ES2910437T3 - Compuestos herbicidas - Google Patents

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ES2910437T3 ES14780489T ES14780489T ES2910437T3 ES 2910437 T3 ES2910437 T3 ES 2910437T3 ES 14780489 T ES14780489 T ES 14780489T ES 14780489 T ES14780489 T ES 14780489T ES 2910437 T3 ES2910437 T3 ES 2910437T3
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Mangala Phadte
Ravindra Sonawane
James Alan Morris
Jutta Elisabeth Boehmer
Timothy Robert Desson
Sally Elizabeth Russell
Kenneth Ling
Alan Joseph Hennessy
Matthew Brian Hotson
Adrian Longstaff
Claire Janet Russell
Jake Goodwin-Tindall
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Abstract

Un compuesto herbicida de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde X es O; Ra se selecciona de hidrógeno y halógeno; Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, alquenil C2- C4oxi, alquinil C2-C4oxi, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3, alquil C1-C4tio, alquil C1-C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, un grupo R5R6N-, un grupo R5C(O)N(R6)-, un grupo R5S(O2)N(R6)-, un grupo R5R6NSO2-, un grupo R5R6NC(O)-, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3, ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; Rc es trifluorometilo; Rd se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R1 se selecciona de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4 y R2 se selecciona de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; R3 se selecciona de halógeno, hidroxilo, -NR14R15, o uno cualquiera de los siguientes grupos **(Ver fórmula)** R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, o R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de S, O y N, y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-C6; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C3 y haloalquenilo C2-C4, un grupo heterociclilo C5-C10, que puede ser monocíclico o bicíclico que comprende de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, un grupo heteroarilo C5-C10 que puede ser monocíclico o bicíclico que comprende de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, un grupo arilo C6-C10, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3, un grupo arilalquilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 y el grupo -OC(O)-alquilo C1-C4, o R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno y alquilo C1-C6; R9 se selecciona de alquilo C1-C6 y bencilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; R14 y R15 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C20, haloalquilo C1-C20, alcoxi C1-C20, alcoxi C1-C20-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20 y bencilo, o R14 y R15, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, O y N, y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-C6; o un N-óxido o forma salina de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos herbicidas
La presente invención se refiere a determinados derivados de dihidro-hidantoína sustituidos, a procedimientos para su preparación, a composiciones herbicidas que los comprenden y a su uso en el control de plantas o la inhibición del crecimiento de plantas.
Dihidro-hidantoínas herbicidas de la fórmula
Figure imgf000002_0001
en donde A es un anillo de piridina se enseñan en la Patente de EE.UU. N° 4.600.430. Compuestos similares en donde A es un anillo de piridazina se muestran en la patente de Estados Unidos N° 4.604.127.
Determinados derivados de imidazolidinona e imidazolidinationa se han descrito como compuestos herbicidas, por ejemplo, el documento EP 0234 323 A1 describe compuestos de imidazolidinona e imidazolidinationa para uso como herbicidas. El documento EP 0 133310 A1 describe también imidazolidinonas e imidazolidinationas para uso como herbicidas y JINTAO HAN et al. Molecules, vol. 16, n° 12, páginas 2833-2845 describe bencil imidazolidinationas que tienen actividad herbicida. El documento US 4.426.527 describe aril imidazolidinonas herbicidas que comprenden un grupo oxadiazolilo y YONOVA P et al. BULGARSKA AKADEMIYA NA NAUKITE. DOKLADI, AKADEMICHNO IZDATELSTVO PROF. MARIN DRINOV, BG, vol.58, n2 5, 2005, páginas 595-600, XP009181798 describe un compuesto de piridil-imidazolinona herbicida.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000002_0002
en donde
X es O;
Ra se selecciona de hidrógeno y halógeno;
Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 , alquenilo C2-C4 , haloalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C6 , alquenil C2-C4oxi, alquinil C2-C4oxi, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3 , alquil C1-C4tio, alquil C1 -C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, un grupo R5R6N-, un grupo R5C(O)N(R6)-, un grupo R5S(O2)N(R6)-, un grupo R5R6NSO2-, un grupo R5R6NC(O)-, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 , ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 ;
Rc es trifluorometilo;
Rd se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
R1 se selecciona de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4 y R2 se selecciona de alquilo C1-C4 , alcoxi
C1-C4 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 ;
R3 se selecciona de halógeno, hidroxilo, -NR14R15, o uno cualquiera de los siguientes grupos
Figure imgf000003_0001
R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cianoalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 , o R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de S, O y N, y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-C6;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C3 , alquenilo C2-C4 , haloalquilo C1-C3 y haloalquenilo C2-C4 , un grupo heterociclilo C5-C10, que puede ser monocíclico o bicíclico que comprende de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 , un grupo heteroarilo C5-C10 que puede ser monocíclico o bicíclico que comprende de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 , un grupo arilo C6-C10, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 , un grupo aril opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y el grupo -OC(O)-alquilo C1-C4 , o R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a
3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno y alquilo C1-C6 ;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 y bencilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 ;
R14 y R15 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C20, haloalquilo C1-C20, alcoxi C1-C20, alcoxi C1-C20-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20 y bencilo, o R14 y R15, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, O y N, y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-C6;
o un N-óxido o forma salina de los mismos.
En un segundo aspecto, la invención proporciona composiciones herbicidas que comprenden un compuesto de la invención junto con al menos un adyuvante o diluyente aceptable en agricultura.
En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto o una composición de la invención para su uso como herbicida.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método de control de malas hierbas en cultivos de plantas útiles, que comprende aplicar a dichas malas hierbas o al emplazamiento de dichas malas hierbas, o a dichas plantas de cultivo, un compuesto o una composición de la invención.
Además, se describen procedimientos útiles en la preparación de compuestos de la invención.
En otro aspecto, la invención se refiere a productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de la invención. Descripción Detallada
En realizaciones particularmente preferidas de la invención, los grupos preferidos para Ra, Rb Rc, Rd, R1, R2 y R3, en cualquier combinación de los mismos, son como se recogen a continuación.
Preferiblemente, Ra es hidrógeno.
Preferiblemente, Rd es hidrógeno.
Preferiblemente, R1 se selecciona de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4. Más preferiblemente, R1 se selecciona de alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4. Lo más preferiblemente, R1 se selecciona de metilo y metoxi.
Preferiblemente, R2 se selecciona de alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C3 alquilo C1-C3. Más preferiblemente, R2 se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi y metoximetilo. Incluso más preferiblemente, R2 se selecciona de metilo y etoxi. Lo más preferiblemente, R2 es metilo.
Preferiblemente, R3 se selecciona de hidroxilo, halógeno, alquil C1-C6carboniloxi, alcoxi C1-C6carboniloxi y ariloxicarboniloxi, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3. Incluso más preferiblemente, R3 se selecciona de hidroxilo y halógeno. Más preferiblemente, R3 es hidroxilo.
En una realización, Ra, Rd, R1, R2 y R3 son como se describe arriba en cualquier combinación y Rb y Rc son como se describe a continuación en cualquier combinación.
Preferiblemente, Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 , heteroarilo sustituido con halógeno o metoxi y arilo sustituido con halógeno o metoxi. Lo más preferiblemente, Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, metoxi, heteroarilo sustituido con halógeno o metoxi y arilo sustituido con grupos halógeno o metoxi. Incluso más preferiblemente, Rb es hidrógeno.
Rc es trifluorometilo.
En particular, la piridina sustituida puede ser 4-(trifluorometil)-pirid-2-ilo.
Se describen, además, compuestos de fórmula (I) en donde Ra, Rd, R1, R2 y R3 son como se describe arriba en cualquier combinación y Rb se selecciona de R5R6NC(O)- y R5C(O)N(R6)-, en donde R5 y R6 son como se describe arriba, y Rc se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4. Más preferiblemente, Rb es R5R6NC(O)-. Se describen, además, compuestos de fórmula (I) en donde Ra, Rd, R1, R2 y R3 son como se describe arriba en cualquier combinación y Rb se selecciona halógeno y alquilo C1-C4 y Rc es trifluorometilo.
Se describen, además, compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
en donde
X se selecciona de S y O;
Ra se selecciona de hidrógeno y halógeno;
Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C6 , alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3 , un grupo R5R6N-, un grupo R5C(O)N(R6)-, un grupo R5S(O2)N(R6)-, un grupo R5R6NSO2-, un grupo R5R6NC(O)-, arilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 , y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 ;
Rc se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 , haloalquilo C1-C6 , alquenilo C2-C8 , cianoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , alquenil C2-C6oxi-alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de ciano, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 ; Rd se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
R1 se selecciona de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4 y R2 se selecciona de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 ;
R3 se selecciona de halógeno, hidroxilo y uno cualquiera de los siguientes grupos
Figure imgf000005_0001
R5 y R6 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , o R5 y R6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, O y N, y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-C6 ;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , un grupo heteroarilo C5-C10 que puede ser monocíclico o bicíclico que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 , un grupo arilo C6-C10, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 , o R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno o alquilo C1-C6 ;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 y bencilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 ; o un N-óxido o forma salina de los mismos.
Se describen, además, compuestos de fórmula (I), en donde los grupos preferidos para X, Ra, Rb Rc, Rd, R1, R2 y R3, en cualquier combinación de los mismos, son como se recogen a continuación.
Preferiblemente, X es O.
Preferiblemente, Ra es hidrógeno.
Preferiblemente, Rd es hidrógeno.
Preferiblemente, R1 es alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 o haloalquilo C1-C4. Más preferiblemente, R1 es alquilo C1-C4 o alcoxi
C1-C4. Lo más preferiblemente, R1 es metilo o metoxi.
Preferiblemente, R2 es alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 o alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3. Más preferiblemente, R2 es metilo, metoxi, etoxi o metoximetilo.
Preferiblemente, R3 es hidroxilo, halógeno, alquil C1-C6carboniloxi, alcoxi C1-C6carboniloxi o ariloxicarboniloxi, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3. Incluso más preferiblemente, R3 es hidroxilo o halógeno. Lo más preferiblemente, R3 es hidroxilo.
En una realización de esta realización, X, Ra, Rd, R1, R2 y R3 son como se describe arriba en cualquier combinación y
Rb y Rc son como se describe a continuación en cualquier combinación.
Preferiblemente, Rb es hidrógeno, halógeno, metoxi, heteroarilo sustituido con halógeno o metoxi o arilo sustituido con grupos halógeno o metoxi.
Incluso más preferiblemente, Rb es hidrógeno.
Preferiblemente, Rc es alquilo C1-C8 , haloalquilo C1-C6 , alquenilo C2-C8 , cianoalquilo C1-C6 o cicloalquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de ciano y alquilo C1-C3.
Incluso más preferiblemente, Rc es alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cianoalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 , opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de ciano y alquilo C1-C3.
Incluso más preferiblemente, Rc es metilo, etilo, /'so-propilo, (2-metil)-prop-1 -ilo, (1 -metil)-prop-1 -ilo, ferc.-butilo, (1,1-dimetil)-prop-1 -ilo, (1,1 -dimetil)-but-1 -ilo, (1 -metil-1 -etil)-prop-1 -ilo, ciclobutilo, ciclopropilo, (1 -metil)cicloprop-1 -ilo, (1-metil-1 -ciano)-et-1 -ilo, (1 -metil-1 -etil-2-ciano)-prop-1 -ilo, (1,1-dimetil-2-ciano)-prop-1 -ilo, 1 -fluoroetilo, 1, 1 -difluoroetilo, difluorometilo, 1 -fluoro-1 -metiletilo o trifluorometilo.
Incluso más preferiblemente, Rc es ferc.-butilo, (1 -metil-1 -ciano)-et-1 -ilo, 1,1 -difluoroetilo, 1 -fluoro-1 -metiletilo o trifluorometilo.
Más preferiblemente, Rc es trifluorometilo.
En particular, la piridina sustituida puede ser 4-ferc.-butil-pirid-2-ilo, 4-((1 -metil-1 -ciano)-et-1 -il)-pirid-2-ilo, 4-(1, 1 -difluoroetil)-pirid-2-ilo, 4-(1 -fluoro-1 -metiletil)-pirid-2-ilo o 4-(trifluorometil)-pirid-2-ilo.
Se describen, además, compuestos de fórmula (I) en donde X, Ra, Rd, R1, R2 y R3 son como se describe arriba en cualquier combinación y Rb es R5R6NC(O)- o R5C(O)N(R6)-, en donde R5 y R6 son como se describe arriba, y Rc es hidrógeno, halo, alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4. Más preferiblemente, Rb es R5R6NC(O)-.
Se describen, además, compuestos de fórmula (I) en donde X, Ra, Rd, R1, R2 y R3 son como se describe arriba en cualquier combinación y Rb es halógeno o alquilo C1-C4 y Rc es haloalquilo C1-C3 , preferiblemente trifluorometilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir como diferentes isómeros geométricos, o en diferentes formas tautoméricas. Esta invención cubre todos estos isómeros y tautómeros, y mezclas de los mismos en todas las proporciones, así como formas isotópicas tales como compuestos deuterados.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestran independientemente de la estereoquímica, la presente invención incluye todos estos isómeros ópticos y diastereómeros, así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, y otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales de los mismos aceptables desde el punto de vista agroquímico. Se reconoce que determinados isómeros ópticos o diastereómeros pueden tener propiedades favorables sobre los demás. Por lo tanto, cuando se describe y reivindica la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo los diastereómeros, sustancialmente libres el uno del otro, también se describen y reivindican.
Alquilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una cadena hidrocarbonada alifática e incluye cadenas lineales y ramificadas, p. ej., de 1 a 8 átomos de carbono tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo.
Alquenilo, como se utiliza en esta memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace, y preferiblemente un doble enlace, e incluye cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono tales como etenilo (vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (alilo), isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilpropenilo.
Alquinilo, como se utiliza en esta memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático que tiene al menos un triple enlace, y preferiblemente un triple enlace, e incluye cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono tales como etinilo, prop-1 -inilo, prop-2-inilo (propargilo), but-1 -inilo, but-2-inilo y but-3-inilo.
Cicloalquilo, como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo de hidrocarburo cíclico, saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Hidroxialquilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -ROH, en donde R es alquilo como se define arriba.
Alcoxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OR, en donde R es alquilo como se define arriba. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi, t-butoxi, npentoxi, isopentoxi, neo-pentoxi, n-hexiloxi e isohexiloxi.
Alqueniloxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OR, en donde R es alquenilo como se define arriba. Ejemplos de grupos alqueniloxi son eteniloxi, propeniloxi, isopropeniloxi, but-1-eniloxi, but-2-eniloxi, but-3-eniloxi, 2-metilpropeniloxi, etc.
Alquiniloxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OR, en donde R es alquinilo como se define arriba. Ejemplos de grupos alquiniloxi son etiniloxi, propiniloxi, but-1-iniloxi, but-2-iniloxi y but-3-iniloxi.
Alcoxialquilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo R sustituido en cualquier posición con uno o más grupos -OR, en donde cada uno de los R es independientemente alquilo como se define en esta memoria. Alcoxialcoxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OROR, en donde cada uno de los R es independientemente un grupo alquilo como se define en esta memoria.
Alqueniloxialquilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -ROR’, en donde R es alquilo como se utiliza en esta memoria y R’ es alquenilo tal como se utiliza en esta memoria.
Cianoalquilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos ciano. Halógeno, haluro y halo, tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a yodo, bromo, cloro y flúor.
Haloalquilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alquilo como se define arriba, en donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de halógeno como se define arriba. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo. Grupos haloalquilo preferidos son grupos fluoroalquilo (es decir, grupos haloalquilo que contienen flúor como el único halógeno). Grupos haloalquilo más preferidos son grupos perfluoroalquilo, es decir, grupos alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno están remplazados por átomos de flúor.
Haloalquenilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo alquenilo como se define arriba, en donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de halógeno como se define arriba.
Haloalcoxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OR, en donde R es haloalquilo como se define arriba.
Alquiltio, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -SR, en donde R es un grupo alquilo como se define arriba. Grupos alquiltio incluyen, aunque sin limitación, metiltio, etiltio, propiltio, terc.-butiltio y similares.
Alquilsulfinilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -S(O)R, en donde R es un grupo alquilo como se define arriba.
Alquilsulfonilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -S(O)2 en donde R es un grupo alquilo como se define arriba.
Alquilcarboniloxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OC(O)R, en donde R es alquilo como se define en esta memoria.
Alcoxicarboniloxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OC(O)OR, en donde R es un grupo alquilo como se define arriba. Ejemplos de grupos alcoxicarboniloxi son metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, but-1-oxicarboniloxi, but-2-oxicarboniloxi y but-3-oxicarboniloxi.
