid. Normalt är vid tillsättning av aluminiumsulfat ur en citronsyrelösning molförhållandet mellan citrat såsom citronsyra och aluminium 0:1 - 1:1, varvid molförhâllandet företrädesvis uppgår till 0,6:1 - 1:1. Vid användning av denna utföringsform uppgår skjuvningshastighetenför bildandet av 1 under vätskemembrankapslarna företrädesvis till 70 - 700 sek- en tid av 1 - 150 sek/100 gram material (suspensionsfas + emulsion). Citronsyra-alumiumsulfat tillsättes under en tid av 1 - 5 minuter, sedan vätskemembrankapslarna bildats, medan fav den vid bildandet av vätskemembrankapslarna använda. _ Sammanfattningsvis kan sägas att den irreversibelt överdragna vätskemembrankapselkompositionen innefattar en emulsion, bestående av en vattenhaltig innerfas och en icke 'vattenhaltig ytterfas, i en vattenhaltig suspensionsfas, till vilken suspensionfas en irreversibel överdragskomponent blivit tillsatt i en koncentration av 0,5 - 100 gram/liter av suspen- fsionsfasen, företrädesvis 1 - 50 gram överdragskomponent per liter suspensionsías. Till detta tillsättes efter val ett tungt tre- eller tvåvärt metallsalt vid ett förhållande mellan överdragskomponent och salt på viktsbasis av 50 - 999. Det typiska pH-värdet hos överdragskomponentsuspensionsfasen uppgår till omkring 5,5. När det trevärda eller tungt tvåvärda katjonsaltmaterialet tillsättes ur lösning, är saltet före- trädesvis löst i en sur lösning, vars pH-värde ligger mellan 2 och 7, företrädesvis mellan omkring 5 och 7. I denna situation ligger molförhållandet mellan syra och det trevärda eller tungt tvåvärda katjonsaltet inom området 0:1 - 1:1, 7900859-5 15 företrädesvis 0,6:1 - 1:1.In another embodiment, citric acid or any other acid, such as any alkali metal salt of citric acid or maleic acid or short chain carboxylic acid or metal hydrochloric acids, to a solution containing aluminum sulphate the material, adjusting the pH of the acid-Al solution to 2 - 7, and the solution is added, then the liquid membrane the capsules have been formed. The pH of this cationic material added after the formation of the liquid membrane, is preferably set to 5 - 7 by the addition of sodium hydroxide. Normal is when adding aluminum sulfate from a citric acid solution the molar ratio of citrate such as citric acid and aluminum 0: 1 - 1: 1, the molar ratio preferably amounts to 0.6: 1 - 1: 1. When using this embodiment, the shear rate for the formation of 1 below the liquid membrane capsules preferably for 70-700 seconds. a time of 1 - 150 sec / 100 grams of material (suspension phase + emulsion). Citric acid-aluminum sulfate is added over a period of time of 1 - 5 minutes, after the formation of the liquid membrane capsules, while fav it used in the formation of the liquid membrane capsules. In summary, it can be said that it is irreversible the coated liquid membrane capsule composition comprises a emulsion, consisting of an aqueous inner phase and a non 'aqueous outer phase, in an aqueous suspension phase, to which suspension phase has become an irreversible coating component added at a concentration of 0.5 - 100 grams / liter of suspension phase, preferably 1 to 50 grams of coating component per liter suspensionsías. To this is added after election one heavy trivalent or divalent metal salt at a ratio of coating component and salt on a weight basis of 50 - 999. It typical pH of the coating component suspension phase amounts to about 5.5. When the trivalent or heavily divalent the cationic salt material is added from solution, the salt is dissolved in an acidic solution, the pH of which is between 2 and 7, preferably between about 5 and 7. In this situation is the molar ratio of acid to the trivalent or the heavy divalent cation salt in the range 0: 1 - 1: 1, 7900859-5 15 preferably 0.6: 1 - 1: 1.

I det följande anges exempel på írreversibelt överdragna vätskemembrankapslar, sättet för dessas tillverkning och en stabilitet som observerats, då preparaten fick stå utan omröring.The following are examples of irreversibly coated liquid membrane capsules, the method of their manufacture and a stability observed when the preparations were left without stirring.

