ES2909126T3 - Compuesto precursor marcador con flúor radiactivo y método para producir un compuesto marcado con flúor radioactivo utilizando el mismo - Google Patents

Compuesto precursor marcador con flúor radiactivo y método para producir un compuesto marcado con flúor radioactivo utilizando el mismo Download PDF

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Hiroshi Tanaka
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Abstract

Un compuesto precursor marcador para un compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la siguiente fórmula general (1): **(Ver fórmula)** en donde S representa un sustrato, y L representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede contener un grupo éter, estando representado el compuesto precursor marcador por la siguiente fórmula general (2): **(Ver fórmula)** en donde S y L son los mismos que en la fórmula general (1), R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, o un grupo arilo monocíclico o policíclico condensado sustituido o no sustituido, R3 representa cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y p representa un número entero de 0 a 4, caracterizado porque el compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) tiene un clogP de -1,4 a 5,0, y una diferencia en clogP entre el compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) y el compuesto precursor representado por el fórmula general (2) es 2 o más.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto precursor marcador con flúor radiactivo y método para producir un compuesto marcado con flúor radioactivo utilizando el mismo
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un nuevo compuesto precursor marcador con flúor radioactivo y a un método de producción de un compuesto marcado con flúor radioactivo usando el compuesto precursor.
Antecedentes
Convencionalmente, una reacción de marcado con flúor radioactivo a menudo se realiza preparando un compuesto precursor de marcado que es un compuesto que tiene un grupo saliente enlazado a un sitio para ser marcado con flúor de un sustrato diana y realizando una reacción de sustitución nucleófila en la que el ion fluoruro F radioactivo se deja reaccionar con el compuesto precursor de marcado. En general, esta reacción se realiza utilizando una pequeña cantidad de ion fluoruro F radioactivo con respecto a una gran cantidad de compuesto precursor marcador. Por lo tanto, la purificación del compuesto marcado con flúor radioactivo obtenido normalmente se realiza separando una gran cantidad de compuesto precursor marcador sin reaccionar mediante un método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Sin embargo, el método de HPLC es engorroso y requiere tiempo, y por lo tanto provoca la degradación del rendimiento del compuesto objeto considerando la vida media del flúor radioactivo de 110 minutos. Como una estrategia alternativa que no requiere purificación por HPLC, las Bibliografías de Patentes 1 y 2 han propuesto que un compuesto marcado se puede separar fácilmente de otra especie sin un compuesto M (sitio de purificación) modificando una parte de un grupo saliente del compuesto precursor marcador con un compuesto M (sitio de purificación), y permitiendo que este compuesto se use como un compuesto precursor marcador y reaccione con un agente nucleófilo como el ion fluoruro F radioactivo.
Además, el presente solicitante ya ha presentado una solicitud de patente para un compuesto precursor marcador y un método de marcado que usa un grupo saliente novedoso diferente del grupo saliente convencional (Bibliografía de Patentes 3).
Lista de citas
Bibliografía de Patentes
Bibliografía de Patentes 1: WO 2009/127372 A
Bibliografía de Patentes 2: WO 2011/006610 A
Bibliografía de Patentes 3: JP 2017-52713 A
El documento JP 2011 5165517 A y la BASE DE DATOS CAS de 8 de agosto de 2012 describen compuestos que tienen una estructura correspondiente a la fórmula (2) de la presente invención.
Sumario de la invención
El método descrito en la Bibliografía de Patentes 1 se basa en el concepto de que un grupo activo inmovilizado en una resina actúa químicamente en el sitio de purificación M del compuesto precursor después de la reacción de fluoración radioactiva. Por lo tanto, ha habido un problema en el sentido de que la tasa de fluoración radioactiva se ve afectada negativamente, se requiere la preparación de resinas como las que tienen un grupo activo específico introducido en ellas, o se requiere la adición de condiciones de reacción adicionales, tales como el calentamiento o la adición de un reactivo después de la fluoración radioactiva.
El método descrito en la Bibliografía de Patentes 2 se basa en el concepto de que la diferencia entre logD de un compuesto precursor marcador y logD de un compuesto marcado radioactivo es de 1,5 o más, de modo que la separación del compuesto marcado radioactivo se realiza fácilmente. Sin embargo, ha habido problemas porque el tipo de grupo saliente descrito en la Bibliografía de Patentes 2 es limitado, el diseño de acuerdo con las características de los sustratos individuales es difícil y es necesario usar ácido clorosulfónico venenoso en la síntesis. Además, se requiere una mayor mejora de la pureza del compuesto marcado radioactivo separado.
Además, el método de la Bibliografía de Patentes 3 requiere que el sustrato sea un compuesto que tenga un grupo neopentilo, pero no se centra en ninguna aplicación a un compuesto que no tenga un grupo neopentilo.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método que permita que un grupo saliente se diseñe de manera flexible, mantenga una tasa de fluoración radioactiva del mismo grado que en los métodos convencionales y pueda separar y purificar un compuesto marcado con flúor radioactivo de un compuesto precursor sin reaccionar mediante un método de purificación simple después de la reacción de fluoración radioactiva.
Como resultado de una investigación diligente para resolver los problemas descritos anteriormente, los presentes inventores han descubierto que un método que puede mantener una tasa de fluoración radiactiva en el mismo grado que en los métodos convencionales y puede separar y purificar un compuesto marcado con flúor radiactivo de un compuesto sin reaccionar Se puede proporcionar un compuesto precursor mediante un método de purificación simple después de una reacción de fluoración radiactiva introduciendo una etiqueta de amida hidrófoba en un anillo de benceno de un grupo saliente formado por un grupo bencenosulfoniloxi, completando así la presente invención.
Es decir, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto precursor marcador para un compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la siguiente fórmula general (1):
Figure imgf000003_0001
donde S representa un sustrato y L representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede contener un grupo éter,
estando representado el compuesto precursor marcador por la siguiente fórmula general (2):
Figure imgf000003_0002
donde S y L son los mismos que en la fórmula general (1), R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, o un grupo arilo monocíclico o policíclico condensado sustituido o no sustituido,
R3 representa cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y
p representa un número entero de 0 a 4, caracterizado porque el compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) tiene un clogP de -1,4 a 5,0, y una diferencia en clogP entre el compuesto marcado con flúor radioactivo representado por el fórmula general (1) y el compuesto precursor representado por la fórmula general (2) es 2 o más.
