JP6102783B2 - 粒子分取装置、粒子分取方法及びプログラム - Google Patents
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Description
前記荷電制御部は、例えば前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて電荷付与のタイミングを変更する。
又は、前記荷電制御部は、例えば前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて電荷付与時間を変更する。
本開示の粒子分取装置は、流路内を通流する粒子に光を照射し、該光照射により前記粒子から発生される前方散乱光を検出する前方散乱光検出部を有していてもよく、その場合、前記荷電制御部は、前記前方散乱光検出部の検出結果に基づいて、電荷付与終了時間を調整する。
前記荷電制御部は、例えば前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度が予め設定された閾値以上の場合は、前方散乱光の強度が閾値未満の場合よりも、電荷付与のタイミングが遅くなるよう前記荷電部を制御することができる。
更に、本開示の粒子分取装置は、前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度に基づいて電荷付与タイミングの遅延量を算出する遅延量算出部を設け、前記荷電制御部により、前記遅延量算出部で算出された遅延量分だけ、電荷付与のタイミングが遅くなるよう前記荷電部を制御してもよい。
又は、前記荷電制御部は、例えば前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度が予め設定された閾値以上の場合は、前方散乱光の強度が閾値未満の場合よりも、電荷付与時間が長くなるよう前記荷電部を制御することもできる。
更に、本開示の粒子分取装置は、前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度に基づいて電荷付与時間を算出する付与時間算出部を設け、前記荷電制御部により、前記付与時間算出部で算出された時間分電荷が付与されるよう前記荷電部を制御してもよい。
一方、本開示の粒子分取装置は、前記オリフィスが交換可能なマイクロチップに形成されており、前記荷電部には、前記マイクロチップ内に設けられた流路内を通流するシース液及び/又はサンプル液に接触配置される荷電電極が設けられていてもよい。
又は、前記オリフィスはフローセルに形成されていてもよい。
1.第1の実施形態
(粒子の大きさに応じて電荷付与終了時間を調整する粒子分取装置の例)
2.第1の実施形態の第1変形例
(遅延量算出部を備える粒子分取装置の例)
3.第1の実施形態の第2変形例
(付与時間算出部を備える粒子分取装置の例)
4.第2の実施形態
(電荷付与終了時間の調整と併せて、撮像された液滴画像に基づいて振動素子を制御する粒子分取装置の例)
5.第3の実施形態
(液滴回収用プレートが斜めに配置されている粒子分取装置の例)
先ず、本開示の第1の実施形態に係る粒子分取装置について説明する。図1は本開示の第1の実施形態の粒子分取装置の概略構成を示す図である。
本実施形態の粒子分取装置1は、光学的手法等により分析した結果に基づいて粒子を分別して回収するものであり、図1に示すように、マイクロチップ2、振動素子3、荷電部4、荷電制御部7、偏向板5a,5b等を備えている。
本実施形態の粒子分取装置1により分析され、分取される粒子には、細胞、微生物及びリボゾーム等の生体関連微小粒子、又はラテックス粒子、ゲル粒子及び工業用粒子等の合成粒子等が広く含まれる。
マイクロチップ2には、分取対象とする粒子を含む液体(サンプル液)が導入されるサンプルインレット22、シース液が導入されるシースインレット23、詰まりや気泡を解消するための吸引アウトレット24等が形成されている。このマイクロチップ2では、サンプル液は、サンプルインレット22に導入され、シースインレット23に導入されたシース液と合流して、サンプル流路に送液され、サンプル流路の終端に設けられたオリフィス21から吐出される。
振動素子3は、流路内を通流する液に微小な振動を与えることにより、オリフィス21から吐出される流体を液滴化して、流体ストリーム(液滴の流れ)Sを発生させるものであり、圧電素子等を用いることができる。振動素子3は、流路内を通流する液に振動を付与できる位置に設けられていればよく、マイクロチップ2の内部やマイクロチップ2に当接配置する他にも、シース配管等の流路に液を導入する配管に取り付けられていてもよい。
荷電部4は、オリフィス21から吐出される液滴に、正又は負の電荷を付与するものであり、荷電用電極41及びこの電極41に所定の電圧を印加する電圧源(電圧供給部42)等で構成されている。荷電用電極41は、流路中を通流するシース液及び/又はサンプル液に接触配置されて、シース液及び/又はサンプル液に電荷を付与するものであり、例えばマイクロチップ2の荷電電極インレットに挿入される。