Hidroxi o hidroxilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OH.
Nitro, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -NO2.
Ciano, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -CN.
Arilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados), al menos uno de los cuales es aromático (p. ej., indanilo, naftilo). Grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. Lo más preferiblemente, un grupo arilo es un grupo fenilo.
Ariloxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -O-arilo, en donde arilo es como se define arriba. Grupos ariloxi preferidos incluyen fenoxi, naftiloxi y similares.
Ariloxicarboniloxi, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo -OC(O)-arilo, en donde arilo es como se define arriba.
Arilalquilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al grupo R-Ar, en donde R es alquilo como se define en esta memoria y Ar es arilo como se define en esta memoria. Los grupos arilalquilo pueden estar sustituidos en el enlazador alquilo o en el anillo. Un ejemplo de un grupo arilalquilo es el grupo bencilo (-CH2C6H5).
Heterociclilo, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sistema de anillo no aromático que contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, al menos un heteroátomo en el anillo y que consiste en un único anillo o en dos o más anillos condensados. Preferiblemente, los anillos individuales contendrán hasta tres y los sistemas bicíclicos hasta cuatro heteroátomos que preferiblemente se elegirán de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos incluyen pirrolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, junto con análogos insaturados o parcialmente insaturados tales como 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiofenilo, cromen-4-onilo, 9H-fluorenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-dioxepinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, piperidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, tetrahidrofuranoílo y morfolinilo.
Heteroarilo, como se usa en este documento, se refiere a un sistema cíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de 1 a 4 heteroátomos en el anillo y que consiste en un único anillo aromático o en dos o más anillos condensados, al menos uno de los cuales es aromático. Preferiblemente, los anillos individuales contendrán hasta tres y los sistemas bicíclicos hasta cuatro heteroátomos que preferiblemente se elegirán independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos de este tipo incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo. Ejemplos de grupos bicíclicos son benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiadiazolilo, quinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo.
Anillo saturado’, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sistema de anillo en el que los átomos en el anillo están enlazados por enlaces sencillos.
‘Anillo parcialmente insaturado’, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un sistema de anillo en el que al menos dos átomos en el anillo están enlazados por un doble enlace. Sistemas de anillo parcialmente insaturados no incluyen anillos aromáticos.
"Opcionalmente sustituido", tal como se utiliza en esta memoria, significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido en una o más posiciones con una cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados más adelante. Para la mayoría de grupos, uno o más átomos de hidrógeno están remplazados por los radicales enumerados más adelante. Para los grupos halogenados, por ejemplo, grupos haloalquilo, uno o más átomos de halógeno están remplazados por los radicales enumerados más adelante.
Sales adecuadas incluyen las derivadas de metales alcalinos o alcalinotérreos y las derivadas de amoniaco y aminas. Cationes preferidos incluyen cationes sodio, potasio, magnesio y amonio de la fórmula N+(R19R20R21R22), en donde R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6. Sales de los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por tratamiento de compuestos de Fórmula I con un hidróxido de metal, tal como hidróxido de sodio, o una amina, tal como amoníaco, trimetilamina, dietanolamina, 2-metiltiopropilamina, bisalilamina, 2-butoxietilamina, morfolina, ciclododecilamina o bencilamina. Sales de amina son a menudo formas preferidas de los compuestos de Fórmula I, porque son hidrosolubles y se prestan por sí mismas a la preparación de composiciones herbicidas de base acuosa deseables.
Sales aceptables pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, alcanforsulfónico y ácidos aceptables igualmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene un resto de carácter básico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de la invención.
En una realización, se proporcionan productos intermedios de la fórmula (III), en donde X, R1, R2, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen arriba.
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En otra realización, se proporcionan productos intermedios mostrados más adelante, en donde X, R1, R2, R14, R15, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen arriba.
Figure imgf000009_0002
Compuestos de la invención pueden prepararse por técnicas conocidas para los expertos en la técnica de química orgánica. Más adelante se describen métodos generales para la producción de compuestos de fórmula (I). A menos que se indique lo contrario en el texto, los sustituyentes X, R1, R2, R3, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen anteriormente en esta memoria. Los materiales de partida utilizados para la preparación de los compuestos de la invención pueden adquirirse de proveedores comerciales habituales o pueden prepararse por métodos conocidos. Los materiales de partida, así como los productos intermedios, se pueden purificar antes de su uso en la etapa siguiente mediante metodologías del estado de la técnica, tales como cromatografía, cristalización, destilación y filtración.
Por ejemplo, compuestos de fórmula (IX), en donde R1 es un grupo alquilo o alcoxi y R2 es un hidrógeno o un grupo alquilo pueden prepararse por reacción de amino-piridina (IV) con cloroformiato de fenilo para dar el producto carbamato (V). La reacción subsiguiente con un amino-éster (VI) apropiadamente sustituido da compuestos de tipo (VII) y la ciclación subsiguiente da compuestos de tipo (VIII) y la reducción, p. ej., con borohidruro de sodio da compuestos de tipo (IX). El amino-éster de metilo (VI) también puede remplazarse por otros amino-ésteres o aminoácidos. El cloroformiato de fenilo puede ser reemplazado por otros grupos activadores tales como fosgeno o cloroformiato de para-nitrofenilo. La ciclación a (VIII) puede producirse in situ o requerir calentamiento para ácidos carboxílicos o ésteres o el tratamiento con un reactivo tal como cloruro de tionilo para ácidos carboxílicos. Compuestos de tipo (VII) pueden convertirse en compuestos de tipo (IX) directamente por tratamiento con un reactivo reductor tal como DIBAL-H o NaBH4. Ésteres de tipo (VII) también pueden reducirse en sus correspondientes alcoholes primarios y después dichos alcoholes pueden re-oxidarse en compuestos de tipo (IX) con oxidantes tales como peryodinano de Dess-Martin.
Figure imgf000010_0001
Alternativamente, compuestos de fórmula (IX), en donde R1 es un grupo alquilo o un grupo alcoxi y R2 es un hidrógeno o un grupo alquilo pueden prepararse mediante la reacción catalizada por paladio de cloro-piridina (X) con urea (XI) para dar (XII) (para una referencia a una reacción relacionada, véase el documento WO2006048249, ejemplo 3.1) y luego la ciclación posterior da compuestos de tipo (IX).
Figure imgf000010_0002
La urea (XI) se puede formar por reacción del éster (XIII) con reactivos de Grignard, aminación reductora del producto cetona (XIV) con aminas y, finalmente, reacción del producto posterior amina (XV) con isocianato de TMS para dar compuestos del tipo (XI). Alternativamente (XV) puede formarse mediante una adición de Grignard de tipo R2MgCl para dar iminas apropiadas. Alternativamente, un nitrilo puede reemplazar el grupo éster de (XIII) en la reacción con los reactivos de Grignard.
Figure imgf000010_0003
Alternativamente, la reacción de compuestos de tipo (XIV) con metoxilamina, seguida de reducción del éter de oxima formado da compuestos de tipo (XV) que pueden formar compuestos de tipo (XI) en que R1 es alcoxi. Alternativamente, la reacción de compuestos de tipo (XIV), en que R2 es hidrógeno con metoxilamina, seguida de la adición de reactivos de Grignard a la oxima formada también puede dar compuestos de tipo (XV).
Compuestos de fórmula (XVIII), en donde R2 es un grupo hidroxi pueden prepararse mediante la reacción catalizada por paladio de cloro-piridina (X) con urea (XVI) para dar urea (XVII) (para una referencia a una reacción relacionada, véase el documento WO2006048249, ejemplo 3.1), que puede reaccionar con solución acuosa de glioxal para dar el producto (XVIII). Compuestos de fórmula (IX), en que R2 es un grupo alcoxi pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XVIII) con alcoholes de tipo R4-OH en condiciones ácidas.
Figure imgf000011_0001
Alternativamente, compuestos de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (XIX), en donde R2 es hidrógeno o un grupo alquilo para dar productos de tipo (XX). La ciclación con un reactivo adecuado tal como cloruro de tionilo da compuestos de fórmula (XXI), que pueden alquilarse con una base adecuada tal como LiHMDS y un agente alquilante adecuado tal como yoduro de metilo (para R1 = Me) para dar el compuesto (VIII). La reducción como anteriormente da compuestos de tipo (IX).
Figure imgf000011_0002
Alternativamente, la escisión oxidativa (utilizando ozonólisis u OsO4/NaIO4 o condiciones similares) de un compuesto vinílico apropiado tal como (XXII) o derivados del mismo y la ciclación podría dar el producto deseado.
Figure imgf000011_0003
Alternativamente, compuestos de tipo (XXIII) pueden acoplarse con compuestos de tipo (X) bajo condiciones catalizadas por paladio para dar compuestos de tipo (VIII) y luego la reducción estándar con NaBH4, por ejemplo, da productos de tipo (IX).
Figure imgf000012_0001
Las amino- y cloro-piridinas, cuando no estén disponibles comercialmente, se pueden preparar por vías de la bibliografía como las siguientes y como se detalla en J. March, Advanced Organic Chemistry, 4- ed. Wiley, Nueva York, 1992.
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Condiciones adecuadas para efectuar estas transformaciones se exponen en J. March, Advanced Organic Chemistry, 4- ed. Wiley, Nueva York, 1992.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden emplear como herbicidas en forma no modificada, tal como se obtienen en la síntesis, pero en general se formulan en composiciones herbicidas de varias formas utilizando adyuvantes de formulación tales como vehículos, disolventes y sustancias tensioactivas. Por lo tanto, la invención también se refiere a una composición herbicida que comprende una cantidad eficaz como herbicida de un compuesto de fórmula (I) además de los adyuvantes de formulación. Las formulaciones pueden estar en diversas formas físicas, p. ej., en forma de polvos espolvoreables, geles, polvos humectables, gránulos dispersables en agua, comprimidos dispersables en agua, miniesferas efervescentes, concentrados emulsionables, concentrados microemulsionables, emulsiones de aceite en agua, suspensiones en aceite, dispersiones acuosas, dispersiones oleosas, suspoemulsiones, suspensiones de cápsulas, gránulos emulsionables, líquidos solubles, concentrados hidrosolubles (con agua o un disolvente orgánico miscible en agua como soporte), películas poliméricas impregnadas o en otras formas conocidas, p. ej., del Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5- edición, 1999. Formulaciones de este tipo pueden utilizarse directamente o se diluyen antes de su uso. Las diluciones pueden prepararse, por ejemplo, con agua, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, aceite o disolventes.
Las formulaciones se pueden preparar, p. ej., mezclando el ingrediente activo con los adyuvantes de formulación con el fin de obtener composiciones en forma de sólidos finamente divididos, gránulos, soluciones, dispersiones o emulsiones Los ingredientes activos también se pueden formular con otros adyuvantes, tales como sólidos finamente divididos, aceites minerales, aceites de origen vegetal o animal, aceites modificados de origen vegetal o animal, disolventes orgánicos, agua, sustancias tensioactivas o combinaciones de estos. Los ingredientes activos también pueden estar contenidos en microcápsulas muy finas que consisten en un polímero. Las microcápsulas contienen los ingredientes activos en un soporte poroso. Esto posibilita que los ingredientes activos se liberen al entorno en cantidades controladas (p. ej., liberación lenta). Las microcápsulas habitualmente tienen un diámetro de 0,1 a 500 micras. Contienen ingredientes activos en una cantidad de aproximadamente 25 a 95 % en peso del peso de la cápsula. Los ingredientes activos pueden estar en forma de un sólido monolítico, en forma de partículas finas en dispersión sólida o líquida o en forma de una solución adecuada. Las membranas de encapsulación comprenden, por ejemplo, cauchos naturales o sintéticos, celulosa, copolímeros de estireno-butadieno, poliacrilonitrilo, poliacrilato, poliésteres, poliamidas, poliureas, poliuretano o polímeros modificados químicamente y xantatos de almidón u otros polímeros que son conocidos para los expertos en la materia a este respecto. Alternativamente, se pueden formar microcápsulas muy finas en las que el ingrediente activo está contenido en forma de partículas finamente divididas en una matriz sólida de sustancia base, pero las microcápsulas no están por sí mismas encapsuladas.
Los adyuvantes de formulación que son adecuados para la preparación de las composiciones de acuerdo con la invención son conocidos per se. Como soportes líquidos pueden utilizarse: agua, tolueno, xileno, éter de petróleo, aceites vegetales, acetona, metil etil cetona, ciclohexanona, anhídridos ácidos, acetonitrilo, acetofenona, acetato de amilo, 2-butanona, carbonato de butileno, clorobenceno, ciclohexano, ciclohexanol, ésteres de alquilo de ácido acético, alcohol de diacetona, 1,2-dicloropropano, dietanolamina, p-dietilbenceno, dietilenglicol, abietato de dietilenglicol, éter butílico de dietilenglicol, éter etílico de dietilenglicol, éter metílico de dietilenglicol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, dipropilenglicol, éter metílico de dipropilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, diproxitol, alquilpirrolidona, acetato de etilo, 2-etilhexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2-heptanona, alfa-pineno, dlimoneno, lactato de etilo, etilenglicol, éter butílico de etilenglicol, éter metílico de etilenglicol, gamma-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, hexadecano, hexilenglicol, acetato de isoamilo, acetato de isobornilo, isooctano, isoforona, isopropilbenceno, miristato de isopropilo, ácido láctico, laurilamina, óxido de mesitilo, metoxipropanol, metil isoamil cetona, metil isobutil cetona, laurato de metilo, octanoato de metilo, oleato de metilo, cloruro de metileno, m-xileno, n-hexano, n-octilamina, ácido octadecanoico, acetato de octilamina, ácido oleico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietilenglicol (PEG400), ácido propiónico, lactato de propilo, carbonato de propileno, propilenglicol, éter metílico de propilenglicol, p-xileno, tolueno, fosfato de trietilo, trietilenglicol, ácido xilenosulfónico, parafina, aceite mineral, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etilo, acetato de amilo, acetato de butilo, éter metílico de propilenglicol, éter metílico de dietilenglicol, metanol, etanol, isopropanol y alcoholes de mayor masa molecular, tales como alcohol amílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, hexanol, octanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, N-metil-2-pirrolidona y similares. Por lo general, el soporte elegido para diluir los concentrados es el agua. Soportes sólidos adecuados son, por ejemplo, talco, dióxido de titanio, arcilla pirofilita, sílice, arcilla atapulgita, diatomita, caliza, carbonato de calcio, bentonita, montmorillonita de calcio, cáscaras de semilla de algodón, harina de trigo, harina de soja, piedra pómez, harina de madera, cáscaras de nuez molidas, lignina y sustancias similares, como se describe, por ejemplo, en CFR 180.1001. (c) y (d).
Se puede utilizar ventajosamente un gran número de sustancias tensioactivas en formulaciones tanto sólidas como líquidas, especialmente en aquellas formulaciones que se pueden diluir con un soporte antes de su uso. Las sustancias tensioactivas pueden ser aniónicas, catiónicas, no iónicas o poliméricas y se pueden utilizar como emulsionantes, agentes humectantes o agentes de suspensión o con otros fines. Sustancias tensioactivas típicas incluyen, por ejemplo, sales de alquilsulfatos tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonatos tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adición de óxido de alquileno/alquilfenol tales como etoxilato de nonilfenol; productos de adición de óxido de alquileno-alcohol tales como etoxilato de alcohol tridecílico; jabones tales como estearato de sodio; sales de alquilnaftalenosulfonatos tales como dibutilnaftalenosulfonato de sodio; ésteres dialquílicos de sales de sulfosuccinato tales como di(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; ésteres de sorbitol tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias tales como cloruro de lauriltrimetilamonio, ésteres de polietilenglicol y ácidos grasos tales como estearato de polietilenglicol; copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; y sales de ésteres de mono- y dialquilfosfato; y también otras sustancias descritas, por ejemplo, en "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" Mc Publishing Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981.
