CN106496597B - 一种利用离子液体制备多糖微球的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种利用离子液体制备多糖微球的方法。本发明的方法，包括以下步骤：(1)溶解多糖制成多糖溶液作为水相，使用疏水性离子液体溶解油溶性乳化剂作为油相；其中，所述油相与水相的体积比为1:1‑10:1，所述多糖水溶液浓度为0.1wt％‑20wt％，所述油溶性乳化剂质量为水相体积的0.1％‑2％g/mL；(2)将水相倒入油相，乳化形成油包水型乳滴；固化油包水型乳滴，制得多糖微球。本发明以离子液体代替有机溶剂，较好的避免了常规制备方法中需要使用大量挥发性有机溶剂的弊端，具有绿色环保的优势，制备出的微球具有良好的形貌和粒径等性质，可在生物技术及相关领域用作分离介质、细胞微载体等。

Description

一种利用离子液体制备多糖微球的方法
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及生物分离和细胞培养等方面，具体涉及一种利用离子液体制备多糖微球的方法。
背景技术
天然多糖具有诸多优良性质，如高度的亲水性和生物相容性、优秀的成孔性、丰富的羟基可供衍生等性质，是制备功能微球的常见材料。以琼脂糖、葡聚糖和魔芋葡甘聚糖等为原料制备的多糖微球在生化分离介质、细胞培养微载体、药物缓控释载体及人工器官等领域应用广泛[1]。例如，琼脂糖作为一种天然多糖，系从海藻中提取加工得到，形成的琼脂糖微球具有理想分离介质的诸多性质，早于20世纪60年代即作为分离介质使用，以其为基质发展出凝胶过滤介质、离子交换介质、疏水介质和亲和介质等，广泛用于蛋白、多肽、核酸、酶、病毒等生物分离纯化领域，是迄今为止最主要的生化分离介质。
多糖一般均可溶于水，通常采用反相悬浮成球法制备微球，主要制备步骤包括，水相和油相的制备、乳化形成W/O型液滴、固化成球、后处理洗涤等过程。其中，机械搅拌、喷射法和膜乳化法是常见的乳化方法[2-4]。根据多糖种类选择合适的固化方法，如降温固化法用于制备琼脂糖微球，交联固化法用于制备葡聚糖微球和魔芋葡甘聚糖微球。所有多糖微球制备工艺中，都需要使用大量挥发性有机溶剂作为油相，如甲苯、四氯化碳、环己烷、二氯甲烷、液体石蜡等，既不利于环保，也大大增加成本。首先，这些有机溶剂具有较强的挥发性，蒸发到大气中严重污染环境，同时还易燃、易爆，安全性差，大大加剧了环境风险。其次，有机溶剂作为油相时乳化程度差，成球效率低。为了提高成球效率、获得合适大小的微球往往需要加入大量乳化剂，后处理压力大。再次，有机溶剂价格高，据统计，有机溶剂占微球生产成本的40％甚至更高。实际生产中，为了降低环保污染、重复利用有机溶剂以降低生产成本，需要建立溶剂回收装置，又需要投入十分高昂的建设和维护费用。总之，采用常规有机溶剂制备微球工艺存在诸多不足之处，极大地制约了多糖微球的制备水平，在一定程度上阻碍了多糖微球的应用发展。因此，针对目前多糖微球制备过程中大量使用有机溶剂所引发的诸多问题，有必要开发一种新工艺制备多糖微球，克服传统制备方法的不足。
离子液体是近年来兴起的一种绿色环保溶剂，与传统有机溶剂相比，其具有低蒸气压和低挥发特性、高热稳定性、不氧化、不燃烧、易回收等特性，已逐渐引起人们的重视，并在太阳能电池、传感器和高性能润滑材料中应用。离子液体种类繁多，性质差异很大，根据实际需要选择合适的离子液体非常关键。离子液体制备微球方面，采用离子液体(或与水、有机溶剂复配)溶解单体(丙烯酸、纤维素)，再经反相悬浮反应(分散相有液体石蜡)，从而制备微球，其中离子液体的作用是制备水相溶液的溶剂。有文献采用离子液体制备纤维素微球。纤维素不溶于水和一般有机试剂，目前制备纤维素微球的溶剂大多有溶解性不好、稳定性差、毒性大、回收困难、不环保等缺点。采用离子液体溶解纤维素，制备纤维素微球，可以克服上述不足。Du KF等采用离子液体溶解纤维素，形成纤维素溶液后，通过双乳化方法制备纤维素超大孔微球，并用作色谱填料[5]。大连工业大学侯祥等将天然纤维素溶于离子液体中，制成纤维素/离子液体溶液，并以纤维素/离子液体溶液为原料，加以导热油和分散剂、采用悬浮聚合法，搅拌后加入乙醇和水，一段时间后停止搅拌，静置降温，制备纤维素微球[6]。北京林业大学宋娟等制备纤维素的1-烯丙基氮甲基咪唑氯盐离子液体溶液，并加入丙交酯，在含有分散剂的液体石蜡中制备纤维素接枝L-聚乳酸微球[7]。针对离子液体溶解速度慢，形成溶液粘度较大，不易操作等问题，在BmimCl中加入适量1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)可在一定程度上解决以上问题。浙江大学王鹏等采用BmimCl和DMI复合离子液体溶解纤维素，并加入真空泵油和吐温80，搅拌、降温、加入乙醇固化，降至室温，收集微球[8]。
