ES2902017T3 - Método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados - Google Patents
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Abstract
Un método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados que comprende: hacer reaccionar los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) **(Ver fórmula)** en la fórmula (1), R1 y R4 son átomos de hidrógeno, y uno o dos de R2 y R3 son un grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 y/o un grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18, mientras que cualquiera de R2 y R3 distinto del grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 o el grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18 es un átomo de hidrógeno, con un agente halogenante seleccionado de un grupo que consiste en yodo, cloro, bromo, cloruro de bromo (BrCl) y bromuro de yodo (IBr), mediante la adición de una solución acuosa de un compuesto alcalino, en el que la cantidad del agente halogenante es de 0.5 a 10 equivalentes por un equivalente del ácido benzoico, y la cantidad de compuesto alcalino es 0.2 equivalentes o más por un equivalente del ácido benzoico y más 0.5 equivalentes o más por un equivalente del agente halogenante que se va a usar.
Description
DESCRIPCIÓN
Método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados.
Antecedentes de la técnica
Convencionalmente, se propone un método de producción que usa un agente halogenante tal como bromo en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo (documento de Patente 1) como método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados. También se propone un método de producción que usa bromo para bromar ácidos benzoicos en la posición 2 en ácido clorhídrico concentrado (documento de Patente 2) como método de producción de ácidos benzoicos bromados. El documento US 2394268 A se refiere a la bromación de ácidos aromáticos. Auerbach, Joseph et al., "N-Bromosuccinimide/dibromodimethylhydantoin in aqueous base: a practical method for the bromination of activated benzoic acids", Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, no. 6, páginas 931-934, se refiere a un método de bromación que emplea NBS o dibromodimetilhidantoína en una base acuosa. Alam, Ashraful et al., "Total synthesis of 3,3',4-tri-O-methylellagic acid from gallic acid", Tetrahedron, 2007, vol. 63, no. 42, páginas 10454 10465, se refiere a la síntesis total de ácido 3,3',4-tri-O-metilelagico. Harayama, Takashi et al., "Concise synthesis of fagaridine and decarine, phenolic benzo[c]phenanthridine alkaloids, using the palladium-assisted biaryl coupling reaction", Heterocycles, 2003, vol. 59, no. 1, páginas 293-301 se refiere a la síntesis total de fagaridina y decarina, alcaloides fenólicos de benzo[c]fenantridina. El documento JP 2012-506888 A se refiere a derivados de arilpiridona antivíricos heterocíclicos. El documento WO 2012/077673 A1 se refiere a un método de producción de ácido 4,5 dialcoxi-2-hidroxibenzoico, que se caracteriza por hacer reaccionar el bromo con el ácido 3,4-dialcoxibenzoico en ácido clorhídrico concentrado. El documento JP H11-501924 A se refiere a N-cicloalquilmetil-1Hpirazolo(3,4-b)quinolin-4 aminas sustituidas y composiciones y métodos de uso de las mismas. Nguyen, Thi-Huu et al., "First General, Direct, and Regioselective Synthesis of Substituted Methoxybenzoic Acids by Ortho Metalation", Journal of Organic Chemistry, 2007, vol. 72, no. 9, páginas 3419-3429, se refiere a la metodología de valor en química aromática en base a sitios de ortometalación en ácidos o-, m- y p-anísicos. El documento WO 2014/004902 A2 se refiere a métodos, compuestos y composiciones relacionados con urolitinas y precursores de urolitina y uso de los mismos.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: Publicación de patente japonesa abierta al público No. 2003-252826
Documento de patente 2: WO 2012/077673
Sumario de la invención
Problema para resolver por la invención
Sin embargo, el método según el documento de Patente 1 requiere mucho tiempo para una reacción y, adicionalmente, debido a la baja pureza de los ácidos benzoicos 2-halogenados adquiridos, el método no es suficientemente satisfactorio. Aunque los ácidos benzoicos bromados se pueden adquirir con alta pureza en el método según el documento de patente 2 en comparación con el método del documento de Patente 1, se requiere mucho tiempo para una reacción como en el método del documento de Patente 1 y, dado que una gran cantidad de ácido clorhídrico concentrado se usa junto con una materia prima de reacción, el método tiene una eficiencia de volumen pobre y no es industrialmente ventajoso.