Adyuvantes adicionales que pueden utilizarse habitualmente en formulaciones plaguicidas incluyen inhibidores de la cristalización, modificadores de la viscosidad, agentes de suspensión, tintes, antioxidantes, agentes espumantes, absorbentes ligeros, auxiliares de mezcla, desespumantes, agentes de formación de complejos, sustancias neutralizantes o modificadoras del pH y tampones, inhibidores de la corrosión, fragancias, agentes humectantes, potenciadores de la captación, micronutrientes, plastificantes, emolientes, lubricantes, dispersantes, espesantes, anticongelantes, microbicidas y también fertilizantes líquidos y sólidos.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden incluir además un aditivo que comprende un aceite de origen vegetal o animal, un aceite mineral, ésteres alquílicos de aceites de este tipo o mezclas de aceites y derivados de aceites de este tipo. La cantidad de aditivo de aceite en la composición de acuerdo con la invención es generalmente de un 0,01 a un 10 %, basada en la mezcla de pulverización. Por ejemplo, el aditivo de aceite se puede añadir a un tanque de pulverización con la concentración deseada después de haber preparado una mezcla de pulverización. Aditivos de aceite preferidos comprenden aceites minerales o un aceite de origen vegetal, por ejemplo, aceite de colza, aceite de oliva o aceite de girasol, aceite vegetal emulsionado tal como AMIGO® (Rhóne-Poulenc Canada Inc.), ésteres alquílicos de aceites de origen vegetal, por ejemplo. ejemplo los derivados metílicos, o un aceite de origen animal, tal como el aceite de pescado o el sebo de res. Un aditivo preferido contiene, por ejemplo, como componentes activos esencialmente 80 % en peso de ésteres alquílicos de aceites de pescado y 15 % en peso de aceite de colza metilado, así como 5 % en peso de emulsionantes y modificadores de pH habituales. Los aditivos oleosos especialmente preferidos comprenden ésteres alquílicos de ácidos grasos C8-C22, siendo especialmente importantes los derivados metílicos de ácidos grasos C12-C18, por ejemplo, los ésteres metílicos del ácido láurico, ácido palmítico y ácido oleico. Esos ésteres se conocen como laurato de metilo (CAS-111-82-0), palmitato de metilo (CAS-112-39-0) y oleato de metilo (CAS-112-62-9). Un derivado de éster metílico de ácido graso preferido es Emery® 2230 y 2231 (Cognis GmbH). Esos y otros derivados de aceite también se conocen del Compendium of Herbicide Adjuvants, 5a edición, Universidad del Sur de Illinois, 2000.
La aplicación y acción de los aditivos de aceite puede mejorarse adicionalmente mediante combinación con sustancias tensioactivas, tales como tensioactivos no iónicos, aniónicos o catiónicos. Ejemplos de tensioactivos aniónicos, no iónicos y catiónicos adecuados se enumeran en las páginas 7 y 8 del documento WO 97/34485. Sustancias tensioactivas preferidas son los tensioactivos aniónicos del tipo dodecilbencilsulfonato, especialmente sus sales de calcio, así como los tensioactivos no iónicos del tipo etoxilato de alcohol graso. Se da especial preferencia a los alcoholes grasos C12-C22 etoxilados que tienen un grado de etoxilación de 5 a 40. Ejemplos de tensioactivos disponibles comercialmente son los tipos Genapol (Clariant AG). También se prefieren los tensioactivos de silicona, especialmente los heptametiltriloxanos modificados con poli(óxido de alquilo) que están disponibles comercialmente, p. ej., como Silwet L-77®, y también los tensioactivos perfluorados. La concentración de las sustancias tensioactivas en relación al aditivo total generalmente es de un 1 a un 30 % en peso. Ejemplos de aditivos de aceite que consisten en mezclas de aceite o aceites minerales o derivados de los mismos con tensioactivos son Edenor ME SU®, Turbocharge® (Syngenta AG, CH) o ActipronC (BP Oil UK Limited, GB).
Si se desea, también es posible que las sustancias tensioactivas mencionadas se utilicen en las formulaciones en sí mismas, es decir, sin aditivos de aceite.
Además, la adición de un disolvente orgánico a la mezcla de aditivo de aceite/tensioactivo puede contribuir a una potenciación adicional de su acción. Disolventes adecuados son, por ejemplo, Solvesso® (ESSO) o Aromatic Solvent® (Exxon Corporation). La concentración de disolventes de este tipo puede ser de un 10 a un 80 % en peso del peso total. Se describen aditivos de aceite que están presentes en mezcla con disolventes, por ejemplo, en el documento US-A-4 834908. Un aditivo de aceite comercialmente disponible descrito en el mismo se conoce bajo el nombre MERGE® (BASF Corporation). Un aditivo de aceite adicional preferido de acuerdo con la invención es SCORE® (Syngenta Crop Protection Canada).
Además de los aditivos de aceite arriba enumerados, con el fin de potenciar la acción de las composiciones de acuerdo con la invención, también es posible añadir formulaciones de alquilpirrolidonas (p. ej., Agrimax®) a la mezcla de pulverización. También se pueden utilizar formulaciones de látices sintéticos, p. ej., poliacrilamida, compuestos de polivinilo o poli-1-p-menteno (p. ej., Bond®, Courier® o Emerald®). También es posible añadir soluciones que contengan ácido propiónico, por ejemplo, Eurogkem Pen-e-trate®, a la mezcla de pulverización como agente potenciador de la acción.
Las composiciones herbicidas generalmente comprenden de un 0,1 a un 99 % en peso, especialmente de un 0,1 a un 95 % en peso, de compuestos de fórmula (I), y de un 1 a un 99,9 % en peso de un adyuvante de formulación que incluye preferiblemente de un 0 a un 25 % en peso de una sustancia tensioactiva. Si bien los productos comerciales se formularán preferiblemente en forma de concentrados, el usuario final empleará normalmente formulaciones diluidas.
Las tasas de aplicación de compuestos de fórmula (I) pueden variar dentro de límites amplios y dependen de la naturaleza del suelo, el método de aplicación (antes o después de la germinación; recubrimiento de las semillas; aplicación al surco de las semillas; aplicación a tierra no labrada, etc.), la planta de cultivo, la mala hierba o grama a controlar, las condiciones climáticas predominantes, y otros factores regidos por el método de aplicación, el momento de la aplicación y el cultivo diana. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se aplican generalmente a una tasa de 10 a 2000 g/ha, especialmente de 50 a 1000 g/ha.
Formulaciones preferidas tienen especialmente las siguientes composiciones (% = porcentaje en peso):
Concentrados emulsionables:
ingrediente activo: de un 1 a un 95 %, preferiblemente de un 60 a un 90 %
agente tensioactivo: de un 1 a un 30 %, preferiblemente de un 5 a un 20 %
soporte líquido: de un 1 a un 80 %, preferiblemente de un 1 a un 35 %
Polvos finos:
ingrediente activo: de un 0,1 a un 10 %, preferiblemente de un 0,1 a un 5 %
soporte sólido: de un 99,9 a un 90 %, preferentemente de un 99,9 a un 99 %
Concentrados de suspensión:
ingrediente activo: de un 5 a un 75 %, preferiblemente de un 10 a un 50 %
agua: de un 94 a un 24 %, preferiblemente de un 88 a un 30 %
agente tensioactivo: de un 1 a un 40 %, preferiblemente de un 2 a un 30 %
Polvos humectables:
ingrediente activo: de un 0,5 a un 90 %, preferentemente de un 1 a un 80 %
agente tensioactivo: de un 0,5 a un 20 %, preferiblemente de un 1 a un 15 %
soporte sólido: de un 5 a un 95 %, preferiblemente de un 15 a un 90 %
Gránulos:
ingrediente activo: de un 0,1 a un 30 %, preferiblemente de un 0,1 a un 15 %
portador sólido: de un 99,5 a un 70 %, preferentemente de un 97 a un 85 %
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención adicionalmente, pero sin limitarla.
Ejemplos de form ulación para herbicidas de fórmula (I) (% = % en peso)
F1 Concentrados emulsionables a) b) c) d)
ingrediente activo: 5% 10% 25% 50%
dodecilbencenosulfonato de calcio 6% 8% 6% 8%
éter de poliglicol de aceite de ricino 4% - 4% 4%
(36 moles de óxido de etileno)
éter de poliglicol de octilfenol - 4% - 2%
(7-8 moles de óxido de etileno)
NMP - - 10% 20%
mezcla de hidrocarburos arom. C9-C12 85% 78% 55% 16%
Pueden obtenerse emulsiones de cualquier concentración deseada a partir de dichos concentrados por dilución con agua.
F2. Soluciones a) b) c) d)
ingrediente activo: 5% 10% 50% 90%
1-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-propano - 20% 20 % -polietilenglicol PM 400 20 % 10% - -
NMP - - 30% 10%
mezcla de hidrocarburos arom. C9-C12 75% 60 % - -
Las soluciones son adecuadas para uso en forma de microgotas.
F3. Polvos humectables a) b) c) d)
ingrediente activo: 5% 25% 50% 80 %
lignosulfonato de sodio 4% - 3 % -laurilsulfato de sodio 2% 3% - 4%
diisobutilnaftalenosulfonato de sodio - 6% 5% 6%
octilfenol poliglicol éter (7-8 moles de óxido de etileno) - 1 % 2 % -ácido silícico muy disperso 1% 3% 5% 10%
caolín 88% 62% 35% -
El ingrediente activo se mezcla minuciosamente con los adyuvantes y la mezcla se muele minuciosamente en un molino adecuado, produciendo polvos humectables que pueden diluirse con agua para dar suspensiones de cualquier concentración deseada.
F4. Gránulos revestidos a) b) c)
ingrediente activo 0,1% 5% 15%
ácido silícico muy disperso 0,9% 2% 2%
soporte inorgánico (diámetro 0,1 - 1 mm), p. ej., CaCO3 o SiO2 99,0% 93% 83%
El ingrediente activo se disuelve en cloruro de metileno y se aplica al soporte por pulverización, y el disolvente entonces se retira por evaporación al vacío.
F5. Gránulos revestidos a) b) c)
principio activo 0,1% 5% 15%
polietilenglicol PM 200 1,0 % 2% 3%
ácido silícico muy disperso 0,9% 1 % 2%
soporte inorgánico (diámetro 0,1 - 1 mm), p. ej., CaCO3 o SiO2 98,0% 92% 80%
El ingrediente activo finamente molido se aplica uniformemente, en una mezcladora, al vehículo humedecido con polietilenglicol. De esta manera se obtienen gránulos revestidos no pulverulentos.
F6. Gránulos de la extrusora a) b) c) d)
ingrediente activo: 0,1% 3% 5% 15%
lignosulfonato de sodio 1,5 % 2% 3% 4%
carboximetilcelulosa 1,4% 2% 2% 2%
caolín 97,0% 93% 90% 79%
El ingrediente activo se mezcla y se muele con los adyuvantes, y la mezcla se humedece con agua. La mezcla se extrude y luego se seca en una corriente de aire.
F7. Polvos espolvoreables a) b) c)
ingrediente activo 0,1 % 1 % 5%
talco 39,9% 49% 35%
caolín 60,0% 50% 60%
Los polvos espolvoreables listos para usar se obtienen mezclando el ingrediente activo con los soportes y moliendo la mezcla en un molino adecuado.
F8. Concentrados en suspensión a) b) c) d)
ingrediente activo 3% 10% 25% 50%
etilenglicol 5% 5% 5% 5%
nonilfenol poliglicol éter (15 moles de óxido de etileno) - 1 % 2 % -lignosulfonato de sodio 3% 3% 4% 5%
carboximetilcelulosa 1 % 1 % 1 % 1 %
solución acuosa de formaldehído al 37 % 0,2% 0,2% 0,2% 0,2 %
emulsión de aceite de silicona 0,8% 0,8% 0,8% 0,8 %
agua 87% 79% 62% 38%
El ingrediente activo finamente molido se mezcla íntimamente con los adyuvantes, dando un concentrado de suspensión a partir del cual pueden obtenerse suspensiones de cualquier concentración deseada por dilución con agua.
Se describe un método para controlar plantas, que comprende aplicar a las plantas o al lugar de las mismas una cantidad eficaz como herbicida de un compuesto de fórmula (I).
También se describe un método para inhibir el crecimiento de plantas, que comprende aplicar a las plantas o al lugar de las mismas una cantidad eficaz como herbicida de un compuesto de fórmula (I).
La invención también proporciona un método de control de malas hierbas en cultivos de plantas útiles, que comprende aplicar a dichas malas hierbas o al emplazamiento de dichas malas hierbas, o a dichas plantas útiles o al emplazamiento de dichas plantas útiles, un compuesto o una composición de la invención.
También se describe un método para controlar selectivamente gramas y/o malas hierbas en cultivos de plantas útiles, que comprende aplicar a las plantas útiles o al lugar de las mismas o al área de cultivo una cantidad eficaz como herbicida de un compuesto de fórmula (I).
El término "herbicida", tal como se utiliza en esta memoria, significa un compuesto que controla o modifica el crecimiento de las plantas. La expresión "cantidad eficaz como herbicida" significa la cantidad de dicho compuesto o combinación de dichos compuestos que puede producir un efecto de control o modificación sobre el crecimiento de las plantas. Controlar o modificar efectos incluyen toda desviación del desarrollo natural, por ejemplo: muerte, retraso, quema de hojas, albinismo y enanismo. El término "plantas" se refiere a todas las partes físicas de una planta, incluyendo semillas, plántulas, árboles jóvenes, raíces, tubérculos, tallos, tallos, follaje y frutos. El término "lugar" pretende incluir suelo, semillas y plántulas, así como vegetación establecida e incluye no solamente áreas donde ya están creciendo las malas hierbas, sino también áreas donde aún tienen que germinar las malas hierbas, y también a áreas en cultivo con respecto a cultivos de plantas útiles. "Áreas en cultivo" incluyen terrenos en que ya están creciendo las plantas de cultivo y terrenos destinados para el cultivo de dichas plantas de cultivo. La expresión "malas hierbas", tal como se utiliza en esta memoria, significa cualquier planta indeseada y, por tanto, incluye no solamente malas hierbas importantes desde el punto de vista agronómico como se describe a continuación, sino también plantas de cultivo voluntarias.
Los compuestos de la invención pueden aplicarse antes o después de la siembra de los cultivos, antes de la germinación de las malas hierbas (aplicación previa a la germinación) o después de la germinación de las malas hierbas (aplicación posterior a la germinación), y son particularmente eficaces cuando se aplican a las malas hierbas después de la germinación.
Cultivos de plantas útiles en los que puede utilizarse la composición de acuerdo con la invención incluyen, aunque sin limitación, cultivos perennes, tales como frutales cítricos, vides, frutos secos, palma aceitera, olivas, frutales de pomos, frutales de drupas y caucho, y cultivos de labrado anual, tales como cereales, por ejemplo, cebada y trigo, algodón, colza oleaginosa, maíz, arroz, soja, remolacha azucarera, caña de azúcar, girasoles, ornamentales, pasto varilla, césped y hortalizas, especialmente cereales, maíz y soja.
Las gramas y malas hierbas a controlar pueden ser especies monocotiledóneas, por ejemplo, Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eriochloa, Lolium, Monochoria, Panicum, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria, Sida and Sorghum, y especies dicotiledóneas, por ejemplo Abutilon, Amaranthus, Chenopodium, Chrysanthemum, Euphorbia, Galium, Ipomoea, Kochia, Nasturtium, Polygonum, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola y Xanthium.
En todos los aspectos de la invención, en una realización particular, las malas hierbas, p. ej., a controlar y/o inhibir el crecimiento pueden ser malas hierbas monocotiledóneas o dicotiledóneas, que son tolerantes o resistentes a uno o más herbicidas, por ejemplo, herbicidas inhibidores de HPPD tales como mesotriona, herbicidas inhibidores de PSII tales como atrazina o inhibidores de EPSPS tales como glifosato. Dichas malas hierbas incluyen, aunque sin limitación, biotipos de Amaranthus resistentes.
Debe entenderse que los cultivos también incluyen aquellos cultivos que se han modificado para que sean tolerantes a herbicidas o clases de herbicidas (por ejemplo, auxinas o inhibidores de ALS, EPSPS, PPO y HPPD) mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o mediante ingeniería genética. Un ejemplo de un cultivo que se ha vuelto tolerante a las imidazolinonas, p. ej. imazamox, mediante métodos convencionales de reproducción es la colza de verano Clearfield® (canola). Ejemplos de cultivos que se han vuelto tolerantes a los herbicidas mediante métodos de ingeniería genética incluyen, p. ej., variedades de maíz resistentes al glifosato y al glufosinato disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales RoundupReady® y LibertyLink®, respectivamente.