Además, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de producción de un compuesto marcado con flúor radioactivo, el método incluye una etapa de permitir que el compuesto precursor marcador mencionado anteriormente reaccione con ion fluoruro [18F] para obtener el compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) antes mencionada.
De acuerdo con la presente invención, dado que un compuesto representado por la fórmula general (2), es decir, un compuesto en el que se introduce un sustituyente amida hidrófobo en un anillo de benceno de un grupo bencenosulfoniloxi que es un grupo saliente, se utiliza como compuesto precursor marcador para una reacción de marcado con flúor radioactivo, la tasa de fluoración radiactiva se mantiene en el mismo grado que en los métodos convencionales, y un compuesto marcado con flúor radioactivo puede separarse y purificarse de un compuesto precursor que no ha reaccionado mediante un método de purificación simple después de una reacción de fluoración radioactiva.
Descripción de realizaciones
1. Compuesto precursor marcador de flúor radioactivo
Un compuesto precursor marcador con flúor radioactivo de la presente invención es un compuesto precursor de un compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1), y tiene una estructura representada por la fórmula general (2). El clogP(clogP(1)) del compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) es de -1,4 a 5,0 y preferiblemente de 2,0 a 5,0. El compuesto precursor marcador está diseñado de tal manera que la diferencia (clogP(2) - clogP(1)) entre clogP(clogP(1)) del compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) y clogP(clogP(2)) del compuesto precursor representado por la fórmula general (2) es 2 o más, preferiblemente 3 o más, más preferiblemente 5 o más, y particularmente preferiblemente 8 o más. El límite superior del mismo no está particularmente limitado, pero la diferencia entre clogPs (clogP(2) - clogP(1)) es preferiblemente 50 o menos y es más prácticamente 30 o menos teniendo en cuenta la solubilidad del compuesto precursor en una solución de reacción. Al hacerlo, después de la reacción de marcado con flúor radioactivo, el compuesto precursor sin reaccionar y el compuesto marcado con flúor radioactivo diana pueden separarse fácilmente entre sí en poco tiempo mediante cromatografía en columna simple, como una columna de cartucho de fase inversa.
En la presente invención, el grupo alquilo de R1 y R2 incluye un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 30 átomos de carbono entre los cuales el número de átomos de carbono es preferentemente de 4 a 24 y más preferentemente de 8 a 18, y es preferible un grupo alquilo lineal. El grupo arilo monocíclico de R1 y R2 incluye un grupo fenilo y el grupo arilo policíclico condensado de R1 y R2 incluyen un grupo naftilo, un grupo antracenilo y similares. En el grupo alquilo y el grupo arilo monocíclico o policíclico condensado, un átomo de hidrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un átomo de halógeno o similares. R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, pero son preferentemente el mismo grupo. Un grupo representado por -CONR1R2 del compuesto precursor de la presente invención puede estar enlazado a cualquiera de una posición meta, orto y para del grupo fenilo, pero preferiblemente está enlazado a una posición para del grupo fenilo.
Obsérvese que, en la presente memoria descriptiva, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En la presente invención, un ejemplo del grupo alquilo de R3 incluye un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y un ejemplo del grupo alcoxi de R3 incluye un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. En el compuesto precursor de la presente invención, p representa un número entero de 0 a 4, entre los cuales p es preferiblemente 0, es decir, un caso en el que el grupo fenilo del compuesto representado por la fórmula general (2) no está sustituido por ningún otro sustituyente que -CONR1R2.
El compuesto precursor marcador con flúor radioactivo de la presente invención es preferiblemente uno representado por la fórmula general (2) en la que -CONR1R2 (R1 y R2 representa cada uno de forma independiente preferiblemente un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, o un grupo arilo policíclico condensado sustituido o no sustituido) está enlazado a una posición para, y p es 0.
En la presente invención, L representa un grupo alquilo lineal (enlazante) que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede contener un grupo éter. L puede ser, por ejemplo, un grupo representado por *-O(CH2)n-, *-(CH2)n-, o *-(OCH2CH2)m- donde n es un número entero de 1 a 5, m es un número entero de 1 a 3 y * representa un sitio de unión a S. En la presente invención, S puede adoptarse arbitrariamente siempre que el compuesto representado por la fórmula general (1) se utilice como radiofármaco. Sin embargo, S puede ser, por ejemplo, un grupo representado por la siguiente fórmula (S-1) o un grupo representado por la siguiente fórmula (S-2).
Figure imgf000004_0001
En la fórmula (S-1), S' es una parte de S, q es 0 o 1, y el asterisco es un sitio de enlace a L.
Figure imgf000004_0002
En la fórmula (S-2), S' es parte de S, X1 y X3 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, pero al menos uno de X1, X2 , y X3 es un átomo de halógeno, y el asterisco es un sitio de enlace a L.
En la presente invención, los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula (S-1) incluyen grupos representados por las siguientes fórmulas (S-3), (S-4), (S-5) y (S-6) .
Figure imgf000004_0003
donde q es lo mismo que en la fórmula (S-1), R11 es un átomo de halógeno y el asterisco representa un sitio de enlace a L.
Figure imgf000005_0001
donde q es lo mismo que en la fórmula (S-1), J es O, S, NH o NMe, el asterisco representa un sitio de enlace a L y, en este documento, Me representa un grupo metilo.
Figure imgf000005_0002
donde q es lo mismo que en la fórmula (S-1), Z es carbono o nitrógeno, Me representa un grupo metilo y el asterisco representa un sitio de enlace a L.
Figure imgf000005_0003
donde q es lo mismo que en la fórmula (S-1), Pg1 representa un grupo protector de un grupo amino, Pg2 representa un grupo protector de un grupo carboxilo, y el asterisco es un sitio de enlace a L.
En la fórmula (S-3), q es preferentemente 1. Además, en caso de que S sea un grupo representado por la fórmula (S-3), L es preferentemente un grupo presentado por *-O(CH2)n- donde * es un sitio de enlace a la fórmula (S-3), y n es un número entero de 1 a 5 y preferiblemente de 2 a 4.
En la fórmula (S-4), q es preferentemente 0, y J es preferentemente O. Además, en caso de que S sea un grupo representado por la fórmula (S-4), L es preferentemente un grupo presentado por *- O(CH2)n- donde * es un sitio de enlace a la fórmula (S-4), y n es un número entero de 1 a 5 y preferiblemente 2.
