ES2892315T3 - Sistema y método de microfluidos para la recuperación de partículas - Google Patents

Sistema y método de microfluidos para la recuperación de partículas Download PDF

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    • G01N2015/1028—

Abstract

Un método para la recuperación de partículas (2') mediante un sistema de microfluidos (1), que comprende al menos una cámara de recogida (3), al menos una salida (4), al menos una entrada (5) y un conjunto móvil (6), que está adaptado para mover al menos una partícula determinada (2') al menos en la cámara de recogida (3); la cámara de recogida (3), la salida (4) y la entrada (5) están conectadas entre sí de manera fluida; el método comprende una etapa de alimentación, durante la cual se alimenta un fluido desde la entrada (5) a la salida (4) para generar un flujo del fluido; el método se caracteriza porque comprende una etapa de movimiento, que tiene lugar durante (en particular, es al menos parcialmente simultánea con) el etapa de alimentación y durante la cual se ejerce una fuerza sobre al menos una partícula determinada (2') de un grupo (8) de partículas (2) dispuestas en la cámara de recogida (3) para mover al menos la partícula determinada (2`) hasta que alcance selectivamente, con respecto a otras partículas (2) del grupo (8), un área de liberación (9) en la que una fuerza de arrastre creada por el flujo de fluido es tal que mueve la partícula determinada (2') hacia la salida (4); la cámara de recogida (3) comprende un área de reposo (12), donde se dispone el grupo (8) de partículas (2) y la fuerza de arrastre no es suficiente para mover sustancialmente las partículas (2) del grupo (8) de partículas (2) hacia la salida.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema y método de microfluidos para la recuperación de partículas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Italiana No. 102017000105948 presentada el 21/09/2017, cuya divulgación se incorpora como referencia.
Campo técnico.
La presente invención se refiere a un sistema de microfluidos y a un método para la recuperación de partículas. Antecedentes de la invención
Con particular referencia a las Figuras 13 y 14, en el campo de la recuperación de partículas PP de tamaño pequeño de una muestra, se conocen sistemas que comprenden una entrada I, una salida 0 y un conjunto móvil M, que está adaptado para mover selectivamente una partícula PA con respecto a otras partículas PP de un grupo di partículas GP desde una cámara permanente SC a una cámara de recuperación RC. En este punto, se inicia la alimentación de un líquido desde la entrada I hacia la salida 0 para mover la partícula PA hacia la salida 0. Durante el movimiento de la partícula PA desde la cámara permanente SC a la cámara de recuperación RC, no se alimenta líquido desde la entrada I.
Este tipo de sistema tiene varios inconvenientes, entre los que se citan los siguientes.
■ Se estima que se requiere un tiempo de alrededor de 107 segundos para recuperar cada partícula PA. Esto significa que se requieren tiempos particularmente largos para recuperar diferentes partículas. Por ejemplo, el tiempo necesario para recuperar 96 partículas es de unas 3 horas.
■ Repitiendo el procedimiento descrito anteriormente para cada partícula PA, la alimentación líquida se activa y desactiva varias veces seguidas, lo que puede mover y/o dañar las partículas PP dispuestas en la cámara de reposo SC.
■ La sucesión de activaciones y desactivaciones del sistema de alimentación líquida somete a este sistema a un estrés particular, que puede resultar en daños durante el uso, o de lo contrario se deben tomar medidas (costosas y complejas) para aumentar su resistencia.
El objeto de la presente invención es proporcionar un sistema y método de microfluidos para la recuperación de partículas con el que sea posible superar, al menos parcialmente, los inconvenientes del estado de la técnica y que sean, al mismo tiempo, fáciles y económicos de producir.
Compendio
Según la presente invención, se proporciona un sistema de microfluidos y un método para la recuperación de partículas como se reivindica en las reivindicaciones independientes a continuación y, preferiblemente, en cualquiera de las reivindicaciones que dependen directa o indirectamente de las reivindicaciones independientes.
A menos que se especifique explícitamente lo contrario, en el presente texto los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.
Por diámetro equivalente de una sección se entiende el diámetro de un círculo que tiene la misma área que la sección. Por sistema de microfluidos se entiende un sistema que comprende al menos un canal de microfluidos y/o al menos una cámara de microfluidos. Ventajosamente, pero no necesariamente, el sistema de microfluidos comprende al menos una bomba (más en particular, una pluralidad de bombas), al menos una válvula (más en particular, una pluralidad de válvulas) y opcionalmente al menos una junta (más en particular, una pluralidad de juntas).
En particular, por canal de microfluidos se entiende un canal que tiene una sección con un diámetro equivalente inferior a 0,5 mm.
En particular, la cámara de microfluidos tiene una altura inferior a 0,5 mm. Más en particular, la cámara de microfluidos tiene una anchura y una longitud mayores que la altura (más precisamente, pero no necesariamente, al menos cinco veces la altura).
En el presente texto, por partícula se entiende un corpúsculo que tiene la dimensión más grande inferior a 500 pm (ventajosamente menor de 150 pm). Según algunos ejemplos no limitativos, las partículas se seleccionan entre: células, restos celulares (en particular fragmentos celulares), grupos celulares (tales como, por ejemplo, pequeños grupos de células derivadas de células madre como neuroesferas o mamósferas) bacterias, lipoesferas, microesferas (en poliestireno y/o magnéticas), nanoesferas (por ejemplo, nanoesferas hasta 100 nm), complejos formados por microesferas unidas a células, y una combinación de las mismas. Ventajosamente, las partículas son células.
Según algunas realizaciones no limitantes, las partículas (ventajosamente células y/o restos celulares) tienen la dimensión más grande inferior a 60 pm.
Según algunas realizaciones específicas no limitantes, las partículas se seleccionan del grupo que consiste en: células tumorales, glóbulos blancos (WBC), células estromales, espermatozoides, células tumorales circulantes (CTC), esporas, células fetales, microesferas (micro-perlas), liposomas, exosomas, células epiteliales, eritroblastos, trofoblastos y una combinación de los mismos. Las dimensiones de las partículas se pueden medir de manera estándar con microscopios con escala graduada o microscopios normales usados con portaobjetos (sobre los que se depositan las partículas) con una escala graduada.
En el presente texto, por dimensiones de una partícula entendemos la longitud, el ancho y la profundidad de la partícula.
La expresión "de una manera sustancialmente selectiva" se usa para identificar un movimiento (u otros términos similares que indican un movimiento) de partículas con respecto a otras partículas (que normalmente no se mueven). En particular, las partículas que se mueven y/o separan son partículas en gran parte de uno o más tipos dados. Ventajosamente, pero no necesariamente, un movimiento sustancialmente selectivo (u otros términos similares que indican un movimiento y/o una separación) implica mover partículas con al menos el 90% (ventajosamente el 95%) de partículas del tipo o tipos dados.
En el presente texto, las expresiones "aguas abajo" y "aguas arriba" deben interpretarse con referencia a la dirección del flujo del fluido (desde la entrada hasta la salida del sistema de microfluidos).