También debe entenderse por cultivos aquellos que se han vuelto resistentes a los insectos nocivos mediante métodos de ingeniería genética, por ejemplo, maíz Bt (resistente al barrenador europeo del maíz), algodón Bt (resistente al picudo algodonero) y también patatas Bt (resistentes al escarabajo de Colorado). Ejemplos de maíz Bt son los híbridos de maíz Bt 176 de Nk® (Syngenta Seeds). La toxina Bt es una proteína producida de manera natural por la bacteria del suelo Bacillus thuringiensis. Ejemplos de toxinas, o plantas transgénicas que pueden sintetizar dichas toxinas, se describen en los documentos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 y EP-A-427 529. Ejemplos de plantas transgénicas que comprenden uno o más genes que codifican una resistencia a los insecticidas y expresan una o más toxinas son KnockOut® (maíz), Yield Gard® (maíz), NuCOTlN33B® (algodón), Bollgard® (algodón), NewLeaf® (patatas), NatureGard® y Protexcta®. Los cultivos de plantas o material de semillas de los mismos pueden ser resistentes a los herbicidas y, al mismo tiempo, resistentes a la alimentación de insectos (eventos transgénicos "apilados"). Por ejemplo, la semilla puede tener la capacidad de expresar una proteína Cry3 insecticida y al mismo tiempo ser tolerante a glifosato.
También debe entenderse que los cultivos son aquellos que se obtienen mediante métodos convencionales de cultivo selectivo o ingeniería genética y que contienen los denominados rasgos productivos (por ejemplo, mejor estabilidad en almacenamiento, mayor valor nutritivo y mejor sabor).
Puede usarse cualquier método de aplicación a las malas hierbas/cultivo de plantas útiles, o emplazamiento de las mismas, que se usa de forma rutinaria en agricultura, por ejemplo, aplicación por pulverización o método de difusión típicamente después de dilución adecuada de un compuesto de fórmula (I) (esté formulado dicho compuesto y/o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales y/o protectores, como se describe en este documento).
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención también pueden usarse en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, otros herbicidas, y/o insecticidas, y/o acaricidas, y/o nematicidas, y/o molusquicidas, y/o fungicidas, y/o reguladores del crecimiento vegetal. Dichas mezclas, y el uso de dichas mezclas para controlar las malas hierbas y/o el crecimiento vegetal indeseado, forman más aspectos adicionales de la invención. Para evitar dudas, las mezclas de la invención también incluyen mezclas de dos o más compuestos de fórmula (I) diferentes. En particular, la presente invención también se refiere a una composición de la invención que comprende al menos un herbicida adicional además del compuesto de fórmula (I).
Cuando un compuesto de fórmula (I) se combina con al menos un herbicida adicional, se prefieren las siguientes mezclas del compuesto de fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) acetoclor, compuesto de fórmula (I) acifluorfén, compuesto de fórmula (I) acifluorfén-sodio, compuesto de fórmula (I) aclonifén, compuesto de fórmula (I) acroleína, compuesto de fórmula (I) alaclor, compuesto de fórmula (I) aloxidim, compuesto de fórmula (I) alcohol alílico, compuesto de fórmula (I) ametrina, compuesto de fórmula (I) amicarbazona, compuesto de fórmula (I) amidosulfurón, compuesto de fórmula (I) aminociclopiraclor, compuesto de fórmula (I) aminopiralida, compuesto de fórmula (I) amitrol, compuesto de fórmula (I) sulfamato de amonio, compuesto de fórmula (I) anilofós, compuesto de fórmula (I) asulam, compuesto de fórmula (I) atrazina, fórmula (I) aviglicina, formula (I) azafenidina, compuesto de fórmula (I) azimsulfurón, compuesto de fórmula (I) BCPC, compuesto de fórmula (I) beflubutamida, compuesto de fórmula (I) benazolina, fórmula (I) bencarbazona, compuesto de fórmula (I) benfluralina, compuesto de fórmula (I) benfuresato, compuesto de fórmula (I) bensulfurón, compuesto de fórmula (I) bensulfurón-metilo, compuesto de fórmula (I) bensulida, compuesto de fórmula (I) bentazona, compuesto de fórmula (I) benzfendizona, compuesto de fórmula (I) benzobiciclón, compuesto de fórmula (I) benzofenap, compuesto de fórmula (I) biciclopirona, compuesto de fórmula (I) bifenox, compuesto de fórmula (I) bilanafós, compuesto de fórmula (I) bispiribac, compuesto de fórmula (I) bispiribac-sodio, compuesto de fórmula (I) bórax, compuesto de fórmula (I) bromacil, compuesto de fórmula (I) bromobutida, fórmula (I) bromofenoxim, compuesto de fórmula (I) bromoxinil, compuesto de fórmula (I )+ butaclor, compuesto de fórmula (I) butafenacil, compuesto de fórmula (I) butamifós, compuesto de fórmula (I) butralina, compuesto de fórmula (I) butroxidim, compuesto de fórmula (I) butilato, compuesto de fórmula (I) ácido cacodílico, compuesto de fórmula (I) clorato de calcio, compuesto de fórmula (I) cafenstrol, compuesto de fórmula (I) carbetamida, compuesto de fórmula (I) carfentrazona, compuesto de fórmula (I) carfentrazona-etilo, compuesto de fórmula (I) CDEA, compuesto de fórmula (I) CEPC, compuesto de fórmula (I) clorflurenol, compuesto de fórmula (I) clorflurenol-metilo, compuesto de fórmula (I) cloridazón, compuesto de fórmula (I) clorimurón, compuesto de fórmula (I) clorimurón-etilo, compuesto de fórmula (I) ácido cloroacético, compuesto de fórmula (I) clorotolurón, compuesto de fórmula (I) clorprofam, compuesto de fórmula (I) clorsulfurón, compuesto de fórmula (I) clortal, compuesto de fórmula (I) clortal-dimetilo, compuesto de fórmula (I) cinidón-etilo, compuesto de fórmula (I) cinmetilina, compuesto de fórmula (I) cinosulfurón, compuesto de fórmula (I) cisanilida, compuesto de fórmula (I) cletodim, compuesto de fórmula (I) clodinafop, compuesto de fórmula (I) clodinafop-propargilo, compuesto de fórmula (I) clomazona, compuesto de fórmula (I )+ clomeprop, compuesto de fórmula (I) clopiralida, compuesto de fórmula (I) cloransulam, compuesto de fórmula (I) cloransulam-metilo, compuesto de fórmula (I) CMA, compuesto de fórmula (I) 4-CPB, compuesto de fórmula (I) CPMF, compuesto de fórmula (I) 4-CPP, compuesto de fórmula (I) CPPC, compuesto de fórmula (I) cresol, compuesto de fórmula (I) cumilurón, compuesto de fórmula (I) cianamida, compuesto de fórmula (I) cianazina, compuesto de fórmula (I) cicloato, compuesto de fórmula (I) ciclosulfamurón, compuesto de fórmula (I) cicloxidim, compuesto de fórmula (I )+ cihalofop, compuesto de fórmula (I) cihalofop-butilo, compuesto de fórmula (I) 2,4-D, compuesto de fórmula (I) 3,4-DA, compuesto de fórmula (I) daimurón, compuesto de fórmula (I) dalapón, compuesto de fórmula (I) dazomet, compuesto de fórmula (I) 2,4-DB, compuesto de fórmula (I) 3,4-DB, compuesto de fórmula (I) 2,4-DEB, compuesto de fórmula (I) desmedifam, fórmula (I) desmetrina, compuesto de fórmula (I) dicamba, compuesto de fórmula (I) diclobenil, compuesto de fórmula (I) orto-diclorobenceno, compuesto de fórmula (I) para-diclorobenceno, compuesto de fórmula (I) diclorprop, compuesto de fórmula (I) diclorprop-P, compuesto de fórmula (I) diclofop, compuesto de fórmula (I) diclofop-metilo, compuesto de fórmula (I) diclosulam, compuesto de fórmula (I) difenzoquat, compuesto de fórmula (I) metilsulfato de difenzoquat, compuesto de fórmula (I) diflufenicán, compuesto de fórmula (I) diflufenzopir, compuesto de fórmula (I) dimefurón, compuesto de fórmula (I) dimepiperato, compuesto de fórmula (I) dimetaclor, compuesto de fórmula (I) dimetametrina, compuesto de fórmula (I) dimetenamida, compuesto de fórmula (I) dimetenamida-P, compuesto de fórmula (I) dimetipina, compuesto de fórmula (I) ácido dimetilarsínico, compuesto de fórmula (I) dinitramina, compuesto de fórmula (I) dinoterb, compuesto de fórmula (I) difenamid, fórmula (I) dipropetrina, compuesto de fórmula (I) diquat, compuesto de fórmula (I) dibromuro de diquat, compuesto de fórmula (I) ditiopir, compuesto de fórmula (I) diurón, compuesto de fórmula (I) DNOC, compuesto de fórmula (I) 3,4-DP, compuesto de fórmula (I) DSMA, compuesto de fórmula (I) EBEP, compuesto de fórmula (I) endotal, compuesto de fórmula (I) EPTC, compuesto de fórmula (I )+ esprocarb, compuesto de fórmula (I) etalfluralina, compuesto de fórmula (I) etametsulfurón, compuesto de fórmula (I) etametsulfurón-metilo, fórmula (I) etefón, compuesto de fórmula (I) etofumesato, compuesto de fórmula (I) etoxifén, compuesto de fórmula (I) etoxisulfurón, compuesto de fórmula (I) etobenzanida, compuesto de fórmula (I) fenoxaprop, compuesto de fórmula (I) fenoxaprop-P, compuesto de fórmula (I) fenoxaprop-etilo, compuesto de fórmula (I) fenoxaprop-P-etilo, compuesto de fórmula (I) fentrazamida, compuesto de fórmula (I) sulfato ferroso, compuesto de fórmula (I) flamprop-M, compuesto de fórmula (I) flazasulfurón, compuesto de fórmula (I) florasulam, compuesto de fórmula (I) fluazifop, compuesto de fórmula (I) fluazifop-butilo, compuesto de fórmula (I) fluazifop-P, compuesto de fórmula (I) fluazifop-P-butilo, fórmula (I) fluazolato, compuesto de fórmula (I) flucarbazona, compuesto de fórmula (I) flucarbazona-sodio, compuesto de fórmula (I) flucetosulfurón, compuesto de fórmula (I) flucloralín, compuesto de fórmula (I) flufenacet, compuesto de fórmula (I) flufenpir, compuesto de fórmula (I) flufenpir-etilo, fórmula (I) flumetralín, compuesto de fórmula (I) flumetsulam, compuesto de fórmula (I) flumiclorac, compuesto de fórmula (I) flumiclorac-pentilo, compuesto de fórmula (I) flumioxazina, fórmula (I) flumipropín, compuesto de fórmula (I) fluometurón, compuesto de fórmula (I) fluoroglicofén, compuesto de fórmula (I) fluoroglicofén-etilo, fórmula (I) fluoxaprop, formula (I) flupoxam, formula (I) flupropacil, compuesto de fórmula (I) flupropanato, compuesto de fórmula (I) flupirsulfurón, compuesto de fórmula (I) flupirsulfurón-metil-sodio, compuesto de fórmula (I) flurenol, compuesto de fórmula (I) fluridona, compuesto de fórmula (I) flurocloridona, compuesto de fórmula (I) fluroxipir, compuesto de fórmula (I )+ flurtamona, compuesto de fórmula (I) flutiacet, compuesto de fórmula (I) flutiacet-metilo, compuesto de fórmula (I) fomesafén, compuesto de fórmula (I) foramsulfurón, compuesto de fórmula (I) fosamina, compuesto de fórmula (I) glufosinato, compuesto de fórmula (I) glufosinato-amonio, compuesto de fórmula (I )+ glifosato, compuesto de fórmula (I) halauxifén, compuesto de fórmula (I) halauxifén-metilo, compuesto de fórmula (I) halosulfurón, compuesto de fórmula (I) halosulfurón-metilo, compuesto de fórmula (I) haloxifop, compuesto de fórmula (I) haloxifop-P, compuesto de fórmula (I) HC-252, compuesto de fórmula (I) hexazinona, compuesto de fórmula (I) imazametabenz, compuesto de fórmula (I) imazametabenz-metilo, compuesto de fórmula (I) imazamox, compuesto de fórmula (I) imazapic, compuesto de fórmula (I) imazapir, compuesto de fórmula (I) imazaquín, compuesto de fórmula (I) imazetapir, compuesto de fórmula (I) imazosulfurón, compuesto de fórmula (I) indanofán, compuesto de fórmula (I) e indaziflam, compuesto de fórmula (I) yodometano, compuesto de fórmula (I) yodosulfurón, compuesto de fórmula (I) yodosulfurón-metil-sodio, compuesto de fórmula (I) ioxinil, compuesto de fórmula (I) e ipfencarbazona, compuesto de fórmula (I) isoproturón, compuesto de fórmula (I) isourón, compuesto de fórmula (I) isoxabén, compuesto de fórmula (I) isoxaclortol, compuesto de fórmula (I) isoxaflutol, fórmula (I) isoxapirifop, compuesto de fórmula (I) karbutilato, compuesto de fórmula (I) lactofén, compuesto de fórmula (I) lenacil, compuesto de fórmula (I) linurón, compuesto de fórmula (I) MAA, compuesto de fórmula (I) MAMA, compuesto de fórmula (I) MCPA, compuesto de fórmula (I) MCPA-tioetilo, compuesto de fórmula (I) MCPB, compuesto de fórmula (I) mecoprop, compuesto de fórmula (I) mecoprop-P, compuesto de fórmula (I) mefenacet, compuesto de fórmula (I) mefluidida, compuesto de fórmula (I) mesosulfurón, compuesto de fórmula (I) mesosulfurón-metilo, compuesto de fórmula (I) mesotriona, compuesto de fórmula (I) metam, compuesto de fórmula (I) metamifop, compuesto de fórmula (I) metamitrón, compuesto de fórmula (I) metazaclor, compuesto de fórmula (I) y metazosulfurón, compuesto de fórmula (I) metabenztiazurón, fórmula (I) metazol, un compuesto de fórmula (I) y metiozolina, compuesto de fórmula (I) ácido metilarsónico, compuesto de fórmula (I) metildimrón, compuesto de fórmula (I) isotiocianato de metilo, compuesto de fórmula (I) metobenzurón, fórmula (I) metobromurón, compuesto de fórmula (I) metolaclor, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor, compuesto de fórmula (I) metosulam, compuesto de fórmula (I) metoxurón, compuesto de fórmula (I) metribuzina, compuesto de fórmula (I) metsulfurón, compuesto de fórmula (I) metsulfurón-metilo, compuesto de fórmula (I) MK-616, compuesto de fórmula (I) molinato, compuesto de fórmula (I) monolinurón, un compuesto de fórmula (I) y monosulfurón, un compuesto de fórmula (I) y monosulfurón-éster compuesto de fórmula (I) MSMA, compuesto de fórmula (I) naproanilida, compuesto de fórmula (I) napropamida, compuesto de fórmula (I) naptalam, fórmula (I) NDA-402989, compuesto de fórmula (I) neburón, compuesto de fórmula (I) nicosulfurón, fórmula (I) nipiraclofén, formula (I) glifosato de n-metilo, compuesto de fórmula (I) ácido nonanoico, compuesto de fórmula (I) norflurazón, compuesto de fórmula (I) ácido oleico (ácidos grasos), compuesto de fórmula (I) orbencarb, compuesto de fórmula (I) ortosulfamurón, compuesto de fórmula (I) orizalina, compuesto de fórmula (I) oxadiargil, compuesto de fórmula (I) oxadiazón, compuesto de fórmula (I) oxasulfurón, compuesto de fórmula (I) oxaziclomefona, compuesto de fórmula (I) oxifluorfén, compuesto de fórmula (I) paraquat, compuesto de fórmula (I) dicloruro de paraquat, compuesto de fórmula (I) pebulato, compuesto de fórmula (I )+ pendimetalina, compuesto de fórmula (I) penoxsulam, compuesto de fórmula (I) pentaclorofenol, compuesto de fórmula (I) pentanoclor, compuesto de fórmula (I) pentoxazona, compuesto de fórmula (I) petoxamida, compuesto de fórmula (I) aceites de petróleo, compuesto de fórmula (I) fenmedifam, compuesto de fórmula (I) fenmedifam-etilo, compuesto de fórmula (I) picloram, compuesto de fórmula (I) picolinafen, compuesto de fórmula (I) pinoxaden, compuesto de fórmula (I) piperofós, compuesto de fórmula (I) arsenito de potasio, compuesto de fórmula (I) azida de potasio, compuesto de fórmula (I) pretilaclor, compuesto de fórmula (I) primisulfurón, compuesto de fórmula (I) primisulfurón-metilo, compuesto de fórmula (I) prodiamina, compuesto de fórmula (I) profluazol, compuesto de fórmula (I) profoxidim, fórmula (I) prohexadiona-calcio, compuesto de fórmula (I) prometón, compuesto de fórmula (I) prometrín, compuesto de fórmula (I) propacloro, compuesto de fórmula (I) propanilo, compuesto de fórmula (I) propaquizafop, compuesto de fórmula (I) propazina, compuesto de fórmula (I) profam, compuesto de fórmula (I) propisoclor, compuesto de fórmula (I) propoxicarbazona, compuesto de fórmula (I) propoxicarbazona-sodio, compuesto de fórmula (I) propizamida, compuesto de fórmula (I) prosulfocarb, compuesto de fórmula (I) prosulfurón, compuesto de fórmula (I) piraclonil, compuesto de fórmula (I) piraflufén, compuesto de fórmula (I) piraflufén-etilo, fórmula (I) pirasulfotol, compuesto de fórmula (I) pirazolinato, compuesto de fórmula (I) pirazosulfurón, compuesto de fórmula (I) pirazosulfurónetilo, compuesto de fórmula (I) pirazoxifeno, compuesto de fórmula (I) piribenzoxim, compuesto de fórmula (I) piributicarb, compuesto de fórmula (I) piridafol, compuesto de fórmula (I) piridato, compuesto de fórmula (I) piriftalida, compuesto de fórmula (I) piriminobac, compuesto de fórmula (I )+ piriminobac-metilo, compuesto de fórmula (I) pirimisulfán, compuesto de fórmula (I) piritiobac, compuesto de fórmula (I) piritiobac-sodio, fórmula (I) piroxasulfona, fórmula (I) piroxulam, compuesto de fórmula (I) quinclorac, compuesto de fórmula (I) quinmerac, compuesto de fórmula (I) quinoclamina, compuesto de fórmula (I) quizalofop, compuesto de fórmula (I) quizalofop-P, compuesto de fórmula (I) quizalofop-etilo, compuesto de fórmula (I) quizalofop-P-etilo, compuesto de fórmula (I) rimsulfuron, compuesto de fórmula (I) saflufenacil, compuesto de fórmula (I) setoxidim, compuesto de fórmula (I) sidurón, compuesto de fórmula (I) simazina, compuesto de fórmula (I) simetrín, compuesto de fórmula (I) SMA, compuesto de fórmula (I) arsenito de sodio, compuesto de fórmula (I) azida de sodio, compuesto de fórmula (I) clorato de sodio, compuesto de fórmula (I) sulcotriona, compuesto de fórmula (I) sulfentrazona, compuesto de fórmula (I) sulfometurón, compuesto de fórmula (I) sulfometurón-metilo, compuesto de fórmula (I) sulfosato, compuesto de fórmula (I) sulfosulfurón, compuesto de fórmula (I) ácido sulfúrico, compuesto de fórmula (I) aceites de alquitrán, compuesto de fórmula (I) 2,3,6-TBA, compuesto de fórmula (I) TCA, compuesto de fórmula (I) TCA-sodio, fórmula (I) tebutam, compuesto de fórmula (I) tebutiurón, fórmula (I) tefuriltriona, compuesto de fórmula 1 tembotriona, compuesto de fórmula (I) tepraloxidim, compuesto de fórmula (I) terbacil, compuesto de fórmula (I) terbumetón, compuesto de fórmula (I) terbutilazina, compuesto de fórmula (I) terbutrín, compuesto de fórmula (I) tenilclor, compuesto de fórmula (I) tiazaflurón, compuesto de fórmula (I) tiazopir, compuesto de fórmula (I) tifensulfurón, compuesto de fórmula (I) tiencarbazona, compuesto de fórmula (I) tifensulfurón-metilo, compuesto de fórmula (I) tiobencarb, compuesto de fórmula (I) tiocarbazil, compuesto de fórmula (I) topramezona, compuesto de fórmula (I) tralkoxidim, un compuesto de fórmula (I) y triafamona compuesto de fórmula (I) trialato, compuesto de fórmula (I) triasulfurón, compuesto de fórmula (I) triaziflam, compuesto de fórmula (I) tribenurón, compuesto de fórmula (I) tribenurón-metilo, compuesto de fórmula (I) tricamba, compuesto de fórmula (I) triclopir, compuesto de fórmula (I) trietazina, compuesto de fórmula (I) trifloxisulfurón, compuesto de fórmula (I) trifloxisulfurón-sodio, compuesto de fórmula (I) trifluralina, compuesto de fórmula (I) triflusulfurón, compuesto de fórmula (I) triflusulfurón-metilo, compuesto de fórmula (I) trifop, compuesto de fórmula (I) trifopmetilo, compuesto de fórmula (I) trihidroxitriazina, compuesto de fórmula (I) trinexapac-etilo, compuesto de fórmula (I) tritosulfurón, compuesto de fórmula (I) éster etílico del ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1-metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-il)fenoxi]-2-piridiloxi]acético (CAS Rn 353292-31-6), compuesto de fórmula (I) 2-[[8-cloro-3,4-dihidro-4-(4-metoxifenil)-3-oxo-2-quinoxalinil]carbonil-1,3-ciclohexanodiona y el compuesto de fórmula (I) VX-573.