Por ejemplo, en cualquiera de los métodos de los documentos de patente 1 y 2, se produce la halogenación para los ácidos benzoicos de la materia prima de reacción en posiciones distintas de la posición 2, dando como resultado la generación de varios tipos de regioisómeros. Por lo tanto, para adquirir un compuesto previsto con alta pureza, la purificación se debe realizar para separar el compuesto previsto de estos regioisómeros después de la reacción. Sin embargo, dado que estos regioisómeros tienen por lo general propiedades físicas extremadamente cercanas al compuesto previsto (ácidos benzoicos 2-halogenados), la separación es difícil y se convierte en una barrera para obtener el compuesto previsto con alta pureza.
La presente invención se concibió a la vista de las situaciones y, por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados capaz de acortar el tiempo de reacción y proporcionar una alta regioselectividad (siendo altamente selectivo).
Medios para resolver el problema.
Los presentes inventores estudiaron intensamente un método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados. Como resultado, se encontró que haciendo reaccionar ácidos benzoicos como materia prima de reacción con un
agente halogenante en presencia de un compuesto alcalino, la reacción avanza rápidamente y los ácidos benzoicos 2-halogenados se pueden adquirir de manera altamente selectiva.
Por lo tanto, la presente invención incluye las siguientes realizaciones preferidas.
Ítem 1: Un método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados que comprende la reacción de ácidos benzoicos representados por la fórmula (1)
[en la fórmula (1), R1 y R4 son átomos de hidrógeno, y uno o dos de R2 y R3 son un grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 y/o un grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18, mientras que cualquiera de R2 y R3 distinto del grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 o el grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18 es un átomo de hidrógeno, con un agente halogenante seleccionado de un grupo que consiste en yodo, cloro, bromo, cloruro de bromo (BrCl) y bromuro de yodo (IBr), mediante la adición de una solución acuosa de un compuesto alcalino, en el que la cantidad del agente halogenante es de 0.5 a 10 equivalentes por un equivalente del ácido benzoico, y la cantidad del compuesto alcalino es 0.2 equivalentes o más por un equivalente del ácido benzoico y más 0.5 equivalentes o más por un equivalente del agente halogenante que se va a usar. Ítem 2: El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados según el ítem 1, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 5 °C.
Ítem 3: El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados según el ítem 1 o 2, en el que R2 y R3 son un grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18.
Ítem 4: El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados según el ítem 3, en el que R2 y R3 son metoxi. Ítem 5: El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados según el ítem 1, 2, 3 o 4, en el que la cantidad del compuesto alcalino con respecto a un equivalente del ácido benzoico es de 0.8 a 2.5.
Efecto de la invención
Según la presente invención, dado que el tiempo de reacción se puede acortar y los ácidos benzoicos 2-halogenados se pueden producir de forma altamente selectiva, el método es muy económico y extremadamente útil industrialmente.
Modos de realizar la invención
Se describirán ahora realizaciones de la presente invención.
Los ácidos benzoicos que sirven como materia prima de reacción usados en la presente invención son los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1).
En la fórmula (1), R1 y R4 son átomos de hidrógeno, y uno o dos de R2 y R3 son un grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 y/o un grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18, mientras que cualquiera de R2 y R3 distinto del grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 o el grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18 es un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (1), el grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 representado por R2 y R3 puede ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico y, aunque no particularmente limitados, los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo. grupo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo secpentilo, un grupo tert-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo sec-hexilo, un grupo tert-hexilo, un grupo neohexilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo etilbutilo, un grupo nheptilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo n-octilo, un grupo isooctilo, un grupo tert-octilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo 3-metilheptilo, un grupo n-nonilo, un grupo isononilo, un grupo 1 -metiloctilo, un grupo etilheptilo, un grupo ndecilo, un grupo 1-metilnonilo, un grupo n-undecilo, un grupo 1,1-dimetilnonilo, un grupo n-dodecilo, un grupo ntridecilo, un grupo n-tetradecilo, un grupo n-pentadecilo, un grupo n-hexadecilo, un grupo n-heptadecilo, un grupo noctadecilo, etc. Entre ellos, se usa preferiblemente el grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 4.
