CN109843438B - 用于隔离微粒的微流控装置、微流控系统和方法 - Google Patents

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Abstract

描述了一种用于隔离样品的至少一种特定类型的微粒的微流控装置。微流控装置包括：第一入口，其适于接收包含特定类型的微粒的样品；至少部分的分离组，其包括具有主腔室和回收腔室的分离单元并适于接收样品且将至少部分的特定类型的微粒相对于样品中的其他微粒选择性地从主腔室转移到回收腔室；第一出口，其设计为允许在装置的外部收集特定类型的微粒；以及第二出口，其适于允许样品的至少部分流出主腔室并流出微流控装置。

Description

用于隔离微粒的微流控装置、微流控系统和方法
技术领域
本发明涉及用于隔离样品、特别是生物样品的微粒的一种微流控装置、一种微流控系统以及一种方法。
背景技术
公知用于分离样品、特别是液体形式的生物样品的至少一种特定类型的微粒的系统。这些系统在使用中接收包含特定类型的微粒并且通常包含一种或多种不同类型的微粒的样品，并且适于选择和分离特定类型的微粒和不同类型的微粒。一般来说，这些系统不仅允许隔离属于还包含其他类型的微粒的样品的特定类型的微粒，而且还允许在其隔离之前识别各种微粒。
例如，这些系统可以应用于包括肿瘤细胞、胎儿细胞、干细胞或其他类型细胞的生物样品的分析。
这种类型的系统在EP-A-2408562中进行了描述并且包括分析设备和用于隔离特定类型的微粒的微流控装置(特别是滤芯)。
一次性类型的用于隔离微粒的微流控装置在使用中以可移除的方式容纳在设备中。
微流控装置设置有：第一入口，在使用中将包含微粒的样品通过第一入口引入到微流控装置中；分离单元，其包括彼此流体连接的主腔室和回收腔室；以及入口管道，其连接到第一入口和主腔室。
在使用中，将特定类型的微粒相对于不同类型的微粒选择性地转移到回收腔室中，回收腔室包括等待区域和回收区域。
该装置还包括出口，该出口通过出口管道连接到回收腔室，更具体地说连接到回收区域。在使用中，特定类型的微粒通过第一管道和出口从回收腔室排出，更具体地说从回收区域和从微流控装置排出。
微流控装置还包括第二入口，该第二入口通过进给管道连接到回收腔室，并且在使用中，将冲洗液体通过该第二入口引入回收腔室。
微流控装置还包括连接到主腔室和等待区域的收集储存器。还设置了疏水膜，其布置在收集储存器的末端部分处，所述膜允许微流控装置中存在的空气外流，并且当完好无损时，防止样品或部分样品和/或样品外流。
此外，该设备包括：第一泵，其适于将样品引导通过入口管道进入分离单元；以及第二泵，其适于将冲洗液体引导到回收腔室中。
该系统还包括：具有荧光显微镜的识别装置，其允许识别微粒的类型和确定相对位置；以及致动器装置，其允许根据识别装置识别的微粒的类型使微粒移动，以便将特定类型的微粒输送到回收腔室中，并将不同类型的微粒保持在主腔室中。更具体地，致动器装置适于通过介电泳使微粒位移。
这种类型的微流控系统在EP-A-2408562中进行了描述并且其不允许(或只在有限范围内允许)将样品的几个连续的部分引入到分离单元中。特别是，如果存在大量的样品，则不可能使用单个微流控装置来隔离所有特定类型的微粒；必须使用一个以上的装置。这就延长了工作时间并增加了成本。
另一个缺点在于疏水膜的故障(例如破裂)可能导致样品从微流控装置外流，这可能损坏设备和/或系统。
应进一步注意的是，当使用公知的微流控系统时，一旦将样品引入微流控装置中就不可能回收样品。
本发明的目的为提供用于隔离微粒的一种微流控装置、一种微流控系统和一种方法，其至少部分地克服了已知技术的缺点，同时容易地且低成本地生产。
发明内容
根据本发明，根据所附独立权利要求并且优选直接或间接从属于独立权利要求的权利要求中的任一项所要求的那样，提供了用于隔离微粒的一种微流控装置、一种微流控系统和一种方法。
除非另有明确说明，否则在本文中以下术语具有如下表示的含义。
对于截面的当量直径，指的是具有与截面相同面积的圆的直径。
对于微流控系统，指的是包括至少一个微流控管道和/或至少一个微流控腔室的系统。特别地，微流控系统包括至少一个泵(更具体地说，多个泵)、至少一个阀组件(更具体地说，多个阀组件)，如果需要的话，还包括至少一个垫圈(更具体地说，多个垫圈)。
在本专利申请的上下文中，储存器可包括微流控管道、微流控腔室或它们的任意组合。
特别地，对于微流控管道，指的是具有当量直径小于0.5mm的截面的管道。