Breve descripción de las figuras
La invención se describe a continuación con referencia a los dibujos adjuntos, que ilustran algunas realizaciones no limitantes, en donde:
Las Figuras 1 y 2 son vistas esquemáticas y en planta de un sistema de acuerdo con la presente invención en etapas operativos posteriores;
-Figuras 3 y 4 son vistas esquemáticas y en planta de una realización adicional de un sistema de acuerdo con la presente invención en etapas operativos posteriores;
-Figura 5 es una fotografía de un detalle del sistema de figuras precedentes;
- Figura 6 ilustra esquemáticamente las líneas de flujo dentro del sistema de las Figuras 3 y 4;
- Figura 7 ilustra esquemáticamente el sistema de las Figuras 1 y 2 o de las Figuras 3 y 4 con detalles adicionales; -Figuras 8 a 10 son fotografías que muestran las etapas posteriores del funcionamiento del sistema de las Figuras 3 y 4;
- Figura 11 es una vista esquemática y en planta de otra realización de un sistema según la presente invención; - Figura 12 es una vista esquemática y en planta de otra realización de un sistema según la presente invención; -Figuras 13 y 14 son vistas esquemáticas y en planta de un sistema del estado de la técnica en etapas operativos posteriores;
-Figuras 15 y 16 son diagramas de flujo de procedimientos operativos del sistema de una o más de las Figuras 1 a 12; y
-Figuras 17 y 18 son vistas esquemáticas y en planta de una realización adicional de un sistema de acuerdo con la presente invención en etapas operativos posteriores.
Descripción detallada
En la Figura 1, el número 1 indica como un todo un sistema de microfluidos para la recuperación de partículas. El sistema 1 comprende (al menos) una cámara de recogida 3, (al menos) una salida 4, (al menos) una entrada 5 y (al menos) un conjunto móvil 6, que está adaptado para mover (selectivamente) al menos una partícula 2' (en relación con otras partículas 2) (al menos en la cámara de recogida 3). La cámara de recogida 3, la salida 4 y la entrada 5 están conectadas de forma fluida entre sí.
En particular, el sistema 1 comprende además un dispositivo de alimentación 7 (más en particular una bomba; por ejemplo, una bomba de presión y/o volumétrica) para alimentar un fluido (más en particular, un líquido; incluso más en particular, una solución amortiguadora; más precisamente, pero no necesariamente, una solución amortiguadora acuosa) desde la entrada 5 hasta la salida 4 para generar un flujo del fluido. Más precisamente, pero no necesariamente, el dispositivo de alimentación 7 está adaptado para alimentar el fluido de una manera sustancialmente continua para generar un flujo sustancialmente continuo del fluido.
En particular, el conjunto móvil 6 está adaptado para ejercer una fuerza sobre (al menos) la partícula 2' para mover (al menos) la partícula 2' de un grupo 8 de partículas 2 (dispuestas en la cámara de recogida 3) hasta que alcanza selectivamente, con respecto a otras partículas 2 del grupo 8, un área de liberación 9 en la que una fuerza de arrastre creada por el flujo de fluido es tal que mueve la partícula dada 2' hacia la salida 4.
Según algunas realizaciones no limitantes, el conjunto móvil 6 está adaptado para ejercer una fuerza selectiva (con respecto a otras partículas 2) sobre (al menos) la partícula 2' para mover dicha partícula 2' al área de liberación 9. Más precisamente, pero no necesariamente, el conjunto móvil 6 está adaptado para ejercer la fuerza selectiva sobre (al menos) la partícula 2' para mover la partícula 2' selectivamente con respecto a las otras partículas 2 del grupo 8.
Por fuerza selectiva sobre una o más partículas se entiende una fuerza que se ejerce sobre esta/estas partícula/partículas pero no sobre una o más de otras partículas.
Ventajosamente, pero no necesariamente, el conjunto móvil 6 está adaptado para mover (al menos) la partícula 2' de manera independiente con respecto a otras partículas 2 del grupo 8.
En uso, al tener un flujo sustancialmente continuo del fluido, es posible ahorrar tiempo ya que se pueden llevar a cabo varias actividades simultáneamente. De esta manera, las diferentes partes del sistema 1 y las partículas 2 están sometidas a menos estrés.
Ventajosamente, pero no necesariamente, la cámara de recogida 3 está provista de una abertura 10, a través de la cual pasa la partícula 2' para moverse hacia la salida 4.
Según algunas realizaciones no limitativas, el sistema 1 comprende un canal de conexión 11, que está dispuesto en un extremo de la cámara de recogida 3 entre la cámara de recogida 3 y la salida 4 y entre la cámara de recogida 3 y la entrada 5 para conectar de forma fluida la cámara de recogida 3 a la entrada 5 y a la salida 4. En particular, el canal de conexión 11 está dispuesto en la abertura 10. Más precisamente, pero no necesariamente, la abertura 10 es parte del canal de conexión 11.
Más precisamente, pero no necesariamente, el canal de conexión 11 tiene una sección transversal menor que la sección transversal de al menos una parte de la cámara de recogida 3. Esto permite reducir las perturbaciones dentro de la cámara de recogida 3.
En particular, la cámara de recogida 3 comprende un área de reposo 12, que está adaptada para albergar el grupo 8 de partículas 2 (y en la que la fuerza de arrastre no es suficiente para mover sustancialmente las partículas 2 del grupo 8 hacia la salida 4).
Más precisamente, pero no necesariamente, la cámara de recogida 3 está estructurada de modo que la fuerza de arrastre no sea suficiente para mover las partículas 2 del grupo 8 dispuestas en el área de reposo 12 (hacia la salida 4).
Según algunas realizaciones no limitantes, el canal de conexión 11 tiene una sección transversal menor que la sección transversal de (al menos) el área de reposo 12. En particular, el grupo 8 se mantiene (mediante el conjunto móvil 6) sustancialmente inmóvil en el área de reposo 12.
Ventajosamente, pero no necesariamente, el sistema 1 comprende al menos una zona de unión 13, que está dispuesta en el exterior de la cámara de recogida 3 y entre la entrada 5 y la salida 4 para establecer una conexión fluídica entre la salida 4 y la entrada 5. En particular, la zona de unión 13 está dispuesta en la cámara de recogida exterior 3 en la abertura 10.
Ventajosamente, pero no necesariamente, el sistema 1 comprende un canal de salida 19, que se extiende desde el área de unión 13 hasta dicha salida 4 y tiene al menos una pared lateral que se extiende desde la abertura 10 hacia la salida 4 (en el lado de la salida 4). El sistema 1 comprende un sistema de alejamiento, que está adaptado para alejar la partícula 2' dada de la pared lateral, en particular hacia el centro del canal de salida 19.
El sistema de alejamiento puede operar, por ejemplo, mediante dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis, ondas viajeras, flujo térmico, movimientos de fluidos locales generados por flujo electrotérmico y/o movimientos de fluidos locales generados por fuerzas electrohidrodinámicas y/o inerciales y/o hidrodinámicas.
Según algunas realizaciones no limitantes (véanse en particular las Figuras 1 y 3), el sistema de microfluidos 1 comprende un dispositivo de control CU, que está adaptado para controlar el dispositivo de alimentación 7 y el conjunto móvil 6 de modo que el conjunto móvil 6 mueve la partícula 2' al área de liberación 9 mientras que el dispositivo de alimentación 7 alimenta el fluido desde la entrada 5 a la salida 4 (en particular, a través de la zona de unión 13).