用离子液体制备琼脂糖离子凝胶(ionogel)，一般制备工艺是将粉状琼脂糖溶解于离子液体中，并可能加入其它助溶剂，加热至一定温度，琼脂糖的离子液体变得澄清后再降温，形成离子凝胶，其中离子液体是作为制备水相溶液的溶剂[9-11]。文献报道琼脂糖(0-1.0wt％)和1.5M离子液体在PC/DMSO共溶剂加热至150℃，琼脂糖溶解后，向其中加入0.1M硫氰酸胍(GuSCN)、0.2M甲基苯比咪唑，冷却后得到琼脂糖离子凝胶[12,13]。文献报道琼脂糖在离子液体中进行乙酰化等衍生，降温后形成热可逆型离子凝胶[14]。文献报道采用离子液体制备琼脂糖/滑石粉复合膜[15]。采用该法制备的琼脂糖离子凝胶在电性能方面有特殊性质，可用于制备太阳能电池、传感器等。
上述离子液体的应用均无法直接制备多糖微球，文献调研发现，采用悬浮分散法制备微球工艺中，以离子液体作为油相制备微球尚未见公开报道。
发明内容
本发明的目的针对现有技术存在的问题，提供一种多糖微球，其采用离子液体制备多糖微球。本发明以疏水性离子液体作为油相，代替传统有机溶剂，制备多糖浓度范围0.1wt％-20wt％的微球。该方法制备的微球较传统有机溶剂方法更为光滑，且在相同的乳化剂用量下具有更高的成球效率，更好地符合粒径范围要求，可用于生物分离工程、细胞培养工程等领域。
本发明的具体技术方案如下：
本发明的利用离子液体制备多糖微球的方法，包括以下步骤：
(1)溶解多糖制成多糖溶液作为水相，使用疏水性离子液体溶解油溶性乳化剂作为油相；其中，所述油相与水相的体积比为1:1-10:1，所述多糖水溶液浓度为0.1wt％-20wt％，所述油溶性乳化剂质量为水相体积的0.1％-2％g/mL；
(2)将水相倒入油相，乳化形成油包水型乳滴；
(3)固化油包水型乳滴，制得多糖微球。
根据本发明所述的方法，其中，作为优选地，所述油相与水相的体积比为3:1-6:1，所述油溶性乳化剂质量为水相体积的0.5％-1％g/mL。
根据本发明所述的方法，其中，作为优选地，所述多糖为琼脂糖、葡聚糖和魔芋多糖中的一种或几种。
进一步地，当所述多糖为琼脂糖时，多糖溶液为水溶液；当所述多糖为葡聚糖和魔芋多糖中的一种或两种时，所述多糖溶液采用氢氧化钠或氢氧化钾溶液溶解多糖配制水相，所述氢氧化钠或氢氧化钾溶液的浓度为0.1M-10M，优选为1-5M。
根据本发明所述的方法，其中，作为优选地，所述油溶性乳化剂为Span 85、Span60和PO500中的一种或几种。进一步优选地，所述油溶性乳化剂为Span 85、Span 60和PO500中的两种，二者复配比例质量比为19:1-5:1，再次优选，所述复配质量比为19:1-9:1。
根据本发明所述的方法，其中，作为优选地，所述疏水性离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)、1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([HMIm]PF6)、1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([OMIm]PF6)、1-癸基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([DMIm]PF6)、1-丁基-3-甲基咪唑六氟锑酸盐([BMIm]SbF6)和N-丁基吡啶六氟磷酸盐([BPy]PF6)等中的一种或几种。
其中，所述油相的疏水性离子液体可以是购买市售商品，也可以通过使用原料常规制备并提纯制得。
根据本发明所述的方法，其中，作为优选地，所述乳化的温度为50-80℃，优选为60-70℃。所述乳化时间根据乳化的实际效果确定，一般不少于2分钟。
根据本发明所述的制备方法，其中，作为优选地，所述乳化可以采用本领域现有的搅拌法、喷射法或膜乳化法；所述固化可以采用本领域现有的降温固化法或交联固化法。所述固化时间根据固化的实际效果确定，一般不少于2分钟。
根据本发明所述的制备方法，其中，制得多糖微球可以采用常规方式洗涤后保存。例如，依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
本发明通过采用离子液体代替有机溶剂制备多糖微球，与现有工艺相比，较好的解决了因大量使用有机溶剂而造成的环保风险和成本高等问题，同时疏水性离子液体的使用大大提高了乳化成球效率，在极低的乳化剂用量下，微球产率大幅度提高，且粒径范围合适。本发明的主要优势在于离子液体绿色环保，且可反复使用，工艺成球效率高，对乳化剂依赖程度降低，后处理操作简便。
参考文献
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附图说明
图1为实施例1制备的琼脂糖微球光学显微镜照片。
图2为实施例1制备的琼脂糖微球粒径分布。
图3为对比例1制备的琼脂糖微球光学显微镜照片。
图4为对比例1制备的琼脂糖微球粒径分布。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案予以进一步的说明。
实施例1