En la fórmula (S-5), q es preferentemente 0. Además, en caso de que S sea un grupo representado por la fórmula (S-5), L es preferentemente un grupo presentado por *-(OCH2CH2)m- donde * es un sitio de enlace a la fórmula (S-5), y m es un número entero de 1 a 3 y preferiblemente 3.
En la fórmula (S-6), q es preferentemente 0. Además, en caso de que S sea un grupo representado por la fórmula (S-6), L es preferentemente un grupo presentado por *-(CH2)n- donde * es un sitio de enlace a la fórmula (S-6), y n es un número entero de 1 a 5 y preferiblemente 2.
Además, en la presente invención, un ejemplo específico del grupo representado por la fórmula (S-2) incluye un grupo representado por la siguiente fórmula (S-7).
Figure imgf000006_0001
donde Xi, X2 , y X3 son los mismos que en la fórmula (S-2), R12 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o CO2Ra, Ra representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y el asterisco representa un sitio de enlace a L.
En la fórmula (S-7), R12 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, X 1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, X2 es preferiblemente un átomo de halógeno independientemente de X 1, y X3 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. Además, en el caso de que S sea un grupo representado por la fórmula (S-7), L es preferentemente un grupo representado por *-(CH2)n- donde * es un sitio de enlace a la fórmula (S-7), y n es un número entero de 1 a 5 y preferiblemente 2 o 3.
Además, otro ejemplo que se puede adoptar como sustrato S incluye un grupo representado por la siguiente fórmula (S-8).
Figure imgf000006_0002
donde X4 es un átomo de halógeno o un grupo metilo, R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el asterisco representa un sitio de enlace a L.
En la fórmula (S-8), X4 es preferiblemente un átomo de halógeno y R13 es preferiblemente un grupo metilo. Además, en caso de que S sea un grupo representado por la fórmula (S-7), L es preferentemente un grupo presentado por *-(CH2)n- donde * es un sitio de enlace a la fórmula (S-7), y n es un número entero de 1 a 5 y preferiblemente n es 3.
Los ejemplos del compuesto marcado radioactivamente de fórmula general (1) obtenido del compuesto precursor marcador de la presente invención incluyen varios compuestos que se usan como radiofármacos, preferiblemente un fármaco de diagnóstico mediante un método de tomografía por emisión de positrones (PET). Por ejemplo, en un caso en el que se adopte la fórmula (S-3) como sustrato S, puede mencionarse un compuesto de afinidad amiloide descrito en el documento WO 2007/135890 A . Además, en el caso de que se adopte la fórmula (S-4) como sustrato S, puede mencionarse a modo de ejemplo un compuesto para obtener imágenes de perfusión miocárdica (por ejemplo, Flurpiridaz y similares) descrito en el documento WO 2005/079391 A. Además, en el caso de que se adopte la fórmula (S-5) como sustrato S, se puede mencionar a modo de ejemplo un compuesto para formar imágenes de amiloide, tal como Florbetapir y Florbetaben. Además, en caso de que se adopte la fórmula (S-6) como sustrato S, se puede mencionar a modo de ejemplo un compuesto para obtener imágenes de un tumor, como la O-(2-fluoroetil)-L-tirosina (FET). Además, en el caso de que se adopte la fórmula (S-7) como sustrato S, puede mencionarse a modo de ejemplo un compuesto para el diagnóstico por imágenes de la enfermedad de la glándula suprarrenal descrito en el documento WO 2015/199205 A. Además, en el caso de que se adopte la fórmula (S-7) como sustrato S, puede mencionarse a modo de ejemplo un compuesto para mapear un sitio de recaptación de monoamina (por ejemplo, FP-CIT) descrito en el documento WO 99/01184 A.
El compuesto precursor radioactivo marcador de flúor de la presente invención se puede producir, por ejemplo, haciendo actuar un fluoruro de sulfonilo correspondiente a un grupo saliente y diazabicicloundeceno (d Bu ) sobre un compuesto (forma OH) en el que un grupo hidroxilo está enlazado a un sitio donde se va a introducir flúor radiactivo, como se muestra en el ESQUEMA 1 a continuación. Téngase en cuenta que, en el ESQUEMA 1 a continuación, S, L, R1 a R3, y p son los mismos que los mencionados anteriormente con respecto a la fórmula general (2), y X es un átomo de halógeno.
Figure imgf000007_0001
2. Método de producción de un compuesto marcado con flúor radioactivo usando un compuesto precursor marcador con flúor radioactivo
De acuerdo con la presente invención, se puede producir un compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) mediante una etapa en la que se permite que un compuesto precursor marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (2) reaccione con el ion fluoruro [18F] (etapa de reacción de marcado con flúor radioactivo) .
La reacción de marcado con flúor radioactivo se realiza preferentemente en presencia de una base en un disolvente inerte. Específicamente, el compuesto representado por la fórmula general (1) puede obtenerse realizando la reacción en un disolvente apropiado, tal como un disolvente aprótico, por ej., acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido a una temperatura de 20 a 120°C usando como el ion fluoruro [18F] una solución acuosa de iones fluoruro [18F] producida a partir de agua marcada con [18O] por ciclotrón y usando una base ejemplificada por carbonato de tetrabutilamonio o de potasio/Kryptofix 222. La reacción de marcado con flúor radioactivo se puede realizar con un aparato de síntesis equipado con un recipiente de reacción y una pantalla protectora. Además, el aparato de síntesis puede ser un aparato de síntesis automático en el que todas las etapas estén automatizadas.
En la etapa de reacción anterior, los subproductos, tales como un compuesto precursor sin reaccionar (es decir, un compuesto representado por la fórmula general (2)) y una forma OH representada por la siguiente fórmula general (3), coexisten con el compuesto objetivo representado por la fórmula general (1).
Figure imgf000007_0002
donde S y L son los mismos que en la fórmula general (1).
La purificación del compuesto diana representado por la fórmula general (1) se puede realizar de acuerdo con un método de extracción en fase sólida utilizando una columna de cartucho de fase inversa. Específicamente, el compuesto precursor sin reaccionar (es decir, el compuesto representado por la fórmula general (2)) suele tener una mayor lipofilia, en otras palabras, una mayor hidrofobia que el compuesto diana representado por la fórmula general (1). En consecuencia, se puede usar un método que utilice tal diferencia en la hidrofobia, que se puede ejemplificar mediante un método en el que una mezcla de reacción obtenida en la etapa de reacción de marcado con flúor radioactivo se agrega a una columna de cartucho de fase inversa llena con gel de sílice octadecilo o relleno similar, se separa el ion fluoruro [18F], y luego se deja pasar un disolvente de elución apropiado a través de la columna anterior, de manera que el compuesto de fórmula general (1) que es el compuesto diana puede ser eluido para ser separado y recolectado. Los ejemplos del disolvente de elución incluyen disolventes solubles en agua tales como acetonitrilo, etanol, t-butanol y metanol, o una mezcla líquida de éstos con agua. El compuesto de fórmula general (1) que es el compuesto diana recolectado puede someterse, si es necesario, a desprotección y reacciones similares para ser un compuesto diana.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describe más específicamente por medio de ejemplos; sin embargo, la presente invención no se limita únicamente a los siguientes ejemplos.