Según algunas realizaciones no limitativas, la zona de liberación 9 está dispuesta dentro de la cámara de recogida 3 (en particular, en el canal de conexión 11).
Según algunas realizaciones no limitativas, la zona de liberación 9 está dispuesta dentro de la cámara de recogida 3 (en particular, en el área de unión 13).
Ventajosamente, pero no necesariamente, la salida 4 (más precisamente, pero no necesariamente, la boquilla de salida) está estructurada de modo que el fluido pase a través de la salida 4 (que comprende una boquilla mostrada a modo de ejemplo en la figura 5) para formar una pluralidad de gotas DR. En particular, las dimensiones (relativamente pequeñas) de la salida 4 son tales que el fluido que fluye a través de la salida 4 (que comprende una boquilla mostrada a modo de ejemplo en la figura 5) forma una pluralidad de gotas DR.
Incluso más ventajosamente, pero no necesariamente, la salida 4 (la boquilla) está estructurada de modo que el fluido fluya a través de la salida 4 para formar una pluralidad de gotas DR de 1-2\i cada una. De esta forma es posible recoger la partícula 2' en un volumen muy limitado, facilitando en gran medida las operaciones posteriores para manipular y/o analizar la partícula 2'.
Con particular referencia a la Figura 7, ventajosamente pero no necesariamente, el sistema 1 comprende un detector 14 (por ejemplo, que comprende un microscopio y/o sensores ópticos y/o sensores de impedancia eléctrica, por ejemplo, producidos con tecnologías de semiconductores) para detectar el paso de la partícula 2' aguas abajo de la cámara de recogida 3 hacia la salida 4. Adicional o alternativamente, el sistema 1 comprende un detector 15 para detectar la emisión de cada gota DR desde la salida 4.
En particular, el sistema 1 también comprende un sistema de recogida 16, que comprende al menos dos contenedores separados 17 y 17' (en particular, una pluralidad de contenedores 17 y 17') y un dispositivo móvil 18 para generar un movimiento relativo entre los contenedores. 17 y 17' y la salida 4 en función de lo detectado por los detectores 14 y 15.
Según algunas realizaciones no limitantes (tales como la ilustrada en la figura 7), el dispositivo móvil 18 está adaptado para mover (solo) los contenedores 17 y 17' en función de lo detectado por los detectores 14 y 15.
Alternativa o adicionalmente, el dispositivo de movimiento 18 está adaptado para mover la salida 4.
La presencia del detector 14 (y/o del detector 15) es particularmente ventajosa cuando las gotas DR son de tamaño limitado (1-2 i). De esta forma, es posible seleccionar con alta precisión la gota DR que contiene la partícula 2'.
Según algunas realizaciones no limitantes, el sistema 1 también comprende una unidad de control CUU que está adaptada para recibir señales del detector 14 (y del detector 15) y para controlar el dispositivo móvil 18 en función de lo detectado por el detector 14 (y por el detector 15).
En particular, de acuerdo con uno de los procedimientos según los cuales el sistema 1 puede operar, cuando los detectores 14 y 15 detectan la caída de una gota que contiene la partícula 2', la unidad de control CUU acciona el dispositivo móvil 18 para mover un contenedor de 17 o 17' debajo de la salida 4.
De acuerdo con este procedimiento, ventajosamente, pero no necesariamente, la gota/gotas que (en base a los datos detectados por el detector 14 - y posiblemente por el detector 15) contienen/no contienen la partícula/partículas 2' se descartan. Más precisamente, pero no necesariamente, la unidad de control CUU acciona el dispositivo móvil 18 para mover un contenedor adicional 17 o 17' debajo de la salida 4 (diferente del contenedor en el que la gota/gotas que contiene/contienen la partícula/partículas 2' es/son recogidas) cuando los detectores 14 y 15 detectan la caída de la gota/gotas que (en base a los datos detectados por el detector 14 - y posiblemente por el detector 15) contienen/no contienen la partícula 2'.
Ventajosamente, pero no necesariamente, la unidad de control CUU forma parte del dispositivo de control CU (o es coincidente con él). Alternativamente, la unidad de control CUU está separada del dispositivo de control CU.
En algunos casos no limitativos, los recipientes 17 y 17' son tubos de ensayo.
Según algunas realizaciones no limitantes, el sistema de recogida 16 comprende una rejilla de muestras 16' que soporta los recipientes 17 y 17'.
En particular, el dispositivo de movimiento 18 (en particular un soporte móvil) está adaptado para mover la rejilla 16'. De esta manera, es posible decidir qué contenedor 17 y 17' se va a colocar en un momento particular en (más precisamente, pero no necesariamente, debajo) la salida 4.
En particular, el sistema 1 comprende un canal de salida 19, en un extremo del cual se dispone dicha salida 4. Más en particular, el detector 14 está dispuesto en el canal de salida 19. En particular, el detector 15 está dispuesto debajo de la salida 4. Según algunas realizaciones no limitantes (Figuras 1- 4) el sistema de microfluidos 1 comprende un canal de entrada 20, en un extremo del cual se dispone dicha entrada 5.
En la realización ilustrada en las Figuras 1 y 2, el canal de entrada 20 está dispuesto entre la cámara de recogida 3 y el canal de salida 19.
Más precisamente, pero no necesariamente, la Figura 1 ilustra la partícula 2' que alcanza el área de liberación 9; la Figura 2 ilustra la partícula 2' siendo arrastrada por el fluido hacia la salida 4.
La realización ilustrada en las Figuras 3 y 4 es sustancialmente idéntica a la realización ilustrada en las Figuras 1 y 2, y se diferencia de ellas únicamente en que la cámara de recogida 3 está dispuesta entre el canal de entrada 20 y el canal de salida 19.
Se observó experimentalmente que esta realización tiene algunas ventajas. Entre estas, debe subrayarse que, en este caso, la distancia entre el área de reposo 12 y el área de liberación es relativamente pequeña. De esta manera, la transferencia de la partícula 2' desde el área de reposo 12 al área de liberación 9 es limitada y se reducen las posibilidades de que las perturbaciones puedan afectar de alguna manera a la partícula 2'.
Ventajosamente, pero no necesariamente, la velocidad del flujo de fluido es mayor a lo largo del canal de salida 19 que en el área de unión 13.
De esta forma, se reduce el riesgo de crear perturbaciones en la cámara de recogida 3 (o en cualquier caso en el área de liberación 9), permitiendo al mismo tiempo un aumento de la velocidad de recuperación de la partícula 2'.
Con particular referencia a las Figuras 11 y 12, según algunas realizaciones no limitativas, el sistema 1 también comprende un canal de conexión 21 dispuesto (en el área de unión 13) entre el canal de entrada 20 y el canal de salida 19 para conectar fluidamente el canal de entrada 20 al canal de salida 19. Ventajosamente, pero no necesariamente, el canal de conexión 11 tiene una sección transversal menor que la sección transversal del canal de conexión 21.
Alternativa o adicionalmente, el canal de conexión 11 tiene una sección transversal menor que la sección transversal del canal de salida 19.
