CN113058670B - 用于回收颗粒的微流体系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于回收颗粒的微流体系统和方法；该系统包括至少一个直立腔室、至少一个出口、至少一个入口和适于移动颗粒的移动组件；将流体从入口向出口供给，以便产生基本上连续的流体流动；将设置在收集腔室中的颗粒的粒群中的指定颗粒相对于组件的其他颗粒选择性地移动到释放区域，在该释放区域中通过流体流动产生的牵引力使颗粒朝向出口移动。

Description

用于回收颗粒的微流体系统和方法
本发明是国际申请号为PCT/IB2018/057312、国际申请日为2018年9月21日、进入中国国家阶段申请号为2018800618176、发明名称为“用于回收颗粒的微流体系统和方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年9月21日提交的意大利专利申请第102017000105948号的优先权，其公开内容通过引用并入。
技术领域
本发明涉及一种用于回收颗粒的微流体系统和方法。
背景技术
特别是参照图13和图14，在从样品中回收小尺寸的颗粒PP的领域中，已知包括入口I、出口O和移动组件M的系统，移动组件M适于使颗粒PA相对于颗粒的粒群GP中的其他颗粒PP从直立腔室SC选择性地移动到回收腔室RC。此时，从入口I开始朝向出口O供给液体，以便使颗粒PA朝向出口O移动。在颗粒PA从直立腔室SC移动到回收腔室RC的过程中，不从入口I供给液体。
这种类型的系统具有各种缺点，列举了其中的以下缺点：
·估计回收每个颗粒PA需要约107秒的时间。这意味着需要特别长的时间来回收不同的颗粒。例如，回收96个颗粒所需的时间约为3小时。
·重复以上针对每个颗粒PA所述的过程，液体供给被连续地启动和撤销数次，这可能移动和/或损坏设置在直立腔室SC中的颗粒PP。
·液体供给系统的启动和停用的连续发生使该系统承受特定的压力，这可能会导致在使用过程中造成损坏，或者必须采取其他(成本高昂且复杂的)措施以提高其强度。
本发明的目的是提供一种用于回收颗粒的微流体系统和方法，利用该系统和方法可以至少部分地克服现有技术的缺点并且同时制造起来容易且低廉。
发明内容
根据本发明，提供了一种用于回收颗粒的微流体系统和一种用于回收颗粒的方法，它们限定在随附的独立权利要求中，并且优选限定在直接或间接从属于独立权利要求的任何一项权利要求中。
除非另有明确说明，否则本文中，以下术语具有下面指出的含义。
截面的等效直径是指与该截面具有相同面积的圆的直径。
微流体系统是指包括至少一个微流体通道和/或至少一个微流体腔室的系统。有利地但非必须地，微流体系统包括至少一个泵(更具体地，多个泵)、至少一个阀(更具体地，多个阀)，并且可选地包括至少一个垫圈(更具体地，多个垫圈)。
特别地，微流体通道是指截面的等效直径小于0.5mm的通道。
特别地，微流体腔室的高度小于0.5mm。更具体地，微流体腔室的宽度和长度大于高度(更确切地但非必须地，是高度的至少五倍)。
在本文中，颗粒是指最大尺寸小于500μm(有利地小于150μm)的微粒。根据一些非限制性例子，颗粒选自：细胞、细胞碎片(特别是细胞片段)、细胞簇(例如，源自干细胞(例如神经球或乳腺球)的小细胞簇)、细菌、脂质球、微球(聚苯乙烯和/或磁性的)、由与细胞结合的微球形成的纳米球(例如，达到100nm的纳米球)复合物以及它们的组合。有利地，颗粒是细胞。
根据一些非限制性实施方式，颗粒(有利地是细胞和/或细胞碎片)的最大尺寸小于60μm。
根据一些特定的非限制性实施方式，颗粒是从由以下组成的组中选择的：肿瘤细胞、白细胞(WBC)、基质细胞、精子、循环肿瘤细胞(CTC)、孢子、胎儿细胞、微球(微珠)、脂质体、外泌体、上皮细胞、成红细胞、滋养层细胞及它们的组合。颗粒的尺寸可以使用带有刻度尺的显微镜或与带有刻度尺的载片(其上沉积有颗粒)一起使用的普通显微镜通过标准方式测量。
在本文中，颗粒的尺寸是指颗粒的长度、宽度和厚度。
表述“以基本上选择性的方式”用于识别颗粒相对于其他颗粒(通常不移动)的移动(或表示移动的其他类似术语)。特别地，被移动和/或分离的颗粒主要是一种或多种指定类型的颗粒。有利地但非必须地，基本上选择性的移动(或表示移动和/或分离的其他类似术语)涉及使具有至少90％(有利地95％)指定类型的颗粒的颗粒移动。
在本文中，表述“下游”和“上游”必须参照流体流动方向(从微流体系统的入口向出口)来解释。
附图说明
下面参照附图描述本发明，附图示出了一些非限制性实施方式，其中：
-图1和图2是根据本发明的系统在后续操作步骤中的示意图和平面图；
-图3和图4是根据本发明的系统的另一个实施方式在后续操作步骤中的示意图和平面图；
-图5是前述附图的系统的细节的照片；
-图6示意性示出了图3和图4的系统内部的流动线；
-图7以更多细节示意性示出了图1和图2或图3和图4的系统；
-图8至图10是示出图3和图4的系统的后续操作步骤的照片；
-图11是根据本发明的系统的另外的实施方式的示意性平面图；
-图12是根据本发明的系统的另外的实施方式的示意性平面图；
-图13和图14是现有技术的系统在后续操作步骤中的示意性平面图；
-图15和图16是图1至图12中的一个或多个图中的系统的操作过程的流程图；以及