特别地，微流控腔室的高度小于0.5mm。更具体地说，微流控腔室的宽度和长度大于高度(更确切地说，高度的至少五倍)。
在本文中，对于微粒，指的是最大尺寸小于500μm(有利地，小于150μm)的微粒。微粒的非限制性例子为：细胞、细胞碎片(特别是细胞片段)、细胞聚集体(例如，源自像神经球或乳腺球那样的干细胞的小细胞簇)、细菌、脂质球、微球(聚苯乙烯和/或磁性)、由与细胞结合的微球形成的复杂纳米球(例如，至多100nm的纳米球)。有利地，微粒是细胞。
根据一些实施方式，微粒(有利地是，细胞和/或细胞碎片)的最大尺寸小于60μm。
微粒的尺寸可以通过具有刻度尺的显微镜或者通过与载玻片(其上沉积有微粒)一起使用的具有刻度尺的常规显微镜以标准方式测量。
在本文中，对于微粒的尺寸，指的是微粒的长度、宽度和厚度。
术语“选择性”用于明确微粒的移动(或表示移动和/或分离和/或位移的其他类似术语)，其中移动和/或分离和/或位移的微粒主要是一种或多种特定类型的微粒。有利地，基本上选择性的移动(或表示移动和/或分离和/或位移的其他类似术语)涉及具有至少90％(有利地，95％)的特定类型的微粒的移动微粒(百分比是通过特定类型的微粒的数量相对于总微粒的数量给出的)。
附图说明
现在将参考附图对本发明进行描述，附图示出了本发明的非限制性的示例性实施方式，其中：
-图1示意性地示出了根据本发明生产的系统；
-图2为图1中系统的装置的俯视图；
-图3为图2中装置的俯视分解图；
-图4为图2中装置的仰视分解图；以及
-图5为图4中细节的放大图。
具体实施方式
在图1中，数字1示意性地并整体上表示用于隔离属于样品C1的至少一种特定类型的微粒的微流控系统1。微流控系统1包括用于隔离特定类型的微粒的微流控装置2，以及适于特别是以可移除的方式容纳微流控装置2且与用于隔离特定类型的微粒的微流控装置2配合的设备3(仅部分示出)。
根据一些非限制性实施方式，微流控系统1适于隔离特定类型的微粒。微流控系统1还可用于隔离不同类型的微粒。
应注意，样品通常包含特定类型的微粒和至少一种其他类型的微粒。更确切地说，样品为生物样品，特别是生物细胞(例如细胞)的悬浮液。
特别地，微流控系统1适于相对于另一种类型或其他类型的微粒基本上选择性地隔离特定类型的微粒。更具体地说，微流控系统1适于将特定类型的微粒与另一种类型的微粒隔离开，以便获得适于特别是通过生物分析进行进一步分析的最终样品C2。
有利地，微流控装置2为一次性滤芯。
特别是参考图1和2，并且根据本发明的一个方面，微流控装置2包括：
-第一入口4，其适于接收包含特定类型的微粒的样品C1，以用于将样品C1引入到微流控装置2中；
-分离单元5，其包括主腔室6和回收腔室7，并且适于接收样品C1并将至少一部分的特定类型的微粒相对于样品C1的其他微粒基本上选择性地从主腔室6转移到回收腔室7中；以及
-第一出口8，其(流体连接、特别是直接连接到回收腔室7并且)构造成允许在微流控装置2外部收集特别是最终样品C2中的特定类型的微粒。
更详细地，分离单元5的回收腔室7包括彼此流体连接并且与主腔室6流体连接的等待区域7a和回收区域7b。回收区域7b流体连接、特别是直接连接(即，无需介入其他元件)到第一出口8。特别地，回收区域7b布置在第一出口8和等待区域7a之间。
更详细地，微流控装置2包括介入回收腔室7、特别是回收区域7b和第一出口8之间的出口管道9。
有利地，微流控装置2还包括第二出口10，其适于允许(样品C1或)物质、特别是样品C1的至少一个部分C3特别是以受控的方式从主腔室6和微流控装置2中排出。特别地，第二出口10由出口喷嘴11限定(尤其参见图5)。
根据一些非限制性实施方式，微流控装置2还包括用于样品的储存器12，其流体连接到第一入口4和分离单元5，特别是连接至主腔室6。特别地，用于样品的储存器12布置在主腔室6和第一入口4之间。
更确切地说，用于样品的储存器12适于从第一入口4接收样品C1并将样品C1导向分离单元5，特别是导向主腔室6。
根据一些非限制性实施方式(如所示出的)，用于样品的储存器12包括入口管道13，其流体连接到第一入口4和分离单元5，特别是连接到主腔室6。更具体地说，用于样品的储存器12由入口管道13形成。优选地，入口管道13包括位于第一入口4处的进给孔14。有利但非必要地，入口管道13具有弯曲构造(即，设置有一个或多个弯曲部)。此外，入口管道13包括直接连接到第一入口4的初始部分13a、直接连接到分离单元5特别是连接到主腔室6的末端部分13b、以及设置在部分13a和13b之间的中间部分13c。部分13a、13b和13c的截面尺寸基本上彼此不同。