偏向板5a,5bは、液滴に付与された電荷との間に作用する電気的な力によって、流体ストリームS中の各液滴の進行方向を変更し、所定の回収容器6a〜6cに誘導するものであり、流体ストリームSを挟んで対向配置されている。この偏向板5a,5bには、例えば通常使用される電極を使用することができる。
回収容器6a〜6cは、偏向板5a,5bの間を通過した液滴を回収するものであり、実験用として汎用のプラスチック製チューブやガラスチューブ等を使用することができる。これらの回収容器6a〜6cは、装置内に交換可能に配置されるものであることが好ましい。また、回収容器6a〜6cのうち分取対象外の粒子を受け入れるものには、回収した液滴の排液路を連結してもよい。
荷電制御部7は、液滴に含まれる粒子の大きさに応じて荷電部4における電荷付与終了時間を調整するものである。粒子の大きさを判断する方法は、特に限定されるものではないが、例えば後述する光検出部で測定した前方散乱光の検出結果に基づいて判断することができる。その場合、荷電制御部7は、光検出部で検出された前方散乱光の強度が特定値(閾値)以上であるか否かで、例えば電荷付与を開始する時間(電荷付与タイミング)や電荷を付与している時間(電荷付与時間)を変更し、電荷付与終了時間を調整する。
更に、本実施形態の粒子分取装置1には、例えばサンプル流路の所定部位に光(励起光)を照射し、サンプル流路を通流する粒子から発生する光(測定対象光)を検出する光検出部(図示せず)が設けられている。光検出部は、従来のフローサイトメトリと同様に構成することができる。具体的には、レーザー光源と、粒子に対してレーザー光を集光・照射する集光レンズやダイクロイックミラー、バンドパスフィルター等からなる照射系と、レーザー光の照射によって粒子から発生する測定対象光を検出する検出系とによって構成される。
なお、本実施形態の粒子分取装置1は、前述した各部に加えて、シース液及びサンプル液それぞれに対して安定した空圧を供給するため、コンプレッサー等の空圧加圧装置や圧力センサ等の空圧検出器を備えていてもよい。これにより、安定してシース流及びサンプル流を形成し、安定した液滴形成を実現することができる。
次に、本実施形態の粒子分取装置1の動作、即ち、粒子分取装置1を用いて粒子を分取する方法について、前方散乱光の検出結果を利用して荷電量を調整する場合を例にして説明する。
次に、本開示の第1の実施形態の第1変形例の粒子分取装置について説明する。図7は本変形例の粒子分取装置の荷電制御機構の構成例を示すブロック図であり、図8はその電荷付与終了時間調整方法を示すフローチャート図である。
前方散乱光強度Sfscは、粒子の表面積(大きさ)に略比例した値となるため、各粒子の前方散乱光強度Sfscに基づいて電荷付与タイミングの遅延量を設定することにより、分取の安定性を更に向上させることができる。そこで、本変形例の粒子分取装置は、図7に示すように、光検出部8で検出された前方散乱光の強度Sfscに基づいて電荷付与タイミングの遅延量Dを算出する遅延量算出部9を設けている。
本変形例の粒子分取装置では、荷電制御部7により、遅延量算出部9で算出された遅延量Dの分だけ、電荷付与のタイミングが遅くなるよう荷電部4を制御する。具体的には、図8に示すように、先ず、光検出部8において粒子を検出し、その前方散乱光強度Sfscを取得する。そして、その前方散乱光強度Sfscデータに基づいて、遅延量算出部9において電荷付与タイミングの遅延量Dを算出する。この遅延量Dのデータは、荷電制御部7に送られて荷電部4による電荷付与の制御に利用される。
次に、本開示の第1の実施形態の第2変形例の粒子分取装置について説明する。図9は本変形例の粒子分取装置の荷電制御機構の構成例を示すブロック図であり、図10はその電荷付与終了時間調整方法を示すフローチャート図である。
前述したように、前方散乱光強度Sfscは、粒子の表面積(大きさ)に略比例した値となるため、各粒子の前方散乱光強度Sfscに基づいて電荷付与時間を設定することにより、分取の安定性を更に向上させることができる。そこで、本変形例の粒子分取装置では、図9に示すように、光検出部8で検出された前方散乱光の強度Sfscに基づいて電荷付与時間Tを算出する付与時間算出部10を設けている。
この粒子分取装置では、荷電制御部7は、付与時間算出部10で算出された時間Tの間、液滴に電荷付与されるように荷電部4を制御する。具体的には、図10に示すように、先ず、光検出部8において粒子を検出し、その前方散乱光強度Sfscを取得する。そして、その前方散乱光強度Sfscデータに基づいて、付与時間算出部10において電荷付与時間Tを算出する。この電荷付与時間Tのデータは、荷電制御部7に送られて荷電部4による電荷付与の制御に利用される。