En la fórmula (1), el grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18 representado por R2 y R3 puede ser de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico y, aunque no particularmente limitado, los ejemplos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ciclopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo tert-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo secpentiloxi, un grupo tert-pentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo 1-metilpentiloxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo isohexiloxi, un grupo sec-hexiloxi, un grupo tert-hexiloxi, un grupo neohexiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3-metilpentiloxi, un grupo 1,2-dimetilbutoxi, un grupo 2,2-dimetilbutoxi, un grupo 1-etilbutoxi, un grupo 2-etilbutoxi, un grupo n-heptiloxi, un grupo isoheptiloxi, un grupo sec-heptiloxi, un grupo tert-heptiloxi, un grupo neoheptiloxi, un grupo n-octiloxi, un grupo isooctiloxi, un grupo sec-octiloxi, un grupo tert-octiloxi, un grupo neooctiloxi, un grupo nnoniloxi, un grupo isononiloxi, un grupo sec-noniloxi, un grupo tert-noniloxi, un grupo neononiloxi, un grupo ndeciloxi, un grupo isodeciloxi, un grupo sec-deciloxi, un grupo tert-deciloxi, un grupo neodeciloxi, un grupo nundeciloxi, un grupo isoundeciloxi, un grupo sec-undeciloxi, un grupo tert-undeciloxi, un grupo neoundeciloxi, un grupo n-dodeciloxi, un grupo isododeciloxi, un grupo sec-dodeciloxi, un grupo tert-dodeciloxi, un grupo neodeciloxi, un grupo n-trideciloxi, un grupo isotrideciloxi, un grupo sec-trideciloxi, un grupo tert-trideciloxi, un grupo neotrideciloxi, un grupo n-tetradeciloxi, un grupo isotetradeciloxi, un grupo sec-tetradeciloxi, un grupo terttetradeciloxi, un grupo neotetradeciloxi, un grupo n-pentadeciloxi, un grupo isopentadeciloxi, un grupo secpentadeciloxi, un grupo tert-pentadeciloxi, un grupo neopentadeciloxi, un grupo n-hexadeciloxi, un grupo sechexadeciloxi, un grupo tert-hexadeciloxi, un grupo neohexadeciloxi, un grupo n-heptadeciloxi, un isoheptadeciloxi, un grupo sec-heptadeciloxi, un grupo tert-heptadeciloxi, un grupo neoheptadeciloxi, un grupo n-octadeciloxi, un grupo isooctadeciloxi, un grupo sec-octadeciloxi, un grupo tert-octadeciloxi, un grupo neooctadeciloxi, etc. Entre ellos, se usan preferiblemente el grupo metoxi, el grupo etoxi, el grupo n-propoxi, el grupo isopropoxi, el grupo ciclopropoxi, el grupo n-butoxi, el grupo isobutoxi, el grupo sec-butoxi y el grupo tert-butoxi, y el grupo metoxi y el grupo etoxi son más preferibles.
En la fórmula (1), cuando R2 y R3 son grupos capaces de unirse entre sí para formar un anillo, los grupos se pueden unir entre sí para formar un anillo saturado o insaturado sin sustitución o con un sustituyente.
Los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) se seleccionan desde el punto de vista de la disponibilidad, etc.
Los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) se seleccionan porque un grupo donante de electrones aumenta la reactividad de los ácidos benzoicos.
En una realización preferible, los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) son ácido 3,4-dialcoxibenzoico. En una realización preferida, los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) son el ácido 3,4-dimetoxibenzoico.
En el método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados de la presente invención, el agente halogenante que se va a usar se selecciona de un grupo que consiste en yodo, cloro, bromo, cloruro de bromo (BrCl) y bromuro de yodo (IBr). Estos agentes halogenantes se pueden usar individualmente, o se pueden usar dos o más de los agentes halogenantes en combinación. Cuando se usan dos o más agentes halogenantes, se seleccionan preferiblemente agentes halogenantes que tienen la misma especie de halógeno.
