CN110961053A - 一种以含有聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的乳化配方制备多糖微球的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以含有聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的乳化配方制备多糖微球的方法，包括：将包括有聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的乳化剂或乳化剂混合物加入到油相中，得到含有聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的油相步骤；将多糖加入到水相中，加热，得到含有多糖的溶胶步骤；将上述油相和水相混，得到W/O乳液步骤；将W/O乳液在搅拌定型，过滤得微球步骤。本发明制备的多糖微球具有内部大孔的结构，无毒、可生物降解、具有良好的生物相容性。

Description

一种以含有聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的乳化配方制备 多糖微球的方法

技术领域

本发明涉及多糖微球制备领域，特别涉及一种以含有聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的乳化配方制备多糖微球的方法。

背景技术

多糖又称为多聚糖（polysaccharide），主要结构是由醛糖或者酮糖单体经过糖苷键连接而成的多聚物，是自然界中存量丰富的生物大分子，分布极其广泛，几乎存在于一切生命体中，比如植物纤维组织，动物体内的糖原，细胞膜上的糖蛋白。天然多糖具有优良的生物相容性与可生物降解性，故其在药物载体中较其他高分子材料具有更多的优势。

多糖微球制备的方法有很多种，常见的有微流体法、自组装法、喷雾干燥法、乳液聚合法，其中乳液聚合法是最为常见的一种微球制备方法。传统的乳液聚合采用水包油乳液被称为正相乳液；而油包水乳液被称为反相乳液。相比于其他微球制备方法，乳液法制备微球具有工艺简单，可批量制备的优点。

在反相乳液聚合中，乳化剂是影响乳液体系及聚合反应的关键组分，其种类和用量都决定着微球的制备成败，因而关于乳化剂的选择和应用一直是乳液聚合研究的重要内容。

传统上乳化剂主要以小分子表面活性剂为主，其结构特征在于分子由一个带有（正/负）离子的亲水头部和疏水的脂肪链组成，亲水的离子部分可以是带正电荷的季铵离子或带有负电荷的磷酸根/磺酸根离子。但是考虑乳化技术的不断发展及乳化液的使用范围日益广泛，乳液体系正越来越多的应用于生物或生命科学体系，这就使得乳化剂的残留以及生物安全性的问题越来越受到重视。其中，带正电荷的季铵离子其具有较大的生物毒性，使用中一旦残留，会对人或其它生命体带来较大的伤害。而其它离子基团的残留则会提升乳液或乳化体系的离子强度，带来不必要的生物残留或非特异性吸附问题，因此，也是需要逐步在乳化体系之中避免的。

因此，近年来非离子型乳化剂的开发及应用，正成为乳化体系研究中备受关注的一点。其中，以聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物作为乳化剂的应用，最为人所关注。作为一种新型的非离子型高分子乳化剂，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物目前已经有系列化的商品出现，其商品名为普流尼克（Pluronic）。作为一种嵌段高分子聚合物，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物不具有带电荷的基团，依靠聚氧化乙烯和聚氧化丙烯亲水/亲脂能力的差异，通过改变两者的比例关系来实现对于乳化行为的调控。在使用中，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物可以单独或者与其它乳化剂共同使用，以增加该类非离子型高分子乳化剂的使用范围（卢建军，赵晓博，刘妙青，高分子学报，2010，12，1479-1482。杨建平，魏刚，巨晓洁，褚良银，化学研究与应用，2009，5，699）。同时，应当指出的是，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物已被FDA批准用于药物制剂来使用，其生物安全性和生物相容性是毋庸置疑的。

一般来讲，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物具有较大的HLB值，即亲水/亲油平衡值，因此在乳化体系中往往以水包油的形式存在。而对于多糖微球的制备过程，由于多糖与水分子有更好的亲和能力，因此通过乳化制备微球的过程往往是以油包水的形式实现的。因此，从水油两相的平衡角度来讲，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物往往很难实现油包水的乳化过程，得到微球的粒径往往难以控制。因此，就需要HLB值较低的乳化剂与聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物共同使用，或者在乳化的过程中充分考虑油、水两相的平衡问题。同时，还有一点值得注意的，高HLB值聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的使用，会使得乳化体系往往呈现出复合乳化体系的特征，特别是在油包水的体系中，往往可以观察到更加复杂的油包水包油结构的存在。此时内部的油相即可起到制孔剂的作用，从而实现在乳化微球的内部得到大孔的结构。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种无毒无害，生物相容性良好的多糖微球制备方法。

本发明提供一种通过反相乳液聚合方法制备多糖微球的方法，以聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物为乳化剂，在油相中形成球形的多糖水凝胶，通过快速降温，使微球成型。

