KR20200067842A - 입자 회수를 위한 미세유체 시스템 및 방법 - Google Patents

입자 회수를 위한 미세유체 시스템 및 방법 Download PDF

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KR20200067842A
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fluid
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particle
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지안니 메도로
알렉스 칼랑카
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메나리니 실리콘 바이오시스템스 에스.피.에이.
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Abstract

입자 회수를 위한 미세유체 시스템 및 방법으로서; 상기 시스템은 하나 이상의 수집 챔버(3), 하나 이상의 출구(4), 하나 이상의 입구(5), 및 상기 입자들(2',2)을 이동시키도록 구성된 이동 어셈블리(6)를 포함하고 ; 실질적으로 연속적인 유체의 흐름을 발생시키기 위하여 상기 입구(5)로부터 상기 출구(4)로 유체가 공급되며; 상기 수집 챔버 내에 배열된 입자들(2)의 그룹(8)의 소정 입자(2')는 상기 어셈블리의 다른 입자들(2)에 대하여 선택적으로 방출 영역(90으로 이동되며, 상기 방출 영역에서는 상기 유체 흐름에 의하여 생성된 드래그 힘이 상기 입자(2')를 상기 출구(4) 쪽으로 이동시키도록 한다.

Description

입자 회수를 위한 미세유체 시스템 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 9월 21일에 출원된 이탈리아 특허 출원 제 102017000105948 호의 우선권을 주장하며, 그 개시 내용은 참조로서 포함된다.
본 발명은 입자 회수를 위한 미세유체 시스템과 방법에 관한 것이다.
특히 도 13 및 도 14를 참조하면, 샘플로부터 작은 크기의 입자(PP)의 회수 분야에서, 입구(I), 출구(O) 및 이동 조립체(M)를 포함하는 공지된 시스템이 있으며, 상기 이동 조립체(M)는 2종류 입자 그룹(GP)의 다른 입자들(PP)에 대하여 입자(PA)를 스탠딩 챔버(SC)로부터 회수 챔버(RC)로 선택적으로 이동시키도록 구성된다. 이 시점에서, 입자(PA)를 출구(O)쪽으로 이동시키기 위해 입구(I)로부터 출구(O) 쪽으로 액체의 공급이 시작된다. 상기 입자(PA)가 스탠딩 챔버(SC)로부터 회수 챔버(RC)로 이동하는 동안, 액체는 입구(I)로부터 공급되지 않는다.
이러한 유형의 시스템에는 여러 가지 단점이 있으며 그 중 다음과 같은 것이 있다.
■ 각 입자(PA)를 회수하기 위해 약 107 초의 시간이 필요하다고 추정된다. 이는 됩니다. 이는 여러 입자를 회수하기 위해 특히 오랜 시간이 필요하다는 것을 의미한다. 예를 들어, 96개의 입자를 회수하는 데 필요한 시간은 약 3 시간이다.
■ 각각의 입자(PA)에 대해 상술한 과정을 반복할 때, 액체 공급이 연속적으로 여러번 활성화 및 비활성화되어, 스탠딩 챔버(SC)에 배치된 입자(PP)가 이동 및/또는 손상될 수 있다.
■ 상기 액체 공급 시스템의 연속적인 활성화 및 비활성화는 이 시스템에 특정 스트레스를 가해 사용 중 손상을 초래할 수 있으며, 혹은 강도를 높이기 위하여 (비용이 많이 들고 복잡한) 수단들을 사용해야 한다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 단점을 적어도 부분적으로 극복할 수 있고 동시에 쉽고 생산 비용이 저렴한 입자 회수를 위한 미세유체 시스템 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 독립항에, 바람직하게는 독립항에 직접 또는 간접적으로 종속하는 청구항 중 어느 한 항에 따른 입자 회수를 위한 미세유체 시스템 및 방법이 제공된다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 다음 용어는 아래에 표시된 의미를 갖는다.
한 부분의 등가적인 직경은 그 부분과 동일한 면적을 갖는 원의 직경을 의미한다.
미세유체 시스템은 적어도 하나의 미세유체 채널 및/또는 적어도 하나의 미세유체 챔버를 포함하는 시스템을 의미한다. 바람직하게는 하지만 필수적인 것은 아니지만, 상기 미세유체 시스템은 적어도 하나의 펌프(특히 복수의 펌프), 적어도 하나의 밸브(특히 복수의 밸브) 및 선택적으로 적어도 하나의 개스킷(보다 구체적으로, 복수의 개스킷)을 포함한다.
특히, 미세유체 채널은 0.5mm 미만의 등가적인 직경을 갖는 부분을 갖는 채널을 의미한다.
특히, 상기 미세유체 챔버는 0.5mm보다 작은 높이를 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 미세유체 챔버는 높이보다 큰 폭 및 길이(보다 정확하게는 하지만 필수적인 것은 아니지만 적어도 높이의 5 배)를 갖는다.
본 명세서에서, 입자는 최대 치수가 500㎛ 미만(바람직하게는 150㎛ 미만) 인 소체(corpuscle)를 의미한다. 일부 비 제한적인 예에 따르면, 상기 입자는 세포, 세포 잔해(특히 세포 단편), 세포 클러스터(예를 들어, 신경구 또는 유방종양괴와 같은 줄기 세포로부터 유래된 작은 세포 클러스터) 박테리아, 지방구, (폴리스티렌 및/또는 자성의) 마이크로 스피어, 세포에 결합 된 마이크로 스피어에 의해 형성된 나노 스피어(예를 들어, 100 nm 이하의 나노 스피어) 복합체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
유리하게는, 상기 입자는 세포이다.
일부 비 제한적인 실시 양태에 따르면, 상기 입자(유리하게는 세포 및/또는 세포 잔해)는 최대 치수가 60㎛보다 작다.
일부 특정의 비 제한적 실시 양태에 따르면, 상기 입자는 종양 세포, 백혈구 세포(WBC), 기질 세포(stromal cell), 정자, 순환 종양 세포(CTC), 포자, 태아 세포, 마이크로 스피어(마이크로- 비드), 리포좀, 엑소좀, 상피 세포, 적혈구 모세포, 영양막 및 이들의 조합이다.
상기 입자의 크기는 눈금이 있는 현미경 또는 눈금이 있는 슬라이드(슬라이드 상에 입자가 놓여진 슬라이드)와 함께 사용되는 일반 현미경으로 표준적인 방식으로 측정할 수 있다.
본 명세서에서, 상기 입자의 크기는 입자의 길이, 폭과 깊이를 의미한다.
"실질적으로 선택적인 방식으로"라는 표현은 (일반적으로 움직이지 않는) 다른 입자에 대한 입자의 움직임(또는 움직임을 나타내는 다른 유사한 용어)을 식별하기 위하여 사용된다. 특히, 이동 및/또는 분리되는 입자들은 주로 하나 이상의 소정 유형의 입자이다. 바람직하게는 하지만 필수적인 것은 아니지만, 실질적으로 선택적 운동(또는 이동 및/또는 분리를 나타내는 다른 유사한 용어)은 소정 유형 또는 유형들의 입자의 적어도 90 %(바람직하게는 95 %)의 입자를 이동시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서, "하류" 및 "상류" 라는 표현은 (미세유체 시스템의 입구로부터 출구로의)유체의 유동 방향을 참조하여 해석되어야 한다.
본 발명은 비제한적인 실시예를 나타내는 첨부 도면을 참조하여 이하에서 설명된다.
- 도 1 및 도 2는 이어지는 작동 단계에서의 본 발명에 따른 시스템의 개략 평면도이다.
- 도 3 및 도 4는 이어지는 작동 단계에서 본 발명에 따른 시스템의 다른 실시예의 개략 평면도이다.
- 도 5는 상술한 도면의 시스템의 상세 사진이다.
- 도 6은 도 3 및 도 4의 시스템 내부의 흐름 라인을 개략적으로 도시한 것이다.