Entre ellos, preferiblemente, el agente halogenante es yodo o bromo.
La cantidad del agente halogenante que se va a usar es de 0.5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1.0 a 2.0 equivalentes, con respecto a un equivalente de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1), desde el punto de vista de la eficiencia económica, etc. Se considera que el agente halogenante usado en el método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados de la presente invención se convierte parcialmente y reacciona como un ácido hipohaloso (HXO; donde X representa un átomo de halógeno).
El compuesto alcalino usado en la presente invención puede ser ya sea un compuesto alcalino inorgánico o un compuesto alcalino orgánico.
Preferiblemente, se usa el compuesto alcalino inorgánico. El uso del compuesto alcalino inorgánico puede hacer que la producción sea más ventajosa industrialmente porque el compuesto está fácilmente disponible y se puede manipular fácilmente.
Los ejemplos del compuesto alcalino inorgánico incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de dipotasio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de diamonio, dihidrogenofosfato de amonio, dihidrógeno fosfato de potasio, silicato de sodio, silicato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, borato de sodio, borato de potasio, amoníaco, etc.
Entre ellos, los ejemplos preferibles del compuesto alcalino inorgánico son hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio.
Los ejemplos del compuesto alcalino orgánico incluyen hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de 2-hidroxietiltrimetilamonio, monometilamina, dimetilamina, trimetilamina, monoetilamina, dietilamina, trietilamina, monoisopropilamina, diisopropilamina, etanolamina, etc.
Estos compuestos alcalinos inorgánicos y compuestos alcalinos orgánicos se pueden usar solos o en combinación de dos o más compuestos.
El compuesto alcalino inorgánico o el compuesto alcalino orgánico puede ser líquido o sólido a temperatura normal. Desde el punto de vista de mejorar la operatividad, etc., cuando el compuesto alcalino es un sólido, el compuesto se usa preferiblemente como una solución acuosa.
La concentración de la solución acuosa del compuesto alcalino es preferiblemente 1 % en masa o más y 50 % en masa o menos, más preferiblemente 10 % en masa o más y 40 % en masa o menos, desde el punto de vista de mejorar operatividad y eficiencia económica. Estableciendo la concentración de la solución acuosa del compuesto alcalino en dicho intervalo, los ácidos benzoicos que sirven como materia prima de reacción se pueden hacer reaccionar con el agente halogenante sin deteriorar la eficacia volumétrica.
En el método de producción según la presente invención, se considera que aunque se desconoce el motivo, la reactividad de los ácidos benzoicos se mejora formando sales de ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) usando el compuesto alcalino.
La cantidad de compuesto alcalino que se va a usar es 0.2 equivalentes o más, preferiblemente 0.8 a 2.5 equivalentes, con respecto a un equivalente de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1).
En el caso de usar el agente halogenante (tal como las moléculas de halógeno) que genera un haluro de hidrógeno, etc., como subproducto, puede ser necesario suprimir la protonación de las sales de los ácidos benzoicos por una fuente ácida tal como un subproducto de haluro de hidrógeno. Por lo tanto, en el caso de usar el agente halogenante que genera un haluro de hidrógeno, etc., como subproducto, se usan adicionalmente 0.5 equivalentes o más de compuesto alcalino por cada equivalente del agente halogenante que se va a usar además de la cantidad predeterminada de compuesto alcalino agregado por cada equivalente de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1).