Alternativa o adicionalmente, el canal de conexión 11 tiene una sección transversal menor que la sección transversal del canal de entrada 20.
En particular, en algunos casos (tal como el ilustrado en la Figura 11), el sistema 1 comprende un canal intermedio 22 dispuesto fuera de la cámara de recogida 3 en la abertura 10. El canal intermedio 22 tiene una entrada aguas arriba de la abertura 10 y una salida aguas abajo de la abertura 10 para conectar fluidamente el canal de entrada 20 al canal 19 de salida. Más precisamente, pero no necesariamente, el canal intermedio 22 está dispuesto entre la abertura 10 y el canal de conexión 21. Más en particular, el área de unión 13 está dispuesto en el canal intermedio 22.
Ventajosamente, pero no necesariamente, el canal intermedio 22 tiene una sección transversal menor que la sección transversal del canal de conexión 21.
De esta manera, el flujo de fluido desde la entrada 5 a la salida 4 tiene una velocidad menor a lo largo del canal intermedio 22 y mayor a lo largo del canal de conexión 21, el canal de entrada 20 y el canal de salida 19.
En otros casos (como el ilustrado en la figura 12), el sistema 1 comprende un dispositivo de alimentación adicional 23 que está adaptado para alimentar un fluido adicional (que puede ser el mismo o diferente del fluido descrito anteriormente) a través del canal de salida 19 (hacia la salida 4) a una velocidad mayor a la velocidad a la que se alimenta el fluido desde el dispositivo de alimentación 7 a través del canal de entrada 20 y el canal de conexión 21. En estos casos, en particular, el área de unión 13 está dispuesto en el canal de conexión 21. Adicional o alternativamente, el canal de salida 19 tiene un extremo opuesto a la salida 4 conectado al dispositivo de alimentación 23. El canal de conexión 21 está conectado a un área intermedia del canal de salida 19 dispuesto entre los dos extremos.
Según algunas realizaciones no limitantes, el conjunto móvil 6 comprende un sistema seleccionado del grupo que consta de: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis, ondas viajeras, flujo térmico, movimientos de fluidos locales generados por flujo electrotérmico, movimientos de fluidos locales generados por fuerzas electrohidrodinámicas, y una combinación de las mismas.
En algunos casos no limitativos, el conjunto móvil 6 comprende un sistema seleccionado del grupo que consiste en: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis y una combinación de los mismos.
En particular, el conjunto móvil comprende un sistema capaz de ejercer una fuerza directamente sobre la partícula 2' (en particular, sin que la fuerza se ejerza sobre el fluido que transfiere el movimiento a la partícula 2' dada).
Según realizaciones específicas, el conjunto móvil 6 comprende una unidad (o sistema) de dielectroforesis, por ejemplo, como se describe en al menos una de las solicitudes de patente WO-A- 0069565, WO-A-2007010367, WO-A-2007049120. Más en particular, el conjunto móvil 6 funciona de acuerdo con la descripción de las solicitudes de patente con número de publicación WO2010/106434 y WO2012/085884).
Los sistemas conocidos se describen, por ejemplo, en los siguientes artículos y en los documentos allí citados: "Optical tweezers for single cells" Publicado en línea el 1 de abril de 2008. doi :10.1098/rsif.2008.0052 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2408388/); Lenshof A., Laurell T., "Continuous separation of cells and particles in microfluidic systems", Chemical Society Reviews, 39 (2010) 1203-1217; Laurell T., Petersson F . , Nilsson A., "Chip integrated strategies for acoustic separation and manipulation of cells and particles", Chemical Society Reviews, 36 (2007) 429-506; C. Wyatt Shields iV, Dr. Catherine D. Reyes and Prof. Gabriel P. Lopez, "Microfluidic Cell Sorting: A Review of the Advances in the Separation of Cells from Debulking to Rare Cell Isolation", Lab Chip. 2015 Feb 16; 15(5): 1230-1249, doi: 10.1039/c41c01246a.
Según algunas realizaciones no limitantes (Figuras 1-4), el sistema de microfluidos 1 comprende una entrada 24, a través de la cual, en uso, se inserta una muestra en el sistema de microfluidos 1; una unidad de separación 25, que comprende la cámara de recogida 3 y está adaptada para transferir al menos parte de las partículas 2 de un tipo dado al área de reposo 12 de una manera sustancialmente selectiva con respecto a otras partículas (de diferente tipo) de la muestra.
Ventajosamente, pero no necesariamente, la unidad de separación 25 comprende una cámara principal 26 y la cámara de recogida 3 y está adaptada para transferir al menos parte de las partículas 2 de un tipo dado desde la cámara principal 26 a la cámara de recogida 3 de una manera sustancialmente selectiva. en relación con otras partículas (de un tipo diferente) de la muestra.
Alternativamente, la unidad de separación 25 está adaptada para transferir al menos parte de las partículas 2 de un tipo dado al área de reposo 12 desde otra área de la cámara de recogida 3 de una manera sustancialmente selectiva con respecto a otras partículas (de diferente tipo) de la muestra.
Según algunas realizaciones no limitantes, la unidad de separación 25 comprende un sistema seleccionado del grupo que consta de: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis, ondas viajeras, flujo térmico, movimientos de fluidos locales generados por flujo electrotérmico, movimientos de fluidos locales generados por fuerzas electrohidrodinámicas, y una combinación de las mismas.
En algunos casos no limitativos, la unidad de separación 25 comprende un sistema seleccionado del grupo que consiste en: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis y una combinación de los mismos.
En particular, la unidad de separación 25 comprende un sistema capaz de ejercer una fuerza directamente sobre las partículas 2 (en particular, sin que se ejerza la fuerza sobre el fluido, que transfiere el movimiento a la partícula dada 2').
Según realizaciones específicas, la unidad de separación 6 comprende una unidad (o sistema) de dielectroforesis, por ejemplo, como se describe en al menos una de las solicitudes de patente WO-A- 0069565, WO-A-2007010367, W o -A-2007049120. Más en particular, la unidad de separación 25 funciona de acuerdo con la descripción de las solicitudes de patente con número de publicación WO2010/106434 y WO2012/085884).
Según algunas realizaciones no limitantes, la estructura y el funcionamiento del sistema 1 (excluyendo la descripción anterior relativa a la gestión de recuperación de las partículas 2 de la cámara de recogida 3) está de acuerdo con la descripción en las solicitudes de patente con número de publicación WO2010/106428 y WO2010/106426.
En la práctica, de acuerdo con algunas realizaciones, en uso, después de que la muestra (o una porción de la misma) se mueva a la cámara principal 26, las partículas 2 del tipo dado se mueven selectivamente (por ejemplo, mediante dielectroforesis) desde la cámara principal. 26 a la cámara de recogida 3 (más precisamente, pero no necesariamente, al área de reposo 12).
La realización ilustrada en las Figuras 17 y 18 es sustancialmente idéntica a la realización ilustrada en las Figuras 3 y 2 y difiere de las mismas solo en que no tiene unidad de separación 25 (y, por lo tanto, entre otras cosas, no tiene cámara principal 26).