有利地但非必要地，微流控装置2还包括收集储存器15，其适于将主腔室6流体连接到第二出口。特别是，收集储存器15布置在主腔室6和第二出口之间。
更详细地，收集储存器15流体地、特别是直接流体地连接到主腔室6，并且适于从主腔室6接收至少一部分的样品C1、特别是至少接收部分C3，并且将样品导向(导到)第二出口。
更确切地说，收集储存器15包括、尤其是作为连接到主腔室6的收集管道16。此外，喷嘴11布置在收集管道16的最末段部分16a处。收集管道16在收集管道16的初始部分16b处连接到主腔室6。部分16a和16b布置在收集管道16的相对两端。在一些实施方式中，收集管道16具有弯曲构造(即，设置有一个或多个弯曲部)。
根据可选的实施方式，没有收集储存器15。换句话说，微流控装置2在主腔室6和第二出口之间没有布置收集储存器。以这种方式，(通过减少为此目的所需的缓冲液的量)促进了物质从主腔室6外流。特别地，在这些情况下，在主腔室6和第二出口之间仅布置有一个尺寸较小(相对较短)的收集管道16。
有利地但非必要地，微流控装置2还包括管道18，其适于将回收腔室7、特别是等待区域7a流体连接到第二出口。特别地，管道18流体连接到回收腔室7、特别是流体连接到等待区域7a和收集管道16。
特别地，微流控装置2还包括冲洗液体的液体储存器20，其流体连接到回收腔室7并适于接收冲洗液体，特别是缓冲液。微流控装置2还包括第二入口21，其适于接收冲洗液体并将冲洗液体引导到液体储存器20。特别地，液体储存器20布置在第二入口21和回收腔室7之间。
更详细地，液体储存器20连接到回收腔室7的中心区域7c，其介于等待区域7a和回收区域7b之间。液体储存器20包括、尤其是作为进给管道22。进给管道22具有布置在第二入口21处的第二进给孔23。
特别地，用于样品的储存器12的容积是主腔室6的容积(或主腔室6和回收腔室7的容积的总和)的至少两倍(在一些情况下，至少三倍)。
有利地但非必要地，液体储存器20的容积是主腔室6的容积(或主腔室6和7容积的总和)的至少两倍(在一些情况下，至少三倍)。
此外，优选地，进给管道22具有弯曲构造(即，设置有一个或多个弯曲部)。
更详细地，进给管道22包括主要部分22a和辅助部分22b；特别地，辅助部分22b限定进给管道22的、直接连接到回收腔室7的最末段部分。特别地，主要部分22a的直径大于辅助部分22b的直径。更确切地说，主要部分22a的截面基本上大于出口管道9和入口管道13分别的截面。
根据一些实施方式(如图3和4所示的实施方式)，微流控装置2包括：
-上部元件27，其特别是由COC(环烯烃共聚物)或类似材料制成；
-支撑元件28，其特别是由COC(环烯烃共聚物)或类似材料制成或作为印刷电路；以及
-介于上部元件27和支撑元件28之间的中间元件29，其特别是由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或类似材料制成。
更确切地说，中间元件29在自身的上表面(图3中可见)上具有至少部分的用于样品的储存器12、收集储存器15和液体储存器20，特别是部分的入口管道13、收集管道16、管道18、进给管道22。中间元件29在自身的下表面(在图4和图5中可见)上具有至少部分的第一出口8和第二出口10、至少部分的第一入口4和第二入口21、特别是部分的进给孔14和第二进给孔23。
特别地，微流控装置2还包括至少部分的分离组30，其包括分离单元5。该部分的分离组30容纳在中间元件29的壳体的底座31中。根据一些实施方式，设备3包括其他部分的分离组30，特别是致动器装置。微流控系统1(因此)包括分离组30。
根据一个实施方式，微流控装置2还包括多个密封元件32，在该特定情况下为两个，特别是每个具有环形形状。更具体地说，密封元件32中的一个围绕进给孔14，另一个围绕第二进给孔23。
根据一个实施方式，微流控装置2还包括多个闭合元件33，其各自适于与分别的出口管道9、入口管道13、收集管道16、管道18或进给管道22协作并形成阀组件(未进一步详细示出)的一部分。可以在闭合位置和打开位置之间选择性地控制每个闭合元件33，在闭合位置分别的闭合元件33流体闭合分别的出口管道9、入口管道13、收集管道16、管道18或进给管道22，在打开位置分别的闭合元件33流体打开分别的出口管道9、入口管道13、收集管道16、管道18或进给管道22。