Tabell I Eå Emulsion Sammansättning Suspensionsfasens egenskaper Oljefas _ Innerfas Konc. av polymertyp med lång kedja 1 96% Markol 87* 60,9% citronsyra fﬁatrium- 20 /1 4% polyamin A karboxi~ 9 metylcellulosa (lågviskös typ) 2 3- ( 4 10 g/l _ 5 g/l NaCl 20 g/l \ - 4 g/l NaHCO3 5 96% Markol 87* 69,9% citronsyra 5,0 g/l 4% poLyamin'A | ' l k 10 q/l 7 96% Markol 87* 59,2 vikt% vin- 10 g/l natrium- 4% polyamin A syra | karboximetyl- 8 95% Markol 87* ! cellulosa 4% polyamin A (lågvískös typ) 1% sorbitan- monooleat 9 v 8 g/l,äggalbumin 10 96% Markol 87 V 4% polyamin A * vit olja med en viskositet av 17 cSt vid 38OC 7900859-5 16 Tabell I (forts) Suspensíonsfasens Förhållandet mellan egenskaper suspensionsfas och emulsion Suspensions~ Suspensionsfasens fasens pH beståndsdelar * (utöver polymer med lång kedja 5,5 --~--------- ------ -- 2:1 ------------------ -- 2=1 ------------------ -~ .2:1 ------------------ -- 2=1 \, ““““““““““““““““““ _* 121 7,7 20 g/l NaHCO3 2:1 1;7 (20 g Nanco /1 2:1 1,5 g A12(šo4)3 - 18 H20/1 7,7 ¶ 2:1 7 (5 g Nacl 2:1 4 g NaHC03 1,5 g A12(so4)3 18 H O _ ____ per liter 7 2:1 H Genomgångsbetingelser 7900859-5 Tabell I (forts) Den trevärda katjonens (Al) egenskaper Skjuvnings- Skjuvningsvarak-Tillsättnings- Viktförhållande hastighet tighet massama- teríal sek/100 g 1/sek 378 133 76 3600 3600 378 1,3 10 133 sättet mellan polymer med lång kedja och katjon fšåsom citron- 72/1 sur Al-lösning sedan vätske- \ membrankapslarn:L 72/1 bildats vid en skjuvningshastí het av 27/sek plus fortsatt 1 #3 - genomgång efter den citronsura Al-lösningens tillsättning med en hastighe kav 27/sek UnderI 178/1 32/1 7300 sek/100 g endast under 2 Al tillsatt i volym 19 vatten lika med suspensionsfasen, sedan vätskemembran- kapslarna bildats vid en skjuvningshastighet av 3600/sek under 3 sek/100 g Al infört i suspen- 76 sionsfasen såsom pulver innan vätske- membrankapslarna bildats Al närvarande i 76/1 _suspensionsfa- sen med polymeren Q med lång kedja -------- innan vätskememb- 61/1 rankapslarna ----ï--- bildats 7900859-5 Den trevärda katjonens (Al) egenskaper 18 Tabell I (forts) Stabilitetsegenskaper Molförhâllande cítrat/Al-lös- Stabilitet Inspektions- mellan kelate- ningens pH (koalescens- tid ringsmedel grad) (citrat) och Al 1/1 7 minimal 3 månader minimal_ 21 månader minimal 3 månader stark 21 månader 2 minimal 10 minuter stark 1 dygn 2 negligerbar 1 år - negligerbar 1 dygn stark 2 veckor - minimal 8 månader - minimal 1-4 dygn - stark 10 minuter - - minimal 1-4 dygn ~ - stark '1/2 tim Exempel 11 Emulsion: 96% 1P17; 4% polyamin (A) 100 g Suspensionsfas: 59,2% vinsyra 75 g berett i kolloidkvarn 900 g av materialet cirkulerande i 10 min, 85 % öppen (skjuvningshastighet 4 ooo sek~1) 1,5 g A12(so4)3 - 1sH2o 20 g NaHCO3 10 g natriumkarboximetyl- cellulosa (Matheson, Coleman & Bell) per liter vatten 7900859-5 19 400 ml av suspensionfasen och 200 ml av emulsionen cirkulerades i en kolloídkvarn (J. W. Greer; Gifford Wood Model W200) vid full effekt, 85 % öppningsinställning för bildande av vätskemembransuspensionen. 270 ml av suspensionen kombinerades med 225 ml av en albuminlösning, 8 g albumin, 20 g NaHCO3/liter H20 med en tillsats av 10 mM galla och 0,5 % pankreatin. Man kunde observera extrem koalescens inom 50 minuter från beröringen med gallan och pankreatinet hos reversibelt överdragna (med metylcellulosa) vätskemembran, jämfört med de irreversibelt överdragna vätskemembranen. Den kvarvarande suspensionen fick stå i en behållare utan omröring under 5% månad vid rumstemperatur. 