Cabe señalar que en los siguientes ejemplos, los nombres de los compuestos individuales utilizados en los experimentos se definen como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. Número de compuesto y fórmula estructural
Figure imgf000008_0001
En los ejemplos, la estructura molecular de los compuestos individuales se identificó basándose en espectros de resonancia magnética nuclear (RMN). Se usó AVANCE III HD (fabricado por BRUKER Japan K.K.) como aparato de RMN y cloroformo deuterado como disolvente. El espectro de 1H-RMN se midió a una frecuencia de resonancia de 500 MHz. El espectro de 13C-RMN se midió a una frecuencia de resonancia de 125 MHz. Todos los desplazamientos químicos se dan en términos de ppm en una escala delta (5). Las divisiones finas de las señales se indicaron mediante abreviaturas (s: singlete, d: doblete, t: triplete, dd: doble doblete, dt: doble triplete, dq: doble cuartete, m: multiplete y br: ancho). De ahora en adelante, la expresión "temperatura ambiente" en los ejemplos significa 25°C.
En un ejemplo de síntesis de cada compuesto, cada etapa en la síntesis del compuesto se repitió varias veces si era necesario para asegurar la cantidad requerida para usar como intermedio o similar en otras síntesis.
Ejemplo 1. Síntesis del compuesto precursor 1
Se sintetizó 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-(dibutilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 1) de acuerdo con el siguiente esquema
Figure imgf000009_0001
Etapa 1. Síntesis de fluoruro del ácido 4-(dibutilcarbamoil)bencenosulfónico
Se disolvió dibutilamina (280 pL, 1,60 mmoles) en diclorometano (12 mL), se añadió trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmoles) a la solución resultante, se enfrió la solución a 0°C y luego se añadió cloruro del ácido 4-fluorosulfonil benzoico ( 233 mg, 1,05 mmoles) a la solución enfriada y la solución se agitó a 0°C durante 5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se añadió a ácido clorhídrico 1 mol/L y se realizó dos veces la extracción con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3:1) para obtener el fluoruro del ácido 4-(dibutilcarbamoil)bencenosulfónico (191 mg, 0,61 mmoles).
1H-RMN: 68,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,69-1,63 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,52-1,46 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 2H), 1,19-1,11 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,81(t, 3H,J = 7,5 Hz)
Etapa 2. Síntesis de 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etanol
Se disolvió t-butóxido de potasio (444 mg, 4,4 mmoles) en etilenglicol (4,4 mL, 78,9 mmoles), a la solución resultante se añadió una solución obtenida disolviendo 4-(bromometil)-1,1'-bifenilo (1,8 g, 4,386 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL), y la solución se agitó a 65°C durante 6,5 horas. Se añadió t-butóxido de potasio (101 mg, 1,1 mmoles) y se agitó a 65°C durante 1,5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se añadió a ácido clorhídrico 0,1 mol/L y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capa combinada de acetato de etilo se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3:1) para obtener 2-([1,1 bifenil]-4-ilmetoxi)etanol (967 mg, 4,24 mmoles).
1H-RMN: 7,60-7,58 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 4H), 7,37-7,34 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,79 (dd, 2H, J = 6,0, 4,0) Hz), 3,64 (dd, 2H, J = 6,0, 4,0 Hz)
Etapa 3. Síntesis del compuesto precursor 1
Se disolvió en acetonitrilo (2,0 mL) 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etanol (52 mg, 0,22 mmoles), la solución se enfrió a 0°C y luego se añadieron diazabicicloundeceno (79 pL, 0,50 mmoles) y fluoruro del ácido 4-(dibutilcarbamoil)bencenosulfónico (88 mg, 0,26 mmoles) a la solución enfriada y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 75/25) para obtener el compuesto precursor 1 (70 mg, 0,14 mmoles).1
1H-RMN: 67,95 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,60-7,56 (m, 4H), 7,49 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,37-7,35 (m,3H), 4,54 (s,2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,5Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,5Hz), 3,49 (t, 2H, J = 7,5Hz), 3,11 (t, 2H,J = 7,5Hz), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 4H), 1,18-1,08 (m, 2H) 0,98 (t, 3H, J = 7,3Hz), 0,78 (t, 3H, J = 7,3Hz)
Ejemplo 2. Síntesis del compuesto precursor 2
Se sintetizó 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-(dihexilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 2) de acuerdo con el siguiente esquema
Figure imgf000010_0001
Etapa 1. Síntesis de fluoruro del ácido 4-(dihexilcarbamoil)bencenosulfónico
Se disolvió dihexilamina (176 pL, 0,75 moles) en diclorometano (12 mL), se añadió trietilamina (0,13 mL, 1,25 mmoles) a la solución resultante, la solución se enfrió a 0°C y luego se añadió cloruro del ácido 4-fluorosulfonil benzoico (151 mg, 0,68 mmoles) a la solución enfriada y la solución se agitó a 0°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se añadió a ácido clorhídrico 1 mol/L y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3:1) para obtener el fluoruro del ácido 4-(dihexilcarbamoil)bencenosulfónico (181 mg, 0,49 mmoles).
6 8,06 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,0Hz), 3,49 (t, 2H, J = 7,5Hz), 3,12 (t, 2H, J = 7,5Hz), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,40-1,32 (m, 6H), 1,25-1,18 (m, 2H), 1,18-1,08 (m, 4H), 0,93-0,90 (m, 3H) ), 0,84 (t, 3H, J=7,3z).