更详细地，闭合元件33中的一个与出口管道9协作，以选择性地闭合或打开第一出口8和分离单元5之间、特别是和回收腔室7之间的流体连接。另一个闭合元件33与入口管道13协作，以便选择性地闭合或打开第一入口4和分离单元5之间、特别是和主腔室6之间的流体连接。另一个闭合元件33与收集管道16协作，以便选择性地闭合或打开主腔室6和第二出口之间的流体连接。另一个闭合元件33与管道18协作，以选择性地闭合或打开回收腔室7、特别是等待区域7a和第二出口之间的流体连接。另一个闭合元件33与进给管道22协作，以选择性地闭合或打开回收腔室7和第二入口21之间的流体连接。
有利地但非必要地，特别地参考图1，微流控系统1(特别是设备3)包括检测装置36，其适于检测物质、特别是样品C1或样品C1的至少部分C3从第二出口的外流(特别是其的量)。
更确切地说，检测装置36包括：
-传感器37，其适于检测在使用中流出第二出口、特别是以受控的方式流出第二出口的物质、特别是样品C1或样品C1的至少部分C3的单液滴；以及-计算单元(未示出且本身是已知的)，其适于根据传感器37检测到的单液滴的数量确定流出第二出口的物质(特别是样品C1或样品C1的至少部分C3)的量。
应注意的是，单液滴具有预定的体积(特别是已知的)，其基本上取决于喷嘴11(和液体)。每个液滴的体积与其他液滴的体积基本相同。
优选地，设备3还包括壳体(未示出且本身是已知的)，以便以可移除的方式容纳微流控装置2。
特别地，设备3还包括第一压力机构38(更确切地说，泵和/或加压气体的储存器)，其适于将样品从用于样品的储存器12引导至分离单元5。
另外或可替代地，根据一些非限制性实施方式，微流控系统1包括适于检测液体(特别是样品)从第二出口的通过的传感器37，以及连接到传感器37并适于根据传感器37检测到的参数控制第一压力机构38的控制系统(未示出且本身是已知的，如果需要的话，包括上述计算单元)。特别地，当在使用中传感器37检测到液体通过时，控制系统适于停止第一压力机构38的操作。
另外或可替代地，设备3还包括第二压力机构39(更确切地说，泵和/或加压气体的储存器)，其适于将冲洗液体从液体储存器20引导至分离单元5，特别是直接引导至回收腔室7中。
根据一些实施方式，微流控系统1(更确切地说，设备3)包括识别装置(未示出且本身是已知的)，其适于确定分离单元5中存在的微粒的位置和类型。
有利地但非必要地，识别装置由具有光学显微镜的设备限定，其适于获得荧光和/或亮场中的图像，以检测分离单元5中存在的单一微粒的类型和位置。特别地，将具有显微镜的设备构造成激发用于标注微粒的选择性荧光标记，并基于所接收的荧光信号检测分离单元5中标注的微粒的位置。
有利地但非必要地，微流控系统1(更确切地说，分离组30)包括致动器装置，其适于特别是在将样品C1的至少一部分引入到分离单元5、特别是引入到主腔室6中之后将特定类型的微粒从主腔室6移动到回收腔室7。更确切地说，致动器装置选择性地与特定类型的微粒(相对于另一种微粒)相互作用。
更详细地，致动器装置适于在静态条件下启动特定类型的微粒从主腔室6到回收腔室7的位移(即，移动)。换句话说，致动器装置适于使微粒位移，而引入到分离单元5、特别是主腔室6中的样品不经受流体动力学移动(流动)。
根据一些有利地且非限制性的实施方式，分离组30(特别是致动器装置)包括能够直接在特定类型的微粒上施加力(特别是，不会在流体上施加将运动传递到特定类型的微粒的力)的系统。
分离组30(特别是致动器装置)适于通过磁泳、介电泳、声波(声泳)和/或光学操控(光学镊子)进行每个微粒的选择性移动。根据具体实施方式，分离组30(特别是致动器装置)包括介电泳单元(或系统)，例如在专利申请WO-A-0069565、WO-A-2007010367、WO-A-2007049120中的至少一个中所描述的那样，它们的内容在此全部引用，以使描述完整(引入以供参考)。特别地，分离单元5包括介电泳单元(或系统)的一部分。更具体地说，分离单元5(组30)根据公开号为WO2010/106434和WO2012/085884的专利申请中所描述的内容进行操作。
在使用中，在将微流控装置2插入设备3之前，微流控装置2装载有样品C1，并且优选地还装载有冲洗液体。特别地，将样品C1通过第一入口4插入到用于样品的储存器12中。更具体地说，将样品C1通过进给孔14插入入口管道13中。
此外，在将微流控装置2插入设备3之前，将冲洗液体(特别是缓冲溶液)通过第二入口21引入到微流控装置2中。更确切地说，将冲洗液体引入到液体储存器20中。更具体地说，将冲洗液体通过第二进给孔23引入到进给管道22中。