-图17和图18是根据本发明的系统的另外的实施方式在后续操作步骤中的示意性平面图。
具体实施方式
在图1中，附图标记1总体上表示用于回收颗粒的微流体系统。
系统1包括(至少)一个收集腔室3、(至少)一个出口4、(至少)一个入口5和(至少)一个移动组件6，该移动组件适于(选择性地)移动至少一个指定颗粒2’(相对于其他颗粒2)(至少在收集腔室3处)。收集腔室3、出口4和入口5彼此流体地连接。
特别地，系统1还包括供给装置7(更具体地是泵；例如，压力泵和/或容积泵)，以将流体(更具体地是液体；甚至更具体地是缓冲液；更确切地但非必须地，是缓冲水溶液)从入口5向出口4供给以产生流体流动。更确切地但非必须地，供给装置7适于以基本上连续的方式供给流体以便产生基本上连续的流体流动。
特别地，移动组件6适于在(至少)颗粒2’上施加力以便使(设置在收集腔室3中的)(至少)颗粒2的粒群8中的颗粒2’移动，直到其相对于粒群8中的其他颗粒2选择性地到达释放区域9，在该释放区域9中通过流体流动产生的牵引力使指定颗粒2’朝向出口4移动。
根据一些非限制性实施方式，移动组件6适于在(至少)颗粒2’上施加选择性的力(相对于其他颗粒2)，以便使所述颗粒2’移动到释放区域9。更确切地但非必须地，移动组件6适于在(至少)颗粒2’上施加选择性的力以便相对于粒群8中的其他颗粒2选择性地移动颗粒2’。
在一个或多个颗粒上的选择性的力是指在该颗粒/这些颗粒上而不是在一个或多个其他颗粒上施加的力。
有利地但非必须地，移动组件6适于相对于粒群8中的其他颗粒2以独立的方式移动(至少)颗粒2’。
在使用中，具有基本上连续的流体流动，因此可以节省时间，因为可以同时进行多种活动。以这种方式，系统1的不同部件和颗粒2受到较小的应力。
有利地但非必须地，收集腔室3设有开口10，颗粒2’穿过该开口10朝向出口4移动。
根据一些非限制性实施方式，系统1包括连接通道11，该连接通道在收集腔室3的端部处设置在收集腔室3和出口4之间以及收集腔室3和入口5之间，以便将收集腔室3流体地连接至入口5和出口4。特别地，连接通道11设置在开口10处。更确切地但非必须地，开口10是连接通道11的一部分。
更确切地但非必须地，连接通道11的横截面小于至少一部分收集腔室3的横截面。这使得能够减少收集腔室3内部的扰动。
特别地，收集腔室3包括直立区域12，其适于容纳颗粒2的粒群8(并且在其中，牵引力不足以充分使粒群8中的颗粒2朝向出口4移动)。
更确切地但非必须地，收集腔室3被构造成使得牵引力不足以使设置在直立区域12中的粒群8中的颗粒2(朝向出口4)移动。
根据一些非限制性实施方式，连接通道11的横截面小于(至少)直立区域12的横截面。特别地，在直立区域12中，粒群8(通过移动组件6)基本保持不动。
有利地但非必须地，系统1包括至少一个接合区域13，该接合区域设置在收集腔室3的外部并且在入口5和出口4之间，以在出口4和入口5之间建立流体连接。特别地，接合区域13在收集腔室3外部设置在开口10处。
有利地但非必须地，系统1包括出口通道19，该出口通道从接合区域13延伸至所述出口4，并且具有至少一个从开口10朝向出口4(在出口4侧)延伸的侧壁。系统1包括移离系统，该移离系统适于使指定颗粒2’远离侧壁、特别是朝向出口通道19的中心移动。
例如，移离系统可以借助于介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳、行波、热流、电热流产生的局部流体运动和/或由电流体力学力和/或惯性力和/或流体力学力产生的局部流体运动来工作。
根据一些非限制性实施方式(特别是参见图1和图3)，微流体系统1包括控制装置CU，该控制装置适于控制供给装置7和移动组件6，使得当供给装置7将流体从入口5向出口4供给(特别是通过接合区域13)时，移动组件6使颗粒2’移动到释放区域9。
根据一些非限制性实施方式，释放区域9设置在收集腔室3内(特别是在连接通道11处)。
根据替代的非限制性实施方式，释放区域9设置在收集腔室3的外部(特别是在接合区域13中)。
有利地但非必须地，出口4(更确切地但非必须地，出口喷嘴)被构造成使得流体流过出口4(包括图5中举例示出的喷嘴)，以便形成多个液滴DR。特别地，出口4的(相对较小)尺寸使得流过出口4(包括图5中举例示出的喷嘴)的流体形成多个液滴DR。
甚至更有利地但非必须地，出口4(喷嘴)被构造成使得流体流过出口4，以便形成分别为1-2μL的多个液滴DR。以这种方式，可以收集体积非常有限的颗粒2’，极大地便于了后续处理和/或分析颗粒2’的操作。
特别参照图7，有利地但非必须地，系统1包括检测器14(例如，包括显微镜和/或例如由半导体技术制成的光学传感器和/或电阻抗传感器)，以检测颗粒2’在收集腔室3下游朝向出口4的通过。补充地或替代地，系统1包括用于检测每个液滴DR从出口4的排出的检测器15。
特别地，系统1还包括收集系统16，该收集系统包括至少两个独立的容器17和17’(特别是多个容器17和17’)和移动装置18，以根据由检测器14和15检测到的结果在容器17和17’与出口4之间产生相对运动。
根据一些非限制性实施方式(例如图7所示的实施方式)，移动装置18适于根据由检测器14和15检测到的结果来(仅)移动容器17和17’。
替代地或补充地，移动装置18适于移动出口4。
当液滴DR具有有限的尺寸(1-2μL)时，检测器14(和/或检测器15)的存在是特别有利的。这样，可以高精度地选择含有颗粒2’的液滴DR。