次に、本開示の第2の実施形態に係る粒子分取装置について説明する。図11は本開示の第2の実施形態に係る粒子分取装置の構成例を模式的に示す図である。図11に示すように、本実施形態の粒子分取装置11は、前述した第1の実施形態の構成に加えて、流体や液滴の画像を取得する撮像素子(カメラ)12と、カメラ12で撮像された画像に基づいて振動素子3の駆動電圧を制御する加振制御部14が設けられている。
撮像素子(カメラ)12は、オリフィス21から排出されたサンプル液とシース液との層流が液滴化される位置(ブレイク・オフ・ポイントBP)において、液滴化する前の流体及び液滴を撮像するものである。なお、流体及び液滴の撮像は、CCDやCMOSカメラ等の撮像装置の他に、光電変換素子等の各種撮像素子を使用することができる。
電圧供給部13は、振動素子3に駆動電圧を供給するものである。振動素子3の駆動電圧は、安定した液滴を形成するために、正弦波に従って供給され、周波数(クロック値)と振幅(ドライブ値)の2つにより制御される。
加振制御部14は、カメラ12で撮像された画像に基づいて、振動素子3の駆動電力を制御すると共に、必要に応じてカメラ12の位置を制御するものである。具体的には、画像中の液滴化する前の流体の状態、若しくは、ブレイク・オフ・ポイントとブレイク・オフ・ポイントに最も近い液滴との間に存在するサテライト液滴の状態、又は、その両方に基づいて、電圧供給部13や位置調整機構15を制御する。
次に、本実施形態の粒子分取装置11の動作について説明する。本実施形態の粒子分取装置11は、荷電制御部7による荷電部4の制御に加えて、カメラ12によりブレイク・オフ・ポイントにおける流体及び液滴の画像を取得し、その画像に基づいて、加振制御部14により振動素子3を制御する。
撮像素子(カメラ)12による流体及び液滴の撮像方法は、特に限定するものではないが、例えば、光源を液滴形成周期ごとに一定時間発光させることで、液滴形成の特定のタイミングの液滴画像を取得することができる。また、液滴形成クロックにおける光源発光タイミングを変化させることで、1周期における液滴が形成される様子を確認することも可能である。なお、液滴形成周波数は10k〜30kHz程度であり、撮像素子(カメラ)12のフレーム周波数は、通常30fps程度であるため、液滴画像1枚は数百〜数千個の液滴を重ね合わせたものとなる。
加振制御部14により振動素子3の駆動電圧を制御する場合は、例えば、予め流体や液滴を最適な状態に調整して撮像した画像(参照画像)を用意し、分取時の画像が参照画像と一致するように駆動電圧を調整する。図12はカメラ12により撮像される画像の例を模式的に示す図である。参照画像と分取時の画像との比較は、ブレイク・オフ・ポイントBPから第1サテライトSD1までの距離(第1サテライト上部間隔)d、液滴化される直前の流体におけるくびれ部分の幅(液柱くびれ幅)w等により行うことができる。
分取時に、環境温度の変化に伴ってシース液温が変動すると、粘性変化に伴う流速変動により、流体ストリームSにおける液滴間隔が変化し、ブレイク・オフ・ポイントBPの位置、即ち、液柱長Lが変動する。これにより、画像内の液柱内液滴FDの数が変化すると共に、ブレイク・オフ・ポイントBPを安定的に検知し、判別することができなくなる虞がある。
次に、本開示の第3の実施形態に係る粒子分取装置について説明する。セルソータ等の粒子分取装置では、細胞などの粒子を分取する際に、複数の反応部位(ウェル)が形成された基材(以下、ウェルプレートという)を用いたプレートソーティングが行われることがある。このプレートソーティングに用いられるウェルプレートには、ウェルの数が、6個、12個、24個、48個、96個及び384個等、様々な種類のものがあり、ウェルの数が多くなるほど、ウェルの開口部の直径は小さくなる。
図13は本実施形態の粒子分取装置の構成例を模式的に示す図であり、図14Aはそのサイドストリームとウェルプレートとの関係を模式的に示す図であり、図14Bは従来の粒子分取装置におけるサイドストリームとウェルプレートとの関係を模式的に示す図である。なお、図13においては、図1に示す粒子分取装置の構成要素と同じものには同じ符号を付し、その詳細な説明は省略する。
廃液回収容器35は、分取対象外の粒子を含む液滴又は粒子を含まない液滴を回収するものであり、実験用として汎用のプラスチック製チューブやガラスチューブ等を使用することができる。廃液回収容器35には、回収した液滴の排液路が連結されていてもよい。また、廃液回収容器35は、装置内において、ウェルプレート36による液滴回収、特にウェルプレート36の移動に支障のない位置に、交換可能に配置されていることが好ましい。
ウェルプレート36は、PCR法等に用いられるものであり、基板上に複数のウェル(反応部位)36aが形成されており、各ウェル36aには、特定の粒子を含む1個又は複数個の液滴が回収される。そして、本実施形態の粒子分取装置31では、ウェルプレート36が、流体ストリームSに向けて傾けて配置されている。図14Bに示す従来の粒子分取装置のようにウェルプレート36を水平に配置すると、液滴(流体ストリームS)は斜め方向から入射するため、液滴がウェル36aの開口から外れたり(命中率低下)やウェル36aの側壁に当たったりしやすい。