在将样品C1并且优选地将冲洗液体装载到微流控装置2中之后，将微流控装置2插入到设备3中，特别是将微流控装置2插入到设备3的壳体中。
此时，在引入阶段过程中，将样品C1的至少一部分插入到分离单元5中。特别地，将样品C1的一部分从用于样品的储存器12(特别是从入口管道13)转移到分离单元5、特别是主腔室6。更具体地说，通过第一压力机构38的操作引入样品C1的一部分。
此时，特别地，在引入阶段之后，在至少一个选择阶段的过程中，将特定类型的微粒相对于样品的其他微粒基本上选择性地转移到回收腔室7中，特别是借助于从以下组成的组中选择的系统：介电泳、光学镊子、磁泳、声泳及它们的组合。
有利地但非必要地，在选择阶段过程中，特别是通过识别装置确定分离单元5中的微粒的分布。更具体地说，确定每个微粒的位置和类型。更具体地说，基于荧光信号对特定类型的微粒进行光学识别(捕获图像或捕获若干荧光图像)。
更具体地说，这是通过启动致动器装置而发生的，基本上如专利申请WO-A-0069565、WO-A-2007010367和WO-A-2007049120中所述的那样。
更具体地说，特定类型的微粒位于回收腔室7的等待区域7a中。通常，其他类型的微粒是保持在主腔室6中的。随后，特别是在特定类型的微粒的排出阶段之前，将特定类型的微粒转移到回收区域7b。
根据一些非限制性实施方式，进行至少一个重复阶段，在该阶段中重复引入阶段和选择阶段。特别地，将样品C1的另外的部分从用于样品的储存器12、特别是从入口管道13引入到分离单元5中。然后将特定类型的微粒重新定位在回收腔室7中，特别是等待区域7a中。
在一些情况下，在重复阶段的过程中，也重复排出阶段。以这种方式，可以处理比微流控系统1可管理的数量更多的微粒；更确切地说，以这种方式，可以处理比等待区域7a中可包含的数量更多的微粒。
有利地但非必要地，执行若干个重复阶段以便处理所有样品C1，以获得基本上包含最初存在于样品C1中的所有特定类型的微粒的最终样品。
此外，有利地，在重复阶段过程中，样品的部分可以流出第二出口并且在微流控装置2外部对其进行收集。有利地但非必要地，在重复阶段过程中，当将样品C1的另外的部分引入到分离单元5中时，样品的至少部分C3通过第二出口流出主腔室6和微流控装置2。特别地，样品C1的部分C3是在前一阶段中引入到分离单元5中的一部分的样品C1的至少一部分。
当样品C1含有的微粒量特别多(因此必须被极大地稀释)时，更准确地说，当目标细胞相对于总细胞的百分比非常低时，重复阶段是特别有利的。
还安排了至少一个排出阶段，在此阶段中将特定类型的微粒通过第一出口8从回收腔室7输送到微流控装置2的外部。特别地，将特定类型的微粒收集在最终样品C2中(其穿过第一出口8)。包含在所述最终样品C2中的微粒随后进行进一步分析。
更具体地说，通过将冲洗液体引入回收腔室7来执行排出阶段。特别地，将冲洗液体从液体储存器20(特别是从进给管道22)传送到回收腔室7中。更具体地说，操作第二压力机构39，以将冲洗液体从进给管道22引导到回收腔室7中。
在一些需要若干个重复阶段的情况下，排出阶段仅在(所有)重复阶段结束时执行。
在其他需要若干个重复阶段的情况下，在每个重复阶段结束时(或在重复阶段的一部分结束时)执行相应的排出阶段。
有利地但非必要地，在每个重复阶段之前执行外流阶段，特别是从主腔室6移除所述主腔室6中的样品C1的剩余部分(并且在微流控装置2外部回收样品的剩余部分)。
更详细地，在流出阶段过程中，至少部分样品是通过第二出口(并且在微流控装置2的外部)从主腔室6输送的。特别地，在排出阶段过程中，将冲洗液体引入到主腔室6中。更具体地说，在排出阶段过程中，操作第二压力机构39，以将冲洗液体从液体储存器20引导通过(部分的)回收腔室7到达主腔室6。
有利地但非必要地，外流阶段在选择阶段之后且在排出阶段之前。
根据一些实施方式，在排出阶段过程中，为了将样品C1的至少一部分传送通过第二出口，使第一流体流入分离单元5并且进入(特别是穿过)主腔室6，并且使第二流体流入分离单元5并且进入(特别是穿过)回收腔室7。
在一些情况下，微流控系统1包括：用于样品的储存器12，其在主腔室6处(特别是穿过主腔室6)流体连接到分离单元5，并且特别适于容纳样品；以及第一压力机构38，其适于将第一流体从用于样品的储存器12引导到主腔室6中。微流控系统1还包括：液体储存器20，其在回收腔室7处(特别是穿过回收腔室7)流体连接到分离单元5，并且特别适于容纳冲洗液体；以及第二压力机构39，其适于将第二流体从液体储存器20引导到主腔室6中。在这些情况下，在外流阶段过程中，操作第一压力机构38和第二压力机构39。