根据一些非限制性实施方式，系统1还包括控制单元CUU，该控制单元CUU适于从检测器14(以及从检测器15)接收信号，并根据由检测器14(以及由检测器15)所检测到的结果来控制移动装置18。
特别地，根据系统1可以根据其工作的一个过程，当检测器14和15检测到含有颗粒2’的液滴的落下时，控制单元CUU操作移动装置18以使容器17或17’移动到出口4下方。
根据该过程，有利地但非必须地，丢弃不含一个或多个颗粒2’的一个或多个液滴(基于由检测器14-以及可能由检测器15检测到的数据)。更确切地但非必须地，当检测器14和15检测到不含颗粒2’的一个或多个液滴的落下时(基于由检测器14-以及可能由检测器15检测到的数据)，控制单元CUU操作移动装置18，以便将另外的容器17或17’(不同于收集含有一个或多个颗粒2’的一个或多个液滴的容器)移动到出口4下方。
有利地但非必须地，控制单元CUU是控制装置CU的一部分(或与之重合)。替代地，控制单元CUU与控制装置CU是分开的。
在一些非限制性情况下，容器17和17’是试管。
根据一些非限制性实施方式，收集系统16包括支撑容器17和17’的样品台架16’。
特别地，移动装置18(特别是移动支撑件)适于移动台架16’。以这种方式，可以确定在特定时刻将哪个容器17和17’设置在出口4处(更确切地但非必须地，在下方)。
特别地，系统1包括出口通道19，所述出口4设置在该出口通道的端部处。更特别地，检测器14设置在出口通道19处。
特别地，检测器15设置在出口4下方。根据一些非限制性实施方式(图1至图4)，微流体系统1包括入口通道20，所述入口5设置在入口通道的端部处。
在图1和图2所示的实施方式中，入口通道20设置在收集腔室3和出口通道19之间。
更确切地但非必须地，图1示出了到达释放区域9的颗粒2’；图2示出了颗粒2’被流体向出口4牵引。
图3和图4所示的实施方式与图1和2所示的实施方式基本上相同，并且与它的不同之处仅在于收集腔室3设置在入口通道20和出口通道19之间。
通过实验观察到该实施方式具有一些优点。其中，必须着重指出的是，在这种情况下，直立区域12与释放区域之间的距离相对较小。以这种方式，颗粒2’从直立区域12到释放区域9的转移是有限的，并且减少了干扰可能以某种方式影响颗粒2’的可能性。
有利地但非必须地，沿着出口通道19的流体流动速度大于在接合区域13中的流体流动速度。
以这种方式，降低了在收集腔室3中(或在任何情况下在释放区域9中)产生干扰的风险，同时使颗粒2’的回收速度增加。
特别参照图11和图12，根据一些非限制性实施方式，系统1还包括连接通道21，该连接通道设置在入口通道20和出口通道19之间(在接合区域13中)，以将入口通道20流体地连接至出口通道19。
有利地但非必须地，连接通道11的横截面小于连接通道21的横截面。
替代地或补充地，连接通道11的横截面小于出口通道19的横截面。
替代地或补充地，连接通道11的横截面小于入口通道20的横截面。
特别地，在某些情况下(例如图11所示的情况)，系统1包括在收集腔室3外部设置在开口10处的中间通道22。中间通道22具有在开口10上游的入口和在开口10下游的出口，以便将入口通道20流体地连接至出口通道19。更确切地但非必须地，中间通道22设置在开口10与连接通道21之间。更特别地，接合区域13设置在中间通道22中。
有利地但非必须地，中间通道22的横截面小于连接通道21的横截面。
以这种方式，从入口5向出口4的流体流动沿着中间通道22具有较小的速度，并且沿着连接通道21、入口通道20和出口通道19具有较大的速度。
在其他情况下(例如图12中所示的情况)，系统1包括另外的供给装置23，其适于将另外的流体(其可能与前述流体相同或不同)通过出口通道19以比将流体从供给装置7通过入口通道20和连接通道21供给的速度大的速度(朝向出口4)供给。在这些情况下，特别地，接合区域13设置在连接通道21中。补充地或替代地，出口通道19具有与连接至供给装置23的出口4相对的端部。连接通道21连接至出口通道19的设置在两个端部之间的中间区域。
根据一些非限制性实施方式，移动组件6包括从由以下组成的组中选择的系统：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳、行波、热流、电热流产生的局部流体运动、电流体力学力产生的局部流体运动及它们的组合。
在一些非限制性情况下，移动组件6包括从由以下组成的组中选择的系统：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳及它们的组合。
特别地，移动组件包括能够直接在颗粒2’上施加力的系统(特别地，不将力施加到将运动传递给指定颗粒2’的流体上)。
根据特定的实施方式，移动组件6包括例如专利申请WO-A-0069565、WO-A-2007010367、WO-A-2007049120中的至少一个中描述的介电电泳单元(或系统)。更具体地，移动组件6根据公开号为WO2010/106434和WO2012/085884的专利申请的描述进行操作。
例如，已知的系统记载在以下文章及其中引用的文献中：2008年4月1日在线发表的“用于单个细胞的光学镊子(Optical tweezers for single cells)”doi:10.1098/rsif.2008.0052