Según algunas realizaciones no limitantes, el sistema 1 comprende un dispositivo de microfluidos y un aparato para la manipulación (aislamiento) de partículas. Ventajosamente, pero no necesariamente, el dispositivo de microfluidos es de tipo desechable (en uso, entra en contacto con la muestra a analizar) y está adaptado para ser insertado en el aparato (que en cambio es reutilizable). En particular, el dispositivo de microfluidos y el aparato son como se describen en las solicitudes de patente con número de publicación WO2010/106434 y WO2012/085884.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la recuperación de partículas por medio de un sistema de microfluidos 1. Ventajosamente, pero no necesariamente, el sistema de microfluidos 1 es el mismo que el sistema de microfluidos 1 descrito anteriormente.
Más precisamente, pero no necesariamente, el sistema de microfluidos 1 comprende (al menos) una cámara de recogida 3, (al menos) una salida 4, (al menos) una entrada 5 y (al menos) un conjunto móvil 6, que está adaptado para mover (selectivamente) al menos una partícula 2' (en relación con las otras partículas 2) (al menos en la cámara de recogida 3). La cámara de recogida 3, la salida 4 y la entrada 5 están conectadas de forma fluida entre sí.
El método comprende un etapa de alimentación, durante el cual se alimenta un fluido (en particular, un líquido; aún más en particular, una solución amortiguadora; más precisamente, pero no necesariamente, una solución amortiguadora acuosa) se alimenta (en particular, de una manera sustancialmente continua) desde la entrada 5 hasta la salida 4 para generar un flujo de fluido; y un etapa de movimiento, que tiene lugar durante (y simultáneamente a al menos parte de) el etapa de alimentación y durante el cual se ejerce una fuerza (selectiva) sobre al menos una partícula 2' de un grupo 8 de partículas 2 dispuestas en la cámara de recogida 3 para mover (al menos) la partícula 2 '(con respecto a otras partículas 2) (al menos en la cámara de recogida 3).
En particular, durante la etapa de movimiento, la fuerza se ejerce sobre (al menos) la partícula 2' para mover (al menos) la partícula 2' hasta que alcance selectivamente un área de liberación 9, en relación con otras partículas 2 del grupo 8, en el que una fuerza de arrastre creada por el flujo de fluido es tal que mueve la partícula dada 2' hacia la salida 4.
Más en particular, durante la etapa de movimiento, la fuerza se ejerce sobre (al menos) la partícula 2' para mover (al menos) la partícula 2' desde una condición sustancialmente inmóvil.
Ventajosamente, pero no necesariamente, la cámara de recogida 3 comprende un área de reposo 12, en la que, en particular durante (al menos parte de) la etapa de movimiento (alternativa o adicionalmente, durante al menos parte de la etapa de alimentación), el grupo 8 de partículas 2 está dispuesto y la fuerza de arrastre no es suficiente para mover sustancialmente las partículas 2 del grupo de partículas 8 hacia la salida 4.
Según algunas realizaciones no limitantes, durante la etapa de movimiento, la fuerza de arrastre creada por el flujo de fluido no es suficiente para mover sustancialmente (al menos parte de) el grupo 8.
Alternativa o adicionalmente, durante la etapa de alimentación, la fuerza de arrastre creada por el flujo de fluido no es suficiente para mover sustancialmente (al menos parte de) el grupo 8.
En particular, durante la etapa de movimiento, (al menos parte de) el grupo 8 se mantiene sustancialmente inmóvil. Alternativa o adicionalmente, durante la etapa de alimentación, (al menos parte de) el grupo 8 se mantiene sustancialmente inmóvil.
Según algunas realizaciones no limitantes, durante la etapa de movimiento, se ejerce una fuerza selectiva (con respecto a otras partículas 2) sobre (al menos) la partícula 2' para mover la partícula 2' a un área de liberación 9. Más precisamente, pero no necesariamente, la fuerza selectiva se ejerce sobre (al menos) la partícula 2' para mover la partícula 2' selectivamente con respecto a las otras partículas 2 del grupo 8.
Ventajosamente, pero no necesariamente, durante la etapa de movimiento, (al menos) la partícula 2' se mueve de manera independiente con respecto a otras partículas 2 del grupo 8.
Las Figuras 8-10 son fotografías tomadas con microscopio durante las pruebas experimentales del método descrito anteriormente. La flecha AR indica la dirección del flujo del fluido.
Ventajosamente, pero no necesariamente, la etapa de movimiento se repite varias veces (durante una misma etapa de alimentación), cada una para al menos una partícula 2' adicional.
En particular, el conjunto móvil 6 está adaptado para ejercer dicha fuerza (selectiva).
Según algunas realizaciones no limitantes, la etapa de movimiento se lleva a cabo (ejerciendo la fuerza (selectiva) sobre la partícula 2') mediante un sistema seleccionado del grupo que consiste en: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis, ondas viajeras, flujo térmico, movimientos de fluidos locales generados por flujo electrotérmico, movimientos de fluidos locales generados por fuerzas electrohidrodinámicas, y una combinación de las mismas.
En algunos casos no limitativos, el sistema se selecciona del grupo que consiste en: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis y una combinación de los mismos. En particular, la etapa de movimiento se lleva a cabo ejerciendo la fuerza (selectiva) directamente sobre la partícula 2' (en particular, sin que la fuerza se ejerza sobre el fluido que transfiere el movimiento a la partícula 2').
Ventajosamente, pero no necesariamente, la etapa de desplazamiento se realiza mediante dielectroforesis.
Según algunas realizaciones no limitantes, la partícula 2' se puede seleccionar de forma determinista en el grupo que consiste en: imágenes, inmunofluorescencia, impedancia, dimensiones, geometría, características morfológicas y una combinación de las mismas.
En particular, durante la etapa de alimentación, el fluido se alimenta (más precisamente, pero no necesariamente, de una manera sustancialmente continua) desde la entrada 5 a la salida 4 para generar un flujo continuo del fluido.
Ventajosamente, pero no necesariamente, en el área de liberación 9 la fuerza (selectiva) es menor que la fuerza de arrastre.
Cabe señalar que, puramente a modo de ejemplo, la figura 6 ilustra las líneas del flujo que genera la fuerza de arrastre (debido al movimiento del fluido desde la entrada 5 a la salida 4).
Ventajosamente, pero no necesariamente, la zona de liberación 9 está dispuesta dentro de la cámara de recogida 3. De esta manera, la partícula 2' debe viajar una distancia menor durante la etapa de movimiento.
Según algunas realizaciones no limitantes (en particular, véanse las Figuras 1-4 y 6), el sistema de microfluidos 1 comprende al menos un área de unión 13, que está dispuesta entre la entrada 5 y la salida 4 para establecer una conexión fluídica entre la salida 4 y la entrada 5.
Ventajosamente, pero no necesariamente (Figuras 11 y 12), el flujo del fluido tiene una primera velocidad en el área de unión 13 y una segunda velocidad aguas abajo del área de unión 13 (entre el área de unión 13 y la salida 4). La primera velocidad es menor que la segunda.