- 도 7은 추가적인 세부사항을 구비한 도 1 및 도 2 또는 도 3 및 도 4의 시스템을 개략적으로 도시한 것이다.
- 도 8 내지 도 10은 도 3 및 도 4의 시스템 작동의 후속 단계를 보여주는 사진이다.
- 도 11은 본 발명에 따른 시스템의 다른 실시예의 개략 평면도이다.
- 도 12는 본 발명에 따른 시스템의 다른 실시예의 개략 평면도이다.
- 도 13 및 14는 후속 작동 단계에서의 종래 기술분야의 개략 평면도이다.
- 도 15 및 도 16은 도 1 내지 도 12 중 하나 이상의 시스템의 작동 과정의 흐름도이다.
- 도 17 및 도 18은 후속 작동 단계에서 본 발명에 따른 시스템의 다른 실시예의 개략 평면도이다.
도 1에서, 도면 부호 1은 입자 회수를 위한 전체 미세유체 시스템을 나타낸다.
상기 시스템(1)은 (적어도) 하나의 수집 챔버(3), (적어도) 하나의 출구(4), (적어도) 하나의 입구(5) 및 (적어도) 하나의 이동 어셈블리(6)를 포함하며, 상기 이동 어셈블리는 (적어도 상기 수집 챔버(3)에서) (다른 입자들(2)에 대하여) 적어도 하나의 소정 입자(2')를 (선택적으로) 이동시키도록 구성된다. 상기 수집 챔버(3), 출구(4) 및 입구(5)는 유체적으로 서로 연결되어 있다.
특히, 상기 시스템(1)은 유체(보다 구체적으로 액체; 보다 더 구체적으로, 완충 용액; 보다 정확하게는 필수적이지는 않지만 완충 수용액)를 상기 입구(5)로부터 출구(4)로 공급하여 유체의 흐름을 발생시키기 위한 공급 기구(보다 구체적으로 펌프; 예를 들어 압력 및/또는 용적형 펌프)를 더 포함한다. 보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 공급 기구(7)는 실질적으로 연속적인 유체 흐름을 발생시키기 위해 실질적으로 연속적인 방식으로 유체를 공급하도록 구성된다.
특히, 상기 이동 어셈블리(6)는 (상기 수집 챔버(3) 내에 배치된) 입자들(2)의 그룹(8)의 (적어도) 상기 입자(2')를 이동시켜 그 입자가 상기 그룹의 다른 입자들(8)에 대하여 방출 영역(9)에 선택적으로 도달할 때까지 (적어도) 상기 입자(2')에 힘을 가하도록 구성되며, 상기 방출 영역(9)에서는 상기 유체 흐름에 의하여 생성된 드래그 힘(dragging force)이 상기 소정의 입자(2')를 상기 출구(4) 쪽으로 이동시킨다.
일부 비 제한적인 실시 양태에 따르면, 상기 이동 어셈블리(6)는 (적어도) 상기 입자(2')에 (다른 입자들(2)에 대하여) 선택적인 힘을 가하여 상기 입자(2')를 상기 방출 영역(9)으로 이동시키도록 구성된다. 보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 이동 어셈블리(6)는 상기 (적어도) 상기 입자(2')에 상기 선택적인 힘을 가하여 상기 입자(2')를 상기 그룹(8)의 다른 입자들(2)에 대하여 선택적으로 이동시키도록 구성된다.
하나 이상의 입자에 대한 선택적인 힘이란, 하나 이상의 다른 입자가 아닌 이 입자/ 이 입자들에 힘이 가해진다는 것을 의미한다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 이동 어셈블리(6)는 상기 그룹(8)의 다른 입자들(2)에 대하여 독립적인 방식으로 (적어도) 상기 입자(2')를 이동시키도록 구성된다.
사용시에, 유체가 실질적으로 연속적인 흐름을 가지므로, 여러 작동이 동시에 수행될 수 있으므로 시간을 절약할 수있다. 이러한 방식으로, 상기 시스템(1) 및 입자(2)의 상이한 부분들은 보다 작은 스트레스를 받는다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 수집 챔버(3)에는 개구부(10)가 제공되고 상기 개구부를 통하여 상기 입자(2')가 출구(4)를 향해 통과한다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 시스템(1)은 수집 챔버(3)와 출구(4) 사이 및 수집 챔버(3)와 입구(5) 사이의 수집 챔버(3)의 단부에 배치되는 연결 채널(11)을 포함하여 상기 수집 챔버(3)가 입구(5) 및 출구(4)에 유체적으로 연결된다. 특히, 상기 연결 채널(11)은 개구부(10)에 배치된다. 더 정확하게는 하지만 필수적인 것은 아니지만, 상기 개구부(10)는 상기 연결 채널(11)의 일부이다.
보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 연결 채널(11)은 상기 수집 챔버(3)의 적어도 일부의 단면보다 작은 단면을 갖는다. 이는 수집 챔버(3) 내부의 섭동(perturbation)이 감소될 수 있게 한다.
특히, 상기 수집 챔버(3)는, 상기 입자들(2)의 그룹(8)을 수용하도록 구성되고 (상기 그룹(8)의 입자들(2)을 상기 출구(4) 쪽으로 실질적으로 이동시키기에 충분하지 않은 드래그 힘이 존재하는) 스탠딩 영역(standing area:12)를 포함한다.
보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 수집 챔버(3)는 상기 드래그 힘이 스탠딩 영역(12)에 배열된 그룹(8)의 입자들(2)을 (출구(4)를 향해) 이동시키기에 충분하지 않도록 구성된다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 연결 채널(11)은 (적어도) 상기 스탠딩 영역(12)의 단면보다 작은 단면을 갖는다. 특히, 상기 그룹(8)은(이동 어셈블리(6)에 의해) 상기 스탠딩 영역(12) 내에서 실질적으로 움직이지 않게 유지된다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 시스템(1)은 적어도 하나의 결합 영역(13)을 포함하며, 상기 결합 영역은 수집 챔버(3)의 외부로서 상기 입구(5)와 출구(4) 사이에 배치되어 출구(4)와 입구(5) 사이의 유체 연결을 확립한다. 특히, 상기 결합 영역(13)은 상기 개구부(10)에서의 수집 챔버(3) 외부 상에 배열된다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 시스템(1)은, 상기 결합 영역(13)으로부터 상기 출구(4)로 연장되고, 상기 개구부(10)로부터 상기 출구(4)를 향하여 (상기 출구(4) 측에서) 연장되는 적어도 하나의 측벽을 가지는 출구 채널(19)을 포함한다. 상기 시스템(1)은, 상기 소정의 입자(2')를 상기 측벽으로부터 떨어트려 특히 상기 출구 채널(19)의 중심을 향하여 이동시키도록 구성된 이격 이동 시스템(moving-away system)을 포함한다.
상기 이격 이동 시스템은 예컨대, 유전 영동(dielectrophoresis), 광학 핀셋(optical tweezers), 자기 영동(magnetophoresis), 음파 영동(acustophoresis), 진행파, 열적 흐름, 전기적 열 흐름에 의해 생성된 국소 유체 운동 및/또는 전기 유체역학적 및/또는 관성적 및/또는 유체역학적 힘에 의해 생성된 국소 유체 운동에 의하여 작동될 수 있다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면(특히 도 1 및 도 3 참조), 상기 미세유체 시스템(1)은, 상기 공급 기구(7)가 상기 유체를 상기 입구(5)로부터 상기 출구(4)로 (특히 상기 결합 영역(13)을 통하여) 공급하는 동안에, 상기 공급 기구(7)와 상기 이동 어셈블리(6)를 제어하여 상기 이동 어셈블리(6)가 상기 소정 입자(2')를 상기 방출 영역(9)으로 이동시키도록 구성된 제어 기구(CU)를 포함한다.
일부 비 제한적인 실시예들에 따르면, 상기 방출 영역(9)은 상기 수집 챔버(3) 내부에(특히, 연결 채널(11)에) 배치된다.
대안적인 비 제한적인 실시예들에 따르면, 상기 방출 영역(9)은 상기 수집 챔버(3)의 외부에(특히, 결합 영역(13)에) 배치된다.