应注意的是，在图中(特别是参见图2)所示的实施方式中，用于样品的储存器12具有相对小的尺寸。为了执行一个或多个重复阶段，用于样品的储存器12具有不同的形状并且(首先)具有比所示的用于样品的储存器12明显更高的容纳能力(容积)。
特别地，用于样品的储存器12的容积是主腔室6的容积(或主腔室6和回收腔室7的容积的总和)的至少两倍(在一些情况下，至少三倍)。
根据一些非限制性实施方式，在选择阶段过程中，基于荧光信号(来自微粒)对特定类型的微粒进行光学识别。
应注意，根据本发明，相对于现有技术的现状获得了重要的优点。特别地，强调的是设置第二出口10、特别是喷嘴11允许回收样品C1或样品C1的至少部分C3。考虑到样品C1难以回收并且其价格较高，这是特别有利的。特别是，在一些应用案例中，样品C1用于诊断严重疾病。因此，样品的缺失可能对患者造成非常不利的后果。
此外，同样是在微流控装置2发生故障不允许隔离特定微粒的情况下，微流控装置2能够回收所有(或几乎所有)的样品C1。随后，因此可以将样品引入新的微流控装置2中，以便然后通过新的微流控装置2隔离特定类型的微粒。
其他优点在于，由于设置第二出口10并由此能够多次重复引入和选择阶段，所以也可以在含有大量微粒的样品中、特别是当样品的目标微粒相对于总微粒的百分比低时(例如低于1/1000)和/或当需要获得大量的目标微粒时获得基本上包含所有特定类型的微粒的最终样品。
此外，已经消除了疏水膜，并且由此也消除了可能出现不希望由于疏水膜的破裂导致样品C1的一部分或另一种物质不期望地且不受控制地从微流控装置2外流的问题。
除非另有明确说明，否则本文中引用的参考文献(文章、书籍、专利申请等)的内容整体在此引用。特别地，上述参考文献并入本文作为参考。

Claims (54)

1.一种用于隔离样品(C1)的至少一种特定类型的微粒的微流控装置(2)，所述微流控装置(2)包括：第一入口(4)，其适于接收包含特定类型的微粒的样品(C1)，并允许将样品引入微流控装置(2)自身中；至少部分的分离组，其包括具有主腔室(6)和回收腔室(7)的分离单元(5)，并适于接收样品(C1)且将至少部分的特定类型的微粒相对于样品(C1)中的其他微粒选择性地从主腔室(6)转移到回收腔室(7)；以及第一出口(8)，其构造成允许在微流控装置的外部收集特定类型的微粒；
分离组(30)包括致动器装置，其适于启动特定类型的微粒从主腔室(6)到回收腔室(7)的运动；微流控装置(2)包括第二出口(10)，其适于允许样品的至少一部分(C3)流出主腔室(6)并流出微流控装置(2)，
所述微流控装置还包括收集储存器(15)，所述收集储存器(15)布置在主腔室(6)和第二出口(10)之间并且适于将主腔室(6)流体连接到第二出口(10)，所述收集储存器(15)作为收集管道(16)，第二出口(10)包括喷嘴(11)，其布置在收集管道(16)的最末段部分(16a)处。
2.根据权利要求1所述的微流控装置，其中，分离组(30)适于通过磁泳、介电泳、声波和/或光学操控而选择性地移动每个微粒。
3.根据权利要求1所述的微流控装置，其中，回收腔室(7)包括等待区域(7a)和回收区域(7b)，它们流体连接到主腔室(6)并且彼此流体连接，回收区域(7b)流体连接到第一出口(8)。
4.根据权利要求1所述的微流控装置，其包括液体储存器(20)，所述液体储存器(20)流体连接到回收腔室(7)并且包括设计为接收冲洗液体的第二入口(21)。
5.根据权利要求4所述的微流控装置，其中，回收腔室(7)包括等待区域(7a)和回收区域(7b)，它们流体连接到主腔室(6)并且彼此流体连接，回收区域(7b)流体连接到第一出口(8)，
其中，液体储存器(20)连接到介于等待区域(7a)和回收区域(7b)之间的中心区域(7c)并且包括直接流体连接到第二入口(21)的进给管道(22)。
6.根据权利要求4所述的微流控装置，其中，液体储存器(20)的容积的大小是主腔室(6)的容积的至少两倍。
7.根据权利要求2所述的微流控装置，其中，光学操控是光学镊子，声波是声泳。
8.根据权利要求3或5所述的微流控装置，其中，回收区域(7b)布置在第一出口(8)和等待区域(7a)之间。
9.根据权利要求4所述的微流控装置，其中，回收腔室(7)布置在液体储存器(20)和主腔室(6)之间。
10.根据权利要求6所述的微流控装置，其中，液体储存器(20)的容积的大小是主腔室(6)的容积的至少三倍。