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2408388/)；Lenshof A.，Laurell T.，“微流体系统中细胞和颗粒的连续分离(Continuous separation of cellsand particles in microfluidic systems)”，《化学学会评论》，39(2010)1203-1217；Laurell T.，Petersson F.，Nilsson A.，“用于细胞和颗粒的声学分离和操纵的芯片集成策略(Chip integrated strategies for acoustic separation and manipulation ofcells and particles)”，《化学学会评论》，36(2007)429-506；C.Wyatt Shields IV，Catherine D.Reyes博士和Gabriel P.López教授，“微流体细胞分选：从切除到稀有细胞分离的细胞分离进展概述(Microfluidic Cell Sorting:A Review of the Advances inthe Separation of Cells from Debulking to Rare Cell Isolation)”，《芯片实验室》，2015年2月16日；15(5)：1230-1249，doi：10.1039/c41c01246a。
根据一些非限制性实施方式(图1至图4)，微流体系统1包括：入口24，在使用中，通过该入口将样品加入到微流体系统1中；分离单元25，该分离单元包括收集腔室3并适于将至少一部分指定类型的颗粒2相对于样品中的另外的(不同类型的)颗粒以基本上选择性的方式转移到直立区域12。
有利地但非必须地，分离单元25包括主腔室26和收集腔室3，并且适于以将至少一部分指定类型的颗粒2相对于样品中的另外的(不同类型的)颗粒以基本上选择性的方式从主腔室26转移到收集腔室3。
替代地，分离单元25适于将至少一部分指定类型的颗粒2相对于样品中的另外的(不同类型的)颗粒以基本上选择性的方式从收集腔室3的另一个区域转移到直立区域12。
根据一些非限制性实施方式，分离单元25包括从由以下组成的组中选择的系统：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳、行波、热流、电热流产生的局部流体运动、电流体力学力产生的局部流体运动及它们的组合。
在一些非限制性情况下，分离单元25包括从由以下组成的组中选择的系统：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳及它们的组合。
特别地，分离单元25包括能够直接在颗粒2上施加力的系统(特别地，不将力施加到将运动传递给指定颗粒2’的流体上)。
根据特定的实施方式，分离单元25包括例如专利申请WO-A-0069565、WO-A-2007010367、WO-A-2007049120中的至少一个中描述的介电电泳单元(或系统)。更具体地，分离单元25根据公开号为WO2010/106434和WO2012/085884的专利申请的描述进行操作。
根据一些非限制性实施方式，系统1的结构和操作(排除与对从收集腔室3回收颗粒2的管理有关的前述描述)与公开号为WO2010/106428和WO2010/106426的专利申请中的描述一致。
实际上，根据一些实施方式，在使用中，在将样品(或其一部分)移动到主腔室26中之后，将指定类型的颗粒2从主腔室26选择性地移动(例如，通过介电电泳)到收集腔室3(更确切地但非必须地，移动到直立区域12)。
图17和图18所示的实施方式与图3和图2所示的实施方式基本上相同，并且不同之处仅在于它没有分离单元25(因此，除其他外，没有主腔室26)。
根据一些非限制性实施方式，系统1包括用于处理(分离)颗粒的微流体装置和设备。有利地但非必须地，微流体装置是一次性类型的(在使用中，其与要分析的样品接触)并且适于插入设备(相反，其可重复使用)中。特别地，微流体装置和设备如公开号为WO2010/106434和WO2012/085884的专利申请中所述。
根据本发明的另外的方面，提供了一种通过微流体系统1回收颗粒的方法。有利地但非必须地，微流体系统1与上述微流体系统1相同。
更确切地但非必须地，微流体系统1包括(至少)一个收集腔室3、(至少)一个出口4、(至少)一个入口5和(至少)一个移动组件6，该移动组件适于(选择性地)移动至少一个指定颗粒2’(相对于其他颗粒2)(至少在收集腔室3处)。收集腔室3、出口4和入口5彼此流体地连接。
该方法包括：供给步骤，在该供给步骤期间，将流体(具体地是液体；甚至更具体地是缓冲液；更确切地但非必须地，是缓冲水溶液)从入口5向出口4供给(特别是以基本上连续的方式)以产生流体流动；以及移动步骤，该移动步骤在供给步骤期间(并且与其至少部分同时地)进行，在该移动步骤期间，在设置在收集腔室3中的颗粒2的粒群8中的至少一个颗粒2’上施加(选择性的)力以(至少)移动该颗粒2’(相对于其他颗粒2)(至少在收集腔室3处)。
特别地，在移动步骤期间，在(至少)颗粒2’上施加力以便移动(至少)颗粒2’，直到其相对于粒群8中的其他颗粒2选择性地到达释放区域9，在该释放区域中通过流体流产生的牵引力使指定颗粒2’朝向出口4移动。