바람직하게는 필수적인 것은 아니지만, 상기 출구(4)(보다 정확하게는 필수적인 것은 아니지만, 상기 출구 노즐)은 상기 유체가 (도 5의 예로서 도시된 노즐을 포함하는) 상기 출구(4)를 통하여 흘러 복수의 방울(DR)을 형성하도록 구성된다. 특히, 상기 출구(4)의 (상대적으로 작은) 크기는, (도 5의 예로서 도시된 노즐을 포함하는) 상기 출구(4)를 통하여 흐르는 유체가 복수의 방울(DR)을 형성하도록 한다.
더욱 바람직하게는 반드시 필수적이지는 않지만, 상기 출구(4)(노즐)는 상기 유체가 상기 출구(4)를 통하여 흘러 각각 1~2 μL의 복수의 방울(DR)을 형성하도록 구성된다. 이러한 방식으로, 상기 입자(2')를 매우 제한된 부피로 수집할 수 있어, 입자(2')의 처리 및/또는 분석을 하기 위한 후속 작업을 크게 촉진시킨다.
도 7을 특히 참조하면, 바람직하게는 반드시 필수적이지는 않지만, 상기 시스템(1)은, (예를 들어 현미경 및/또는 광학 센서 및/또는 예컨대 반도체 기술로 제조된 전기 임피던스 센서를 포함하는) 검출기(14)를 포함하여 상기 수집 챔버(3) 하류의 상기 입자(2')가 상기 출구(4)로 통과하는 것을 검출한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 시스템(1)은 출구(4)로부터 각각의 방울(DR)의 방출을 검출하기 위한 검출기(15)를 포함한다.
특히, 상기 시스템(1)은 또한 수집 시스템(16)을 포함하며, 상기 수집 시스템은, 적어도 2 개의 개별 용기(17 및 17')(특히, 복수의 용기(17 및 17'))와, 상기 검출기(14 및 15)에 의하여 검출된 대상의 기능(function)에 따라 상기 용기(17 및 17') 사이의 상대 이동을 일으키는 이동 기구(18)를 포함한다.
(예컨대, 도 7에 도시 된 것과 같은) 일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 이동 기구(18)는 검출기(14 및 15)에 의해 검출된 대상의 기능에 따라 상기 용기(17 및 17')를 (단지) 이동시키도록 구성된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 상기 이동 기구(18)는 출구(4)를 이동시키도록 구성된다.
상기 검출기(14)(및/또는 검출기(15))의 존재는 방울(DR)이 제한된 크기(1-2 μL) 일 때 특히 유리하다. 이러한 방식으로, 상기 입자(2')를 함유하는 방울(DR)을 높은 정밀도로 선택할 수 있다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 시스템(1)은 상기 검출기(14)(및 검출기(15))로부터 신호를 수신하고 상기 검출기(14)(및 검출기(15))에 의해 검출 된 대상의 기능에 따라 상기 이동 기구(18)를 제어하도록 구성된 제어 유닛(CUU)을 또한 포함한다.
특히, 상기 시스템(1)이 작동할 수 있는 공정 중 하나에 따라, 상기 검출기(14 및 15)가 상기 입자(2')를 포함하는 방울의 낙하를 검출할 때, 상기 제어 유닛(CUU)은 상기 이동 기구(18)를 작동시켜 상기 출구(4) 아래의 용기(17 또는 17')를 이동시킨다.
이 공정에 따르면, 반드시 필수적인 것은 아니지만, (검출기(14)에 의해 및 가능하게는 검출기(15)에 의해 검출된 데이터에 기초하여) 상기 입자/ 입자들(2')을 포함하지 않는 방울/방울들은 폐기된다. 보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 검출기(14 및 15)가 (상기 검출기(14)에 의해 그리고 가능하게는 검출기(15)에 의해 검출된 데이터에 기초하여) 상기 입자(2')를 포함하지 않는 방울/방울들의 낙하를 검출한 때 상기 제어 유닛(CUU)은 상기 이동 기구(18)를 작동시켜 (상기 입자/입자들(2')을 포함하는 방울/방울들이 수집되는 용기와는 다른) 출구(4) 아래의 추가적인 용기(17 또는 17')를 이동시킨다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 제어 유닛(CUU)은 상기 제어 기구(CU)의 일부이다(또는 상기 제어 기구이와 일치한다). 대안적으로, 상기 제어 유닛(CUU)은 상기 제어 기구(CU)와 분리된다.
비 제한적인 일부 실시 양태에서, 상기 용기(17 및 17')는 시험관이다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 수집 시스템(16)은 용기(17 및 17')를 지지하는 샘플 랙(16')을 포함한다.
특히, 상기 이동 기구(18)(특히 이동 지지대)는 상기 랙(16 ')을 이동시키도록 구성된다. 이러한 방식으로, 상기 출구(4)(보다 정확하게는 반드시 그런 것은 아니지만 상기 출구 아래)에서 특정한 순간에 어느 용기(17 및 17')가 배치될지를 결정할 수있다.
특히, 상기 시스템(1)은 출구 채널(19)을 포함하며, 상기 출구 채널의 단부에는 상기 출구(4)가 배치된다. 보다 구체적으로, 상기 검출기(14)는 상기 출구 채널(19)에 배치된다.
특히, 검출기(15)는 상기 출구(4) 아래에 배치된다.
일부 비 제한적인 실시예(도 1 내지 도 4)에 따르면, 상기 미세유체 시스템(1)은 입구 채널(20)을 포함하고, 그 입구 채널의 단부에는 상기 입구(5)가 배치된다.
도 1 및 도 2에 도시된 실시예에서, 상기 입구 채널(20)은 수집 챔버(3)와 출구 채널(19) 사이에 배치된다.
보다 정확하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 도 1은 방출 영역(9)에 도달하는 입자(2')를 도시하고; 도 2는 상기 입자(2')가 유체에 의해 출구(4) 쪽으로로 끌려가는 것을 보여준다.
도 3 및 도 4에 도시된 실시예는 도 1 및 도 2에 도시된 실시예와 실질적으로 동일하며, 상기 수집 챔버(3)가 입구 채널(20)과 출구 채널(19) 사이에 배치된다는 점에서만 차이가 있다.
이 실시예는 몇몇 장점을 갖는 것이 실험적으로 관찰되었다. 그 중, 이 경우에, 스탠딩 영역(12)과 방출 영역 사이의 거리가 상대적으로 작다는 것이 강조되어야 한다. 이러한 방식으로, 상기 입자(2')를 스탠딩 영역(12)으로부터 방출 영역(9)으로 이송하는 것은 제한되고, 상기 입자(2')에 다소 영향을 미칠 수 있는 교란 가능성이 감소된다.
바람직하게는 필수적인 것은 아니지만, 상기 유체의 흐름 속도는 결합 영역(13)에서보다 상기 출구 채널(19)을 따라 더 크다.
이러한 방식으로, 상기 수집 챔버(3) 내의(또는 상기 방출 영역(9) 내의 어떤 경우에서의) 교란을 일으킬 위험이 감소되는 동시에, 상기 입자(2')의 회수 속도를 증가시킬 수 있다.
특히 도 11 및 도 12를 참조하는, 일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 시스템(1)은, 입구 채널(20)과 출구 채널(19)을 유체적으로 연결하기 위하여 상기 입구 채널(20)과 출구 채널(19) 사이에 (결합 영역(13)에) 배치된 연결 채널(21)을 또한 포함한다.
바람직하게는 필수적인 것은 아니지만, 연결 채널(11)은 연결 채널(21)의 단면보다 작은 단면을 갖는다.
대안적으로 또는 추가적으로, 상기 연결 채널(11)은 출구 채널(19)의 단면보다 작은 단면을 갖는다.
대안적으로 또는 추가적으로, 상기 연결 채널(11)은 입구 채널(20)의 단면보다 작은 단면을 갖는다.