Los ácidos benzoicos 2-halogenados adquiridos según la presente invención no están particularmente limitados y son preferiblemente ácido 2-bromo-4,5-dialquilbenzoico, ácido 2-bromo-4,5-dialcoxibenzoico, ácido 2-bromo-4-alcoxibenzoico, ácido 2-bromo-5-alcoxibenzoico, más preferiblemente ácido 2-bromo-4,5-dimetilbenzoico, ácido 2-bromo-4,5-dietilbenzoico, ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico, ácido 2-bromo-4,5-dietoxibenzoico, ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico, ácido 2-bromo-5-etoxibenzoico, ácido 2-bromo-4-metoxibenzoico y ácido 2-bromo-4-etoxibenzoico. En el método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados de la presente invención, si los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) que sirven como materia prima de reacción son líquidos a una temperatura de reacción, la materia prima de reacción también actúa como disolvente y, por lo tanto, la reacción prosigue incluso sin usar disolvente. Si los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) son sólidos a una temperatura de reacción, la reacción se puede realizar usando un disolvente. Los ejemplos del disolvente que se va a usar incluyen agua, un disolvente orgánico y un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico. En la presente invención, desde el punto de vista de la economía, la seguridad, etc., la reacción se realiza preferiblemente en agua y el disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico, y se realiza más preferiblemente usando agua como disolvente desde una perspectiva medioambiental.
Cuando se usa un disolvente orgánico como disolvente de reacción, aunque el tipo de disolvente orgánico que se va a usar no está particularmente limitado, es preferible un disolvente inerte al agente halogenante. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ácidos carboxílicos y ésteres. Estos disolventes se pueden usar solos o en combinación de dos o más disolventes. Los ejemplos de hidrocarburos halogenados incluyen clorobenceno, cloruro de metileno, cloroformo, etc. Los ejemplos de éteres incluyen alquil éteres saturados y éteres cíclicos, y ejemplos específicos de alquil éteres saturados incluyen éter etílico, n-propil éter, isopropil éter, nbutil éter, etc. Los ejemplos específicos de éter cíclico incluyen dioxano, tetrahidrofurano, etc. Los ejemplos de
ácidos carboxílicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, etc. Los ejemplos de ásteres incluyen éster de alquilo saturado, y los ejemplos específicos de éster de alquilo saturado incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, propionato de metilo, etc.
Estos disolventes se pueden usar individualmente, o dos o más de los disolventes se pueden mezclar y usar como un disolvente mixto.
En el caso de usar el disolvente, la cantidad de disolvente que se va a usar no está particularmente limitada y, en ambos casos de usar el disolvente individualmente y como un disolvente mixto, la cantidad es preferiblemente 150 g o más, más preferiblemente 300 g o más, por mol de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1). La cantidad de disolvente que se va a usar es preferiblemente de 10,000 g o menos, más preferiblemente 3,000 g o menos, por mol de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1). Cuando la cantidad de disolvente que se va a usar es 150 g o más por mol de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1), se facilita la agitación y, cuando la cantidad de disolvente que se va a usar es 10,000 g o menos, un tratamiento de drenaje se facilita, lo que es preferible desde el punto de vista de la eficiencia económica y la protección del medio ambiente. Si los ácidos benzoicos que sirven como materia prima de reacción son líquidos a la temperatura de reacción, no se puede usar el disolvente; sin embargo, el disolvente se usa preferiblemente para facilitar la agitación de un sistema de reacción. El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados de la presente invención se realiza con los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) y el agente halogenante en presencia del compuesto alcalino. Cuando se realiza la reacción, el sistema de reacción se agita preferiblemente aunque la agitación puede no ser fuerte.
En el método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados de la presente invención, el orden de adición de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1), el agente halogenante y el compuesto alcalino no está particularmente limitado.
Adicionalmente, la cantidad total de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) se puede agregar en una etapa, o se puede dividir y agregar en una pluralidad de pasos. Lo mismo se aplica al agente halogenante y al compuesto alcalino.
Por ejemplo, cuando la cantidad total de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) se introduce en un recipiente de reacción en una etapa, se puede agregar una porción o la cantidad total del compuesto alcalino al recipiente de reacción antes, durante, o después de la introducción de la cantidad total de ácidos benzoicos representados por la fórmula (1) en el recipiente de reacción.
Se puede agregar una porción o la cantidad total del agente halogenante antes, durante o después de la introducción de una porción o la cantidad total del compuesto alcalino en el recipiente de reacción.