Etapa 2. Síntesis del compuesto precursor 2
Se disolvió en acetonitrilo (2,0 mL) 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etanol (50 mg, 0,22 mmoles), la solución se enfrió a 0°C y luego se añadieron diazabicicloundeceno (79 pL, 0,50 mmoles) y fluoruro del ácido 4-(dibutilcarbamoil)bencenosulfónico (85 mg, 0,22 mmoles) a la solución enfriada y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto precursor 2 (83 mg, 0,14 mmoles).1
1H-RMN: 67,96 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,60-7,57 (m,4 H), 7,48 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,8Hz), 3,47 (t, 2H, J = 7,8Hz), 3,10 (t, 2H,J = 7,5Hz), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,49-1,30 (m, 6H), 1,25-1,17 (m, 2H), 1,17-1,08 (m, 4H) 0,93-0,90 (m, 3H), 0,83 (t, 3H, J = 7,3z) Ejemplo 3. Síntesis del compuesto precursor 3
Se sintetizó 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 3) de acuerdo con el siguiente esquema
Figure imgf000011_0001
Etapa 1. Síntesis de fluoruro del ácido 4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfónico
Se disolvió didodecilamina (500 mg, 2,70 mmoles) en diclorometano (23 mL), se añadió trietilamina (0,63 mL, 4,50 mmoles) a la solución resultante, se enfrió la solución a 0°C y luego se añadió cloruro del ácido 4-fluorosulfonil benzoico (500 mg, 2,25 mmoles) a la solución enfriada y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez completada la reacción, se añadió ácido clorhídrico 1 mol/L a la solución de reacción y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo = 40:1) para obtener fluoruro del ácido 4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfónico (627 mg, 1,16 mmoles). 1H-RMN: 68,05 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,3Hz), 3,49 (t, 2H, J = 7,6Hz), 3,11 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,65 (br, 2H), 1,49 (br, 2H), 1,35-1,09 (m, 36H), 0,88 (t, 6H, J = 6,7 Hz).
Etapa 2. Síntesis de 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 3) Se disolvió en diclorometano (1,4 mL) 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etanol (32 mg, 0,14 mmoles), la solución se enfrió a 0°C y luego se añadieron a la solución enfriada diazabicicloundeceno (50 pL, 0,33 mmoles) ) y fluoruro del ácido 4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfónico (90 mg, 0,17 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez completada la reacción se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa de acetato de etilo combinada se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfonato (54 mg, 0,07 mmoles).1
1H-RMN: 67,96-7,94 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 4H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,37-7,35 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,25 (t, 2H,J = 4,6Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,6Hz), 3,47 (t, 2H, J = 7,6Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,2Hz), 1,63 (br, 2H), 1,46 (br, 2H), 1,35-1,07 (m, 36H), 0,88-0,87 (m, 6H).
Ejemplo 4. Síntesis del compuesto precursor 4
Se sintetizó 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-(dioctadecilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 4) de acuerdo con el siguiente esquema
Figure imgf000012_0001
Etapa 1. Síntesis de fluoruro del ácido 4-(dioctadecilcarbamoil)bencenosulfónico
Se disolvió dioctadecilamina (282 mg, 0,54 mmoles) en diclorometano (1 mL), se añadió trietilamina (0,13 mL, 0,90 mmoles) a la solución resultante, la solución se enfrió a 0°C y luego se añadió cloruro del ácido 4-fluorosulfonil benzoico (100 mg, 0,45 mmoles) a la solución enfriada y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa de cloroformo combinada se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener fluoruro del ácido 4-(dioctadecilcarbamoil)bencenosulfónico (208 mg, 0,29 mmoles).
1H-RMN: 68,05 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,4Hz), 3,49 (t, 2H, J = 7,6Hz), 3,11 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,66 (br, 2H), 1,49 (br, 2H), 1,36-1,10 (m, 60H), 0,88 (t, 6H, J=7,0)
Etapa 2. Síntesis de 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-(dioctadecilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 4)
Se disolvió 2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetoxi)etan-1 -ol (30 mg, 0,13 mmoles) en diclorometano (1,3 mL), la solución se enfrió a 0°C y luego se añadieron diazabicicloundeceno (47 pL, 0,32 mmoles) y fluoruro del ácido 4-(dioctadecilcarbamoil)bencenosulfónico (112 mg, 0,16 mmoles) a la solución enfriada y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa de cloroformo combinada se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-(dioctadecilcarbamoil)bencenosulfonato (63 mg, 0,07 mmoles).
1H-RMN: 67,96-7,94 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 4H), 7,49-7,42 (m, 4H), 7,37-7,35 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,7Hz), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,10-3,08 (m, 2H), 1,64-1,62 (m, 2H), 1,47-1,46 (m, 2H), 1,34-1,04 (m, 60H), 0,88 (t, 6H, J = 6,75 Hz)
Ejemplo comparativo 1. Síntesis de 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-metilbencenosulfonato (compuesto precursor 5)
Se sintetizó el compuesto precursor 5 de acuerdo con el siguiente esquema.
Figure imgf000012_0002
Etapa 1. Síntesis de 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etil-4-metilbencenosulfonato
Se disolvió 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etanol (55 mg, 0,24 mmoles) en diclorometano (2 mL) y se añadieron 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (86 mg, 0,77 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (69 mg, 0,36 mmoles) a la solución resultante y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo combinada se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, y luego el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3:1) para obtener ácido 4-metilbencenosulfónico 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etilo (64 mg, 0,17 mmoles).
1H-RMN: 57,81 (d, 2H, J = 8,0Hz), 7,60-7,54 (m, 4H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 4,8Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,8Hz), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo Comparativo 2. Síntesis del compuesto precursor 6
Se sintetizó ácido 4-(2-ciclohexiletil)bencenosulfónico 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etilo (compuesto precursor 6) de acuerdo con el siguiente esquema
Figure imgf000013_0001
Etapa 4. Síntesis del compuesto precursor 6
Se disolvió 2-([1,1'-difenil]-4-ilmetoxi)-etanol (50,6 mg, 0,222 mmoles) en diclorometano (2,0 mL) y se enfrió a 0°C, y luego la solución resultante se complementó con una solución en el cual se disolvió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (37,4 mg, 0,333 mmoles) en diclorometano (2,0 mL) junto con cloruro de 4-(2-ciclohexil-etil)-bencenosulfonilo (76,4 mg, 0,266 mmoles) obtenido realizando las etapas 1 a 3 de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 del documento WO 2011/006610 A. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. La capa de diclorometano combinada se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4:1) para obtener ácido 4-(2-ciclohexiletil)bencenosulfónico 2-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)etilo (75,6 mg, 0,158 mmoles).