11.一种用于隔离样品(C1)的至少一种特定类型的微粒的微流控系统(1)，其包括：根据权利要求1至10中任一项所述的微流控装置(2)；设备(3)，所述设备(3)容纳微流控装置(2)；以及致动器装置，其适于启动特定类型的微粒从主腔室(6)到回收腔室(7)的运动。
12.根据权利要求11所述的微流控系统，其中，致动器装置适于通过磁泳、介电泳、声波和/或光学操控选择性地移动每个微粒。
13.根据权利要求11所述的微流控系统，其中，设备(3)包括检测装置(36)，所述检测装置(36)适于检测物质从第二出口(10)的外流。
14.根据权利要求13所述的微流控系统，其中，检测装置(36)包括：
-传感器(37)，其适于检测在使用中从第二出口(10)流出的物质的单液滴；以及
-计算单元，其适于根据传感器(37)检测到的单液滴的数量确定物质的量。
15.根据权利要求11所述的微流控系统，其还包括用于样品的储存器(12)，所述用于样品的储存器(12)适于容纳样品(C1)并且在使用中与分离单元(5)流体连接，微流控系统包括第一压力机构(38)，所述第一压力机构(38)适于将样品(C1)从用于样品的储存器(12)引导到分离单元(5)中。
16.根据权利要求15所述的微流控系统，其包括：传感器(37)，所述传感器(37)适于检测流体从第二出口(10)的通过；以及控制系统，其连接到传感器(37)并且适于根据传感器(37)检测到的参数控制第一压力机构(38)。
17.根据权利要求11所述的微流控系统，其中，回收腔室(7)包括等待区域(7a)和回收区域(7b)，它们流体连接到主腔室(6)并彼此流体连接，回收区域(7b)流体连接到第一出口(8)。
18.根据权利要求11所述的微流控系统，其包括识别装置，所述识别装置适于确定分离单元(5)中存在的微粒的位置和类型，分离单元(5)适于根据识别装置的检测结果移动微粒。
19.根据权利要求13所述的微流控系统，其中，所述检测装置(36)适于检测样品的部分(C3)从第二出口(10)的外流。
20.根据权利要求15所述的微流控系统，其中，设备(3)包括第一压力机构(38)。
21.根据权利要求16所述的微流控系统，其中，所述传感器(37)适于检测样品从第二出口(10)的通过。
22.根据权利要求16所述的微流控系统，其中，所述控制系统适于在传感器(37)检测到液体通过时停止第一压力机构(38)的操作。
23.根据权利要求17所述的微流控系统，其中，回收区域(7b)布置在第一出口(8)和等待区域(7a)之间。
24.一种用于隔离属于样品(C1)的至少一种特定类型的微粒的方法，其使用根据权利要求1至10中任一项所述的微流控装置(2)，所述方法包括：
-至少一个引入阶段，在此阶段中将样品(C1)的第一部分引入到分离单元(5)中；
-至少一个选择阶段，在此阶段中将至少部分的特定类型的微粒相对于样品的其他微粒选择性地移动到回收腔室(7)；
-至少一个重复阶段，在此阶段中重复引入阶段和选择阶段；以及
-至少一个排出阶段，在此阶段中将特定类型的微粒从回收腔室(7)通过第一出口(8)输送到微流控装置(2)的外部，
在选择阶段过程中，致动器装置将特定类型的微粒从主腔室(6)移动到回收腔室(7)。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，在选择阶段过程中，通过从以下组成的组中选择的系统移动至少部分的特定类型的微粒：介电泳、光学操控、磁泳、声波及它们的组合。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，在重复阶段过程中，重复排出阶段。
27.根据权利要求26所述的方法，其包括若干个重复阶段，排出阶段仅在所有重复阶段结束时执行。
28.根据权利要求24所述的方法，其中，在选择阶段过程中，基于荧光信号光学识别特定类型的微粒。
29.根据权利要求24所述的方法，其中，在重复阶段过程中，样品的部分(C3)流出主腔室(6)并流出第二出口(10)。
30.根据权利要求24所述的方法，其中，在重复阶段过程中，在将样品(C1)的另一部分引入到分离单元(5)中时，样品的至少部分(C3)流出主腔室(6)并通过第二出口(10)流出微流控装置(2)。
31.根据权利要求24所述的方法，其包括冲洗阶段，在此阶段中将冲洗液体引入到主腔室(6)中。