100 ml av den 5% månad gamla suspensionen (33 ml av vätskemembrankapslar) fördes ihop i ett dekanterglas och pumpades i en mängd av 500 ml/min över en bädd (5 cm diameter, 15 cm längd) av glaskulor under 49 timmar. Kulorna användes för att efterlikna andra absor- berande system som skulle användas i ett díalyseringssystem.Table I Eå Emulsion Composition Suspension phase characteristics Oil phase _ Inner phase Conc. of polymer type with long chain 1 96% Markol 87 * 60.9% citric acid atrium-20/1 4% polyamine A carboxy ~ 9 methylcellulose (low viscosity type) 2 3- (4 10 g / l 5 g / l NaCl 20 g / l \ - 4 g / l NaHCO3 96% Markol 87 * 69.9% citric acid 5.0 g / l 4% polyamin'A | 'l k 10 q / l 7 96% Markol 87 * 59.2 wt% vin- 10 g / l sodium 4% polyamine A acid | carboxymethyl- 8 95% Markol 87 *! cellulose 4% polyamine A (low viscosity type) 1% sorbitan- monooleat 9 v 8 g / l, egg albumin 10 96% Markol 87 V 4% polyamine A * white oil with a viscosity of 17 cSt at 38OC 7900859-5 16 Table I (continued) The relationship between the suspension phase properties of suspension phase and emulsion Suspensions ~ The suspension phase phase pH constituents * (in addition to polymer with long chain 5.5 - ~ --------- ------ - 2: 1 ------------------ - 2 = 1 ------------------ - ~ .2: 1 ------------------ - 2 = 1 \, ““ ““ ““ ““ ““ ““ ““ ““ ““ _ _ 121 7.7 20 g / l NaHCO 3 2: 1 1; 7 (20 g Nanco / 1 2: 1 1.5 g A12 (shoe4) 3 - 18 H20 / 1 7.7 ¶ 2: 1 7 (5 g NaCl 2: 1) 4 g NaHCO 3 1.5 g A12 (SO4) 3 18 H O _ ____ per liter 7 2: 1 hrs Review conditions 7900859-5 Table I (continued) The trivalent cation (Al) characteristics Shear- Shear Warning-Addition- Weight ratio velocity mass terial sec / 100 g 1 / sec 378 133 76 3600 3600 378 1.3 10 133 the way between polymer with long chain and cation fšåsom lemon- 72/1 acid Al solution then liquid \ membrane capsule: L 72/1 formed at a shear rate hot of 27 / sec plus still 1 # 3 review after the citric acid Al solution appointment at a speed kav 27 / sec UnderI 178/1 32/1 7300 sec / 100 g only under 2 Al added in volume 19 water equal to the suspension phase, then liquid membrane the capsules formed at a shear rate of 3600 / sec below 3 sec / 100 g Al introduced into suspension 76 phase such as powder before liquid the membrane capsules formed Al present in 76/1 _suspensionsfa- late with the polymer Q with long chain -------- before liquid em- 61/1 rankapslarna ---- ï --- formed 7900859-5 The trivalent cation (Al) properties 18 Table I (continued) Stability properties Molar ratio citrate / Al-solubility Stability Inspection between the pH of the chelation (coalescence time ring grade) (citrate) and Al 1/1 7 minimum 3 months minimal_ 21 months minimum 3 months strong 21 months 2 minimum 10 minutes strong 1 day 2 negligible 1 year - negligible 1 day strong 2 weeks - minimum 8 months - minimum 1-4 days - strong 10 minutes - - minimum 1-4 days ~ - strong '1/2 tim Example 11 Emulsion: 96% 1P17; 4% polyamine (A) 100 g Suspension phase: 59.2% tartaric acid 75 g prepared in colloid mill 900 g of the material circulating for 10 min, 85% open (shear rate 4 ooo sec ~ 1) 1.5 g Al2 (SO4) 3 - 1SH2O 20 g NaHCO3 10 g of sodium carboxymethyl- cellulose (Matheson, Coleman & Bell) per liter of water 7900859-5 19 400 ml of the suspension phase and 200 ml of the emulsion circulated in a colloid mill (J. W. Greer; Gifford Wood) Model W200) at full power, 85% aperture setting for formation of the liquid membrane suspension. 270 ml of the suspension was combined with 225 ml of an albumin solution, 8 g of albumin, 20 g NaHCO 3 / liter H 2 O with an addition of 10 mM bile and 0.5% pancreatin. One could observe extreme coalescence within 50 minutes from contact with bile and pancreatin in reversibly coated (with methylcellulose) liquid membrane, compared to the irreversibly coated fluid membranes. The the remaining suspension was allowed to stand in a container without stirring for 5% month at room temperature. 100 ml of the 5% month the old suspension (33 ml of liquid membrane capsules) was carried together in a decanter glass and pumped at a rate of 500 ml / min over a bed (5 cm diameter, 15 cm length) of glass balls below 49 hours. The beads were used to mimic other absorbers. systems that would be used in a dialysis system.