1H-RMN: 57,81 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,59-7,55 (m, 4H), 7,44 (t, 2H, J = 7,6Hz), 7,37-7,30 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 4,8Hz), 3,70 (t, 2H, J = 4,8Hz), 2,67 (t, 2H, J = 8,2Hz), 1,74-1,64 (m, 5H), 1,51-1,47 (m, 2H), 1,25-1,13 (m, 4H), 0,96-0,88 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 1. Síntesis del compuesto 1 no marcado
Se sintetizó 4-([2-fluoroetoxi]metil)-1,1'-bifenilo (compuesto 1 no marcado) de acuerdo con el siguiente esquema
Figure imgf000013_0002
Etapa 1. Síntesis de 4-([2-fluoroetoxi]metil)-1,1'-bifenilo
Se disolvió 2-fluoroetanol (86 mg, 0,77 mmoles) en tetrahidrofurano (1,4 mL) y se enfrió a 0°C, y se añadió hidruro de sodio (3,2 mg, 0,14 mmoles) a la solución enfriada y la solución se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, se añadió 4-(bromometil)-1,1'-bifenilo (50 mg, 0,20 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa de cloroformo combinada se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y luego el producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) para obtener 4-([2-fluoroetoxi]metil)-1,1'-bifenilo (5,8 mg, 0,03 mmoles).
1H-RMN: 57,60-7,58 (m, 4H), 7,45-7,42 (m, 4H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,61 (dt, 2H, J = 47,7Hz, 4,2 Hz), 3,76 (dt, 2H, J = 29,4 Hz, 4,2 Hz)
Ejemplo 5. Preparación de 4-[(2-[18F]fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo fluorado radioactivo usando los compuestos precursores 1 a 4
Se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio (50 pmoles/L, 0,2 mL) y una solución de Kryptofix 222 (nombre comercial, fabricado por Merck KGaA) (12 mg, 37,2 pmoles) disueltos en acetonitrilo (0,6 mL) a agua marcada con [18O] que contenía iones de fluoruro [18F]. La solución resultante se calentó a 110°C en un flujo de gas argón para evaporar el agua y luego se complementó con acetonitrilo (0,5 mL * 3) y se evaporó azeotrópicamente hasta sequedad. Se añadió al residuo seco una solución de cada uno de los compuestos precursores 1 a 6 (8 pmoles) sintetizados de acuerdo con los métodos mostrados en los Ejemplos 1 a 6 disueltos en acetonitrilo (0,5 mL), y la mezcla se calentó a 90°C durante 5 minutos. Una vez completada la reacción, la mezcla se analizó mediante cromatografía en capa fina (TLC) en las siguientes condiciones y luego se añadió agua para inyección (10 mL) a la mezcla. Luego, se dejó pasar la mezcla por Sep-Pak (marca registrada) C18 Plas (nombre comercial, fabricado por Nippon Waters K.K.), de manera que se absorbió 4-[(2-[18F]fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo y se recogió en la columna correspondiente. Después de lavar la columna con agua (10 mL), se dejó pasar a través de la columna una mezcla líquida (4 mL) de agua/acetonitrilo = 1:3 para eluir 4-[(2-[18F]fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo.
El 4-[(2-[18F]fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo obtenido mediante la operación descrita anteriormente se sometió a un análisis de HPLC en las siguientes condiciones. Téngase en cuenta que la identificación se realizó confirmando si su valor Rf en la placa de TLC era o no el mismo que el del compuesto sin marcar 4-[(2-fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo sintetizado en el Ejemplo de referencia 1.
Condiciones de TLC
Placa: Gel de sílice 60F254 para TLC sobre placa de vidrio
Disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo = 3:1
Condiciones de HPLC
Columna: CAPCELLPAKC18MGII (nombre comercial, fabricado por Shiseido Company, Limited, tamaño de partícula: 5 pm, tamaño: 4,6 mm$ * 150 mm)
Fase móvil: solución tampón de acetato amónico 20 mmoles/L (pH = 6,0)/acetonitrilo = 70/30 ^ 30/70 (0 ^ 30 minutos), 30/70 (30 ^ 45 minutos), 30/70 ^ 1/99 (45 ^ 46 minutos), 1/99 (46 ^ 100 minutos)
Caudal: 1,0 mL/min
Detector: fotómetro de absorción ultravioleta-visible (longitud de onda de detección: 254 nm)
Ejemplo Comparativo 3. Preparación de 4-[(2-[18F]fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo fluorado reactivo utilizando un compuesto precursor convencional
La preparación se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 5 excepto que, como compuesto precursor, se usó el compuesto precursor 5 o 6 sintetizado de acuerdo con el método mostrado en el Ejemplo Comparativo 1 o 2. Evaluación 1. Evaluación de la reacción de marcado para compuestos marcados con flúor
La Tabla 2 muestra las cantidades de radioactividad usadas en el Ejemplo 5 y el Ejemplo Comparativo 3, y la cantidad de radioactividad y tasa de fluoración con [18F] del producto obtenido (4-[(2-[18F]fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo). La relación de área máxima de 4-[(2-[18F]fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo sometido a análisis de TLC después de completar la reacción se tomó como tasa de fluoración con [18F].
Como se muestra en la Tabla 2, usando los compuestos precursores 1 a 4 de los Ejemplos se obtuvo una tasa de fluoración con [18F] aproximadamente igual a la de los compuestos precursores convencionales 5 y 6.
Tabla 2
Figure imgf000014_0001
Evaluación 2. Evaluación de impurezas
La Tabla 3 muestra los resultados de la evaluación obtenidos por un análisis HPLC de la cantidad de impurezas no radioactivas en el 4-[(2-[18F]fluoroetoxi)metil]-1,1'-bifenilo obtenido en el Ejemplo 5 y el Ejemplo Comparativo 3. Se determinó cuantitativamente una cantidad mixta del compuesto precursor con una curva de calibración preparada usando una muestra estándar. Además, se mostró la tasa de recolección como tasa de recolección con respecto a la cantidad de compuesto precursor usado en la reacción de fluoración radioactiva. La cantidad de impurezas que tenían estructuras desconocidas se convirtió en la cantidad de forma OH (2-([1,1 '-bifenil]-4-ilmetoxi)etan-1-ol) para evaluación.
Como resultado, como se muestra en la Tabla 3, todos los compuestos precursores 1 a 4 de los Ejemplos mostraron cantidades menores de contaminación de precursores que los compuestos precursores convencionales 5 y 6. Además, los compuestos precursores 1, 3 y 4 también tuvieron menores cantidades de impurezas no radioactivas que tienen estructuras desconocidas que el compuesto convencional.