更特别地，在移动步骤期间，在(至少)颗粒2’上施加力以便使(至少)颗粒2’从基本上不动的状态移动。
有利地但非必须地，收集腔室3包括直立区域12，特别是在移动步骤(其至少部分)期间(替代地或补充地，在供给步骤的至少部分期间)，在该直立区域处，设置颗粒2的粒群8并且牵引力不足以充分使颗粒的粒群8中的颗粒2朝向出口4移动。
根据一些非限制性实施方式，在移动步骤期间，通过流体流动产生的牵引力不足以充分移动粒群8(的至少一部分)。
替代地或补充地，在供给步骤期间，通过流体流动产生的牵引力不足以充分移动粒群8(的至少一部分)。
特别地，在移动步骤期间，粒群8(的至少一部分)保持基本上不动。
替代地或补充地，在供给步骤期间，粒群8(的至少一部分)保持基本上不动。
根据一些非限制性实施方式，在移动步骤期间，在(至少)颗粒2’上施加选择性的力(相对于其他颗粒2)，以便使颗粒2’移动到释放区域9。更确切地但非必须地，在(至少)颗粒2’上施加选择性的力，以便相对于粒群8中的其他颗粒2选择性地移动颗粒2’。
有利地但非必须地，在移动步骤期间，(至少)颗粒2’相对于粒群8中的其他颗粒2以独立的方式移动。
图8至图10是在上述方法的实验试验期间由显微镜拍摄的照片。箭头AR指示流体流动方向。
有利地但非必须地，将移动步骤重复几次(在同一供给步骤期间)，每次针对至少一个另外的颗粒2’。
特别地，移动组件6适于施加所述(选择性的)力。
根据一些非限制性实施方式，移动步骤通过从由以下组成的组中选择的系统(通过在颗粒2’上施加(选择性的)力)进行：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳、行波、热流、电热流产生的局部流体运动、电流体力学力产生的局部流体运动及它们的组合。
在一些非限制性情况下，该系统从由以下组成的组中选择的系统：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳及它们的组合。
特别地，移动步骤通过直接在颗粒2’上(特别地，不是将力施加到将运动传递给颗粒2’的流体上)施加(选择性的)力来进行。
有利地但非必须地，移动步骤借助于介电电泳进行。
根据一些非限制性实施方式，可以在由以下各项组成的组中确定地选择颗粒2’：图像、免疫荧光、阻抗、尺寸、几何形状、形态特征及它们的组合。
特别地，在供给步骤期间，将流体(更确切地但非必须地，以基本上连续的方式)从入口5向出口4供给，以便产生连续的流体流动。
有利地但非必须地，在释放区域9中，(选择性的)力小于牵引力。
应当注意，仅举例来说，图6示出了产生牵引力的流动线(由于流体从入口5向出口4的移动)。
有利地但非必须地，释放区域9设置在收集腔室3内。这样，颗粒2’在移动步骤期间必须行进的距离较小。
根据一些非限制性实施方式(特别是，参见图1至图4和图6)，微流体系统1包括至少一个接合区域13，其设置在入口5和出口4之间以在出口4和入口5之间建立流体连接。
有利地但非必须地(图11和图12)，流体流动在接合区域13中具有第一速度，并且在接合区域13的下游(在接合区域13与出口4之间)具有第二速度。第一速度小于第二速度。
特别地，微流体系统1包括出口通道19和入口通道20，所述出口4设置在出口通道19的端部处，所述入口5设置在入口通道20的端部处。在供给步骤期间，将流体从入口5开始连续地通过入口通道20、出口通道19向出口4供给。
根据一些非限制性实施方式，微流体系统1包括：入口24，在使用中，样品通过该入口被加入到微流体系统1中；分离单元25，其包括(主腔室26和)收集腔室3。在这些情况下，该方法包括：加入步骤，在该加入步骤期间，将至少一部分样品加入到分离单元25中；以及至少一个选择步骤，在该选择步骤期间，使指定类型的颗粒2相对于样品中的另外的(不同类型的)颗粒以基本上选择性的方式移动(特别是从主腔室26)到收集腔室3中(特别是直立区域12中)。
根据一些非限制性实施方式，该方法还包括：流出步骤，在该流出步骤期间，在供给步骤期间供给的流体通过形成一系列液滴DR而流过出口4；控制步骤，在该控制步骤期间检测每个液滴DR的流出；回收步骤，在该回收步骤期间，第一指定液滴DR(含有颗粒2’)被收集在第一容器17中。
特别地，该方法还包括：移动步骤，在该移动步骤期间，在容器17和17’与出口4之间产生相对运动，使得根据控制步骤期间检测到的结果，使第一容器17和出口4远离彼此移动，并且使第二容器17’和出口4朝向彼此移动；以及另外的回收步骤，在此步骤期间，将第二液滴DR收集在第二容器17’中。
根据一些非限制性实施方式(例如，图7所示的实施方式)，在移动步骤期间，根据检测器14和15检测到的结果而(仅)移动容器17和17’。换言之，在这些情况下，在移动步骤期间，根据在控制步骤期间检测到的结果使第一容器17远离出口4移动，并且使第二容器17’朝向出口4移动。
替代地或补充地，移动出口4。
图15示意性示出了根据本发明的方法实现的过程的特定但非限制性的例子的流程图。
该过程有利地但非必须地规定了使颗粒2在收集腔室3中选择性地移动(步骤A)以及洗涤主腔室26(步骤B)。特别地，在步骤B期间，从入口24供给另外的流体(更确切地但非必须地，为液体；甚至更确切地但非必须地，为缓冲液)，使其流过主腔室26并通过(主腔室26的)出口27被回收。另外的流体可以与上述流体相同或不同。在某些特定的情况下，另外的流体具有与上述流体相同的成分。