특히, 일부 경우에(도 11에 도시 된 것과 같은), 상기 시스템(1)은 개구부(10)에서 상기 수집 챔버(3) 외부에 배치된 중간 채널(22)을 포함한다. 상기 중간 채널(22)은 상기 입구 채널(20)과 출구 채널(19)을 유체적으로 연결하기 위하여 상기 개구부(10)의 상류에 입구를 가지고 상기 개구부(10)의 하류에 출구를 가진다. 보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 중간 채널(22)은 개구부(10)와 연결 채널(21) 사이에 배치된다. 특히, 상기 결합 영역(13)은 상기 중간 채널(22)에 배치된다.
바람직하게는, 그러나 필수적인 것은 아니지만, 상기 중간 채널(22)은 상기 연결 채널(21)의 단면보다 작은 단면을 갖는다.
이러한 방식으로, 입구(5)로부터 출구(4)로의 유체 흐름은 중간 채널(22)을 따라 더 작은 속도, 그리고 연결 채널(21), 입구 채널(20) 및 출구 채널(19)을 따라 더 큰 속도를 갖는다.
(예컨대,도 12에 도시된 것과 같은) 다른 경우에 있어서, 상기 시스템(1)은, 상기 공급 기구(7)로부터 입구 채널(20) 및 연결 채널(21)을 통해 유체가 공급되는 속도보다 더 큰 속도로, (이전에 기술된 유체와 동일하거나 상이할 수 있는) 추가적인 유체를 (출구(4)를 향하는) 출구 채널(19)을 통하여 공급하도룩 구성된 추가적인 공급 기구(23)를 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 출구 채널(19)은 상기 공급 기구(23)에 연결된 출구(4)에 대향하는 단부를 갖는다. 상기 연결 채널(21)은 두 단부 사이에 배치된 출구 채널(19)의 중간 영역에 연결된다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 이동 어셈블리(6)는, 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음파 영동, 진행파, 열적 흐름, 전기적 열 흐름에 의해 생성된 국소 유체 운동, 전기 유체역학적 힘에 의해 생성된 국소 유체 운동 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시스템을 포함한다.
일부 비 제한적인 경우에, 상기 이동 어셈블리(6)는 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음향 영동 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시스템을 포함한다.
특히, 상기 이동 어셈블리는 (특히, 소정 입자(2')에 움직임을 전달하는 유체에 힘을 가함이 없이) 상기 입자(2')에 직접 힘을 가할 수 있는 시스템을 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 상기 이동 어셈블리(6)는 예를 들어 특허 출원 WO-A-0069565, WO-A-2007010367, WO-A-2007049120 중 적어도 하나에 기술된 바와 같은 유전 영동 유닛(또는 시스템)을 포함한다. 보다 구체적으로, 이동 어셈블리(6)는 공개 번호 WO2010/106434 및 WO2012/085884의 특허 출원의 설명에 따라 작동한다.
공지된 시스템은, 예를 들어, 다음 기사 및 그에 인용된 문서에 기술되어 있다 : "단일 세포용 광학 핀셋" 2008년 4월 1일 온라인 공개 : doi : 10.1098/ rsif.2008.0052(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2408388/); Lenshof A., Laurell T., "미세유체 시스템에서 세포와 입자의 연속 분리", Chemical Society Reviews, 39(2010) 1203-1217; Laurell T., Petersson F., Nilsson A.,“세포와 입자의 음향 분리 및 조작을 위한 칩 통합 전략”, Chemical Society Reviews, 36(2007) 429-506; C. Wyatt Shields IV, 캐서린 D. 레예스 박사 및 가브리엘 P. 로페스 교수,“미세유체 세포 분류 : 디벌킹으로부터 희귀 세포 분리로 세포 분리의 발전 검토”, Lab Chip. 2015년 2월 16일; 15(5) : 1230-1249, doi : 10.1039 / c4lc01246a.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면(도 1-도 4), 상기 미세유체 시스템(1)은 사용 중에 입구를 통하여 샘플이 미세유체 시스템(1)에 삽입되는 상기 입구(24)를 포함하고; 수집 챔버(3)를 포함하고 소정 유형의 입자(2)의 적어도 일부를 샘플의 (다른 유형의) 추가 입자에 대해 실질적으로 선택적인 방식으로 스탠딩 영역(12)으로 전달하도록 구성된 분리 유닛(25)을 포함한다.
바람직하게는 그러나 필수적인 것은 아니지만, 상기 분리 유닛(25)은 메인 챔버(26) 및 수집 챔버(3)를 포함하고, 소정 유형의 입자(2)의 적어도 일부를 상기 샘플의 (다른 유형의) 추가 입자에 대하여 실질적으로 선택적 방식으로 메인 챔버(26)로부터 수집 챔버(3)로 전달하도록 구성된다.
대안적으로, 상기 분리 유닛(25)은 소정 유형의 입자(2)의 적어도 일부를 상기 샘플의 (다른 유형의) 추가 입자에 대하여 실질적으로 선택적 방식으로 수집 챔버(3)의 다른 영역으로부터 상기 스탠딩 영역(12)으로 전달하도록 구성된다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 분리 유닛(25)은 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음향 영동, 진행파, 열 흐름, 전기 열 흐름에 의해 생성된 국소 유체 운동, 전기 유체역학적 힘에 의해 생성된 국소 유체 운동, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 시스템을 포함한다.
비 제한적인 일부 경우에, 상기 분리 유닛(25)은 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음향 영동 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시스템을 포함한다.
특히, 상기 분리 유닛(25)은 (특히 상기 소정 입자(2')에 움직임을 전달하는 상기 유체는 힘을 가함이 없이) 상기 입자들(2)에 직접 힘을 가할 수 있는 시스템을 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 상기 분리 유닛(25)은 예를 들어 특허 출원 WO-A-0069565, WO-A-2007010367, WO-A-2007049120 중 적어도 하나에 기술된 바와 같은 유전 영동 유닛(또는 시스템)을 포함한다. 보다 구체적으로, 상기 분리 유닛(25)은 공개번호 WO2010/106434 및 WO2012/085884의 특허 출원의 설명에 따라 작동한다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, (수집 챔버(3)로부터 입자(2)의 회수 관리에 관한 상기 설명은 제외하고 )상기 시스템(1)의 구조 및 작동은 공개 번호 WO2010/106428 및 WO2010/106426의 특허출원의 설명에 따른다.
실제로, 일부 실시예들에 따르면, 사용 중에, 샘플 (또는 그 일부)이 메인 챔버(26) 내로 이동된 후, 소정 유형의 입자들(2)은 메인 챔버로부터 선택적으로(예를 들어, 유전 영동에 의해) 수집 챔버(3)로(보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만 스탠딩 영역(12)으로) 이동된다.
도 17 및 도 18에 도시된 실시예는, 실질적으로 도 3 및 도 2에 도시된 실시예와 실질적으로 동일하며, 분리 유닛(25)을 갖지 않는다는 점(따라서, 무엇보다도 메인 챔버(26)가 없다는 점)만이 다르다.
일부 비 제한적인 실시 양태에 따르면, 상기 시스템(1)은 미세유체 기구 및 입자의 취급(분리)을 위한 장치를 포함한다. 바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 미세유체 기구는 일회용 타입(사용시, 분석될 샘플과 접촉하게 됨)이고 상기 장치에 삽입되도록(대신 재사용 가능하게) 구성된다. 특히, 상기 미세유체 가구 및 상기 장치는 공개번호 WO2010/106434 및 WO2012/085884의 특허 출원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 미세유체 시스템(1)에 의해 입자를 회수하는 방법이 제공된다. 바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 미세유체 시스템(1)은 상술한 미세유체 시스템(1)과 동일하다.
보다 정확하게는 그러나 필수적인 것은 아니지만, 상기 미세유체 시스템(1)은 (적어도) 하나의 수집 챔버(3), (적어도) 하나의 출구(4), (적어도) 하나의 입구(5) 및 (적어도) 하나의 이동 어셈블리(6)를 포함하며, 상기 이동 어셈블리는 (적어도 수집 챔버(3)에서) 적어도 하나의 입자(2')를 (다른 입자(2)에 대해) (선택적으로) 이동시킨다. 상기 수집 챔버(3), 출구(4) 및 입구(5)는 서로 유체적으로 연결되어 있다.