Aunque no está particularmente limitada, la temperatura de reacción de la reacción entre los ácidos benzoicos y el agente halogenante en presencia del compuesto alcalino es preferiblemente de -30 a 100 °C, más preferiblemente de -15 a 60 °C. Al realizar la reacción a -30 °C o más, se puede adquirir una velocidad de reacción suficiente. Realizando la reacción a una temperatura de 100 °C o menos, los ácidos benzoicos o el producto, es decir, los ácidos benzoicos 2-halogenados, pueden evitar que se descompongan.
Aunque no está particularmente limitado, el tiempo de reacción es por lo general de 10 minutos a 4 horas al menos después de la introducción de las cantidades totales de los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1), el agente halogenante y el compuesto alcalino en el recipiente de reacción.
Una vez completada la reacción, por ejemplo, el agente halogenante excesivo se puede reducir usando sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, etc., antes de agregar tolueno, clorobenceno, etc.
El líquido de reacción obtenido de esta manera se separa en una fase orgánica y una fase acuosa mediante una operación de separación de líquido para eliminar la fase orgánica, y la fase acuosa adquirida se puede aislar por cristalización (precipitación ácida) o un método tal como cromatografía en columna para adquirir ácidos benzoicos 2-halogenados.
Como se describió anteriormente, según la presente invención, dado que los ácidos benzoicos 2-halogenados se pueden adquirir mediante un método industrialmente ventajoso y la formación de regioisómeros de ácidos benzoicos 2-halogenados se suprime en la etapa de reacción, ácidos benzoicos 2-halogenados se puede producir de forma altamente selectiva.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación más específicamente con ejemplos. Los ejemplos 5 y 7 a 9 no están según la invención. Todas las operaciones se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno.
(Ejemplo 1)
Después de poner 182.2 g (1.0 mol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dimetoxibenzoato. Posteriormente, se agregaron 273.3 g (2.05 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron gota a gota 167.8 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 238.6 g (99.9 % de pureza, 91.3 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
(Ejemplo 2)
Después de poner 210.4 g (1.0 mol) de ácido 3,4-dietoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dietoxibenzoato. Posteriormente, se agregaron 273.3 g (2.05 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron gota a gota 167.8 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 239.1 g (99.9 % de pureza, 91.5 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dietoxibenzoico.
(Ejemplo 3)
Después de poner 152.0 g (1.0 mol) de ácido 3-metoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3-metoxibenzoico. Posteriormente, se agregaron 273.3 g (2.05 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron gota a gota 167.8 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 237.3 g (99.9 % de pureza, 90.8 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico.
(Ejemplo 4)
Después de poner 152.3 g (1.0 mol) de ácido 4-metoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 4-metoxibenzoico. Posteriormente, se agregaron 273.3 g (2.05 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron gota a gota 167.8 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 238.9 g (99.9 % de pureza, 91.4 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4-metoxibenzoico.
(Ejemplo 5)
Después de poner 182.2 g (1.0 mol) de ácido 3,5-dimetoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,5-dimetoxibenzoico. Posteriormente, se agregaron 273.3 g (2.05 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron gota a gota 167.80 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se
agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 237.6 g (99.9 % de pureza, 90.9 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-3,5-dimetoxibenzoico.
(Ejemplo 6)
Después de poner 150.2 g (1.0 mol) de ácido 3,4-dimetilbenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento a reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dimetilbenzoico. Posteriormente, se agregaron 273.3 g (2.05 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron gota a gota 167.8 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 230.8 g (99.9 % de pureza, 88.3 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
(Ejemplo 7)
Después de poner 533.3 g (4.00 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 % en un matraz de cuatro bocas de 1,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se agregaron gota a gota 319.6 g (2.00 mol) de bromo en un intervalo de temperatura del líquido de -5 a 5 °C para adquirir 852.9 g de una solución acuosa de hipobromito de sodio.