该过程规定了：流体从入口5向出口4的连续流动(步骤C)、使颗粒2’移动到释放区域9附近(步骤D)(与步骤C同时)、(借助于检测器15)检测(至少)一个液滴DR的排出(落下)(步骤E)、使颗粒2’移动到释放区域9(步骤F)(与步骤C同时，并且在步骤E之后或与步骤E同时；特别是在步骤E之后；更确切地但非必须地，从步骤E结束几秒钟(例如0.1到60秒)之后)、通过流体牵引颗粒2’(在步骤F之后并与步骤C同时)直到将其排出到指定液滴DR内(步骤G)、将正确的容器17定位在出口4处(更确切地但非必须地，定位在出口4下方)(步骤H)(在步骤G之前或同时)。此时，可以重复步骤D至H以回收其他颗粒2’。
有利地但非必须地，该过程规定，在第一回收循环中，使流体从入口5向出口4流动(以清洁路径)而没有颗粒2’(将从出口4落下的至少一个空液滴DR回收到容器17’中)(准备步骤)。特别地，一个或多个空液滴DR被丢弃。
根据一些非限制性实施方式，在每个步骤C之前重复准备步骤，以便(至少)清洁收集腔室3和出口4之间。
根据一些实施方式(补充地或替代地)，该方法包括：流出步骤，在该流出步骤期间，在供给步骤期间供给的流体流过出口4，形成一系列液滴DR；以及回收步骤，在该回收步骤期间，将含有颗粒2’的指定液滴DR与其他液滴DR分开地收集(在容器17中)。
有利地但非必须地，该方法包括检测步骤，在该检测步骤期间，检测在收集腔室3下游的颗粒2’朝向出口4的通过。
特别地，根据在检测步骤期间检测到的结果来识别指定液滴DR。更确切地但非必须地，基于检测到颗粒2’在收集腔室3下游的通过时来识别指定液滴DR。换言之，形成指定液滴DR的那部分流体被识别为其中存在颗粒2’的那部分。
有利地但非必须地，在流出步骤期间，通过流体流动产生的牵引力使另外的指定颗粒2’朝向出口4移动。特别地，在流出步骤期间，(在接合区域13中或)沿着出口通道19设置另外的颗粒2’。
根据一些非限制性实施方式，该方法包括如上所述的至少一个检测步骤和至少一个控制步骤。
有利地但非必须地，液滴DR分别为1-2μL。
根据一些非限制性实施方式，在检测步骤期间，确定地检测颗粒2’，这种确定方式从由光学的(例如，图像、免疫荧光)、阻抗及它们的组合组成的组中选择。
特别地，指定液滴DR被收集在没有其他液滴DR的容器17中。在某些情况下，将上述步骤重复几次。在这些情况下，根据一些实施方式，可以在同一容器17中收集分别含有相应的颗粒2’的几个指定液滴DR。替代地，可以在相应的容器17(对于每个指定液滴DR不同)中收集含有颗粒2’的每个指定液滴DR。不含颗粒的液滴DR被收集在与容器17不同的一个或多个容器17’中。
有利地但非必须地，该方法还包括控制步骤，在该控制步骤期间检测每个液滴(DR)的流出。这样，回收步骤可以以更精确的方式进行。
图16示意性示出了根据本发明的方法实现的过程的特定而非限制性的例子的流程图。
该过程有利地但非必须地规定了实现如上所述的步骤A和B。
该过程规定了：产生流体从入口5向出口4的连续流动(步骤C’)、使颗粒2’移动到释放区域9附近(步骤D’)(与步骤C’同时)、(借助于检测器15)检测(至少)一个液滴DR的排出(落下)(步骤E’)、使颗粒2’移动到释放区域9(步骤F’)(与步骤C’同时，并且在步骤E’之后或与步骤E’同时；特别是在步骤E’之后；更确切地但非必须地，从步骤E’结束几秒钟(例如0.1到60秒)之后)、借助流体牵引颗粒2’(与步骤C’同时并在步骤F’之后)直到将其排出到指定液滴DR内(步骤G’)、确定从出口4落下的液体是否含有颗粒2’(基于由检测器14并且特别是由检测器15检测到的数据)(步骤EV)。
如果步骤EV的结果是肯定的，则该过程规定将正确的容器17定位在出口4处(更确切地但非必须地，定位在出口4下方)(步骤H’)(在步骤G’之前或同时)，使得容器17能够接收含有颗粒2’的指定液滴DR；以及(借助于检测器15)检测液滴DR的排出(落下)(步骤E’)。此时，有利地但非必须地，重复步骤D’、E’、F’、G’和EV(以及可选的H’)以回收一个或多个其他颗粒2’。
如果步骤EV的结果是否定的，则该过程规定将正确的容器17’定位在出口4处(更精确但非必须在其下方)(步骤H”)(在步骤G’之前或同时)，使得容器17’可以接收不含颗粒2’的液滴DR。该过程规定了(借助于检测器15)检测液滴DR的排出(落下)(步骤E”)。此时，该过程以新的步骤EV继续。
与现有技术相比，利用根据本发明的方法和系统可以获得各种优点。其中，举例来说，列举了以下优点：可以在不同颗粒之间获得改善的分离；可以通过(更)可靠的方式分离多个指定颗粒(或者也可以单独分离)；可以快速(也可以单独)回收颗粒并降低损坏风险。
除非另外明确指出，否则本文中引用的参考文献(文章、书籍、专利申请等)的内容被认为整体结合到本文中。特别地，提及的参考文献通过引用并入本文。

Claims (31)

1.一种通过微流体系统（1）回收指定颗粒（2’）的方法，所述微流体系统包括至少一个收集腔室（3）、至少一个出口（4）、至少一个入口（5）和移动组件（6），该移动组件适于至少在收集腔室（3）处移动至少一个指定颗粒（2’）；收集腔室（3）、出口（4）和入口（5）以流体的方式彼此连接；