상기 방법은, 공급 단계를 포함하며, 이 공급 단계 동안에 유체(특히, 액체; 특히 완충 용액; 보다 정확하게는 필수적인 것은 아니지만 완충 수용액)가 입구(5)로부터 출구(4)로 (특히 실질적으로 연속적인 방식으로) 공급되어 유체의 흐름을 발생시키며 ; 상기 방법은 또한 공급 단계 동안( 및 동시에 공급 단계의 적어도 일부 동안) 수행되는 이동 단계를 포함하고 상기 이동 단계 동안 수집 챔버(3) 내에 배열된 입자(2) 그룹(8)의 하나 이상의 입자(2')에 (선택적) 힘이 가해져서 (적어도 상기 수집 챔버(3)에서) (다른 입자(2)에 대해) (적어도) 상기 입자(2')를 이동시키도록 한다.
특히, 상기 이동 단계 동안, 상기 힘이 (적어도) 상기 입자(2')에 가해져 상기 입자가 그룹의 다른 입자(2)에 대해 방출 영역(9)에 선택적으로 도달할 때까지 (적어도) 상기 입자(2')가 이동하도록 하며, 상기 방출 영역에서는 상기 유체 흐름에 의해 생성된 드래그 힘이 상기 소정 입자(2')를 출구(4)를 향해 이동시키도록 한다.
보다 구체적으로, 상기 이동 단계 동안, 상기 힘은 (적어도) 상기 입자(2')에 힘이 가해져 (적어도) 상기 입자(2')를 실질적으로 움직이지 않는 상태롭터 이동시키도록 한다.
바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 상기 수집 챔버(3)는 특히 이동 단계 동안(적어도 이동 단계의 일부 동안)(대체적으로 또는 추가적으로, 상기 공급 단계의 적어도 일부 동안) 상기 입자의 그룹(8)이 배열되는 스탠딩 영역(12)을 포함하며, 상기 스탠딩 영역은 입자 그룹(8)의 입자(2)를 출구(4)를 향해 실질적으로 이동시키기에 충분하지 않은 드래그 힘을 가지고 있다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 이동 단계 동안, 유체 흐름에 의해 생성된 상기 드래그 힘은 그룹(8)(의 적어도 일부)을 실질적으로 이동시키기에 충분하지 않다.
대안적으로 또는 추가적으로, 상기 공급 단계 동안, 유체 흐름에 의해 생성된 상기 드래그 힘은 그룹(8)(의 적어도 일부)을 실질적으로 이동시키기에 충분하지 않다.
특히, 이동 단계 동안, 그룹(8)(의 적어도 일부)은 실질적으로 움직이지 않게 유지된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 상기 공급 단계 동안, 그룹(8)(의 적어도 일부)는 실질적으로 움직이지 않게 유지된다.
일부 비 제한적인 실시 양태에 따르면, 상기 이동 단계 동안, 입자(2')를 방출 영역(9)으로 이동시키기 위해 (적어도) 상기 입자(2')에 (다른 입자들(2)에 대한) 선택적 힘이 가해진다. 보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 그룹 (8)의 다른 입자(2)에 대해 입자(2')를 선택적으로 이동시키기 위해 (적어도) 상기 입자(2')에 선택적인 힘이 가해진다.
바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 상기 이동 단계 동안,(적어도) 입자 2'는 그룹(8_의 다른 입자(2)에 대해 독립적인 방식으로 이동된다.
도 8~도 10은 상술한 방법의 실험 테스트 동안 현미경으로 촬영한 사진이다. 화살표 AR은 유체의 흐름 방향을 나타낸다.
바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 상기 이동 단계는 각각 적어도 하나의 추가 입자(2')에 대해 (동일한 공급 단계 동안) 여러 번 반복된다.
특히, 상기 이동 어셈블리(6)는 상기 (선택적) 힘을 가하도록 구성된다.
일부 비 제한적인 실시 양태에 따르면, 상기 이동 단계는 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음향 영동, 진행파, 열 흐름, 전기 열 흐름에 의해 생성된 국소 유체 운동, 전기 유체역학적 힘에 의해 생성된 국소 유체 운동, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 시스템에 의하여 (상기 입자(2')에 (선택적) 힘을 가함으로써) 수행된다.
비 제한적인 일부 경우에, 상기 시스템은 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음향 영동 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히, 상기 이동단계는 (특히 상기 소정 입자(2')에 움직임을 전달하는 상기 유체에는 힘을 가함이 없이) 상기 입자(2')에 직접 (선택적) 힘을 가함으로써 수행된다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 이동 단P는 유전 영동에 의하여 수행된다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 입자(2')는 이미지, 면역 형광, 임피던스, 디멘젼, 기하학, 형태학적 특징 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 결정론적으로 선택될 수 있다.
특히, 상기 공급 단계 동안, 상기 유체는 유체의 연속적인 흐름을 생성하기 위해 입구(5)로부터 출구(4)로(보다 정확하게는 필수적인 것은 아니지만 실질적으로 연속적인 방식으로) 공급된다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 방출 영역(9)에서 상기 (선택적) 힘은 상기 드래그 힘보다 작다.
순전히 예시로서, 도 6은(입구(5)로부터 출구(4) 로의 유체의 이동으로 인한) 드래그 힘을 발생시키는 흐름의 라인을 도시한다는 점에 주목해야 한다.
바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 상기 방출 영역(9)은 수집 챔버(3)의 내부에 배치된다. 이러한 방식으로, 상기 입자(2')는 상기 이동 단계 동안 더 작은 거리를 이동해야 한다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면(특히,도 1-4 및 도 6 참조), 상기 미세유체 시스템(1)은 입구(5)와 출구(4) 사이에 배치되어 상기 입구(5) 와 출구(4) 사이에 유체 연결을 형성하기 위한 적어도 하나의 결합 영역(13)을 포함한다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, (도 11 및 도 12에서), 상기 유체의 흐름은 결합 영역(13)에서의 제 1 속도와, (결합 영역(13)과 출구(4) 사이의) 결합 영역(13) 하류에서 제 2 속도를 갖는다. 제 1 속도는 제 2 속도보다 작다.
특히, 상기 미세유체 시스템(1)은, 상기 출구(4)가 출구 채널의 단부에 배치되는 상기 출구 채널(19)과, 상기 입구(5)가 입구 채널의 단부에 배치되는 상기 입구 채널(20)을 포함한다. 공급 단계 동안, 상기 유체는 상기 입구(5)로부터 입구 채널(20)을 통해 출구 채널(19)을 통해 상기 출구(4)로 연속적으로 공급된다.
일부 비 제한적인 실시 양태에 따르면, 상기 미세유체 시스템(1)은 사용 중에 샘플이 미세유체 시스템(1)에 삽입되는 입구(24)를 포함하고;(메인 챔버(26) 및) 수집 챔버(3)를 포함하는 분리 유닛(25)을 포함한다. 이 경우, 상기 방법은 샘플의 적어도 하나의 부분(fraction)이 상기 분리 유닛(25) 내로 삽입되는 삽입 단계; 및 소정 유형의 입자(2)가(특히, 메인 챔버(26)로부터) 수집 챔버(3) 내로(특히, 스탠딩 영역(12) 내로) 샘플의 (다른 유형의) 추가적인 입자에 대하여 실질적으로 선택적 방식으로 이동되는 적어도 하나의 선택 단계를 포함한다.
일부 비 제한적인 실시 양태에 따르면, 상기 방법은, 상기 공급 단계 동안 공급된 유체가 일련의 방울(DR)을 형성함으로서 상기 출구(4)를 통하여 유동하는 유출(outflow) 단계; 각각의 방울의 유출이 검출되는 제어 단계; 제 1 용기(17)에 제 1 소정의 방울(DR)(입자(2')를 함유함)을 수집하는 회수 단계를 포함한다.