次に、本実施形態の粒子分取装置31の動作について説明する。本実施形態の粒子分取装置は、流体ストリームSとウェルプレート36のウェル36aの位置が一致するように、移動機構などによりウェルプレート36を順次移動させることにより、各ウェル36aに特定の粒子を1個又は所望の個数ずつ分配する。
(1)
流体ストリームを発生するオリフィスから吐出された液滴の少なくとも一部に電荷を付与する荷電部と、
前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて前記荷電部における電荷付与終了時間を調整する荷電制御部と、
を有する粒子分取装置。
(2)
前記荷電制御部は、前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて電荷付与のタイミングを変更する(1)に記載の粒子分取装置。
(3)
前記荷電制御部は、前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて電荷付与時間を変更する(1)に記載の粒子分取装置。
(4)
流路内を通流する粒子に光を照射し、該光照射により前記粒子から発生される前方散乱光を検出する前方散乱光検出部を有し、
前記荷電制御部は、前記前方散乱光検出部の検出結果に基づいて、電荷付与終了時間を調整する(1)〜(3)のいずれかに記載の粒子分取装置。
(5)
前記荷電制御部は、前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度が予め設定された閾値以上の場合は、前方散乱光の強度が閾値未満の場合よりも、電荷付与のタイミングが遅くなるよう前記荷電部を制御する(4)に記載の粒子分取装置。
(6)
前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度に基づいて電荷付与タイミングの遅延量を算出する遅延量算出部を有し、
前記荷電制御部は、前記遅延量算出部で算出された遅延量分だけ、電荷付与のタイミングが遅くなるよう前記荷電部を制御する(4)又は(5)に記載の粒子分取装置。
(7)
前記荷電制御部は、前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度が予め設定された閾値以上の場合は、前方散乱光の強度が閾値未満の場合よりも、電荷付与時間が長くなるよう前記荷電部を制御する(4)に記載の粒子分取装置。
(8)
前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度に基づいて電荷付与時間を算出する付与時間算出部を有し、
前記荷電制御部は、前記付与時間算出部で算出された時間分電荷が付与されるよう前記荷電部を制御する(4)又は(7)に記載の粒子分取装置。
(9)
前記オリフィスは交換可能なマイクロチップに形成されており、
前記荷電部は、前記マイクロチップ内に設けられた流路内を通流するシース液及び/又はサンプル液に接触配置される荷電電極を備える(1)〜(8)のいずれかに記載の粒子分取装置。
(10)
前記オリフィスはフローセルに形成されている(1)〜(8)のいずれかに記載の粒子分取装置。
(11)
流体ストリームを発生するオリフィスから吐出された液滴の少なくとも一部に電荷を付与する工程を有し、
前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて、電荷付与終了時間を調整する粒子分取方法。
(12)
流体ストリームを発生するオリフィスから吐出された液滴に含まれる粒子の大きさに応じて、電荷付与終了時間を調整する機能を
粒子分取装置の荷電制御部に実行させるプログラム。
(1)
流体ストリームを発生するオリフィスから吐出された液滴の少なくとも一部に電荷を付与する荷電部と、
前記荷電された液滴の進行方向を変化させる偏向板と、
複数の凹部を備え、前記凹部に特定の粒子を含む液滴が回収される基材と、
を有し、
前記基材は前記特定の粒子を含む液滴により形成される流体ストリームに向かって傾斜配置されている粒子分取装置。
(2)
前記基材を保持する基材ホルダーを有し、
前記基材ホルダーの基材載置部は、前記基材が傾斜配置されるように、傾斜している(1)に記載の粒子分取装置。
(3)
前記基材は、前記凹部の開口面に対して前記流体ストリームの入射角度が略90°になるように傾斜配置されている(1)又は(2)に記載の粒子分取装置。
(4)
前記基材の傾斜角度調整部を有し、
前記傾斜角度調整部は、前記基材の種類及び状態の少なくとも一方の情報に基づいて、前記基材の傾斜角度を調整する(1)〜(3)のいずれかに記載の粒子分取装置。
(5)
各凹部に特定の粒子が1個又は所望の個数ずつ分配されるように前記基材の位置を変更する基材移動機構と、
前記基材移動機構による基材の移動を制御する基材移動制御部を有し、