取N-甲基咪唑、溴丁烷、KPF6和正庚烷，依次加入三口烧瓶，80℃下加热回流搅拌36h后冷却至室温。抽滤得到白色固体粉末和淡黄色液体。用正庚烷及水反复洗涤，通过减压蒸馏提纯离子液体，即采用旋转蒸发仪去除正庚烷和水，再进一步用硅胶柱提纯，得到浅黄色粘稠液体，即为1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([BMIm]PF6)。采用类似的方法制备1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([HMIm]PF6)、1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([OMIm]PF6)、1-癸基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([DMIm]PF6)、1-丁基-3-甲基咪唑六氟锑酸盐([BMIm]SbF6)、N-丁基吡啶六氟磷酸盐([BPy]PF6)等其他几种疏水性离子液体。
准确配制15mL琼脂糖溶液(含琼脂糖0.015g，浓度0.1wt％)，于100℃加热30min，溶液呈澄清透明。准确配制15mL含0.015g Span 85的[BMIm]PF6中，加热至80℃。将水相缓慢倒入油相，搅拌转速300rpm，乳化10min。采用冰水浴降温该体系，固化形成微球。依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。所制备的琼脂糖微球光学显微镜照片如图1所示，粒径分布如图2所示。制备微球14.8g，成球率99％。微球表面光滑，平均粒径为80μm，粒径范围在45-165μm的微球占90％以上。
实施例2
按照实施例1的方法制备和提纯疏水性离子液体[BMIm]PF6。
准确配制15mL琼脂糖溶液(含琼脂糖3g，浓度20wt％)，于100℃加热30min，溶液呈澄清透明。准确配制150mL含0.285g Span 85和0.015g Span 60的[BMIm]PF6中，加热至80℃，乳化剂溶解完全后，体系降温至50℃。将水相缓慢倒入油相，搅拌转速300rpm，乳化10min。采用冰水浴降温该体系，固化形成微球。依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
实施例3
按照实施例1的方法制备和提纯疏水性离子液体[HMIm]PF6。
准确配制15mL琼脂糖溶液(含琼脂糖0.9g，浓度6wt％)，于100℃加热30min，溶液呈澄清透明。准确配制90mL含0.125g Span 85和0.025g Span 60的[HMIm]PF6中，加热至50℃，乳化剂溶解完全后，将水相通过喷射泵头喷入油相。采用冰水浴降温该体系，固化形成微球。依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
实施例4
按照实施例1的方法制备和提纯疏水性离子液体[OMIm]PF6。
准确配制15mL琼脂糖溶液(含琼脂糖0.9g，浓度6wt％)，于100℃加热30min，溶液呈澄清透明。准确配制45mL含0.285g Span 85和0.015g PO500的[OMIm]PF6中，加热至80℃，乳化剂溶解完全后，体系降温至60℃。将水相缓慢倒入油相，搅拌转速300rpm，乳化10min。采用冰水浴降温该体系，固化形成微球。依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
实施例5
按照实施例1的方法制备和提纯疏水性离子液体[DMIm]PF6。
准确配制15mL琼脂糖溶液(含琼脂糖0.9g，浓度6wt％)，于100℃加热30min，溶液呈澄清透明。准确配制45mL含0.25g Span 85和0.05g PO500的[DMIm]PF6中，加热至80℃，乳化剂溶解完全后，体系降温至60℃。将水相缓慢倒入油相，搅拌转速300rpm，乳化10min。采用冰水浴降温该体系，固化形成微球。依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
实施例6
按照实施例1的方法制备和提纯疏水性离子液体[BMIm]SbF6。
准确配制15mL琼脂糖溶液(含琼脂糖0.9g，浓度6wt％)，于100℃加热30min，溶液呈澄清透明。准确配制45mL含0.3g PO500的[BMIm]SbF6中，加热至80℃，乳化剂溶解完全后，体系降温至60℃。将水相通过快速膜乳化装置(膜管孔径34μm)压入油相，再将乳液在室温下冷却固化，形成微球。依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
实施例7
按照实施例1的方法制备和提纯疏水性离子液体[BPy]PF6。