En particular, el sistema de microfluidos 1 comprende un canal de salida 19, en un extremo del cual está dispuesta dicha salida 4, y un canal de entrada 20, en un extremo del cual está dispuesta dicha entrada 5. Durante el de alimentación, el fluido se alimenta sucesivamente, desde dicha entrada 5, a través del canal de entrada 20, a través del canal de salida 19 hasta dicha salida 4.
Según algunas realizaciones no limitantes, el sistema de microfluidos 1 comprende una entrada 24, a través de la cual, en uso, se inserta una muestra en el sistema de microfluidos 1; una unidad de separación 25, que comprende (una cámara principal 26 y) la cámara de recogida 3. En estos casos, el método comprende una etapa de inserción, durante la cual se inserta al menos una fracción de la muestra en la unidad de separación 25; y al menos una etapa de selección, durante la cual las partículas 2 de un tipo dado se mueven (en particular, desde la cámara principal 26) a la cámara de recogida 3 (en particular, al área de reposo 12) de una manera sustancialmente selectiva con respecto a más partículas (de diferente tipo) de la muestra.
Según algunas realizaciones no limitantes, el método también comprende una etapa de flujo de salida, durante la cual el fluido alimentado durante la etapa de alimentación fluye a través de la salida 4 formando una secuencia de gotas DR; una etapa de control, durante la cual se detecta la salida de cada gota DR; una etapa de recuperación, durante la cual se recoge una primera gota DR (que contiene la partícula 2') en un primer recipiente 17.
En particular, el método también comprende una etapa de movimiento, durante la cual se genera un movimiento relativo entre los contenedores 17 y 17' y la salida 4 de modo que el primer contenedor 17 y la salida 4 se alejan entre sí y un segundo contenedor 17' y la salida 4 se mueven una hacia la otra en función de lo detectado durante la etapa de control; y una etapa de recuperación adicional, durante la cual se recoge una segunda gota DR en el segundo recipiente 17'.
Según algunas realizaciones no limitantes (tales como la ilustrada en la figura 7), durante la etapa de movimiento (solo) los contenedores 17 y 17' se mueven como una función de lo detectado por los detectores 14 y 15. En otras palabras, en estos casos, durante la etapa de movimiento, el primer recipiente 17 se aleja de la salida 4 y un segundo recipiente 17' se mueve hacia la salida 4 en función de lo detectado durante la etapa de control.
Alternativa o adicionalmente, es la salida 4 la que se mueve.
La Figura 15 ilustra esquemáticamente un diagrama de flujo de un ejemplo específico y no limitativo de procedimiento implementado de acuerdo con el método de la presente invención.
El procedimiento, ventajosamente, pero no necesariamente, prevé mover las partículas 2 selectivamente en la cámara de recogida 3 (etapa A) y lavar la cámara principal 26 (etapa B). En particular, durante la etapa B, se alimenta un fluido adicional (más precisamente, pero no necesariamente, un líquido; incluso más precisamente, pero no necesariamente, una solución amortiguadora) desde la entrada 24, se hace pasar a través de la cámara principal 26 y se recupera a través de una salida 27 (de la cámara principal 26). El fluido adicional puede ser el mismo o diferente del fluido mencionado anteriormente. En algunos casos específicos, el fluido adicional tiene la misma composición que el fluido mencionado anteriormente.
El procedimiento prevé generar un flujo continuo del fluido desde la entrada 5 a la salida 4 (etapa C), moviendo (simultáneamente al etapa C) la partícula 2' cerca del área de liberación 9 (etapa D), detectando la emisión ( caída) de (al menos) una gota Dr (etapa E) (por medio del detector 15), moviéndose (simultáneamente al etapa C y después o simultáneamente al etapa E; en particular, después de la etapa E; más precisamente, pero no necesariamente, después de unos segundos - por ejemplo, de 0,1 a 60 segundos - desde el final de la etapa E) la partícula 2' en el área de liberación 9 (etapa F), arrastrando la partícula 2' por medio del fluido (después de la etapa F y simultáneamente a la etapa C) hasta que se emite dentro de una gota DR dada (etapa G), colocando (antes o simultáneamente a la etapa G) el recipiente correcto 17 en (más precisamente, pero no necesariamente, debajo) la salida 4 (etapa H). En este punto, se pueden repetir las etapas D-H para la recuperación de otras partículas 2'.
Ventajosamente pero no necesariamente, el procedimiento prevé que, en el primer ciclo de recuperación, el fluido se haga fluir desde la entrada 5 a la salida 4 (para limpiar el camino) sin partículas 2' (recuperando al menos una gota vacía DR que cae desde la salida 4 a un recipiente 17') (etapa de cebado). En particular, la gota/gotas vacías DR se descartan.
Según algunas realizaciones no limitantes, la etapa de cebado se repite antes de cada etapa C para limpiar (al menos) entre la cámara de recogida 3 y la salida 4.
Según algunas realizaciones (adicional o alternativamente), el método comprende una etapa de flujo de salida, durante la cual el fluido alimentado durante la etapa de alimentación fluye a través de la salida 4 formando una secuencia de gotas DR; y una etapa de recuperación, durante la cual una gota DR determinada que contiene la partícula 2' se recoge por separado de las otras gotas DR (en el recipiente 17).
Ventajosamente, pero no necesariamente, el método comprende u etapa de detección, durante el cual se detecta el paso de la partícula 2' aguas abajo de la cámara de recogida 3 hacia la salida 4.
En particular, la caída DR dada se identifica en función de lo detectado durante la etapa de detección. Más precisamente, pero no necesariamente, la gota DR dada se identifica basándose en cuándo se detecta el paso de la partícula 2' aguas abajo de la cámara de recogida 3. En otras palabras, la porción de fluido que forma la gota DR dada se identifica como aquella en la que está presente la partícula 2'.
Ventajosamente, pero no necesariamente, durante la etapa de flujo de salida, la fuerza de arrastre creada por el flujo de fluido mueve una partícula 2' determinada adicional hacia la salida 4. En particular, durante la etapa de salida, se dispone una partícula 2' adicional (en el área de unión 13 o) a lo largo del canal de salida 19.
Según algunas realizaciones no limitantes, el método comprende al menos una etapa de detección y al menos una etapa de control como se describe anteriormente.
Ventajosamente, pero no necesariamente, las gotas DR son 1-2\i cada una.
Según algunas realizaciones no limitantes, durante la etapa de detección, la partícula 2' se detecta y se selecciona determinísticamente del grupo que consiste en: óptica (por ejemplo, imágenes, inmunofluorescencia), impedancia y una combinación de las mismas.
En particular, la gota DR dada se recoge en un recipiente 17, en el que no hay otras gotas DR. En algunos casos, las etapas descritas anteriormente se repiten varias veces. En estos casos, de acuerdo con algunas realizaciones, es posible recoger varias gotas DR dadas, cada una de las cuales contiene una partícula 2' respectiva en un mismo recipiente 17. Alternativamente, es posible recoger cada gota DR dada que contiene una partícula 2' en un contenedor 17 respectivo (diferente para cada DR gota determinada). Las gotas DR que no contienen partículas se recogen en uno o más contenedores 17' diferentes de los contenedores 17.
Ventajosamente, pero no necesariamente, el método también comprende una etapa de control, durante la cual se detecta el flujo de salida de cada gota (DR). De esta manera, la etapa de recuperación puede tener lugar de una manera más precisa.