前記基材移動制御部は、前記基材の傾斜角度に応じて、前記基材の移動量を調整する(1)〜(4)のいずれかに記載の粒子分取装置。
(6)
更に、前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて前記荷電部における電荷付与終了時間を調整する荷電制御部を有する(1)〜(5)のいずれかに記載の粒子分取装置。
(7)
流体ストリームを発生するオリフィスから排出される流体が液滴化される位置において、前記流体及び液滴の画像を取得する撮像素子と、
前記画像中の前記流体の状態及び/又は前記流体が液滴化される位置と前記液滴化する位置に最も近い液滴との間に存在するサテライト液滴の状態に基づいて、前記オリフィスに振動を与える振動素子の駆動電圧を制御する加振制御部と、
を有する(1)〜(6)のいずれかに記載の粒子分取装置。
2 マイクロチップ
3 振動素子
4 荷電部
5a、5b 偏向板
6a〜6c 回収容器
7 荷電制御部
8 光検出部
9 遅延量算出部
10 付与時間算出部
12 撮像素子(カメラ)
13、42 電圧供給部
14 加振制御部
15 位置調整機構
21 オリフィス
22 サンプルインレット
23 シースインレット
24 吸引アウトレット
35 廃液回収容器
36 ウェルプレート
36a ウェル
37 プレートホルダー
41 電極
71 遅延量算出部
72 付与時間算出部
S 流体ストリーム
Claims (11)
- 流体ストリームを発生するオリフィスから吐出された液滴の少なくとも一部に電荷を付与する荷電部と、
前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて前記荷電部における電荷付与終了時間を調整する荷電制御部と、
を有し、
前記荷電制御部は、前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて電荷付与時間を変更する粒子分取装置。 - 前記荷電制御部は、前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて電荷付与のタイミングを変更する請求項1に記載の粒子分取装置。
- 流路内を通流する粒子に光を照射し、該光照射により前記粒子から発生される前方散乱光を検出する前方散乱光検出部を有し、
前記荷電制御部は、前記前方散乱光検出部の検出結果に基づいて、電荷付与終了時間を調整する請求項1又は2に記載の粒子分取装置。 - 前記荷電制御部は、前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度が予め設定された閾値以上の場合は、前方散乱光の強度が閾値未満の場合よりも、電荷付与のタイミングが遅くなるよう前記荷電部を制御する請求項3に記載の粒子分取装置。
- 前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度に基づいて電荷付与タイミングの遅延量を算出する遅延量算出部を有し、
前記荷電制御部は、前記遅延量算出部で算出された遅延量分だけ、電荷付与のタイミングが遅くなるよう前記荷電部を制御する請求項3又は4に記載の粒子分取装置。 - 前記荷電制御部は、前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度が予め設定された閾値以上の場合は、前方散乱光の強度が閾値未満の場合よりも、電荷付与時間が長くなるよう前記荷電部を制御する請求項3に記載の粒子分取装置。
- 前記前方散乱光検出部で検出された前方散乱光の強度に基づいて電荷付与時間を算出する付与時間算出部を有し、
前記荷電制御部は、前記付与時間算出部で算出された時間分電荷が付与されるよう前記荷電部を制御する請求項3又は6に記載の粒子分取装置。 - 前記オリフィスは交換可能なマイクロチップに形成されており、
前記荷電部は、前記マイクロチップ内に設けられた流路内を通流するシース液及び/又はサンプル液に接触配置される荷電電極を備える請求項1〜7のいずれか一項に記載の粒子分取装置。 - 前記オリフィスはフローセルに形成されている請求項1〜7のいずれか一項に記載の粒子分取装置。
- 流体ストリームを発生するオリフィスから吐出された液滴の少なくとも一部に電荷を付与する工程を有し、
前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて、電荷付与終了時間を調整し、かつ、前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて電荷付与時間を変更する粒子分取方法。 - 流体ストリームを発生するオリフィスから吐出された液滴に含まれる粒子の大きさに応じて、電荷付与終了時間を調整し、かつ、前記液滴に含まれる粒子の大きさに応じて電荷付与時間を変更する機能を
粒子分取装置の荷電制御部に実行させるプログラム。
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