所述方法包括供给步骤，在该供给步骤期间，将流体从入口（5）向出口（4）供给以便产生流体流动；
所述方法的特征在于，其包括：移动步骤，该移动步骤在供给步骤期间进行，并且在该移动步骤期间，在设置在收集腔室（3）中的颗粒（2）的粒群（8）中的至少一个指定颗粒（2’）上施加力，以便至少移动指定颗粒（2’），直到其相对于粒群（8）中的其他颗粒（2）选择性地到达释放区域（9），在该释放区域中通过流体流动产生的牵引力使指定颗粒（2’）朝向出口（4）移动；
收集腔室（3）包括直立区域（12），颗粒（2）的粒群（8）设置在该直立区域中并且在该直立区域中牵引力不足以充分使颗粒（2）的粒群（8）中的颗粒（2）朝向出口移动。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，移动步骤与所述供给步骤至少部分同时进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，移动步骤是通过借助于从由以下组成的组中选择的系统在指定颗粒（2’）上施加力来进行的：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳、行波、热流、电热流产生的局部流体运动、电流体力学力产生的局部流体运动及它们的组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，移动步骤是通过借助于从由以下组成的组中选择的系统在指定颗粒（2’）上施加力来进行的：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳及它们的组合。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，移动步骤是通过直接在指定颗粒（2’）上施加力来进行的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，移动步骤是在不将力施加到将运动转移给指定颗粒（2’）的流体上的情况下，通过直接在指定颗粒（2’）上施加力来进行的。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，移动步骤是通过使指定颗粒（2’）相对于粒群（8）中的其他颗粒（2）以独立的方式移动来进行的。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在释放区域（9）中，在指定颗粒（2’）上施加的用于移动所述指定颗粒（2’）的所述力小于所述牵引力；在供给步骤期间，将流体从入口（5）向出口（4）供给以便产生连续的流体流动。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，释放区域（9）设置在收集腔室（3）的内部。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，微流体系统（1）包括至少一个接合区域（13），该接合区域设置在收集腔室（3）的外部并且在入口（5）与出口（4）之间以便在出口（4）和入口（5）之间建立流体连接；收集腔室（3）设有开口（10），指定颗粒（2’）穿过该开口（10）朝向出口（4）移动；接合区域（13）在收集腔室（3）的外部设置在开口（10）的区域中。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，微流体系统（1）包括至少一个接合区域（13），该接合区域设置在入口（5）和出口（4）之间以便在出口（4）和入口（5）之间建立流体连接；流体流动在接合区域（13）中具有第一速度，并在接合区域（13）的下游具有第二速度；所述第一速度小于所述第二速度。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，微流体系统（1）包括连接通道（11），该连接通道在收集腔室（3）的端部处设置在收集腔室（3）和出口（4）之间以及收集腔室（3）和入口（5）之间，以便将收集腔室（3）流体地连接至入口（5）和出口（4）；连接通道（11）的横截面小于直立区域（12）的横截面。
13.根据权利要求1所述的方法，其包括：检测步骤，在该检测步骤期间，检测指定颗粒（2’）在收集腔室（3）下游朝向出口（4）的通过；流出步骤，在该流出步骤期间，在供给步骤期间供给的至少部分流体流过出口（4），从而形成一系列液滴（DR）；以及回收步骤，在该回收步骤期间，至少一个含有指定颗粒（2’）的指定液滴（DR）与其他液滴（DR）分开收集；指定液滴（DR）根据在检测步骤期间检测到的结果确定。
14.根据权利要求1所述的方法，其包括：流出步骤，在该流出步骤期间，在供给步骤期间供给的至少部分流体流过出口（4），从而形成一系列液滴（DR）；控制步骤，在该控制步骤期间检测每个液滴（DR）的流出；回收步骤，在该回收步骤期间将第一滴（DR）收集在第一容器（17）中；移动步骤，在该移动步骤期间，在第一容器（17）和出口（4）之间以及在第二容器（17’）和出口（4）之间产生相对移动，使得根据在控制步骤期间检测到的结果，第一容器（17）和出口（4）远离彼此移动并且至少一个第二容器（17’）和出口（4）朝向彼此移动；以及另外的回收步骤，在该另外的回收步骤期间，将第二液滴（DR）收集在第二容器（17’）中。