특히, 상기 방법은 상기 제어 단계 동안 검출된 대상의 기능에 따라 제 1 용기(17)와 출구(4)가 서로 멀어지고 제 2 용기(17')와 출구(4)가 서로를 향하여 이동하도록 상기 용기(17, 17')와 출구(4) 사이에서 상대 이동이 발생되는 이동 단계; 그리고 제 2 용기(17')에 제 2 방울(DR)이 수집되는 추가 회수 단계를 포함한다.
일부 비 제한적인 실시예(도 7에 도시 된 것과 같은)에 따르면, 이동 단계 동안(만), 상기 용기(17 및 17')는 검출기(14 및 15)에 의해 검출된 대상의 기능에 따라 이동된다. 즉, 이들 경우에, 이동 단계 동안, 제어 단계 동안 검출된 대상의 기능에 따라 상기 제 1 용기(17)는 출구(4)로부터 멀어지고 상기 제 2 용기(17')는 출구(4)를 향해 움직인다.
대안적으로 또는 추가적으로, 출구(4)가 이동된다.
도 15는 본 발명의 방법에 따라 구현된 공정의 특정 및 비 제한적인 예의 흐름도를 개략적으로 도시한 것이다.
바람직하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 상기 공정들은 수집 챔버(3)에서 입자(2)를 선택적으로 이동시키고(단계 A), 메인 챔버(26)를 세척하는 단계(단계 B)를 제공한다. 특히, 단계 B 동안, 추가적인 유체(보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만 액체; 더 정확하게는 반드시 그런 것은 아니지만 버퍼 용액)가 입구(24)로부터 공급되고, 메인 챔버(26)를 통과하도록 하여 (메인 챔버(26)의) 출구(27)를 통하여 회수된다. 상기 추가적인 유체는 상기 언급된 유체와 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 특정예의 경우에, 상기 추가적인 유체는 상기 언급 된 유체와 동일한 조성을 갖는다.
상기 공정은 입구(5)로부터 출구(4)로 유체의 연속적인 흐름을 생성하는 단계(단계 C), (단계 C와 동시에) 상기 입자(2')를 방출 영역(9)에 가깝게 이동시키는 단계(단계 D), (검출기(15))에 의하여 (적어도) 하나의 방울(DR)의 방출(낙하)를 검출하는 단계(단계 E), (단계 C와 동시에, 그리고 단계 E 이후 혹은 단계 E와 동시에; 특히 단계 E 후에; 보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만 단계 E의 종료로부터 몇초 후 - 예를 들어 0.1 내지 60 초 후) 상기 입자(2')를 방출 영역(9) 내로 이동시키는 단계(단계 F), (단계 F 후 및 단계 C와 동시에) 상기 입자가 소정 방울(DR) 내로 방출될 때까지 상기 유체에 의하여 상기 입자(2')를 견인하는 단계(단계 G), (단계 G 전 또는 단계 G와 동시에) 출구(4)에서(보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 출구 아래에) 올바른 용기(17)를 위치시키는 단계(단계 H)를 제공한다.
이 시점에서, 다른 입자(2')의 회수를 위해 단계 D-H가 반복될 수 있다.
바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 상기 공정은, 제 1 회수 사이클에서, (유로를 청소하기 위해) 상기 입자(2') 없이 유체가 입구(5)로부터 출구(4)로 흐르도록 한다(출구(4)로부터 용기(17')로 낙하하는 적어도 하나의 빈 방울(DR)을 회수함)(프라이밍 단계). 특히, 빈 방울/ 방울들(DR)은 폐기된다.
일부 비 제한적인 실시예에 따르면, 상기 프라이밍 단계는 수집 챔버(3)와 출구(4) 사이를 (적어도) 청소하기 위해 각 단계 C 이전에 반복된다.
일부 실시예에 따르면(추가적으로 또는 대안적으로), 상기 방법은, 공급 단계 동안 공급된 유체가 출구(4)를 통해 흘러 일련의 방울(DR)을 형성하는 유출 단계; 입자(2')를 함유하는 소정의 방울(DR)이 (용기(17)에서) 다른 방울(DR)과 분리되게 수집되는 회수 단계를 포함한다.
바람직하게는 필수적인 것은 아니지만, 상기 방법은 검출 단계를 포함하며,이 검출 단계 동안 수집 챔버(3)의 하류에 있는 입자(2')의 출구(4)를 향한 통과가 검출된다.
특히, 상기 소정 방울(DR)은 검출 단계 동안 검출된 대상의 기능(function)에 따라 식별된다. 더 정확하게는 필수적인 것은 아니지만, 상기 소정 방울(DR)은 수집 챔버(3) 하류에서 입자(2')가 언제 통과하느냐에 기초하여 식별된다. 다시 말해, 소정 방울(DR)을 형성하는 유체의 일부는, 상기 입자(2')가 그 방울 내부에 존재하는 해당 방울이라면 식별된다.
바람직하게는 필수적인 것은 아니지만, 상기 유출 단계 동안, 유체 흐름에 의해 생성된 드래그 힘은 추가로 소정 입자(2')를 출구(4)를 향해 이동시킨다. 특히, 유출 단계 동안, 추가의 입자(2')가 (결합 영역에 또는) 또는 출구 채널(19)을 따라 배치된다.
일부 비 제한적인 실시예들에 따르면, 상기 방법은 상술한 바와 같은 적어도 하나의 검출 단계 및 적어도 하나의 제어 단계를 모두 포함한다.
바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 상기 방울들(DR)은 각각 1-2 μL이다.
일부 비 제한적인 실시 양태에 따르면, 검출 단계 동안, 상기 입자(2')는 광학(예를 들어, 이미지, 면역 형광), 임피던스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 결정론적으로(deterministically) 검출된다.
특히, 상기 소정 방울(DR)은 다른 방울(DR)이 없는 용기(17)에 수집된다. 경우에 따라 위에서 설명한 단계가 여러 번 반복된다. 이러한 경우에, 일부 실시예에 따르면, 각각의 입자(2')를 함유하는 각각의 소정 방울(DR) 여러 개를 동일한 용기(17)에 수집할 수 있다. 대안적으로, 입자(2')를 포함하는 각각의 소정 방울(DR) 을 (각 소정 방울(DR)에 따라 다른) 각각의 용기(17)에 수집할 수 있다. 입자를 함유하지 않는 방울(DR)은 상기 용기(17)와는 다른 하나 이상의 용기(17')에 수집된다.
바람직하게는 필수적인 것은 아니지만, 상기 방법은 또한 제어 단계를 포함하며, 이 단계 동안 각 방울(DR)의 유출이 검출된다. 이러한 방식으로 상기 회수 단계가 보다 정확한 방식으로 수행될 수 있다.
도 16은 본 발명의 방법에 따라 구현된 공정의 특정 및 비 제한적인 예의 흐름도를 개략적으로 도시한 것이다.
바람직하게는 필수적인 것은 아니지만, 상기 공정은 상술한 바와 같이 단계 A 및 B를 구현하기 위해 제공된다.
상기 공정은 입구(5)로부터 출구(4)로 유체의 연속적인 흐름을 생성하는 단계(단계 C'), 입자(2')를 (단계 C'와 동시에) 방출 영역(9)에 가깝게 이동시키는 단계(단계 D'), (검출기(15))에 의하여 (적어도) 하나의 방울(DR)의 방출(낙하)를 검출하는 단계(단계 E'), (단계 C'와 동시에, 그리고 단계 E' 이후 혹은 단계 E'와 동시에; 특히 단계 E' 후에; 보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만 단계 E'의 종료로부터 몇초 후 - 예를 들어 0.1 내지 60 초 후) 상기 입자(2')를 방출 영역(9) 내로 이동시키는 단계(단계 F'), (단계 C'와 동시 및 단계 F'에 이어서) 상기 입자가 소정 방울(DR) 내로 방출될 때까지 상기 유체에 의하여 상기 입자(2')를 견인하는 단계(단계 G'), (상기 검출기(14) 및 특히 상기 검출기(15)에 의하여 검출되는 데이터에 기초하여) 출구(4)로부터 낙하하는 방울이 상기 입자(2')를 포함하는지 여부를 결정하는 단계(단계 EV)를 제공한다.