Después de poner 182.2 g (1.0 mol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dimetoxibenzoico. A esta dispersión se le agregaron gota a gota 554.4 g (correspondientes a 1.30 moles de bromo) de la solución acuosa de hipobromito de sodio adquirida en la etapa anterior a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Después de agitar durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C, se agregaron 8.82 g (0.07 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 233.4 g (99.9 % de pureza, 89.3 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
(Ejemplo 8)
Después de poner 182.2 g (1.0 mol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dimetoxibenzoico. Posteriormente, se agregaron 133.3 g (1.00 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron 186.9 g (1.05 mol) de N-bromosuccinimida (NBS) a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 238.1 g (99.9 % de pureza, 91.1 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
(Ejemplo 9)
Después de poner 182.2 g (1.0 mol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dimetoxibenzoico. Posteriormente, se agregaron 133.3 g (1.00 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron 150.1 g (0.53 mol (1.05 equivalentes)) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBH) a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 239.4 g (99.9 % de pureza, 91.6 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
(Ejemplo 10)
Después de poner 182.2 g (1.0 mol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se
agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dimetoxibenzoico. Posteriormente, se agregaron 133.3 g (1.00 mol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 %. A continuación, se redujo la temperatura del líquido a 0 °C y se agregaron gota a gota 167.8 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Una vez completada la reacción, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para adquirir 177.2 g (99.9 % de pureza, 67.8 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
(Ejemplo comparativo 1)
Después de poner 182.2 g (1.0 mol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico en un matraz de cuatro bocas de 2,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, se le agregaron 800 g de agua y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dimetoxibenzoico. La temperatura del líquido se redujo a 0 °C y se agregaron gota a gota 167.8 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante una hora a una temperatura del líquido de 0 a 5 °C. Cuando se analizó la solución de reacción mediante cromatografía líquida, quedaba 77 % (0.77 mol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico. La temperatura del líquido se elevó a 60 °C y la solución se agitó durante seis horas. Posteriormente, se agregaron 1.28 g (0.01 mol) de sulfito de sodio seguido de la adición de 100 g de tolueno y se elevó la temperatura del líquido a 70 °C. La fase orgánica se eliminó mediante una operación de separación de líquidos y se agregaron gota a gota 104.2 g (1.0 mol) de ácido clorhídrico al 35 % a la fase acuosa adquirida y se agitó durante una hora. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para obtener 29.0 g (79.3 % de pureza, 8.8 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
(Ejemplo comparativo 2)
Según el método descrito en el documento de patente 2, se pusieron 3650 mL de ácido clorhídrico al 35 % en un matraz de cuatro bocas de 10,000 mL equipado con un agitador, un termómetro y un tubo de enfriamiento de reflujo, y 182.2 g (0.14 mol) de ácido 3,4-dimetoxibenzoico y se agitó de modo que se disperse el ácido 3,4-dimetoxibenzoico. Posteriormente, a la temperatura del líquido de 25 °C, se agregaron gota a gota 167.8 g (1.05 mol) de bromo a una temperatura del líquido de 20 a 30 °C. La finalización de la adición gota a gota fue seguida de agitación durante siete horas a una temperatura del líquido de 20 a 30 °C. Posteriormente, se agregaron 3650 mL de agua y se agitó durante una hora antes de que los cristales precipitados se recogieran por filtración. El secado a presión reducida da como resultado 261.1 g (90.3 % de pureza, 90.3 % de rendimiento) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
Las condiciones y los resultados de reacción de los ejemplos 1 a 10 y los ejemplos comparativos 1, 2 se muestran en la tabla 1. En la tabla 1, los compuestos A a D son regioisómeros típicos (que tienen diferentes posiciones de halogenación). Específicamente, A indica un compuesto 1,2-dibromo generado por una reacción de descarboxilación; B indica un compuesto 3-bromo-sustituido; C indica un compuesto 2,3-dibromo-sustituido; y D indica un compuesto 2,6-dibromo-sustituido. Para A D descritos anteriormente, la fase acuosa adquirida se analizó mediante cromatografía líquida para calcular una cantidad de producción del mismo en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos ("N.D." en la tabla significa no detectable).
Por ejemplo, como se puede entender por la reacción de Hunsdiecker, se sabe que una reacción de descarboxilación progresa cuando los ácidos carboxílicos tales como los ácidos benzoicos usados en la presente invención reaccionan con bromo en general. El progreso de la reacción de descarboxilación puede incrementar el agente halogenante necesario, tal como bromo, o reducir el rendimiento del compuesto previsto.