15.一种用于回收颗粒的微流体系统，该微流体系统（1）包括：至少一个收集腔室（3）；至少一个出口（4）；至少一个入口（5）；移动组件（6），该移动组件适于至少在收集腔室（3）处移动颗粒（2）的粒群（8）中的至少一个指定颗粒（2’）；以及至少一个供给装置（7），用于将流体从入口（5）向出口（4）供给以便产生流体流动；
该微流体系统（1）的特征在于，供给装置（7）适于供给流体以便产生从入口（5）向出口（4）的流体流动；移动组件（6）适于至少在所述指定颗粒（2’）上施加力以便至少移动指定颗粒（2’），直到其相对于粒群（8）中的其他颗粒（2）选择性地到达释放区域（9），在该释放区域中通过流体流动产生的牵引力使指定颗粒（2’）朝向出口（4）移动；
微流体系统（1）包括控制装置（CU），该控制装置适于控制供给装置（7）和移动组件（6），使得当供给装置（7）将流体从入口（5）向出口（4）供给时，移动组件（6）将指定颗粒（2’）移动到释放区域（9）；
收集腔室（3）包括直立区域（12），该直立区域适于容纳颗粒（2）的粒群（8），并且在该直立区域中，牵引力不足以充分使颗粒（2）的粒群（8）中的颗粒（2）朝向出口移动。
16.根据权利要求15所述的微流体系统，其中，移动组件（6）包括从由以下组成的组中选择的系统：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳、行波、热流、电热流产生的局部流体运动、电流体力学力产生的局部流体运动及它们的组合。
17.根据权利要求15所述的系统，其中，移动组件（6）包括从由以下组成的组中选择的系统：介电电泳、光学镊子、磁泳、声泳及它们的组合。
18.根据权利要求15所述的系统，其中，移动组件适于在指定颗粒（2’）上直接施加力。
19.根据权利要求18所述的系统，其中，移动组件适于在不将力施加到将运动转移给指定颗粒（2’）的流体上的情况下，在指定颗粒（2’）上直接施加力。
20.根据权利要求18所述的系统，其中，移动组件（6）适于使指定颗粒（2’）相对于粒群（8）中的其他颗粒（2）以独立的方式移动。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的微流体系统，其包括至少一个接合区域（13），该接合区域设置在收集腔室（3）的外部并且在入口（5）与出口（4）之间以便在出口（4）和入口（5）之间建立流体连接；收集腔室（3）设有开口（10），指定颗粒（2’）穿过该开口（10）朝向出口（4）移动；接合区域（13）在收集腔室（3）的外部设置在开口（10）的区域中。
22.根据权利要求21所述的微流体系统，其中，释放区域（9）设置在收集腔室（3）内。
23.根据权利要求21所述的微流体系统，其中，供给装置（7）适于以基本上连续的方式供给流体以便产生基本上连续的流体流动。
24.根据权利要求21所述的微流体系统，其包括出口通道（19），该出口通道从接合区域（13）延伸到所述出口（4），并且具有从所述开口（10）朝向出口（4）延伸的至少一个侧壁；微流体系统（1）包括移离系统，该移离系统适于使指定颗粒（2’）远离侧壁朝向出口通道（19）的中心移动。
25.根据权利要求15所述的微流体系统，其包括连接通道（11），该连接通道在收集腔室（3）的端部处设置在收集腔室（3）和出口（4）之间以及收集腔室（3）和入口（5）之间，以便将收集腔室（3）流体连接至入口（5）和出口（4）；连接通道（11）的横截面小于至少一部分收集腔室（3）的横截面；连接通道（11）的横截面小于至少一部分直立区域（12）的横截面。
26.根据权利要求15所述的微流体系统，其中，所述出口（4）被构造成使得至少一部分流体流过出口（4）以便形成多个液滴（DR）；
微流体系统（1）包括：第一检测器（14），用于检测指定颗粒（2’）在收集腔室（3）下游朝向出口（4）的通过；第二检测器（15），用于检测每个液滴（DR）从出口（4）的排出；以及收集系统（16），其包括至少两个独立的容器和移动装置（18），以根据由第一检测器（14）和第二检测器（15）检测到的结果在容器和出口（4）之间产生相对移动。
27.根据权利要求26所述的微流体系统，其中，微流体系统（1）包括出口通道（19），所述出口（4）设置在该出口通道的端部处。
28.根据权利要求27所述的微流体系统，其中，第一检测器（14）设置在出口通道（19）的区域中。
29.根据权利要求15所述的微流体系统，其包括：入口，在使用中，样品通过该入口被加入微流体系统（1）中；分离单元（25），其包括收集腔室（3），并且适于将至少一部分指定类型的颗粒（2）相对于样品中的另外的颗粒以基本上选择性的方式转移到收集腔室（3）的直立区域（12）。
30.根据权利要求29所述的微流体系统，其中，分离单元（25）适于将至少一部分指定类型的颗粒（2）相对于样品中的不同类型的颗粒以基本上选择性的方式转移到收集腔室（3）的直立区域（12）。
31.根据权利要求29所述的微流体系统，其中，分离单元（25）包括主腔室（26），并且适于将至少一部分指定类型的颗粒（2）相对于样品中的其他颗粒以基本上选择性的方式从主腔室（26）转移到收集腔室（3）。
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