En particular, las siguientes mezclas son importantes:
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una acetanilida (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) acetoclor, compuesto de fórmula (I) dimetenamida, compuesto de fórmula (I) metolaclor, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor, O compuesto de fórmula (I) pretilacloro) o con otros inhibidores de VLCFAE (p. ej., compuesto de fórmula (I) piroxasulfona),
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de HPPD (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) isoxaflutol, compuesto de fórmula (I) mesotriona, compuesto de fórmula (I) pirasulfotol, compuesto de fórmula (I) sulcotriona, compuesto de fórmula (I) tembotriona, compuesto de fórmula (I) topramezona, compuesto de fórmula (I) biciclopirona;
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) atrazina, o compuesto de fórmula (I) terbutilazina);
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato;
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glufosinato-amonio;
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de PPO (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) acifluorfén-sodio, compuesto de fórmula (I) butafenacil, compuesto de fórmula (I) carfentrazona-etilo, compuesto de fórmula (I) cinidón-etilo, compuesto de fórmula (I) flumioxazina, compuesto de fórmula (I) fomesafén, compuesto de fórmula (I) lactofén, o compuesto de fórmula (I) SYN 523 (éster etílico del ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1-metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-il)fenoxi]-2-piridiloxi]acético) (n.° de reg. CAS RN 353292-31-6)).
Aunque anteriormente se divulgan de forma explícita mezclas de dos componentes de un compuesto de fórmula (I) y otro herbicida, los expertos en la materia apreciarán que la invención incluye combinaciones de tres componentes y combinaciones múltiples adicionales que comprenden las mezclas de dos componentes anteriores. En particular, la invención incluye:
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina y un inhibidor de HPPD (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) triazina isoxaflutol, compuesto de fórmula (I) triazina mesotriona, compuesto de fórmula (I) triazina pirasulfotol, compuesto de fórmula (I) triazina sulcotriona, compuesto de fórmula (I) triazina tembotriona, compuesto de fórmula (I) triazina topramezona, compuesto de fórmula (I) triazina biciclopirona;
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato y un inhibidor de HPPD (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) glifosato isoxaflutol, compuesto de fórmula (I) glifosato mesotriona, compuesto de fórmula (I) glifosato pirasulfotol, compuesto de fórmula (I) glifosato sulcotriona, compuesto de fórmula (I) glifosato tembotriona, compuesto de fórmula (I) glifosato topramezona, compuesto de fórmula (I) glifosato biciclopirona;
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glufosinato-amonio y un inhibidor de HPPD (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) glufosinato-amonio isoxaflutol, compuesto de fórmula (I) glufosinato-amonio mesotriona, compuesto de fórmula (I) glufosinato-amonio pirasulfotol, compuesto de fórmula (I) glufosinato-amonio sulcotriona, compuesto de fórmula (I) glufosinato-amonio tembotriona, compuesto de fórmula (I) glufosinato-amonio topramezona, compuesto de fórmula (I) glufosinato-amonio biciclopirona;
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de VLCFAE y un inhibidor de HPPD (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor isoxaflutol, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor mesotriona, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor pirasulfotol, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor sulcotriona, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor tembotriona, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor topramezona, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor biciclopirona, compuesto de fórmula (I) acetoclor isoxaflutol, compuesto de fórmula (I) acetoclor mesotriona, compuesto de fórmula (I) acetoclor pirasulfotol, compuesto de fórmula (I) acetoclor sulcotriona, compuesto de fórmula (I) acetoclor tembotriona, compuesto de fórmula (I) acetoclor topramezona, compuesto de fórmula (I) acetoclor biciclopirona, compuesto de fórmula (I) piroxasulfona isoxaflutol, compuesto de fórmula (I) piroxasulfona mesotriona, compuesto de fórmula (I) piroxasulfona pirasulfotol, compuesto de fórmula (I) piroxasulfona sulcotriona, compuesto de fórmula (I) piroxasulfona tembotriona, compuesto de fórmula (I) piroxasulfona topramezona, compuesto de fórmula (I) piroxasulfona biciclopirona, compuesto de fórmula (I) S-metolaclor mesotriona biciclopirona;
mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato y un inhibidor de VLCFAE (por ejemplo, compuesto de fórmula (I) glifosato S-metolaclor, compuesto de fórmula (I) glifosato acetoclor, compuesto de fórmula (I) glifosato piroxasulfona).
Son particularmente preferidas las mezclas del compuesto de fórmula (I) con mesotriona, biciclopirona, isoxaflutol, tembotriona, topramezona, sulcotriona, pirasulfotol, metolaclor, S-metolaclor, acetoclor, piroxasulfona, P-dimetenamida, dimetenamida, flufenacet, petoxamida, atrazina, terbutilazina, bromoxinil, metribuzín, amicarbazona, bentazona, ametrín, hexazinona, diurón, tebutiurón, glifosato, paraquat, diquat, glufosinato, acifluorfén-sodio, butafenacil, carfentrazona-etilo, cinidón-etilo, flumioxazín, fomesafén, lactofén, éster etílico del ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1-metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-il)fenoxi]-2-piridiloxi]acético.
Los compañeros de mezcla del compuesto de fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, por ejemplo, en The Pesticide Manual, 14.a edición (BCPC), 2006. La referencia a acifluorfén-sodio también se aplica a acifluorfén, la referencia a dimetenamida también se aplica a dimetenamida-P, la referencia a glufosinatoamonio también se aplica a glufosinato, la referencia a bensulfurón-metilo también se aplica a bensulfurón, la referencia a cloransulam-metilo también se aplica a cloransulam, la referencia a flamprop-M también se aplica a flamprop y la referencia a piritiobac-sodio también se aplica a piritiobac, etc.
La proporción de mezcla del compuesto de fórmula (I) al compañero de mezcla es preferiblemente de 1: 100 a 1000:1.
Las mezclas pueden usarse ventajosamente en las formulaciones mencionadas anteriormente (en cuyo caso el "ingrediente activo" se refiere a la mezcla respectiva de compuesto de fórmula (I) con el compañero de mezcla).
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención también pueden usarse combinados con uno o más protectores. Asimismo, también pueden usarse mezclas de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención con uno o más ingredientes activos adicionales, en particular con uno o más herbicidas adicionales, en combinación con uno o más protectores. El término "protector", como se usa en este documento significa un agente químico que cuando se usa combinado con un herbicida reduce los efectos indeseables del herbicida sobre organismos que no son el objetivo, por ejemplo, un protector protege los cultivos de lesiones por herbicidas, pero no evita que el herbicida elimine las malas hierbas. Cuando un compuesto de fórmula (I) se combina con un protector, se prefieren particularmente las siguientes combinaciones del compuesto de fórmula (I) y el protector. El compuesto de fórmula (I) AD 67 (MON 4660), compuesto de fórmula (I) benoxacor, compuesto de fórmula (I) cloquintocet-mexilo, compuesto de fórmula (I) ciometrinil y un compuesto de fórmula (I) el correspondiente isómero (Z) de ciometrinil, compuesto de fórmula (I) ciprosulfamida (n.° de reg. CAS RN 221667-31-8), compuesto de fórmula (I) diclormid, compuesto de fórmula (I) y diciclinon, compuesto de fórmula (I) y dietolato, compuesto de fórmula (I) fenclorazoletilo, compuesto de fórmula (I) fenclorim, compuesto de fórmula (I) flurazol, compuesto de fórmula (I) fluxofenim, compuesto de fórmula (I) furilazol y un compuesto de fórmula (I) el correspondiente isómero R o furilazoma, compuesto de fórmula (I) isoxadifén-etilo, compuesto de fórmula (I) mefenpirdietilo, compuesto de fórmula (I) y mefenato, compuesto de fórmula (I) oxabetrinil, compuesto de fórmula (I) anhídrido naftálico (n.° de reg. CAS 81­ 84-5), compuesto de fórmula (I) y TI-35, compuesto de fórmula (I) N-isopropil-4-(2-metoxi-benzoilsulfamoil)-benzamida (n.° de reg. CAS RN 221668-34-4) y un compuesto de fórmula (I) N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]bencenosulfonamida. Particularmente preferidas son mezclas de un compuesto de fórmula (I) con benoxacor, un compuesto de fórmula (I) con cloquintocet-mexil, compuesto de fórmula (I) ciprosulfamida y un compuesto de fórmula (I) con N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]bencenosulfonamida.
Los protectores del compuesto de fórmula (I) también pueden estar en forma de ésteres o sales, como se menciona, p. ej., en The Pesticide Manual, 14a Edición (BCPC), 2006. La referencia a cloquintocet-mexil también se aplica a cloquintocet y a un sal de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, amonio, amonio cuaternario, sulfonio o fosfonio tal como se describe en el documento WO02/34048 y la referencia a fenclorazol-etilo también se aplica a fenclorazol, etc.
Preferiblemente, la proporción de mezcla del compuesto de fórmula (I) al protector es de 100:1 a 1:10, especialmente de 20:1 a 1:1.
Las mezclas pueden usarse ventajosamente en las formulaciones mencionadas anteriormente (en cuyo caso el "ingrediente activo" se refiere a la mezcla respectiva de compuesto de fórmula (I) y cualquier ingrediente activo adicional, en particular un herbicida adicional, con el protector).
Es posible que se apliquen simultáneamente el protector y un compuesto de fórmula (I) y uno o más herbicidas adicionales, si los hay. Por ejemplo, el protector, un compuesto de fórmula (I) y uno o más herbicidas adicionales, si los hay, podrían aplicarse al emplazamiento antes de la germinación o podrían aplicarse al cultivo después de la germinación. También es posible que se apliquen secuencialmente el protector y un compuesto de fórmula (I) y uno o más herbicidas adicionales, si los hay. Por ejemplo, el protector podría aplicarse antes de la siembra de las semillas como un tratamiento seminal y un compuesto de fórmula (I) y uno o más herbicidas adicionales, si los hay, podrían aplicarse al emplazamiento antes de la germinación o podrían aplicarse al cultivo después de la germinación.
Las mezclas preferidas de un compuesto de fórmula (I) con herbicidas adicionales y protectores incluyen:
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con S-metolaclor y un protector, particularmente benoxacor.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con isoxaflutol y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con mesotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con sulcotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con tembotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con topramezona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con biciclopirona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina e isoxaflutol y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina y mesotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina y sulcotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina y tembotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina y topramezona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con una triazina y biciclopirona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato e isoxaflutol y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato y mesotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato y sulcotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato y tembotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con glifosato y topramezona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con glifosato y biciclopirona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con glufosinato-amonio y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con glufosinato-amonio e isoxaflutol y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con glufosinato-amonio y mesotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con glufosinato-amonio y sulcotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con glufosinato-amonio y tembotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con glufosinato-amonio y topramezona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con glufosinato-amonio y biciclopirona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con S-metolaclor y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con S-metolaclor e isoxaflutol y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con S-metolaclor y mesotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con S-metolaclor y sulcotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con S-metolaclor y tembotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con S-metolaclor y topramezona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con S-metolaclor y biciclopirona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con piroxasulfona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con piroxasulfona e isoxaflutol y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con piroxasulfona y mesotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con piroxasulfona y sulcotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con piroxasulfona y tembotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con piroxasulfona y topramezona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con piroxasulfona y biciclopirona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con acetoclor y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con acetoclor e isoxaflutol y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con acetoclor y mesotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con acetoclor y sulcotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con acetoclor y tembotriona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con acetoclor y topramezona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con acetoclor y biciclopirona y un protector.