Sin embargo, según los resultados de los ejemplos 1 a 10 de la presente invención, dado que el rendimiento de los ácidos benzoicos 2-halogenados adquiridos es alto y no se genera el problema del rendimiento reducido del compuesto previsto, puede ser entendido que la reacción de descarboxilación está suprimida o casi no ha progresado.
Por lo tanto, como es evidente a partir de los ejemplos 1 a 10 de la presente invención, el método de producción según la presente invención puede suprimir la reacción de descarboxilación, tiene alta regioselectividad y puede producir ácidos benzoicos 2-halogenados con alto rendimiento.
Adicionalmente, al comparar los resultados de los ejemplos de la presente invención con el resultado del ejemplo comparativo 1, se encuentra que al usar el compuesto alcalino en una reacción de bromación de ácidos benzoicos, se pueden adquirir ácidos benzoicos 2-halogenados en poco tiempo y con alto rendimiento
Según los resultados de los ejemplos de la presente invención y el ejemplo comparativo 2, los ácidos benzoicos 2-halogenados se adquieren con alto rendimiento. Sin embargo, en los ejemplos de la presente invención, la reacción de halogenación avanza de forma extremadamente rápida y los ácidos se pueden adquirir de forma muy selectiva y con el mismo nivel de rendimiento.
Además, según el ejemplo comparativo 2, se generan como subproducto una pluralidad de regioisómeros (B, C, D, etc. en la tabla) halogenados en posiciones distintas de la posición 2 del anillo de benceno. Estos regioisómeros tienen propiedades físicas similares al compuesto previsto (ácido benzoico 2-halogenado) y por lo tanto son difíciles de separar respectivamente del compuesto previsto. Sin embargo, los compuestos generados como subproductos en los ejemplos 1 a 10 son un producto descarbonizado con la unidad estructural de ácido carboxílico eliminado de los ácidos benzoicos 2-halogenados y un compuesto dibromo con bromo agregado al producto descarbonizado (A en la tabla) y puede ser eliminado fácilmente mediante una operación de separación de líquidos, etc. debido a propiedades físicas diferentes del compuesto previsto.
Adicionalmente, según el ejemplo comparativo 2, se usan 3650 mL de ácido clorhídrico al 35 % y 3650 mL de agua (7300 mL en total) por mol de ácido benzoico. Sin embargo, por ejemplo, los ejemplos 8 a 10 requieren sólo 103 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30 % y 800 mL de agua (903 mL en total) y son obviamente ventajosos industrialmente también desde el punto de vista de la eficiencia volumétrica.
Claims (5)
1. Un método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados que comprende: hacer reaccionar los ácidos benzoicos representados por la fórmula (1)
en la fórmula (1), R1 y R4 son átomos de hidrógeno, y uno o dos de R2 y R3 son un grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 y/o un grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18, mientras que cualquiera de R2 y R3 distinto del grupo alquilo que tiene el número de carbonos de 1 a 18 o el grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18 es un átomo de hidrógeno, con un agente halogenante seleccionado de un grupo que consiste en yodo, cloro, bromo, cloruro de bromo (BrCl) y bromuro de yodo (IBr), mediante la adición de una solución acuosa de un compuesto alcalino, en el que la cantidad del agente halogenante es de 0.5 a 10 equivalentes por un equivalente del ácido benzoico, y la cantidad de compuesto alcalino es 0.2 equivalentes o más por un equivalente del ácido benzoico y más 0.5 equivalentes o más por un equivalente del agente halogenante que se va a usar.
2. El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados según la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 5 °C.
3. El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 y R3 son un grupo alcoxi que tiene el número de carbonos de 1 a 18.
4. El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados según la reivindicación 3, en el que R2 y R3 son metoxi.
5. El método de producción de ácidos benzoicos 2-halogenados según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad del compuesto alcalino con respecto a un equivalente del ácido benzoico es de 0.8 a 2.5.
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