단계 EV의 결과가 긍정적이면, 상기 공정은 (단계 G' 전 또는 단계 G'와 동시에) 출구(4)에서(보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 출구 아래에) 올바른 용기(17)를 위치시키는 단계(단계 H')를 제공하여, 상기 용기(17)가 입자(2')를 포함하는 소정 방울(DR)을 수용할 수 있으며; 상기 공정은 또한 (검출기(15)에 의하여) 방울(DR)의 방출(낙하)를 검출하는 단계(단계 E')를 제공한다. 이 시점에서, 바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 하나 이상의 다른 입자(2')의 회수를 위해 단계 D', E', F', G' 및 HV가 반복될 수 있다.
단계 EV의 결과가 부정적인 경우, 상기 공정은 (단계 G' 전 또는 단계 G'와 동시에) 출구(4)에서(보다 정확하게는 반드시 필수적인 것은 아니지만, 출구 아래에) 올바른 용기(17')를 위치시키는 단계(단계 H')를 제공하여, 상기 용기(17')가 입자(2')를 포함하지 않는 방울(DR)을 수용할 수 있게 한다. 상기 공정은 (검출기(15)에 의하여) 방울(DR)의 방출(낙하)를 검출하는 단계를 제공한다(단계 E''). 이 시점에서, 상기 공정은 새로운 단계 EV로 계속된다.
본 발명에 따른 방법 및 시스템으로, 종래 기술과 비교하여 다양한 이점을 얻을 수 있다. 이들 중에서, 예를 들어, 다음이 언급된다 : 상이한 입자들 사이에서 개선된 분리를 얻을 수 있는 가능성; 다수의 소정 입자(또는 개별 입자)를 (보다) 신뢰할 수있는 방식으로 분리할 가능성; 입자들(또한 개별 입자) 신속하게 회수하고 손상의 위험을 줄일 수 있는 가능성.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 인용된 참고 문헌(기사, 서적, 특허 출원 등)의 내용은 전체적으로 본 명세서에 통합된 것으로 간주된다. 특히 언급된 참고 문헌은 본원에 참조로서 포함된다.

Claims (18)

  1. 하나 이상의 수집 챔버(3), 하나 이상의 출구(4), 하나 이상의 입구(5) 및 적어도 상기 수집 챔버(3)에 있는 적어도 하나의 소정 입자(2')를 이동시키도록 채택된 이동 어셈블리(6)를 포함하고, 상기 수집 챔버(3), 상기 출구(4) 및 상기 입구(5)는 유체적인 방식으로 서로 연결된 미세유체 시스템(1)에 의하여 입자(2')를 회수하기 위한 방법으로서,
    상기 방법은 유체의 흐름을 발생시키기 위하여 유체가 상기 입구(5)로부터 상기 출구(4)로 공급되는 공급 단계를 포함하고;
    상기 방법은, 상기 공급 단계 동안(특히, 상기 공급 단계와 적어도 부분적으로 동시에) 수행되는 이동 단계로서, 상기 이동 단계 동안에 상기 수집 챔버(3) 내에 배열된 입자들(2)의 그룹(8)의 적어도 하나의 소정 입자(2')에 힘이 가해져 적어도 상기 소정의 입자(2')가 상기 그룹(8)의 다른 입자들(2)에 대하여 선택적으로 방출 영역(release area:9)에 도달할 때까지 상기 소정의 입자(2')를 이동시키는 상기 이동 단계를 포함하고, 상기 방출 영역(9)에서는 상기 유체 흐름에 의하여 생성된 드래그 힘(dragging force)이 상기 소정의 입자(2')를 상기 출구(4) 쪽으로 이동시키고,
    상기 수집 챔버(3)는, 상기 입자들(2)의 그룹(8)이 배열되고, 상기 입자들(2)의 그룹(8)의 입자들(2)을 상기 출구 쪽으로 실질적으로 이동시키기에 충분하지 않은 드래그 힘이 존재하는 스탠딩 영역(standing area:12)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 입자 회수 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 이동 단계는, 유전 영동(dielectrophoresis), 광학 핀셋(optical tweezers), 자기 영동(magnetophoresis), 음파 영동(acustophoresis), 진행파, 열적 흐름, 전기적 열 흐름에 의해 생성된 국소 유체 운동, 전기 유체역학적 힘(electrohydrodynamic force)에 의해 생성된 국소 유체 운동 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시스템에 의해 상기 소정 입자(2')에 대하여 상기 (선택적인) 힘을 가하는 것에 의하여 수행되며, 특히 상기 상기 이동 단계가, 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음파 영동 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시스템에 의해 상기 소정 입자(2')에 대하여 상기 (선택적인) 힘을 가하는 것에 의하여 수행되는, 입자 회수 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 이동 단계가 상기 (선택적인) 힘을, (특히 상기 소정 입자(2')에 움직임을 전달하는 상기 유체에는 상기 힘을 가하지 않고) 상기 소정 입자(2')에 대하여 직접 가함으로써 수행되고; 특히 상기 이동 단계가 상기 그룹(8)의 다른 입자들(2)에 대하여 독립적인 방식으로 상기 입자(2')를 이동시키는 것에 의하여 수행되는, 입자 회수 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 영역(9)에서, 상기 (선택적인) 힘은 상기 드래그 힘보다 작고; 상기 공급 단계 동안, 상기 유체는 상기 입구(5)로부터 상기 출구(4)로 공급되어 상기 유체의 연속적인 흐름이 생성되는, 입자 회수 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방출 영역(9)은 상기 수집 챔버(3)의 내부에 배치되는, 입자 회수 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세유체 시스템(1)은, 상기 출구(4)와 입구(5) 사이에 유체 연결을 형성하기 위해 상기 입구(5)와 출구(4) 사이의 상기 수집 챔버(3)의 외부 상에 배치되는 하나 이상의 결합 영역(joining area:13)을 포함하고; 상기 수집 챔버(3)에는 상기 소정 입자(2')가 상기 출구(4)를 향해 이동하기 위해 통과하는 개구부(10)가 구비되고; 상기 결합 영역(13)은 상기 개구부(10)의 영역에서 상기 수집 챔버(3)의 외부에 배치되는, 입자 회수 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세유체 시스템(1)은 상기 입구(5)와 출구(4) 사이에 유체 연결을 형성하기 위해 상기 입구(5)와 출구(4) 사이에 배치되는 하나 이상의 결합 영역(9)을 포함하고; 상기 유체 흐름은 상기 결합 영역(9)에서의 제 1 속도와 및 상기 결합 영역(9)의 하류에서의 제 2 속도를 가지며; 상기 제 1 속도는 상기 제 2 속도보다 작은, 입자 회수 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세유체 시스템(1)은 상기 수집 챔버(3)를 상기 입구(5)와 상기 출구(4)에 유체적으로 연결하기 위하여 상기 수집 챔버(3)와 출구(4) 사이 및 상기 수집 챔버(3)와 입구(5) 사이의 상기 수집 챔버(3)의 단부에 배열된 연결 채널(11)을 포함하고; 상기 연결 채널(11)은 상기 스탠딩 영역(12)의 단면보다 작은 단면을 갖는, 입자 회수 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수집 챔버(3) 하류의 상기 소정 입자(2')의 출구(4) 쪽으로의 통과가 검출되는 검출 단계; 상기 공급 단계 동안 공급된 유체의 적어도 일부가 상기 출구(4)를 통해 흘러서 일련의 방울(DR)을 형성하는 유출 단계; 및 상기 소정 입자(2')를 함유하는 적어도 하나의 소정 방울(DR)이 다른 방울들(DR)과 분리되어 수집되는 회수 단계; 를 포함하고, 상기 소정 방울(DR)은 상기 검출 단계 동안 검출된 대상의 기능(function)에 따라 식별되는, 입자 회수 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공급 단계 동안 공급된 유체의 적어도 일부가 상기 출구(4)를 통해 흘러서 일련의 방울(DR)을 형성하는 유출 단계; 각각의 방울(DR)의 유출이 검출되는 제어 단계; 제 1 방울(DR)이 제 1 용기(17)에 수집되는 회수 단계; 용기(17; 17')와 출구(14) 사이에서 상대적 이동이 발생하여 상기 제 1 용기(17)와 출구(4)가 서로 멀어지게 이동하고 적어도 하나의 제 2 용기(17')와 상기 출구(4)가 상기 제어 단계 동안 검출된 대상의 기능에 따라 서로를 향하여 이동하는 이동 단계; 및 제 2 방울(DR)이 상기 제 2 용기(17;17') 내에 수집되는 추가 회수 단계를 포함하는, 입자 회수 방법.