Mezclas de un compuesto de fórmu la (I) con S-metolaclor y mesotriona y biciclopirona y un protector. Mezclas de un compuesto de fórmula (I) con S-metolaclor y una triazina y mesotriona y biciclopirona y un protector.
Se ilustrarán ahora con más detalle a modo de ejemplo diversos aspectos que incluyen realizaciones de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplos de Preparación
Se utilizaron las siguientes abreviaturas en esta sección: s = singlete; sa = singlete ancho; d = doblete; dd = doble doblete; dt = doble triplete; t = triplete, tt = triple triplete, c = cuadruplete, sept = septuplete; m = multiplete; TR = tiempo de retención, MH+ = masa molecular del catión molecular.
Los espectros de 1H RMN se registraron a 400 MHz en un instrumento Varian Unity Inova de 400 MHz o en un instrumento Bruker AVANCE - II.
Los compuestos pueden existir en una mezcla de diastereoisómeros, que pueden observarse mediante LC-MS y RMN. En general, se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo R3 se interconvierte a temperatura ambiente cuando R3 es hidroxilo. Dependiendo de la naturaleza de la sustitución de R2 y de las condiciones para la síntesis, purificación y análisis del producto, la relación de diastereoisómeros puede cambiar.
Ejemplo 1 - Preparación de 5-hidroxi-1-[5-yodo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-3,4-dimetil-im idazolidin-2-ona (A25)
Figure imgf000024_0001
Procedimiento para la síntesis de 1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-3-[5-yodo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-1-metil-urea (Etapa-1)
Figure imgf000024_0002
5-yodo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (para una síntesis véase Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4(6), 835-8) (0,500 g, 1,74 mmol) se disolvió en DCM (5 mL) y luego se añadió carbonildiimidazol (1,06 g, 80 % de pureza). La mezcla de reacción se calentó a 105 °C en un vial de microondas durante 15 minutos y luego se enfrió a 10 °C. Se añadió 1,1-dimetoxi-N-metil-propan-2-amina (preparación como en el ejemplo 13) (695 mg, 3 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción se diluyó con DCM (10 mL) y se añadió agua (5 mL). Esta mezcla se filtró y la capa acuosa se extrajo con más DCM (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron, y después se sometieron a cromatografía sobre sílice eluyendo con un 20-30 % de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar el producto deseado como una goma ambarina (326 mg, 42 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 448).
Procedimiento para la síntesis de 5-hidroxi-1-[5-yodo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-3,4-dimetil-im idazolidin-2-ona (Etapa-2)
Figure imgf000025_0001
1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-3-[5-yodo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-1-metil-urea (260 mg, 0,581 mmol) se disolvió en acético ácido (5,2 mL) y agua (2,6 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó y se secó (100 a 1 mbar a 20-35 °C) durante 2 h para eliminar trazas de ácido acético para dar un producto en forma de una goma lila que cristalizó para dar un sólido (230 mg, 98 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 402).
1H RMN (CDCh): Diastereómero principal: 8,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,65 ( s a, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,33 (d, 3H).
Diastereómero secundario: 8,70 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,65 (s muy ancho, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,38 (d, 3H).
Ejemplo 2 - Preparación de 5-h¡drox¡-1-[5-(4-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]-3,4-dimet¡limidazolidin-2-ona (A24)
Figure imgf000025_0002
5-hidroxi-1-[5-yodo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-3,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (50 mg, 1 equiv. 0,125 mmol), ácido (6-metil-3-piridil)borónico (22 mg, 1,1 equiv.), triciclohexilfosfina (4 mg, 0,12 equiv.) tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (6 mg, 0,05 equiv.), en 1,4-dioxano (0,5 mL) se trató con K2CO3 (38 mg) en agua (0,2 mL). La reacción se calentó durante 80 minutos a 100 °C y luego se trató con más ácido 6-metil-3-piridil)borónico (2,2 equiv.), triciclohexil
fosfina (4 mg, 0,12 equiv.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (6 mg, 0,05 equiv.), K3 PO4 (45 mg, 1,7 equiv.) y luego la reacción se calentó durante 75 minutos más a 100 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (6 mL), luego se filtró a través de celite, se evaporó y luego se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc al 20-100 % en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de una goma ambarina (35 mg, 69 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 367).
1H RMN (CDCh): Diastereómero principal: 8,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,57 (dm, 1H), 7,25 (dm, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,91 (s a, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,36 (d, 3 H). Diastereómero secundario: 8,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,57 (dm, 1H), 7,25 (dm, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,78 (s a, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2. 64 (s, 3H), 1,42 (d, 3H).
Ejemplo 3 - Preparación de 5-h¡drox¡-1-[5-metox¡-4-(tr¡fluoromet¡l)-2-pir¡d¡l]-3,4-d¡met¡l-¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (A12) Una mezcla de di-ferc.-butil-[6-metoxi-3-metil-2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (RockPhos) (11 mg, 4,5 % en moles), dímero de cloruro de alilpaladio(II) (3 mg, 1,5 % en moles) y Cs2CO3 (245 mg, 1,5 equiv.) en tolueno (0,8 mL) se desgasificó burbujeando N2 a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Esta mezcla se calentó luego a 90 °C durante 3 min, luego se añadió metanol (101 pL, 5 equiv.), seguido de 5-hidroxi-1-[5-yodo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-3,4-dimetil-imidazolidin-2-ona (200 mg, 0,499 mmol, 1 equiv.). A continuación, la reacción se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 1 h y 25 minutos. Se añadió di-ferc.-butil-[6-metoxi-3-metil-2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (RockPhos) (11 mg, 4,5 % en moles), dímero de cloruro de alilpaladio(II) (3 mg, 1,5 % en moles y se añadió metanol (40 pL, 2 equiv.). A continuación, la reacción se calentó en un tubo sellado a 80 °C durante 1 h más. La mezcla de reacción se diluyó con 4 mL de EtOAc, se filtró a través de celite, luego se evaporó y luego se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (80 mg, 53 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 306).
H RMN (CDCla): Diastereómero principal: 8,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,90 (s a, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,33 (d, 3H).
Diastereómero secundario: 8,44 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,75 (s ancho, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,39 (d, 3H).
Ejemplo 4 - Preparación de 4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (A8)
Figure imgf000026_0001
Proced¡m¡ento de síntes¡s de N,1,1-tr¡metox¡propan-2-¡m¡na (Etapa-1)
Figure imgf000026_0002
Hidrocloruro de metoxilamina (21,2 g) se suspendió en metanol (65 mL), luego se añadió acetato de potasio (50,4 g, rápidamente molido en mortero para romper los grumos) de una sola vez y la suspensión blanca espesa resultante se agitó a temp. ambiente durante 15 min. luego se enfrió a 15 °C y después se añadió lentamente 1,1-dimetoxipropan-2-ona (30 g) a lo largo de 25 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 min y luego se diluyó con 200 mL de DCM, luego se añadieron con precaución 100 mL de NaHCO3 (aq) sat. a lo largo de 15 min. Una vez que disminuyó la efervescencia, las capas se separaron, se extrajeron con más DCM (2 x 80 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a 220 mbar y 35 °C (cuidado porque el producto deseado es volátil) para dar 37 g de líquido ámbar. que se utilizó sin purificación ulterior. La 1H RMN (CDCl3) mostró una relación de isómeros E:Z de 3:1.
Proced¡m¡ento de síntes¡s de N,1,1-tr¡metox¡propan-2-am¡na (Etapa-2)
Figure imgf000026_0003
N,1,1-trimetoxipropan-2-imina (20 g) se disolvió en ácido acético (80 mL) y luego se enfrió a 13 °C. Se añadió NaBHaCN (9,82 g) en porciones a lo largo de 10 min. Después de 18 h a temperatura ambiente, la reacción se concentró para eliminar la mayor parte de HOAc, luego el residuo se disolvió en DCM (300 mL) se añadió lentamente con agitación NaHCO3 (aq) sat.(300 mL). La mezcla se agitó a ta (temperatura ambiente) durante 90 min y luego se añadió NaOH (aq) al 40 % hasta que la solución alcanzó un pH de 12. Las capas se separaron y se extrajeron con DCM adicional (3 x 100 mL). Las capas de DCM combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron para dar 16,4 g de producto bruto en forma de un aceite de color ámbar pálido, que se purificó adicionalmente mediante destilación en un tubo de bolas (120 °C a 70 mbar) para dar producto (12,0 g, 59 % de rendimiento) que tenía una pureza de aproximadamente el 95 % por RMN y se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento para la síntesis de 1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-1-metoxi-urea (Etapa-3)
Figure imgf000027_0001
N,1,1-trimetoxipropan-2-amina (2,000 g, 13,41 mmol) se disolvió en IPA (5 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C bajo N2, luego se añadió isocianato de trimetilsililo (disponible comercialmente) (4,83 mL, 33,51 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se elaboró añadiendo DCM (30 mL) y agua (15 mL), extrayendo con DCM adicional (2 x 15 mL), se secó (Na2SÜ4), filtró y evaporó y después se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc al 50-100 % en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (2,08 g, 81% de rendimiento).
1H RMN (CDCla): 5,36 (s a, 2H), 4,47 (d, 1H), 4,32 (quintuplete, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,37 (d, 6H), 1,24 (d, 3H).
Procedimiento para la síntesis de 1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-1-metoxi-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]urea (Etapa-4)
Figure imgf000027_0002
1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-1-metoxi-urea (300 mg, 1,56 mmol), 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (disponible comercialmente) (312 mg, 1,1 equiv.), carbonato de potasio (324 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (30 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (70 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (4 mL) y luego la mezcla se calentó a 105 °C en un vial sellado durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (6 mL), se filtró y luego se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de una goma amarilla (170 mg, 32 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 338).
Procedimiento para la síntesis de 4-hidroxi-1-metoxi-5-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (Etapa-5)
Figure imgf000027_0003
1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-1-metoxi-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]urea (155 mg, 0,459 mmol) se disolvió en ácido acético (1 mL y agua (0,5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 25 min y luego a 60 °C durante 2 h y 45 min. La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 18 h antes de volver a calentar a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó y luego se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-24 % en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un sólido beige pálido (101 mg, 75 %).
La RMN indicó una relación de diastereoisómeros en una relación de aproximadamente 2:1.
1H RMN (CDCl3): Diastereómero principal: 8,55 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,04 ( s a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 1,45 (d, 3H).
1H RMN (CDCI3): Diastereómero secundario: 8,53 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 4,60 ( s a, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 1,50 (d, 3H).
LC-MS: (ES positivo MH+ 292).
Se encontró que Ia reIación diastereoisómera variaba de acuerdo con Ias condiciones para Ia síntesis, purificación y el análisis del producto. Se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo hidroxilo se interconvierte a temperatura ambiente.
Ejemplo 5 - Preparación de 4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (A8) -Síntesis alternat¡va
Figure imgf000028_0001
N-[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamato de fenilo (para una síntesis, véase el documento WO 2007004749) (9,93 g, 1,05 equiv.) se suspendió en 1,4-dioxano (25 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con N,1,1-trimetoxipropan-2-amina (5,00 g, 22,51 mmol, 1 equiv.) y la reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se añadió HCl acuoso 2 N (30 mL) a la mezcla de reacción y se calentó a 50 °C durante 25 minutos. Se añadieron EtOAc (100 mL) y agua (75 mL) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 75 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (aq) saturado, se secaron (Na2SO4), se filtraron y luego se cromatografiaron sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-26 % en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un sólido cristalino (6,865 g).
LC-MS: (ES positivo MH+ 292).
Los datos de RMN y LC-MS para A3 y A4 fueron consistentes con A8 (ejemplo 4).
Se encontró que la relación diastereoisómera variaba de acuerdo con las condiciones para la síntesis, purificación y el análisis del producto. Se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo hidroxilo se interconvierte a temperatura ambiente.
Ejemplo 6 - Preparac¡ón de (4R,5S)-4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona y (4S,5S)-4- h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (A3) y Ejemplo 7 - (4R,5R)-4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona y (4S,5R)-4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2 -p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (A4)
Una muestra de compuesto A8 se separó en dos fracciones principales mediante SFC quiral preparativa (columna Lux Cellulose-4, eluyendo con IPA (7 %) y se descartaron otras fracciones. El análisis se pudo realizar mediante HPLC en una columna Lux Amylose-2 o WHELK- O1 eluyendo con heptano/IPA en una relación 70/30.
Se encontró que una fracción que eluía de la columna SFC se equilibraba con (4R,5R)-4-hidroxi-1-metoxi-5-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona y (4S,5fí)-4-hidroxi-1-metoxi-5-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona.
La estereoquímica absoluta puede demostrarse mediante síntesis (de una manera análoga al ejemplo de síntesis de 8 alternativa que figura más adelante).
Se encontró que otra fracción que eluía de la columna SFC se equilibraba con (4R,5S)-4-hidroxi-1-metoxi-5-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona y (4S,5S)-4-hidroxi-1-metoxi-5-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona.
La estereoquímica absoluta podría demostrarse mediante síntesis (véase el Ejemplo 8 - síntesis alternativa que figura más adelante) y también mediante cristalografía de rayos X después de la recristalización de una muestra en DCM/isohexano. Los datos de RMN y LC-MS para A3 y A4 fueron consistentes con A8 (ejemplo 4).
Se encontró que la relación diastereoisómera variaba de acuerdo con las condiciones para la síntesis, purificación y el análisis del producto. Se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo hidroxilo se interconvierte a temperatura ambiente.
Ejemplo 8 - Preparación de (4S,5S)-4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona y (4fí,5S)-4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (A3) - Síntes¡s alternat¡va.
Proced¡m¡ento para la síntes¡s de (2S)-2-(metox¡am¡no)propanoato de met¡lo (Etapa-1)
Figure imgf000029_0001
A una solución agitada de (2R)-2-hidroxipropanoato de metilo (16,5 g, 158 mmol, 15,1 mL) en DCM (475 mL) a 0 °C se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (49,7 g, 174 mmol) seguido después de 5 min de 2,6-dimetilpiridina (19,5 g, 182 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos para dar una solución de (2R)-2(trifluorometilsulfoniloxi)propanoato de metilo. Por separado, se disolvió hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (65,98 g, 790,0 mmol) en agua (130 mL) y luego se añadió hidróxido de sodio (acuoso al 50 %) (33,1 mL, 632,0 mmol). La solución de O-metilhidroxilamina en agua se añadió a la solución de (2R)-2-(trifluorometilsulfoniloxi)propanoato de metilo en DCM y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-45 % en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (23,5 g). El producto parece tener cierta volatilidad, por lo que se tomó precaución con la etapa de evaporación. El producto se utilizó sin purificación adicional.
Proced¡m¡ento para la síntes¡s de (2S)-2-[metox¡-[[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]carbamo¡l]am¡no]propanoato de met¡lo (Etapa-2)
Figure imgf000029_0002
Procedimiento como para las síntesis alternativas del ejemplo 5.
Proced¡m¡ento para la síntes¡s de (4S,5S)-4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona y (4fí,5S)-4-h¡drox¡-1-metox¡-5-met¡l)-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (A3) (Etapa 3)
Figure imgf000029_0003
A una solución agitada de (2S)-2-[metoxi-[[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamoil]amino]propanoato de metilo (18,3 g, 57,0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (103 mL) y metanol (103 mL) a 5°C bajo nitrógeno se añadió NaBHU (5,10 g, 2,25 equiv.) en porciones a lo largo de 20 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de ~6,5 °C. A continuación, la mezcla se agitó a 6,5 °C durante 1 h antes de que la reacción se extinguiera lentamente con acetona (50 mL) a lo largo de 45 minutos con refrigeración externa para mantener la temperatura interna por debajo de ~6,5 °C. Se añadió solución acuosa sat. de NhUCl (150 mL), seguido de agua (150 mL). La reacción se agitó a 15 °C durante 10 min y luego se extrajo con DCM (4 x 400 mL y luego 1 x 100 mL). Las fracciones de DCM combinadas se lavaron con agua (50 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta un volumen de ~200 mL, luego se cromatografiaron sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-27 % en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (5,65 g, 34 %).
Los datos de RMN y LC-MS para A3 fueron consistentes con A8 (ejemplo 4).
Se encontró que la relación diastereoisómera variaba de acuerdo con las condiciones para la síntesis, purificación y el análisis del producto. Se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo hidroxilo se interconvierte a temperatura ambiente.