Suspensionen syntes bibehålla sitt ursprungliga utseende under hela pumpprocessen. Icke någon anmärkníngsvärd ändring in- träffade i avseende på vätskemembrankapslarnas storlek efter 2% timmes pumpning. 7 pH-värdet hos suspensionsfasen ändrades ytterst obetyd- ligt (fràn 8,16 till 7,06) under en period av 19 timmar, vilket antydde ytterst obetydlig läckning av innerfasen under detta frestande utsträckta tillstånd.The suspension seemed to retain its original appearance during the whole pumping process. No notable change in met with respect to the size of the fluid membrane capsules after 2% hour pumping. 7 The pH of the suspension phase changed extremely insignificantly. (from 8.16 to 7.06) over a period of 19 hours, which indicated extremely insignificant leakage of the inner phase during this tempting extended states.

Exempel 12 Emulsion: Samma som i exempel 11 Suspensionsfas: 20 g natriumkarboximetylcellulosa per liter vatten.Example 12 Emulsion: Same as in Example 11 Suspension phase: 20 g sodium carboxymethylcellulose per liter water.

Suspensionen bildades genom omröring av 30 ml av sus- pensionsfasen och 50 ml av emulsionen med en propeller (diameter 4 cm, tre blad snedställda 450) vid 1800 varv/min under en minut i ett glaskärl med en diameter av 5,5 cm och 1. En längd av stålrör med en skjuvningshastighet av 400 sek~ med en ytterdíameter av 229 mm i kärlet tjänstgjorde såsom skiljevägg. Avståndet mellan propellerspetsarna och skilje- vägqen var 3 mm. Propellerhastigheten nedsattes till 132 varv 7908859-5 20 _per minut och 3 ml av en lösning innehållande 0,608 g citron- syra och 3,2 g Alz (SO4)3 ' 18H2O per 100 ml vatten tillsattes. pH-värdet hos lösningen av citronsyra och aluminium inställdes till 7,0 med NaoH före tiiisättningen. 90 ml av snspensionen sattes till 270 ml av en lös- ning innehållande 20 g/l NaHCO3 och 20 mg/100 ml NH3. Fig 2 antyder avlägsnandet av ammoniak med på ovan angivet sätt överdragna vätskemembran. Hastighetskonstanten av 0,31/min vid ett pH av 7,8 står sig väl i jämförelse med 0,40/min för ett reversibelt överdraget vätskemembransystem.The suspension was formed by stirring 30 ml of the suspension. the pension phase and 50 ml of the emulsion with a propeller (diameter 4 cm, three leaves oblique 450) at 1800 rpm for one minute in a glass vessel with a diameter of 5.5 cm and 1. A length of steel pipe with a shear rate of 400 sec ~ with an outer diameter of 229 mm in the vessel served as partition. The distance between the propeller tips and the the wall was 3 mm. The propeller speed was reduced to 132 rpm 7908859-5 20 per minute and 3 ml of a solution containing 0,608 g of lemon acid and 3.2 g of Alz (SO 4) 3 '18H 2 O per 100 ml of water were added. The pH of the citric acid and aluminum solution was adjusted to 7.0 with Na 2 H before addition. 90 ml of the suspension was added to 270 ml of a solution containing 20 g / l NaHCO3 and 20 mg / 100 ml NH3. Fig. 2 indicates the removal of ammonia in the manner indicated above coated fluid membranes. The speed constant of 0.31 / min at a pH of 7.8 stands well in comparison with 0.40 / min a reversibly coated liquid membrane system.