一种以含有聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的乳化配方制备多糖微球的方法，步骤如下：

1）将聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（平均分子量2750，聚氧化乙烯段含量为10-60%，优选40%）或与乳化剂的混合物分散到油相中，稀释成浓度为5-10 mg/mL，优选6-9 mg/mL，备用；将多糖水溶液稀释到2-10 wt%，优选3-8 wt%，备用；

2）将多糖水溶液加入至油相中，60℃-120℃下，300-700 rpm机械搅拌，使其充分乳化，得到均匀的W/O乳液；

3）将反应体系降至室温，通过过滤、水洗得到多糖微球。

进一步地，步骤1）中所述乳化剂为司班65、司班80、司班85、吐温20。

进一步地，步骤1）所述油相为食用油、液状石蜡、十六醇、十八烯、油酸。

进一步地，步骤1）中所用的多糖为纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂糖、卡拉胶。

进一步地，步骤2）中多糖水溶液与油相混合的过程中，多糖水溶液与油相的体积比为1:3-1:5。

进一步地，步骤3）降温速率为1-5℃/min，优选为2-3℃/min。

本发明制得的多糖微球，无毒无害，具有生物可降解性以及良好的生物相容性。

本发明的有益效果：

（1）本发明采用食用油、液状石蜡、十六醇、十八烯、油酸等无毒或低毒有机相为油相，即使有少量油相残留，也易于清洗或残留对人体带来的危害可以忽略；

（2）本发明采用的乳化剂，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物无毒无害，且按照6-9 mg/mL的浓度，1:3-1:5的水油比，可制备出20-500微米的多糖微球；

（3）本发明通过调剂油相和水相比例，乳化剂浓度，搅拌速率可以实现多糖微球尺寸的控制。

附图说明

图1中的a、b、c分别为为实施例1、实施例2、实施例3的光学显微镜图。

具体实施方式

下面以具体的实施例来进一步阐述本发明。

需要强调的是，以下的实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明的范围。

实施例中所用原料均为常规市购产品。

实施例1

一种基于聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的多糖微球合成方法，包括以下步骤：

将聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（平均分子量2750，聚氧化乙烯段含量为40%）分散到液状石蜡中，稀释成浓度为8 mg/mL，备用；将琼脂糖水溶液稀释到6 wt%，备用。

取100 mL琼脂糖水相加入至500 mL聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物油相（液体石蜡）中，60℃下，500 rpm机械搅拌，使其充分乳化，得到均匀的W/O乳液；

将反应体系降至室温，降温速率为2℃/min，通过过滤、水洗得到琼脂糖多糖微球，多糖微球尺寸100-200微米。

实施例2

将聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（平均分子量2750，聚氧化乙烯段含量为40%）分散到玉米胚芽油中，稀释成浓度为6 mg/mL，备用；将卡拉胶水溶液稀释到7wt%，备用。

取100 mL琼脂糖水相加入至300 mL聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物油相（玉米胚芽油）中，90℃下，700 rpm机械搅拌，使其充分乳化，得到均匀的W/O乳液；

将反应体系降至室温，降温速率为2℃/min，通过过滤、水洗得到卡拉胶多糖微球，多糖微球尺寸50-80微米。

实施例3

将聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（平均分子量2750，聚氧化乙烯段含量为40%）分散到液状石蜡中，稀释成浓度为7 mg/mL，备用；将海藻酸钠水溶液稀释到6 wt%，备用。

取100 mL琼脂糖水相加入至400 mL聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物油相（液体石蜡）中，100℃下，300 rpm机械搅拌，使其充分乳化，得到均匀的W/O乳液；

将反应体系降至室温，降温速率为3℃/min，通过过滤、水洗得到海藻酸钠多糖微球，多糖微球尺寸20-50微米。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种以含有聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物的乳化配方制备多糖微球的方法，其特征在于：步骤如下：

1）将聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（平均分子量2750，聚氧化乙烯段含量为10-60%）或与乳化剂的混合物分散到油相中，稀释成浓度为5-10 mg/mL，备用；将多糖水溶液稀释到2-10 wt%，备用；

2）将多糖水溶液加入至油相中，60℃-120℃下，300-700 rpm机械搅拌，使其充分乳化，得到均匀的W/O乳液；

3）将反应体系降至室温，通过过滤、水洗得到多糖微球。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1）中所述乳化剂为司班65、司班80、司班85、吐温20。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1）所述油相为食用油、液状石蜡、十六醇、十八烯、油酸。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1）中所用的多糖为纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、琼脂糖、卡拉胶。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1）所述步骤为将聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物（平均分子量2750，聚氧化乙烯段含量为40%）或与乳化剂的混合物分散到油相中，稀释成浓度为6-9 mg/mL，备用；将多糖水溶液稀释到6-9 wt%，备用。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2）中多糖水溶液与油相混合的过程中，多糖水溶液与油相的体积比为1:3-1:5。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3）降温速率为1-5℃/min。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤3）降温速率为为2-3℃/min。

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