La Figura 16 ilustra esquemáticamente un diagrama de flujo de un ejemplo específico y no limitativo de procedimiento implementado de acuerdo con el método de la presente invención.
El procedimiento, ventajosamente, pero no necesariamente, prevé la implementación de las etapas A y B como se describió anteriormente.
El procedimiento prevé generar un flujo continuo del fluido desde la entrada 5 a la salida 4 (etapa C), moviendo (simultáneamente a la etapa C) la partícula 2' cerca del área de liberación 9 (etapa D), detectando la emisión ( caída) de (al menos) una gota DR (etapa E) (por medio del detector 15), moviéndose (simultáneamente a la etapa C y después o simultáneamente a la etapa E; en particular, después de la etapa E; más precisamente, pero no necesariamente, después de unos segundos - por ejemplo, de 0,1 a 60 segundos - desde el final de la etapa E) la partícula 2' en el área de liberación 9 (etapa F), arrastrando (simultáneamente a la etapa C y posteriormente a la etapa F') la partícula 2' por medio del fluido hasta que se emite dentro de una gota determinada DR (etapa G'), determinando (en base a los datos detectados por el detector 14 y, en particular, por el detector 15) si una gota que cae de la salida 4 contiene la partícula 2' (etapa EV).
Si el resultado de la etapa EV es positivo, el procedimiento prevé colocar (antes o simultáneamente a la etapa G') el contenedor 17 correcto en (más precisamente, pero no necesariamente, debajo) la salida 4 (etapa H') de modo que el contenedor 17 puede recibir la gota DR dada que contiene la partícula 2'; y detectar la emisión (caída) de una gota DR (etapa E') (por medio del detector 15). En este punto, ventajosamente pero no necesariamente, se repiten las etapas D', E', F', G' y EV (y opcionalmente H') para la recuperación de una o más de otras partículas 2'.
Si el resultado de la etapa EV es negativo, el procedimiento prevé colocar (antes o simultáneamente a la etapa G') el recipiente 17 correcto en (más precisamente, pero no necesariamente, debajo) la salida 4 (etapa H') de modo que el recipiente 17' pueda recibir la gota DR que no contenga la partícula 2'. El procedimiento prevé la detección de la emisión (caída) de una gota DR (etapa E") (por medio del detector 15). En este punto, el procedimiento continúa con una nueva etapa EV.
Con el método y el sistema según la presente invención es posible obtener varias ventajas en comparación con el estado de la técnica. Entre estos, a modo de ejemplo, se citan los siguientes: la posibilidad de obtener una separación mejorada entre diferentes partículas; la posibilidad de aislar varias partículas determinadas (o también individualmente) de una manera (más) fiable; la posibilidad de recuperar las partículas (también individualmente) rápidamente y reducir el riesgo de daño.
Salvo que se indique expresamente lo contrario, el contenido de las referencias (artículos, libros, solicitudes de patente, etc.) citadas en este texto se considera integrado en este documento, en su totalidad. En particular, las referencias mencionadas se incorporan en este documento como referencia.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. - Un método para la recuperación de partículas (2') mediante un sistema de microfluidos (1), que comprende al menos una cámara de recogida (3), al menos una salida (4), al menos una entrada (5) y un conjunto móvil (6), que está adaptado para mover al menos una partícula determinada (2') al menos en la cámara de recogida (3); la cámara de recogida (3), la salida (4) y la entrada (5) están conectadas entre sí de manera fluida;
el método comprende una etapa de alimentación, durante la cual se alimenta un fluido desde la entrada (5) a la salida (4) para generar un flujo del fluido;
el método se caracteriza porque comprende una etapa de movimiento, que tiene lugar durante (en particular, es al menos parcialmente simultánea con) el etapa de alimentación y durante la cual se ejerce una fuerza sobre al menos una partícula determinada (2') de un grupo (8) de partículas (2) dispuestas en la cámara de recogida (3) para mover al menos la partícula determinada (2') hasta que alcance selectivamente, con respecto a otras partículas (2) del grupo (8), un área de liberación (9) en la que una fuerza de arrastre creada por el flujo de fluido es tal que mueve la partícula determinada (2') hacia la salida (4);
la cámara de recogida (3) comprende un área de reposo (12), donde se dispone el grupo (8) de partículas (2) y la fuerza de arrastre no es suficiente para mover sustancialmente las partículas (2) del grupo (8) de partículas (2) hacia la salida.
2. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la etapa de movimiento se lleva a cabo ejerciendo la fuerza (selectiva) sobre la partícula determinada (2') mediante un sistema seleccionado del grupo que consiste en: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis, ondas viajeras, flujo térmico, movimientos de fluidos locales generados por flujo electrotérmico, movimientos de fluidos locales generados por fuerzas electrohidrodinámicas y una combinación de los mismos; en particular, la etapa de movimiento se lleva a cabo ejerciendo la fuerza (selectiva) sobre la partícula determinada (2') mediante un sistema seleccionado del grupo que consiste en: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis y una combinación de los mismos.
3. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la etapa de movimiento se realiza ejerciendo la fuerza (selectiva) directamente (en particular, sin que se ejerza la fuerza sobre el fluido que transfiere el movimiento a la partícula determinada (2')) sobre la partícula determinada (2'); en particular, la etapa de movimiento se lleva a cabo moviendo la partícula (2') de manera independiente con respecto a otras partículas (2) del grupo (8).
4. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, en el área de liberación (9), la fuerza (selectiva) es menor que la fuerza de arrastre; durante la etapa de alimentación, el fluido se alimenta desde la entrada (5) a la salida (4) para generar un flujo continuo del fluido.
5. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el área de liberación (9) está dispuesta dentro de la cámara de recogida (3).
6. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sistema de microfluidos (1) comprende al menos un área de unión (13), la cual está dispuesta en el exterior de la cámara de recogida (3) y entre la entrada (5) ) y la salida (4) para establecer una conexión fluídica entre la salida (4) y la entrada (5); estando provista la cámara de recogida (3) de una abertura (10), a través de la cual pasa la partícula determinada (2') para desplazarse hacia la salida (4); estando dispuesta el área de unión (13) en el exterior de la cámara de recogida (3) en el área de la abertura (10).
7. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sistema de microfluidos (1) comprende al menos un área de unión (9), que se dispone entre la entrada (5) y la salida (4) de manera que se establezca una conexión fluídica entre la salida (4) y la entrada (5); el flujo de fluido tiene una primera velocidad en el área de unión (9) y una segunda velocidad aguas abajo del área de unión (9); siendo la primera velocidad menor que la segunda.
8. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sistema de microfluidos (1) comprende un canal de conexión (11), el cual está dispuesto en un extremo de la cámara de recogida (3) entre la cámara de recogida (3) y la salida (4) y entre la cámara de recogida (3) y la entrada (5) para conectar de forma fluida la cámara de recogida (3) a la entrada (5) y a la salida (4); teniendo el canal de conexión (11) una sección transversal menor que la sección transversal del área de reposo (12).