Tabla 3
Figure imgf000015_0002
"Límite de detección: 1 pg/mL
Ejemplo 6. Síntesis del compuesto precursor 7
Se sintetizó 2-(4-(6-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenoxi)etil-4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 7) de acuerdo con el siguiente esquema.
Figure imgf000015_0001
Etapa 6. Síntesis del compuesto precursor 7
La 2-[4'-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina (100 mg, 0,263 mmoles) obtenida realizando las Etapas 1 a 5 de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo II-14 del documento WO 2007/135890 A se disolvió en acetonitrilo (10,0 mL) y se enfrió a 0°C, y luego la solución resultante se complementó con una solución en la que se disolvió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (78,6 pL, 0,526 mmoles) en acetonitrilo (2,0 mL) junto con fluoruro del ácido 4-didodecilcarbamoilbencenosulfónico (185 mg, 0,342 mmoles) obtenido realizando la Etapa 1 de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3. Después de calentar a temperatura ambiente y agitar durante 3 horas, se detuvo la reacción por adición de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo combinada se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 2-(4-(6-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenoxi)etil-4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfonato (198 mg, 0,220 mmoles) (compuesto precursor 7).
1H-RMN: 68,37 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,84 (d ,2H, J = 8,8Hz), 7,7 (s, 1H), 7,52 (d, 2H,J = 8,4Hz), 7,40 (d,1H, J = 9,4Hz), 7,32 (d, 1H, J = 9,4Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8Hz), 4,42 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 4,6Hz), 3,48 (t, 2H, J = 7,6Hz), 3,11 (t, 2H, J = 7,6Hz), 1,65-1,45 (m, 12H), 1,36-1,08 (m, 29H), 0,89-0,86 (m, 5H).
Ejemplo 7. Síntesis del agente de formación de imágenes de beta amiloide
Se produjo un agente de formación de imágenes de beta amiloide, 2-[4'-(2"-[18F]fluoroetoxi)fenil]-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina (compuesto marcado con 18F 1-9 en el documento WO 2007/135890 A) usando el compuesto precursor 7 sintetizado de acuerdo con el método mostrado en el Ejemplo 6.
Se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio (66 pmoles/L, 0,3 mL) y una solución de Kryptofix 222 (nombre comercial, fabricado por Merck KGaA) (15 mg, 39,9 pmoles) disueltos en acetonitrilo (1,5 mL) a agua marcada con [18O] que contenía iones fluoruro [18F] (la cantidad de radioactividad: 533 MBq, el valor corregido al inicio de la síntesis). La solución resultante se calentó a 110°C en un flujo de gas argón para evaporar el agua y luego se complementó con acetonitrilo (0,5 mL * 3) y se evaporó azeotrópicamente hasta sequedad. Se añadió a la mezcla una solución del compuesto precursor 7 (30 mg, 33 pmoles) sintetizado con el ejemplo descrito anteriormente disuelto en sulfóxido de dimetilo (0,5 mL) y se calentó a 110°C durante 10 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla agua para inyección (10 mL) y se dejó pasar la mezcla a través de Sep-Pak (marca registrada) C18 Plas (nombre comercial, fabricado por Nippon Waters K.K.). Luego, la columna se lavó con agua (10 mL) y una mezcla líquida (2 mL) de agua/acetonitrilo = 1:1, y a continuación se eluyó 2-[4'-(2"-[18F]fluoroetoxi)fenil]-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina con una mezcla líquida (3 mL) de agua/acetonitrilo = 1:3. La cantidad de radioactividad obtenida fue de 186 MBq (58 minutos después del comienzo de la síntesis). Además, como resultado del análisis HPLC en las siguientes condiciones, se confirmó que se mezclaron 4 pg/mL del compuesto precursor 7 sin reaccionar. En caso de que se use un grupo éster de ácido toluenosulfónico como grupo saliente, en lugar del grupo éster de ácido sulfónico que tiene una etiqueta de amida de alquilo introducida de acuerdo con la presente invención, la cantidad mixta del compuesto precursor sin reaccionar fue de 650 pg/mL. Por lo tanto, se confirmó que mediante la presente invención podía sintetizarse un agente de formación de imágenes de beta amiloide con baja contaminación del compuesto precursor sin reaccionar incluso sin la purificación por HPLC.
Condiciones de HPLC
Columna: YMC-Pack Pro C8 (nombre comercial, fabricado por YMC CO., LTD., tamaño de partícula: 5 pm, tamaño: 4,6 mm$ * 150 mm)
Fase móvil: Solución tampón de formiato amónico 10 mmoles/L (pH3)/acetonitrilo = 100/0 ^ 70/30 (0 ^ 20 minutos), 70/3 ^ 10/90 (20 ^ 30 minutos), 10/90 (30 ^ 70 minutos)
Caudal: 1,0 mL/min
Detector: fotómetro de absorción ultravioleta-visible (longitud de onda de detección: 260 nm)
Ejemplo 8. Síntesis del compuesto precursor 8
Se sintetizó 2-(2-{5-[(1H-imidazol-1-il)metil]piridin-3-il}-6-cloro-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)etil-4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 8) de acuerdo con el siguiente esquema
Figure imgf000017_0001
Se disolvió en diclorometano (0,54 mL) 2-{6-cloro-5-fluoro-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol-1-il}etanol (57,3 mg, 0,154 mmoles) obtenido realizando las Etapas 1 a 10 de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 del documento WO 2015/199205 A y se enfrió a 0°C, y luego la solución resultante se complementó con una solución en la que se disolvió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (55,3 pL, 0,370 mmoles) en diclorometano ( 1,0 mL) junto con fluoruro del ácido 4-didodecilcarbamoilbencenosulfónico (100 mg, 0,185 mmoles) obtenido realizando la Etapa 1 de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3. Después de calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora, se detuvo la reacción por adición de agua y se extrajo tres veces con diclorometano. La capa de diclorometano combinada se lavó con agua y una solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano) para obtener 2-(2-{5-[(1 H-imidazol-1 -il)metil]piridin-3-il}-6-cloro-5-fluoro-1H-bencimidazol-1 -il)etM-4-(didodecilcarbamoil)bencenosulfonato (compuesto precursor 8) (94 mg, 0,105 mmoles).