Ejemplos 9 y 10 Preparación de 4,5-dihidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidin-2-ona (A7) y 5-etox¡-4-h¡drox¡-1-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazoÍ¡d¡n-2-ona (A6)
Figure imgf000030_0001
Procedimiento para la síntesis de 1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]urea (Etapa-1)
Figure imgf000030_0002
Una mezcla de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,202 g, 0,220 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,493 g, 0,826 mmol), carbonato de potasio (1,93 g, 13,8 mmol) y metilurea (0,408 g, 5,51 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) se trató con 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (disponible comercialmente) (1,0 g, 5,51 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C-80 °C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite, aclarando con pequeñas porciones adicionales de EtOAc y agua. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (5 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se evaporó dando un líquido naranja. Éste se cromatografió (eluyendo con un gradiente de EtOAc/iso-hexano) y las fracciones que contenían el producto se evaporaron y trituraron con iso-hexano para dar el producto deseado en forma de un polvo amarillo claro (0,669 g, 55 %).
1H RMN (CDCla): 9,44 (a.s, 1H), 9,04 (a.s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,99 (d, 3H).
LC-MS: (ES positivo MH+ 220).
Procedimiento para la síntesis de 4,5-dihidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidin-2-ona (A7) y 5­ etoxi-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidin-2-ona (A6) (Etapa 2)
Figure imgf000030_0003
A 1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]urea (0,65 g, 3,0 mmol) en etanol (20 mL) se añadió glioxal (solución acuosa al 40 %) (2,6 g, 18 mmol, 2,0 mL) vía una jeringa, luego la mezcla se templó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró para dar un residuo de jarabe. Esto se disolvió en DCM (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 5 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y el filtrado se concentró, dando el producto bruto en forma de una goma de color verde oscuro (1,07 g). El producto bruto se disolvió en DCM (20 mL) y luego se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar 4,5-dihidroxi-1 -metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (0,562 g, 68 %) y 5-etoxi-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (0,11 g, 12%).
4,5-dihidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona:
1H RMN (CDCh): Diastereómero principal: 8,35 (a.s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 5,71 (d, 1H); 4,96 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,01 (s, 3H).
Diastereómero secundario: 8,47 (s ancho, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 2,97 (s, 3H).
LC-MS: (ES positivo MH+ 278).
5-etoxi-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (existente predominantemente como el diastereoisómero):
1H RMN (CDCla): 8,46 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
LC-MS: (ES positivo MH+ 306).
Ejemplos 11 y 12 - Preparación de 5-etox¡-4-d¡h¡drox¡-1-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (Enantiómero 1, A34) y 5-etox¡-4-h¡drox¡-1-met¡l-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (Enant¡ómero 2, A35)
Figure imgf000031_0001
5-etoxi-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (A6) se separó en enantiómeros individuales E1 y E2 mediante HPLC quiral preparativa (columna CHIRALPAK IC, eluyendo con isohexano (que contiene TFA al 0,1 %) e IPA).
El primer enantiómero que eluye E1 se purificó adicionalmente por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el enantiómero E1 (A34) puro. A34 podría asignarse como (5R)-5-etoxi-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona por inferencia a partir de la actividad biológica de compuestos relacionados de configuración absoluta conocida y comparación del tiempo de elución a partir de HPLC quiral.
El enantiómero E2 (A35) era suficientemente puro después de la purificación por HPLC quiral y podía asignarse como (5S)-5-etoxi-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona por inferencia a partir de la actividad biológica de compuestos relacionados de configuración absoluta conocida y comparación del tiempo de elución a partir de HPLC quiral.
Los datos de RMN y LC-MS eran consistentes con 5-etoxi-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (A6) racémica - ambos enantiómeros eran predominantemente de configuración trans según se determina por RMN.
Ejemplo 13 - Preparación de 4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (A19)
Figure imgf000032_0001
Procedimiento para la síntesis de 1,1-dimetoxi-N-metil-propan-2-amina (Etapa 1)
Figure imgf000032_0002
Ti(O-iPr)4 (34,3 g, 2 equiv.) se enfrió a 10 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, luego se añadió etanol (89 mL) seguido de 1,1-dimetoxipropan-2-ona (7,14 g, 1 equiv.), hidrocloruro de metilamina (8,16 g, 2 equiv.) y trietilamina (16,8 mL, 2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se enfrió a 10 °C y luego se añadió NaBH4 (3,43 g, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La reacción se enfrió a 10°C y luego se vertió cuidadosamente durante 10 minutos en amoníaco acuoso enfriado con hielo (180 mL, 2 M). La mezcla se filtró, lavando con DCM (300 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional (3 x 100 mL). Las capas de DCM combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron con cuidado para no perder nada del producto volátil. Este material bruto se destiló en un tubo de bolas (70 a 110°C 14 mbar) para dar un producto (4,41 g) en forma de un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (CDCla): 4,11 (d, 1H), 3,41 (s, 6H), 2,69 (quintuplete, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,06 (d, 3H).
Procedimiento para la síntesis de 1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-1-metil-urea (Etapa 2)
Figure imgf000032_0003
1,1-dimetoxi-N-metil-propan-2-amina (1,0 g, 7,50 mmol) se disolvió en CDCl3 (1,5 mL). Se añadió isocianato de trimetilsililo (disponible comercialmente) (2 equiv.) y la reacción se agitó a temp. ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 160 minutos al tiempo que se añadía gradualmente isocianato de trimetilsililo adicional (1,5 equiv.). La reacción se evaporó y se trató con agua (10 mL), se agitó durante 90 minutos y luego se evaporó para dar un producto bruto (1,08 g) que se utilizó sin purificación adicional.
1H RMN (CDCla): 4,60 (s a, 2H), 4,30 (s a, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,41 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 1,18 (d, 3H).
Procedimiento para la síntesis de 1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]urea (Etapa 3)
Figure imgf000032_0004
1-(2,2-dimetoxi-1-metil-etil)-1-metoxi-urea (220 mg, 1,249 mmol), 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (disponible comercialmente) (272 mg, 1,2 equiv.), carbonato de potasio (259 mg, 1,5 equiv.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (47 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (111 mg) se suspendieron en 1,4-dioxano (6 mL) y luego la mezcla se calentó a 105 °C en un vial sellado durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (6 mL), se filtró y luego se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar el producto deseado en forma de una goma incolora (282 mg, 70 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 322).
Procedimiento para la síntesis de 4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidin-2-ona (A19) (Etapa 4)
Figure imgf000033_0001
1 -(2,2-dimetoxi-1 -metil-etil)-1 -metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]urea (240 mg, 0,787 mmol) se disolvió en ácido acético (6 mL) y luego se añadió agua (3 mL) para dar una solución homogénea. Esto se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego a 60 °C durante 1 h. La reacción se evaporó (100 a 1 mbar a 20-35 °C durante 2 h) para eliminar las trazas de HOAc para dar el producto (204 mg, 99 %) en forma de una goma ámbar.
1H RMN (CDCla): Diastereómero principal: 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,61 (m, 1H), 4,95 (s a, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,34 (d, 3H).
Diastereómero secundario: 8,54 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,81 (s ancho, 1H), 3,76 (pentete, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,40 (d, 3H).
LC-MS: (ES positivo MH+ 276).
Se encontró que la relación diastereoisómera variaba de acuerdo con las condiciones para la síntesis, purificación y el análisis del producto. Se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo hidroxilo se interconvierte a temperatura ambiente.
Ejemplo 14 - Preparación de 4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidin-2-ona (A19) -síntesis alternativa
Figure imgf000033_0002
N-[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamato de fenilo (para una síntesis, véase el documento WO 2007004749) (4,54 g, 1,05 equiv.) se suspendió en 1,4-dioxano (12 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se añadió 1,1-dimetoxi-N-metilpropan-2-amina (3,46 g, 15,3 mmol) y la reacción se calentó a 105 °C durante 25 min. Se añadió HCl acuoso 2 N (20 mL) a la mezcla de reacción y se calentó a 32 °C durante 30 min. Se añadieron EtOAc (5 mL) y agua (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 50 mL). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con solución sat. acuosa de NaHCO3 (5 mL), se evaporó y luego se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-100% en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar una goma incolora que cristalizó lentamente para dar el producto (3,80 g, 90%).
RMN y LC-MS consistentes con A19 del ejemplo 13 anterior.
Se encontró que la relación diastereoisómera variaba de acuerdo con las condiciones para la síntesis, purificación y el análisis del producto. Se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo hidroxilo se interconvierte a temperatura ambiente.
Ejemplo 15 - Preparación de 5-alil-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (A32)
Figure imgf000034_0001
Procedimiento para la síntesis de 2-[[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamoilamino]pent-4-enoato de metilo (Etapa 1)
Figure imgf000034_0002
A N-[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamato de fenilo (para una síntesis véase el documento WO 2007004749) (0,328 g, 1,16 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (6 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió 2-aminopent-4-enoato de metilo (para una síntesis, véase el documento WO2007137168) (0,150 g, 1,16 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. A continuación, la temperatura de reacción se elevó a 100 °C y se continuó calentando durante 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente, el residuo oleoso se recogió en EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (2 x 5 mL). La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y luego se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar producto en forma de un sólido blanco (0,167 g, 45 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 318).
Procedimiento para la síntesis de 5-alil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidina-2,4-diona (Etapa 2)
Figure imgf000034_0003
2-[[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamoilamino]pent-4-enoato de metilo (0,114 g, 0,359 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (4 mL) y se trató con ácido clorhídrico 2 N (4 mL) y la mezcla se calentó a 60-70 °C durante 3 h. La temp. de reacción se elevó a 85 °C y el calentamiento continuó durante 1 h adicional. Luego se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se concentró. El residuo se recogió en DCM (15 mL) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 10 mL) y los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró dando el producto intermedio bruto ácido 2-[[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamoilamino]pent-4-enoico en forma de una goma blanca (47 mg). La fase acuosa se evaporó, dando ácido 2-[[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamoilamino]pent-4-enoico adicional en forma de una espuma blanca (73 mg). Ambas fracciones de ácido 2-[[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamoilamino]pent-4-enoico se combinaron y se utilizaron con purificación adicional en la siguiente etapa. El ácido 2-[[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamoilamino]pent-4-enoico bruto se recogió en DCM (4 mL) y luego se añadió cloruro de oxalilo (0,0912 g, 0,719 mmol) a la suspensión fina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (5 mL). La fase orgánica se separó, extrayéndose la acuosa adicionalmente con EtOAc (10 mL). A continuación, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (3 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró dando un producto bruto en forma de una goma de color pardo claro que empezó a solidificar al reposar (141 mg). Esto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: (ES positivo MH+ 286).
Procedimiento para la síntesis de 5-alil-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidina-2,4-diona (Etapa 3)
Figure imgf000035_0001
Una solución de 5-alil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidina-2,4-diona (0,120 g, 0,421 mmol) en DMF (1,5 mL) se enfrió a 0-5 °C en un el baño de hielo y se trató gota a gota con LiHMDS (1,0 M en THF, 0,442 mmol, 0,442 mL). La solución resultante se agitó durante 5 minutos, luego se añadió yodometano (0,0717 g, 0,505 mmol) y la agitación continuó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo oleoso se recogió en EtOAc (15 mL) y se lavó con salmuera (3 x 2 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró dando el producto bruto, que se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar producto en forma de un sólido blanco (0,060 g, 48 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 300).
Procedimiento para la síntesis de 5-alil-4-hidroxi-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (Etapa 4)
Figure imgf000035_0002
5-alil-1-metil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2,4-diona (0,057 g, 0,19 mmol) en metanol (10 mL) se enfrió hasta alrededor de -35 °C ( baño de acetona/CO2). Se añadió NaBH4 (0,0073 g, 0,19 mmol) en una sola porción y la reacción se agitó durante 30 minutos entre -30 y -40 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. Se añadió NaBH4 adicional (0,0073 g, 0,19 mmol) y la mezcla se agitó a temp. ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente mediante la adición cuidadosa de agua (2 mL), luego se concentró y el residuo se dejó reposar a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (15 mL) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (5 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el producto en forma de una goma de color gris claro (56 mg, 98 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 302).
1H RMN (CDCla): Diastereómero principal: 8,15 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,23 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,54 (ddd, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,53 (m, 1H).
1H RMN (CDCla): Diastereómero secundario: 8,15 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,79 (a.s, 1H), 3,65 (ddd, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,55 (m, 1H).
Ejemplo 16 - Preparación de 4-h¡drox¡-1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)-3-[4-(tr¡fluoromet¡l)-2-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol¡d¡n-2-ona (A33)
Figure imgf000036_0001
Proced¡m¡ento para la síntes¡s de 2,2-d¡metox¡-N-met¡l-etan¡m¡na (Etapa 1)
Figure imgf000036_0002
Hidrocloruro de metilamina (4,05 g, 1,05 equiv.) en DCM (60 mL) se enfrió a 0 °C y luego se añadió K2CO3 (5,53 g, 1 equiv.) a lo largo de 5 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos adicionales, luego se añadió 2,2-dimetoxiacetaldehído (6,04 mL, 40 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a 0 °C. Después de 5 minutos a 0 °C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se decantó el DCM y se extrajo el sólido con DCM (2 x 15 mL). Las fracciones de DCM combinadas se secaron (Na2SO4) , filtraron y evaporaron para dar un producto que se utilizó sin purificación adicional (4,10 g, 87 %).
Proced¡m¡ento para la síntes¡s de 1,1,1-tr¡fluoro-3,3-d¡metox¡-N-met¡l-propan-2-am¡na (Etapa 2)
Figure imgf000036_0003
KHF2 (2,01 g, 0,75 equiv.) se suspendió en MeCN (69 mL) y DMF (8,0 mL) bajo nitrógeno, se enfrió a 0 °C y luego se añadió 2,2-dimetoxi-N-metil-etanimina (4,02 g, 1 equiv.) seguido de la adición gota a gota de TFA (3,28 mL, 1,25 equiv.) a lo largo de 2 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos, luego se añadió trimetil(trifluorometil)silano (7,6 mL, 1,5 equiv.) a lo largo de 5 minutos y la reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. A continuación, la reacción se trató con NaHCO3 acuoso sat. (50 mL) a lo largo de 3 minutos La mezcla de reacción se extrajo luego con dietil éter (3 x 200 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó (cuidado, porque el producto es volátil) para dar el producto (14,1 g , 44 %), que se utilizó sin purificación adicional.
Proced¡m¡ento para la síntes¡s de 1,1,1-tr¡fluoro-3,3-d¡metox¡-N-met¡l-propan-2-am¡na (Etapa 3)
Figure imgf000036_0004
1,1,1-trifluoro-3,3-dimetoxi-N-metil-propan-2-amina bruta (3,58 g, 1,2 equiv.) se disolvió en 1,4-dioxano (2,5 mL) y se trató con N-[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamato (para una síntesis véase el documento WO 2007004749) (1,00 g, 3,19 mmol) y se calentó a 110 °C durante 2 h 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc en isohexano (0-35 %). Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar producto en forma de una goma (0,40 g, 33 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 376).
Procedimiento para la síntesis de 4-hidroxi-1-metil-5-(trifluorometil)-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidin-2-ona (Etapa 4)
Figure imgf000037_0001
1,1,1-trifluoro-3,3-dimetoxi-N-metil-propan-2-amina (0,377 g) se suspendió en agua (2 mL) y luego se trató con TFA (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó después a 60 °C durante 1,5 h. La reacción se evaporó y se trató con NaHCO3acuosa sat. (15 mL) y DCM (15 mL). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 10 mL) y luego las fases de DCM combinadas se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron para dar el producto en forma de un sólido blanco (320 mg, 97 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 330).
1H RMN (CDCla): 8,48 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,01 (s a, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,10 (s, 3H).
Ejemplos 17 - Preparación de (4R,5S)-4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona y (4S,5S)-4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidin-2-ona (A37)
Figure imgf000037_0002
Procedimiento para la síntesis de N-[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamato de (4-nitrofenilo) (Etapa 1)
Figure imgf000037_0003
A una solución agitada de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (5 g, 30,84 mmol) y piridina (2,56 g, 32,38 mmol) en DCM (75 mL) a 0 °C (temp. interna) se añadió carbonocloridato de (4-nitrofenilo) (6,22 g, 30,84 mmol) a lo largo de 15 min, manteniendo la temperatura a o por debajo de 8 °C, y la mezcla de reacción se agitó a continuación a 0 °C durante 1 h. Después de 90 min a 0 °C, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió agua helada (25 mL). La mezcla bifásica se filtró y el precipitado se lavó con agua helada (10 mL) y DCM (2 x 10 mL). El precipitado se secó en vacío para dar el producto en forma de un sólido blanco (7,60 g, 75 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 328).