  11. 입자 회수를 위한 미세유체 시스템으로서,
    하나 이상의 수집 챔버(3); 하나 이상의 출구(4); 하나 이상의 입구(5); 적어도 상기 수집 챔버(3)에 있는 입자들(2)의 그룹(8)의 적어도 하나의 소정 입자(2')를 이동시키도록 채택된 이동 어셈블리(6); 및 유체의 흐름을 발생시키기 위하여 상기 입구(5)로부터 상기 출구(4)로 유체를 공급하는 하나 이상의 공급 기구(7)를 포함하는 미세유체 시스템(1)에 있어서,
    상기 공급 기구(7)는 상기 입구(5)로부터 상기 출구로(4) 유체의 흐름을 발생시키기 위하여 상기 유체를 공급하도록 구성되고;
    상기 이동 어셈블리(6)는, 적어도 상기 입자(2')에 (선택적인) 힘을 가하여 적어도 상기 소정의 입자(2')가 상기 그룹(8)의 다른 입자들(2)에 대하여 선택적으로 방출 영역(9)에 도달할 때까지 상기 소정의 입자(2')를 이동시키도록 구성되고, 상기 방출 영역(9)에서는 상기 유체 흐름에 의하여 생성된 드래그 힘이 상기 소정의 입자(2')를 상기 출구(4) 쪽으로 이동시키고,
    상기 미세유체 시스템(1)은, 상기 공급 기구(7)가 상기 유체를 상기 입구(5)로부터 상기 출구(4)로 공급하는 동안에, 상기 공급 기구(7)와 상기 이동 어셈블리(6)를 제어하여 상기 이동 어셈블리(6)가 상기 소정 입자(2')를 상기 방출 영역(9)으로 이동시키도록 구성된 제어 기구(CU)를 포함하고;
    상기 수집 챔버(3)는, 상기 입자들(2)의 그룹(8)을 수용하고, 상기 입자들(2)의 그룹(8)의 입자들(2)을 상기 출구 쪽으로 실질적으로 이동시키기에 충분하지 않은 드래그 힘이 존재하는 스탠딩 영역(12)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 미세유체 시스템.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 이동 어셈블리(6)는, 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음파 영동, 진행파, 열적 흐름, 전기적 열 흐름에 의해 생성된 국소 유체 운동, 전기 유체역학적 힘에 의해 생성된 국소 유체 운동 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시스템을 포함하는; 특히 상기 상기 이동 어셈블리(6)가, 유전 영동, 광학 핀셋, 자기 영동, 음파 영동 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시스템을 포함하는, 미세유체 시스템.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 이동 어셈블리가 상기 힘을, (특히 상기 소정 입자(2')에 움직임을 전달하는 상기 유체에는 상기 힘을 가하지 않고) 상기 소정 입자(2')에 대하여 직접 가하도록 구성되고; 특히 상기 상기 이동 어셈블리(6)가 상기 그룹(8)의 다른 입자들(2)에 대하여 독립적인 방식으로 상기 입자(2')를 이동시키도록 구성된, 미세유체 시스템.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세유체 시스템은, 상기 출구(4)와 입구(5) 사이에 유체 연결을 형성하기 위해 상기 입구(5)와 출구(4) 사이의 상기 수집 챔버(3)의 외부 상에 배치되는 하나 이상의 결합 영역(13)을 포함하고; 상기 수집 챔버(3)에는 상기 소정 입자(2')가 상기 출구(4)를 향해 이동하기 위해 통과하는 개구부(10)가 구비되고; 상기 결합 영역(13)은 상기 개구부(10)의 영역에서 상기 수집 챔버(3)의 외부에 배치되고; 특히, 상기 방출 영역(9)은 상기 수집 챔버(3)의 내부에 배치되고; 특히, 상기 공급 기구(7)는 상기 유체를 실질적으로 연속적인 방식으로 공급하여 상기 유체의 실질적인 연속적 흐름이 생성되도록 구성된, 미세유체 시스템.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 결합 영역(13)으로부터 상기 출구(4)로 연장되고, 상기 개구부(10)로부터 상기 출구(4)를 향하여 연장되는 적어도 하나의 측벽을 가지는 출구 채널(19)을 포함하고; 상기 미세유체 시스템(1)은, 상기 소정의 입자(2')를 상기 측벽으로부터 떨어트려 상기 출구 채널(19)의 중심을 향하여 이동시키도록 구성된 이격 이동 시스템(moving-away system)을 포함하는, 미세유체 시스템.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세유체 시스템(1)은 상기 수집 챔버(3)를 상기 입구(5)와 상기 출구(4)에 유체적으로 연결하기 위하여 상기 수집 챔버(3)와 상기 출구(4) 사이 및 상기 수집 챔버(3)와 상기 입구(5) 사이의 수집 챔버(3)의 단부에 배열된 연결 채널(11)을 포함하고; 상기 연결 채널(11)은 상기 수집 챔버(3)의 적어도 일부의 단면보다 작은 단면을 가지고; 상기 연결 채널(11)은 상기 스탠딩 영역(12)의 적어도 일부의 단면보다 작은 단면을 갖는, 미세유체 시스템.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 출구(4)는 상기 유체의 적어도 일부가 상기 출구(4)를 통하여 흘러 복수의 방울(DR)을 형성하도록 구성되고;
    상기 미세유체 시스템(1)은, 수집 챔버(3) 하류의 상기 소정 입자(2')가 상기 출구(4) 쪽으로 통과하는 것을 검출하는 제1 검출기(14); 각각의 방울(DR)이 상기 출구(4)로부터 방출되는 것을 검출하는 제2 검출기(15); 및 적어도 두 개의 별개의 용기(17;17')와, 상기 제1 및 제2 검출기(14,15)에 의해 검출된 대상의 기능에 따라 상기 용기(17;17')와 상기 출구(4) 사이의 상대적인 이동을 생성시키는 이동 기구(18)를 포함하는 수집 시스템(16); 특히, 상기 미세유체 시스템(1)이 그 단부에 상기 출구(4)가 배치된 출구 채널(19)을 포함하고; 특히 상기 제1 검출기(14)가 상기 출구 채널(19)의 영역에 배치되는, 미세유체 시스템.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    사용시 샘플이 상기 미세유체 시스템(1) 내로 삽입되는 입구(24); 상기 수집 챔버(3)를 포함하고, 소정 유형의 입자들(2)의 적어도 일부를 상기 샘플의 (특히, 다른 유형의) 추가적인 입자들에 대하여 실질적으로 선택적인 방식으로 상기 수집 챔버(3)의 스탠딩 영역(12)으로 이송하도록 구성된 분리 유닛(25); 특히, 상기 분리 유닛(25)은, 메인 챔버(26)를 포함하고, 소정 유형의 상기 입자들(2)의 적어도 일부를 상기 샘플의 추가적인 입자들에 대하여 실질적으로 선택적인 방식으로 상기 메인 챔버(26)로부터 상기 수집 챔버(3)로 이송하도록 구성되는, 미세유체 시스템.
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