准确配制15mL琼脂糖溶液(含琼脂糖0.9g，浓度6wt％)，于100℃加热30min，溶液呈澄清透明。准确配制45mL含0.075g Span 60的[BPy]PF6中，加热至70℃，乳化剂溶解完全后，体系降温至50℃。将水相缓慢倒入油相，搅拌转速300rpm，乳化10min。采用冰水浴降温该体系，固化形成微球。依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
实施例8
按照实施例1的方法制备和提纯疏水性离子液体[BMIm]PF6。
准确配制15mL葡聚糖的0.1M氢氧化钠溶液(含葡聚糖0.3g，浓度2wt％)，溶液呈澄清透明。准确配制45mL含0.015g PO500的[BMIm]PF6，加热至60℃，乳化剂溶解完全后，将水相缓慢倒入油相，并加入环氧氯丙烷，搅拌转速300rpm，保持12h。反应停止后，依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
实施例9
按照实施例1的方法制备和提纯疏水性离子液体[BMIm]PF6。
准确配制15mL魔芋葡甘聚糖10M氢氧化钾溶液(含魔芋葡甘聚糖0.3g，浓度2wt％)，溶液呈澄清透明。准确配制45mL含0.015g Span 60的[BMIm]PF6，加热至80℃，乳化剂溶解完全后，体系降温至60℃。将水相缓慢倒入油相，并加入环氧氯丙烷，搅拌转速300rpm，保持4h。反应停止后，依次采用石油醚、乙醇分别洗涤微球，并保存于20％乙醇溶液中。
对比例1
准确配制15mL琼脂糖溶液(含琼脂糖0.015g，浓度0.1wt％)，于100℃加热30min，溶液呈澄清透明。准确配制15mL含0.75g Span 85的液体石蜡中，加热至80℃。其他方法同实施例1。所制备的琼脂糖微球光学显微镜照片如图3所示，粒径分布如图4所示。制备微球8g，成球率53％。微球表面不平整，平均粒径为198μm，粒径范围在45-165μm的微球占约40％。
当然，本发明还可以有多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明的公开做出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明的权利要求的保护范围。

Claims (11)

1.一种利用离子液体制备多糖微球的方法，包括以下步骤：
(1)溶解多糖制成多糖溶液作为水相，使用疏水性离子液体溶解油溶性乳化剂作为油相；其中，所述油相与水相的体积比为1:1-10:1，所述多糖溶液浓度为0.1wt％-20wt％，所述油溶性乳化剂质量为水相体积的0.1％-2％g/mL；其中，所述多糖为琼脂糖、葡聚糖和魔芋多糖中的一种或几种；所述油溶性乳化剂为Span 85、Span 60和PO500中的一种或几种；
(2)将水相倒入油相，乳化形成油包水型乳滴；
(3)固化油包水型乳滴，制得多糖微球。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油相与水相的体积比为3:1-6:1，所述油溶性乳化剂质量为水相体积的0.5％-1％g/mL。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多糖为琼脂糖，所述多糖溶液为琼脂糖水溶液；或者，所述多糖为葡聚糖和魔芋多糖中的一种或两种，所述多糖溶液采用氢氧化钠或氢氧化钾溶液溶解多糖配制水相。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的浓度为0.1M-10M。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的浓度为1-5M。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油溶性乳化剂为Span 85、Span 60和PO500中的两种，二者复配质量比为19:1-5:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，二者复配质量比为19:1-9:1。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述疏水性离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-癸基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟锑酸盐和N-丁基吡啶六氟磷酸盐中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乳化的温度为50-80℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述乳化的温度为60-70℃。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乳化采用搅拌法、喷射法或膜乳化法；所述固化采用降温固化法或交联固化法。
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