Procedimiento para la síntesis de (5S)-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2,4-diona (Etapa 2)
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Una mezcla de N-[4-(trifluorometil)-2-piridil]carbamato de (4-nitrofenilo) (1,20 g, 3,67 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con ácido (2S)-2-(metilamino)propanoico (disponible comercialmente) (0,416 g, 4,03 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego a 60 °C durante 1,5 h, se dejó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a 80 ° C durante 1,5 h y luego se dejó a lo largo del fin de semana a ta. La mezcla de reacción se filtró enjuagando con pequeñas porciones de EtOAc, luego el filtrado y los lavados se combinaron y concentraron para dar un residuo oleoso de color amarillo intenso. El residuo oleoso se recogió en EtOAc (25 mL) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (3 x 15 mL) y salmuera (10 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar producto (0,675 g, 67 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 274).
Procedimiento para la síntesis de (4R,5S)-4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona y (4S,5S)-4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]im idazolidin-2-ona (A37) (Etapa 3)
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(5S)-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidina-2,4-diona (0,660 g, 2,42 mmol) se agitó en metanol (20 mL) y la solución se enfrió hasta alrededor de -15 °C ( baño de hielo-sal). Se añadió borohidruro de sodio (0,0933 g, 2,42 mmol) en una sola porción y la reacción se dejó calentar a 15 °C durante 1 h y luego se extinguió mediante la adición cuidadosa de agua (0,5 mL). Después de 5 minutos de agitación, la mezcla se diluyó adicionalmente con agua (40 mL). Se formó un precipitado blanco, que se separó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo succión dando un polvo blanco. El filtrado y los lavados combinados se extrajeron con DCM (3 x 20 mL). A continuación, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró dando una goma de color gris clara (0,367 g, 55 %).
RMN y LC-MS consistentes con el ejemplo 13 (A19).
Se encontró que la relación diastereoisómera variaba de acuerdo con las condiciones para la síntesis, purificación y el análisis del producto. Se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo hidroxilo se interconvierte a temperatura ambiente.
Ejemplos 18 - Preparación de (4R,5R)-4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona y (4S,5R)-4-hidroxi-1,5-dimetil-3-[4-(trifluorometil)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (A38)
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Método como en el ejemplo 17, pero utilizando ácido (2R)-2-(metilamino)propano¡co (disponible comercialmente). RMN y LC-MS consistentes con el ejemplo 13 (A19).
Se encontró que la relación diastereoisómera variaba de acuerdo con las condiciones para la síntesis, purificación y el análisis del producto. Se encontró que la estereoquímica del centro quiral en el carbono que contiene el grupo hidroxilo se interconvierte a temperatura ambiente.
La Tabla 1 enumera ejemplos de compuestos de la fórmula general (I)
Figure imgf000039_0002
en donde Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3 y X son como se definen arriba.
Estos compuestos se prepararon mediante los métodos generales descritos. Los compuestos A26, A27, A30-A32, A39, A40, A43, A44, A46, A47, A59-A61, A66-A69, A70-A75, A80-A87, A89-A95, A107, A109 y A116 no forman parte de la invención.
Tabla 1
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Ejemplo 19: Preparación de 1,1,3-trimetoxi-N-metil-propan-2-amina como se utiliza para la síntesis de ejemplos del tipo A54, A77 y A78 (HPLC preparativa quiral del producto racémico A54 dio enantiómeros A77 y A78 separados).
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Procedimiento para la síntesis de 1,1,3-trimetoxi-N-metil-propan-2-amina (Etapa 1)
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Una solución de 2-bromo-1,1,3-trimetoxi-propano (disponible comercialmente) (7 g, 32,85 mmol) en metilamina (solución acuosa al 40 %) (105 mL, 210 mmol) se dividió en siete porciones iguales y éstas se calentaron a 130 °C durante 1 h en un microondas. A continuación, las mezclas de reacción combinadas se concentraron y el residuo obtenido se trató con tolueno y se evaporó de nuevo. Luego, el residuo se agitó con DCM, se filtró y se evaporó para dar el producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 20: Preparación de 2-cloro-4-(1-fluoro-1-metil-etil)piridina como se utiliza para la síntesis de ejemplos del tipo A63
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Procedimiento para la síntesis de 2-cloro-4-(1-fluoro-1-metil-etil)piridina (etapa 1)
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2-(2-cloro-4-piridil)propan-2-ol (disponible comercialmente) (180 mg, 1,0 mmol) se disolvió en DCM y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (2,5 equiv., 5,2 mmol) de modo que la temperatura no excediera de 5 °C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se añadió en porciones con agitación a una mezcla de hielo (100 mL) y NaHCÜ3 en un vaso de precipitados (algo de efervescencia), asegurándose de que el pH de la solución fuera > 7 todo el tiempo. Después de ~30 min, la mezcla se diluyó con DCM (30 mL) y agua (20 mL) y se transfirió a un embudo de separación. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 mL), los extractos orgánicos después se combinaron, se lavaron con agua (15 mL), se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y el filtrado se evaporó dando un líquido pardo amarillento. Esto se sometió a cromatografía sobre sílice. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar el producto deseado, que se utilizó sin purificación adicional.
LC-MS: (ES positivo MH+ 174).
Ejemplo 21: Preparación de 4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)piridin-2-amina como se utiliza para la síntesis de ejemplos del tipo A72, A73.
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Procedimiento para la síntesis de 4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)piridin-2-amina (Etapa 1)
Figure imgf000072_0001
Preparado por analogía con la síntesis de 4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (como se describe en el documento EP2228366) ut¡l¡zando (£)-5-etox¡-3-h¡drox¡-3-(1,1,2,2,2-pentafluoroet¡l)pent-4-enen¡tr¡lo (para una síntes¡s véase Mart¡ns et al, ARKIVOC Número 13, pág¡nas 187-194) como mater¡al de part¡da. Esta síntes¡s se puede apl¡car a la síntes¡s de una gama de productos ¡ntermed¡os de p¡r¡d¡na relac¡onados.
Ejemplo 22: Preparación de 2-cloro-4-[cloro(difluoro)metil]p iridina como se utiliza para la síntesis de ejemplos del tipo A90, A91.
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Procedimiento para la síntesis de 2-cloro-4-[cloro(difluoro)metil]p iridina (Etapa 1)
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2-cloro-4-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na (d¡spon¡ble comerc¡almente) (0,950 g, 5,81 mmol) se suspend¡ó en CCl4 (3,3 mL), luego se añad¡eron 1,3,5-tr¡cloro-1,3,5-tr¡az¡nano-2,4,6-tr¡ona (675 mg, 0,5 equ¡v.) y bencenocarboperoxoato de benzo¡lo (70 mg, 0,05 equ¡v.) y la mezcla se calentó en m¡croondas a 160 °C durante 30 m¡n. Se añad¡ó bencenocarboperoxoato de benzoílo ad¡c¡onal (70 mg, 0,05 equ¡v.) y la mezcla se somet¡ó ad¡c¡onalmente a m¡croondas a 180 °C durante 20 m¡n. Se añad¡ó ¡ncluso más bencenocarboperoxoato de benzoílo (70 mg, 0,05 equ¡v.) y la mezcla se somet¡ó a m¡croondas a 180 °C durante 20 m¡n. La mezcla se f¡ltró a través de cel¡te, se lavó a fondo con DCM y luego se cromatograf¡ó eluyendo con acetato de et¡lo al 0-7 % en ¡sohexano. Las fracc¡ones que contenían producto se evaporaron para dar producto en forma de un ace¡te ¡ncoloro (700 mg, rend¡m¡ento del 61 %).
1H RMN: 8,58 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H).
Ejemplo 23: Preparación de 2-cloro-4-(1-metoxi-1-metil-etil)piridina como se utiliza para la síntesis de ejemplos del tipo A89.
Procedimiento para la síntesis de 2-cloro-4-[cloro(difluoro)metil]piridina (Etapa 1)
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Una mezcla de 2-(2-cloro-4-piridil)propan-2-ol (disponible comercialmente) (2,4 g, 14 mmol) en THF (120 mL) y yoduro de metilo (1,8 mL, 28 mmol) se trató con hidruro de sodio (0,71 g, 28 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a ta y luego la mezcla de reacción se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se sometieron a cromatografía. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar producto en forma de un aceite incoloro (2,31 g, rendimiento del 89 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 186).
Ejemplo 24: Preparación de N-[6-cloro-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2,2-dimetil-propanamida como se utiliza para la síntesis de ejemplos del tipo A57.
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Procedimiento para la síntesis de N-[6-cloro-4-(trifluorometil)-3-piridil]-2,2-dimetilpropanamida (Etapa 1)
Figure imgf000073_0003
Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (disponible en el mercado) (75 mg, 0,288 mmol), 2,2-dimetilpropanamida (32 mg, 0,317 mmol), precatalizador XantPhos Pd G3 (13 mg, 0,014 mmol), K2CO3 (79 mg, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se calentó a 90 °C durante 0,5 h y después a 110 °C durante 2 h. La purificación por HPLC de fase inversa proporcionó el producto (14 mg, 15 %).
LC-MS: (ES positivo MH+ 281).
Ejemplo 25: Preparación de N-ferc.-butil-6-cloro-4-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida como se utiliza para la síntesis de ejemplos del tipo A65.
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Procedimiento para la síntesis de N-ferc.-butil-6-cloro-4-(trifluorometil)piridina-3-carboxamida (Etapa 1)
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A una solución agitada de ácido 6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico (para una síntesis véase Tetrahedron, 2004, 60(51), páginas 11869-11874) (3,87 g, 17,2 mmol) en DCM (8 mL) se añadió ferc.-butilamina (3,61 mL, 34,3 mmol) seguido de DIPEA (3,59 mL, 20,6 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C antes de la adición de HATU (4,84 g, 20,6 mmol). La reacción se agitó durante 10 min a 0 °C, seguido de agitación durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción entonces se extinguió con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El producto bruto se cromatografió eluyendo con iso--hexano/EtOAc 3:1 , seguido de recristalización (Et2O/i-hexano) que proporcionó el producto (3,44 g, 12,3 mmol, 71 % de rendimiento).
LC-MS: (ES positivo MH+ 281).
Ejemplo 26: Preparación de 2-cloro-5-(metoximetil)-4-(trifluorometil)piridina como se utiliza para la síntesis de ejemplos del tipo A105.
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Procedimiento para la síntesis de [6-cloro-4-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (Etapa 1)
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Se disolvió 6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo (disponible en el mercado) (1,00 g) en THF seco (12 ml) en una atmósfera de N2 y la reacción se enfrió hasta -60 °C, después se añadió LiAIH4 (163 mg) durante 10 minutos. La reacción se agitó a -60 °C durante 25 minutos y después se trató con NH4Cl (ac.) saturado (5 ml) y después con EtOAc (60 ml). La filtración a través de celite y después la evaporación dieron un aceite en bruto que se disolvió en MeOH (5 ml), se enfrió hasta 0 °C, después se añadió en porciones NaBH4 (53 mg) y la reacción se agitó a 0 °C. Después, la reacción se concentró, se trató con EtOAc (10 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10 % y después salmuera saturada y finalmente la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar el producto deseado.
1H RMN: (400MHz, Cloroformo) 58,78 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 1,91 (muy s a, 1H).
Procedimiento para la síntesis de 2-cloro-5-(metoximetil)-4-(trifluorometil)piridina (Etapa 2)
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[6-cloro-4-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (655 mg) se disolvió en THF seco (2 mL), se enfrió a 5 °C bajo N2 y luego KOtBu (1,65 M en THF) (2,07 mL) se añadió a lo largo de 1 min. Luego se añadió Mel (236 pL). La reacción se agitó durante 3 minutos, después se añadió EtOAc (10 ml) y salmuera saturada (acuosa), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para dar un aceite ambarino, que se sometió a cromatografía, eluyendo con un EtOAc al 0-30 % en isohexano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para dar el producto como un aceite ambarino (332 mg, 48 %).
1H RMN: (400MHz, Cloroformo) 58,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,48 (s, 3H).
LC-MS: (ES positivo MH+ 226).
Ejemplo 27 - Acción herbicida
Ejemplo 27a: Actividad herbicida antes del brote
Se sembraron semillas de varias especies de prueba en suelo estándar en macetas. Después de cultivar durante un día (antes del brote) en condiciones controladas en un invernadero (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad), las plantas se pulverizaron con una solución acuosa de pulverización derivada de la formulación del ingrediente activo técnico en solución de acetona / agua (50:50) que contenía Tween 20 al 0,5 % (monolaurato de polioxietilen sorbitán, CAS RN 9005-64-5). Las plantas de prueba se cultivaron entonces en un invernadero en condiciones controladas (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad) y se regaron dos veces al día. Después de 13 días, se evaluó la prueba (5 = daños totales en la planta; 0 = ningún daño en la planta). Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2: Aplicación antes de la germinación
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______
Ejemplo 27b: Actividad herbicida después de la germinación
Se sembraron semillas de varias especies de prueba en suelo estándar en macetas. Después de cultivar durante 8 días (después del brote) en condiciones controladas en un invernadero (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad), las plantas se pulverizaron con una solución acuosa de pulverización derivada de la formulación del ingrediente activo técnico en solución de acetona / agua (50:50) que contenía Tween 20 al 0,5 % (monolaurato de polioxietilen sorbitán, CAS RN 9005-64-5). Las plantas de prueba entonces se cultivaron en un invernadero en condiciones controladas (a 24/16 °C, día/noche; 14 horas de luz; 65 % de humedad) y se regaron dos veces al día. Después de 13 días, se evaluó la prueba (5 = daños totales en la planta; 0 = ningún daño en la planta). Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3: Aplicación después de la germinación
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto herbicida de fórmula (I)
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en donde
X es O;
Ra se selecciona de hidrógeno y halógeno;
Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 , alquenilo C2-C4 , haloalquilo C1-C4 , alcoxi C1-C6 , alquenil C2-C4oxi, alquinil C2-C4oxi, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3 , alqui C1 -C4sulfinilo, alquil C1-C4sulfonilo, un grupo R5R6N-, un grupo R5C(O)N(R6)-, un grupo R5S(O2)N(R6)-, un grupo R5R6NSO2-, un grupo R5R6NC(O)-, arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 , ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo
C1-C3 , alcoxi C1-C3 haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi
C1-C3;
Rc es trifluorometilo;
Rd se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
R1 se selecciona de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4 y R2 se selecciona de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 ;
R3 se selecciona de halógeno, hidroxilo, -NR14R15, o uno cualquiera de los siguientes grupos
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R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cianoalquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 , o R5 y R6, junto con los átomos de carbono
a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de S, O y N, y opcionalmente sustituidos
con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-C6 ;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo
C2-C6 , un grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de
alquilo C1-C3 , alquenilo C2-C4 , haloalquilo C1-C3 y haloalquenilo C2-C4 , un grupo heterociclilo C5-C10, que puede ser monocíclico o bicíclico que comprende de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 , un grupo heteroarilo C5-C10 que puede ser monocíclico o bicíclico que comprende de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3 , un grupo arilo C6-C10, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 , un grupo arilalquilo C6-C10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y el grupo -OC(O)-alquilo C1-C4 , o R7 y R8, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, O y N y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno y alquilo C1-C6 ; R9 se selecciona de alquilo C1-C6 y bencilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 ;
R14 y R15 se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-C20, haloalquilo C1-C20, alcoxi C1-C20, alcoxi C1-C20-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20 y bencilo, o R14 y R15, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-6 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de S, O y N, y opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno y alquilo C1-C6 ;
0 un N-óxido o forma salina de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ra es hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Rd es hidrógeno.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 se selecciona de hidroxilo, halógeno, alquil C1-C6carboniloxi, alcoxi C1-C6carboniloxi y ariloxicarboniloxi, en donde el grupo arilo puede estar sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , haloalquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C3.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Rb se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 , heteroarilo sustituido con halógeno o metoxi y arilo sustituido con halógeno o metoxi.
6. Una composición herbicida que comprende un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con al menos un adyuvante o diluyente aceptable en agricultura.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende un herbicida adicional además del compuesto de fórmula I.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 que comprende un protector.
9. Uso de un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 como herbicida.
10. Un método de control de malas hierbas en cultivos de plantas útiles, que comprende aplicar a dichas malas hierbas o al lugar de dichas malas hierbas, o a dichas plantas útiles o al lugar de dichas plantas útiles, un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.
11. Un producto intermedio de la fórmula (III), en donde X, R1, R2, Ra, Rb, Rc y Rd son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
Ċ
Figure imgf000084_0001
12. Un producto intermedio seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000084_0002
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