32.根据权利要求24所述的方法，其中，回收腔室(7)包括等待区域(7a)和回收区域(7b)，在选择阶段过程中，将特定类型的微粒布置在等待区域(7a)中，在排出阶段之前，也将特定类型的微粒从等待区域(7a)引导到回收区域(7b)中。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，在重复阶段过程中，将微粒布置在等待区域(7a)中，并且在重复阶段结束时和排出阶段之前，将微粒从等待区域(7a)移动到回收区域(7b)。
34.根据权利要求24所述的方法，其中，在排出阶段过程中，将冲洗液体引入到回收腔室(7)中。
35.根据权利要求25所述的方法，其中，光学操控是光学镊子，声波是声泳。
36.根据权利要求30所述的方法，其中，样品的所述部分(C3)为样品(C1)的第一部分的至少一部分。
37.根据权利要求31所述的方法，其中，冲洗阶段在选择阶段之后并且在排出阶段之前。
38.一种用于隔离样品(C1)的至少一种特定类型的微粒的方法，其使用根据权利要求11所述的微流控系统(1)，所述方法包括：
-至少一个引入阶段，在此阶段中将至少一部分的样品(C1)引入到分离单元(5)中；
-至少一个选择阶段，在此阶段中将特定类型的微粒相对于样品的其他微粒选择性地布置在回收腔室(7)中；
-至少一个外流阶段，在此阶段中使至少一部分的样品从主腔室(6)移动通过第二出口(10)，
在选择阶段过程中，致动器装置将特定类型的微粒从主腔室(6)移动到回收腔室(7)。
39.根据权利要求38所述的方法，其中，在选择阶段过程中，使用从以下组成的组中选择的系统移动至少部分的特定类型的微粒：介电泳、光学操控、磁泳、声波及它们的组合。
40.根据权利要求38所述的方法，其包括至少一个排出阶段，在此阶段中将特定类型的微粒从回收腔室(7)通过第一出口(8)移动到微流控装置(2)的外部。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，外流阶段在选择阶段之后并且在排出阶段之前。
42.根据权利要求38所述的方法，其包括至少一个重复阶段，在此阶段中重复引入阶段和选择阶段。
43.根据权利要求42所述的方法，其包括若干个重复阶段，并且在每个重复阶段结束时，执行相应的排出阶段。
44.根据权利要求43所述的方法，其包括：至少一个排出阶段，在此阶段中将特定类型的微粒从回收腔室(7)通过第一出口(8)移动到微流控装置(2)的外部；以及若干个重复阶段，并且在所有重复阶段结束时，执行至少一个排出阶段。
45.根据权利要求40所述的方法，其中，在排出阶段过程中，将冲洗液体引入到回收腔室(7)中。
46.根据权利要求38所述的方法，其中，在外流阶段过程中，将冲洗液体引入到主腔室(6)中。
47.根据权利要求38所述的方法，其中，设备(3)包括检测装置(36)，所述检测装置(36)适于检测物质在外流阶段过程中从第二出口(10)的外流，以及测量流过第二出口(10)的物质的量。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，在外流阶段过程中，计算流过第二出口(10)的液滴的数量，并且作为单液滴的数量的函数确定物质的量。
49.根据权利要求38所述的方法，其中，在外流阶段过程中，为了使至少部分的样品移动通过第二出口(10)，使第一流体流入分离单元(5)并且进入主腔室(6)，并使第二流体流入分离单元(5)并且进入回收腔室(7)。
50.根据权利要求38所述的方法，其中，系统包括：用于样品的储存器(12)，其在主腔室(6)的区域中流体连接到分离单元(5)；第一压力机构(38)，其适于将第一流体从用于样品的储存器(12)引导至主腔室(6)；液体储存器(20)，其在回收腔室(7)的区域中流体连接到分离单元(5)；第二压力机构(39)，其适于将第二流体从液体储存器(20)引导到主腔室(6)，在外流阶段过程中，启动第一压力机构(38)和第二压力机构(39)。
51.根据权利要求39所述的方法，其中，光学操控是光学镊子，声波是声泳。
52.根据权利要求47所述的方法，其中，所述检测装置(36)适于检测样品的部分(C3)在外流阶段过程中从第二出口(10)的外流，以及测量流过第二出口(10)的样品的量。
53.根据权利要求49所述的方法，其中，使第一流体穿过主腔室(6)，并使第二流体穿过回收腔室(7)。
54.根据权利要求50所述的方法，其中，用于样品的储存器(12)在穿过主腔室(6)的区域中流体连接到分离单元(5)，并且适于容纳样品；液体储存器(20)在穿过回收腔室(7)的区域中流体连接到分离单元(5),并且适于容纳冲洗液体。
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