Claims

7900859-5 21 PATENT REQUIREMENTS

Improved liquid membrane capsule resistant to coalescence, characterized in that it comprises a drop of an emulsion suspended in a -suspant aqueous phase, the emulsion comprising discrete microdroplets of an inner aqueous phase surrounded by a continuous, non-aqueous , the outer oil phase, the improvement comprising an irreversible coating component comprising a long-chain surfactant polymer capable of gelation or chain crosslinking, which polymer is present in the suspending aqueous phase, and forms an irreversible coating around the outer oil phase of the capsule, which makes the capsule resistant to .

Liquid membrane capsule according to claim 1, characterized in that the irreversible coating component is selected from the group consisting of sodium carboxymethyl cellulose, hydroxy-propyl cellulose, xanthene gum or albumin.

Liquid membrane capsule according to claim 1, characterized in that the amount of irreversible coating component in the aqueous suspension phase is in the range 0.5-100 g irreversible coating component per liter of suspension phase.

Liquid membrane capsule according to claim 1, characterized in that the improvement further comprises that in the aqueous suspension phase, in addition to the aqueous component and the irreversible coating component, there is a salt containing a trivalent cation or a salt containing a divalent cation of a heavy metal.

Liquid membrane capsule according to Claim 4, characterized in that the salt is selected from the group consisting of A12 (SO 3) 3. 18H2O, aluminum acetate, aluminum hydroxide, trivalent and heavy divalent cationic salts of copper, silver, iron, uranium, chromium, tin, lead and zirconium. 7900859-5 22

A liquid membrane capsule according to claim 4, characterized in that the ratio between the irreversible coating component and the salt, based on the weight, is in the range 50-999.

Liquid membrane capsule according to Claim 1 or 4, characterized in that the ratio between the suspending phase and the emulsion is in the range from 1: 1 to 5: 1.

A liquid membrane capsule according to claim 1, characterized in that the irreversible coating component is sodium carboxymethylcellulose.

Liquid membrane capsule according to claim 5, characterized in that the salt is Al2 (SO4) 3. l8H2O.

A liquid membrane capsule according to claim 5, characterized in that the irreversible coating component is sodium carboxymethylcellulose, and that the salt is A12 (SO4) 3. is ﬂ so.

ll. Process for the preparation of liquid membrane capsules which are resistant to coalescence, characterized in that 1) an aqueous phase is emulsified in an oil phase which does not contain water, which results in an emulsion, 2) that the water-in-oil thus obtained the emulsion is suspended in the form of droplets in a suspending aqueous phase, comprising an aqueous component and an irreversible coating component which comprises a surfactant long chain polymer capable of gelling or crosslinking chains, the suspension of the emulsion in the suspending phase being effected by shearing the emulsion a velocity of so-sooo s'1, below 0.5-150 s / 100 g total material, and wherein the coating component forms an irreversible coating around the capsule, so that the capsule becomes resistant to coalescence. 7900859-5 23

12. A process according to claim 11, characterized in that a salt containing a trivalent cation or a salt containing a divalent heavy metal cation is added to the aqueous suspension phase before the emulsion is suspended in the aqueous suspension phase.

13. A process according to claim 11 or 12, characterized in that the salt is added dropwise in the form of an aqueous solution to the aqueous suspension phase.

A method according to claim 13, characterized in that the emulsion and the aqueous suspension phase comprising an aqueous component, an irreversible coating component and a salt component are sheared at a rate of 4000-5000 s'l below 0.8-1, 3 s / l00g total material.

Process according to Claim 14, characterized in that an acidic solution of a salt containing a trivalent cation or a salt containing a divalent heavy metal cation is added to the suspension at a shear rate of 5-40% of the rate used in step 2) of claim 2. ll.