1H-RMN: 68,85 (d, 1H, J = 2,1Hz), 8,63 (d, 1H, J = 2,1Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 2,1, 2,1Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,66 (s,1H), 7,59 (d,1H, J = 9,0Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,40 (d,1H, J = 6,1Hz), 7,14 (t, 1H, J = 1,2Hz), 7,00 (t, 1H, J = 1,2Hz), 5,29 (s, 2H), 4,47 (t, 2H, 5,2Hz) 4,25 (t, 2H, J = 5,2Hz), 3,47 (t, 2H, J = 7,5Hz), 3,07 (t, 2H, J = 7,5Hz), 1,65 (br, 2H), 1,47-1,43 (m, 2H), 1,36-1,06 (m, 36H), 0,88-0,86 (m, 6H)
Ejemplo 9. Síntesis del agente de formación de imágenes de aldosterona sintasa
Se produjo un agente de formación de imágenes de aldosterona sintasa, 6-cloro-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol (compuesto 100 marcado con 18F del documento WO 2015/199205 A) utilizando el compuesto precursor 8 sintetizado con el método que se muestra en el Ejemplo 8.
Se añadió una solución acuosa de carbonato de potasio (50 pmoles/L, 0,25 mL) y una solución de Kryptofix 222 (nombre comercial, fabricado por Merck KGaA) (14 mg, 37,2 pmoles) disueltos en acetonitrilo (0,7 mL) a agua marcada con [18O] que contenía iones fluoruro [18F] (la cantidad de radioactividad: 533 MBq, el valor corregido al inicio de la síntesis). La solución resultante se calentó a 110°C en un flujo de gas argón para evaporar el agua y luego se complementó con acetonitrilo (0,5 mL x 3) y se evaporó azeotrópicamente hasta sequedad. Se añadió a la mezcla una solución del compuesto precursor 7 (8,5 mg, 9,5 pmoles) sintetizado con el ejemplo descrito anteriormente disuelto en sulfóxido de dimetilo (0,5 mL) y se calentó a 110°C durante 10 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió agua para inyección (10 mL) a la mezcla y se dejó pasar la mezcla a través de Sep-Pak (marca registrada) C18 Plas (nombre comercial, fabricado por Nippon Waters K.K.). Luego, la columna se lavó con agua (10 mL) y a continuación se eluyó 6-cloro-5-fluoro-1-(2-[18F]fluoroetil)-2-[5-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il]bencimidazol con una mezcla líquida (5 mL) de agua/acetonitrilo = 1:1. La cantidad de radioactividad obtenida fue de 141 MBq (44 minutos después del inicio de la síntesis). Además, como resultado del análisis HPLC en las siguientes condiciones, se confirmó que el compuesto precursor 8 sin reaccionar podía eliminarse por debajo de un valor límite de detección. En el caso de que se use un grupo éster de ácido toluenosulfónico como grupo saliente, en lugar del grupo éster de ácido sulfónico que tenía una etiqueta de amida de alquilo introducida de acuerdo con la presente invención, la cantidad mixta del compuesto precursor sin reaccionar fue de 115 pg/mL. Por lo tanto, se confirmó que podía sintetizarse mediante la presente invención un agente de formación de imágenes de aldosterona sintasa con baja contaminación del compuesto precursor sin reaccionar incluso sin la purificación por HPLC.
Condiciones de HPLC
Columna: XBridge Phenyl (nombre comercial, fabricada por Nippon Waters K.K., tamaño de partícula: 3,5 um, tamaño: 4,6 mm$ x 100 mm)
Fase móvil: solución de carbonato amónico 10 mmoles/L/metanol = 50/50 ^ 35/65 (0 ^ 10 minutos), 35/65 ^ 0/100 (10 ^ 25 minutos), 0/100 (25 ^ 50 minutos)
Caudal: 1,0 mL/min
Detector: fotómetro de absorción ultravioleta-visible (longitud de onda de detección: 254 nm)
Esta aplicación reclama prioridad basada en la Solicitud de Patente Japonesa No. 2017-042783 registrada el 7 de marzo de 2017.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto precursor marcador para un compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la siguiente fórmula general (1):
Figure imgf000019_0001
en donde S representa un sustrato, y
L representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede contener un grupo éter, estando representado el compuesto precursor marcador por la siguiente fórmula general (2):
Figure imgf000019_0002
en donde S y L son los mismos que en la fórmula general (1),
R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, o un grupo arilo monocíclico o policíclico condensado sustituido o no sustituido,
R3 representa cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y
p representa un número entero de 0 a 4,
caracterizado porque el compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) tiene un clogP de -1,4 a 5,0, y una diferencia en clogP entre el compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) y el compuesto precursor representado por el fórmula general (2) es 2 o más.
2. El compuesto precursor marcador según la reivindicación 1, en el que, en las fórmulas generales (1) y (2), S es un grupo representado por la siguiente fórmula (S-1) o (S-2):
Figure imgf000019_0003
en donde, en la fórmula (S-1), S' es una parte de S, q es 0 o 1, y el asterisco es un sitio de enlace a L,
Figure imgf000019_0004
en donde, en la fórmula (S-2), S' es una parte de S, X 1 y X3 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, pero al menos uno de X 1, X2 , y X3 es un átomo de halógeno, y el asterisco es un sitio de enlace a L.
3. El compuesto precursor marcador según la reivindicación 1, en el que, en las fórmulas generales (1) y (2), S es un grupo representado por la siguiente fórmula (S-1) o (S-2):
Figure imgf000020_0001
en donde, en la fórmula (S-1), S' es una parte de S, q es 0 o 1, y el asterisco es un sitio de enlace a L,
Figure imgf000020_0002
en donde, en la fórmula (S-2), S' es una parte de S, X 1 y X3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitrilo, pero al menos uno de X 1, X2 , y X3 es un átomo de halógeno, y el asterisco es un sitio de enlace a L.
4. Un método de producción de un compuesto marcado con flúor radioactivo, que comprende una etapa de permitir que un compuesto precursor marcador de según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 reaccione con ion fluoruro [18F] para obtener un compuesto radioactivo marcado con flúor representado por la siguiente fórmula general (1):
J------- 1_— -18p ( “j )
Figure imgf000020_0003
en donde S representa un sustrato, y
L representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede contener un grupo éter.
5. El método de producción según la reivindicación 4, que además comprende:
Una etapa de añadir una mezcla de reacción que contiene un compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) a una columna de cartucho de fase inversa, obteniéndose dicha mezcla de reacción mediante la reacción del compuesto precursor marcador con ion fluoruro [18F]; y
Una etapa de eluir el compuesto marcado con flúor radioactivo representado por la fórmula general (1) de la columna de cartucho de fase inversa.
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