9. - El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y que comprende una etapa de detección, durante la cual el paso de la partícula determinada (2') aguas abajo de la cámara de recogida (3) hacia la salida (4) se detecta; una etapa de salida, durante la cual al menos parte del fluido alimentado durante la etapa de alimentación fluye a través de la salida (4), formando así una secuencia de gotas (DR); y una etapa de recuperación, durante la cual al menos una gota determinada (DR) que contiene dicha partícula determinada (2') se recoge por separado de las otras gotas (DR); la gota determinada (DR) se identifica en función de lo detectado durante la etapa de detección.
10. - El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y que comprende una etapa de salida, durante la cual al menos parte del fluido alimentado durante la etapa de alimentación fluye a través de la salida (4), formando así una secuencia de gotas (DR); una etapa de control, durante la cual se detecta el flujo de salida de cada gota (DR); una etapa de recuperación, durante la cual se recoge una primera gota (DR) en un primer recipiente (17); una etapa de movimiento, durante la cual se genera un movimiento relativo entre los recipientes (17; 17') y la salida (14) de modo que el primer recipiente (17) y la salida (4) se alejan entre sí y al menos un segundo recipiente (17') y la salida (4) se mueven uno hacia el otro en función de lo detectado durante la etapa de control; y una etapa de recuperación adicional, durante el cual una segunda gota (DR) se recoge en el segundo recipiente (17; 17').
11. - Un sistema de microfluidos para la recuperación de partículas; el sistema de microfluidos (1) comprende al menos una cámara de recogida (3); al menos una salida (4); al menos una entrada (5); un conjunto móvil (6), que está adaptado para mover al menos una partícula determinada (2') de un grupo (8) de partículas (2) al menos en la cámara de recogida (3); y al menos un dispositivo de alimentación (7) para alimentar un fluido desde la entrada (5) a la salida (4) para generar un flujo del fluido; el sistema de microfluidos (1) estando caracterizado porque el dispositivo de alimentación (7) está adaptado para alimentar el fluido a fin de generar un flujo de fluido desde la entrada (5) a la salida (4); el conjunto móvil (6) está adaptado para ejercer una fuerza (selectiva) sobre al menos dicha partícula (2') para mover al menos la partícula determinada (2') hasta que alcance selectivamente, con respecto a otras partículas (2) del grupo (8), un área de liberación (9) en la que una fuerza de arrastre creada por el flujo de fluido es tal que mueve la partícula determinada (2') hacia la salida (4);
el sistema de microfluidos (1) comprende un dispositivo de control (CU), que está adaptado para controlar el dispositivo de alimentación (7) y el conjunto móvil (6) de modo que el conjunto móvil (6) mueva la partícula determinada (2 ') al área de liberación (9) mientras el dispositivo de alimentación (7) alimenta el fluido desde la entrada (5) a la salida (4); la cámara de recogida (3) comprende un área de reposo (12), que está adaptada para albergar el grupo (8) de partículas (2) y donde la fuerza de arrastre no es suficiente para mover sustancialmente las partículas (2) del grupo (8) de partículas (2) hacia la salida.
12. - El sistema de microfluidos de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el conjunto móvil (6) comprende un sistema seleccionado del grupo que consiste en: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis, ondas viajeras, flujo térmico, movimientos de fluidos locales generados por flujo electrotérmico, movimientos de fluidos locales generados por fuerzas electrohidrodinámicas y una combinación de los mismos; en particular, el conjunto móvil (6) comprende un sistema seleccionado del grupo que consiste en: dielectroforesis, pinzas ópticas, magnetoforesis, acútoforesis y una combinación de los mismos.
13. - El sistema de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde el conjunto móvil está adaptado para ejercer la fuerza directamente (en particular, sin que se ejerza la fuerza sobre el fluido que transfiere el movimiento a la partícula determinada (2')) sobre la partícula determinada (2'); en particular, el conjunto móvil (6) está adaptado para mover la partícula (2') de manera independiente con respecto a otras partículas (2) del grupo (8).
14. - El sistema de microfluidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 y que comprende al menos un área de unión (13), que está dispuesta en el exterior de la cámara de recogida (3) y entre la entrada (5) y la salida (4) para establecer una conexión fluídica entre la salida (4) y la entrada (5); estando provista la cámara de recogida (3) de una abertura (10), a través de la cual pasa la partícula determinada (2') para desplazarse hacia la salida (4); estando dispuesta el área de unión (13) en el exterior de la cámara de recogida (3) en el área de la abertura (10); en particular, el área de liberación (9) está dispuesta dentro de la cámara de recogida (3); en particular, el dispositivo de alimentación (7) está adaptado para alimentar el fluido de una manera sustancialmente continua para generar un flujo sustancialmente continuo del fluido.
15. - El sistema de microfluidos de acuerdo con la reivindicación 14 y que comprende un canal de salida (19), que se extiende desde el área de unión (13) hasta dicha salida (4) y tiene al menos una pared lateral que se extiende desde dicha abertura (10) hacia la salida (4); el sistema de microfluidos (1) comprende un sistema de alejamiento, que está adaptado para alejar la partícula determinada (2') de la pared lateral hacia el centro del canal de salida (19).
16. - El sistema de microfluidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 y que comprende un canal de conexión (11), el cual está dispuesto en un extremo de la cámara de recogida (3) entre la cámara de recogida (3) y la salida ( 4) y entre la cámara de recogida (3) y la entrada (5) para conectar de forma fluida la cámara de recogida (3) a la entrada (5) y a la salida (4); teniendo el canal de conexión (11) una sección transversal menor que la sección transversal de al menos parte de la cámara de recogida (3); teniendo el canal de conexión (11) una sección transversal menor que la sección transversal al menos del área de reposo (12).
17. - El sistema de microfluidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde dicha salida (4) está estructurada de manera que al menos parte del fluido fluya por la salida (4) de manera que forme una pluralidad de gotas (DR); el sistema de microfluidos (1) comprende un primer detector (14) para detectar el paso de la partícula determinada (2') aguas abajo de la cámara de recogida (3) hacia la salida (4); un segundo detector (15) para detectar la emisión de cada gota (Dr ) desde la salida (4); y un sistema de recogida (16), que comprende al menos dos recipientes separados (17; 17') y un dispositivo móvil (18) para generar un movimiento relativo entre los recipientes (17; 17') y la salida (4) como una función de lo detectado por el primer y segundo detectores (14, 15); en particular, el sistema de microfluidos (1) comprende un canal de salida (19), en un extremo del cual se dispone dicha salida (4); en particular, el primer detector (14) está dispuesto en el área del canal de salida (19).
18.- El sistema de microfluidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17 y que comprende una entrada (24), a través de la cual, en uso, se inserta una muestra en el sistema de microfluidos (1); una unidad de separación (25), que comprende la cámara de recogida (3) y está adaptada para transferir al menos parte de las partículas (2) de un tipo dado a un área de reposo (12) de la cámara de recogida (3) de forma sustancialmente de manera selectiva con respecto a otras partículas (en particular, de un tipo diferente) de la muestra; en particular, la unidad de separación (25) comprende una cámara principal (26) y está adaptada para transferir al menos parte de las partículas (2) de un tipo dado desde la cámara principal (26) a la cámara de recogida (3) de manera sustancialmente selectiva con respecto a otras partículas de la muestra.
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