ES2882115T3 - Nuevo uso de sulfato de dextrano - Google Patents

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ES2882115T3 ES16830923T ES16830923T ES2882115T3 ES 2882115 T3 ES2882115 T3 ES 2882115T3 ES 16830923 T ES16830923 T ES 16830923T ES 16830923 T ES16830923 T ES 16830923T ES 2882115 T3 ES2882115 T3 ES 2882115T3
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Abstract

Una solución acuosa para inyección que comprende sulfato de dextrano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un disolvente acuoso formulado para administración sistémica mediante inyección intravenosa o subcutánea para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis cardíaca en un paciente que ha sufrido un infarto de miocardio o isquemia miocárdica mediante la administración sistémica por inyección intravenosa o subcutánea a dicho sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo uso de sulfato de dextrano
CAMPO TÉCNICO
Las presentes realizaciones se refieren generalmente al tratamiento de la fibrosis, y en particular, al sulfato de dextrano para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis cardíaca en un sujeto.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La fibrosis es un proceso que implica la formación de un exceso de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido en un proceso reparador o reactivo. La fibrosis puede ser un estado reactivo, benigno o patológico. En respuesta a una lesión, el proceso de fibrosis se denomina algunas veces cicatrización.
La fibrosis fisiológica implica la deposición de tejido conjuntivo, que puede destruir la arquitectura y función del órgano o tejido subyacente. La fibrosis es similar al proceso de cicatrización en que ambos implican células estimuladas que depositan tejido conjuntivo, incluyendo colágeno y glicosaminoglicanos. Los macrófagos y el tejido dañado liberan factor de crecimiento transformante beta (TGFp) en respuesta a, por ejemplo, la inflamación o el tejido dañado. Éste, a su vez, estimula la proliferación y la activación de fibroblastos, que depositan tejido conjuntivo.
La Patente US 5.605.938 da a conocer que polímeros aniónicos biocompatibles, incluyendo sulfato de dextrano con un peso molecular promedio de aproximadamente 40.000 a 2.000.000 Da, pueden inhibir la fibrosis, la formación de cicatrices y las adherencias quirúrgicas típicamente junto con la cirugía. Los polímeros aniónicos se administran localmente en las lesiones fibróticas o pueden empaparse sobre un órgano o implante en forma de un líquido viscoso o gel que preferiblemente también comprende una proteína adhesiva que contiene dihidroxifenilalanina (DOPA) y restos de aminoácidos que contienen hidroxilo.
La Patente CN 102973593 da a conocer el uso de sulfato de dextrano en la preparación de un medicamento para tratar la fibrosis hepática. El documento menciona que el sulfato de dextrano inhibe la activación de astrocitos y promociona macrófagos para que secreten metaloproteinasa.
SUMARIO
Es un objetivo general tratar, inhibir o reducir la fibrosis cardíaca en un sujeto.
Este y otros objetivos se cumplen con las realizaciones que se describen en el presente documento.
La presente invención se define en la reivindicación independiente 1. Otras realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.
La invención se refiere a una solución acuosa para inyección que comprende sulfato de dextrano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un disolvente acuoso formulado para administración sistémica mediante inyección intravenosa o subcutánea para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis cardíaca en un paciente que ha sufrido un infarto de miocardio o isquemia miocárdica mediante la administración sistémica por inyección intravenosa o subcutánea al sujeto.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las realizaciones, junto con otros objetos y ventajas de las mismas, pueden entenderse mejor haciendo referencia a la siguiente descripción tomada junto con los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 ilustra una estimación de la extensión de la fibrosis intersticial. El área relativa de fibrosis intersticial mostró supresión significativa de la fibrosis intersticial inducida por infarto de miocardio en el grupo de sulfato de dextrano 2M en comparación con el grupo de control 1M (**P<0,01 según ANOVA de una vía seguido de comparación post-hoc de Bonferroni).
Las figuras 2A-2D son fotografías del grado de fibrosis en dos animales del grupo de control 1M y dos animales del grupo de sulfato de dextrano 2M.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Las presentes realizaciones se refieren generalmente al tratamiento de la fibrosis, y en particular, al sulfato de dextrano para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis cardíaca en un sujeto.
Las realizaciones se basan en el descubrimiento de que el sulfato de dextrano administrado sistemáticamente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es capaz de reducir formación de fibrosis indeseada en un sujeto y, en particular, de reducir o inhibir dicha formación de fibrosis in tejido isquémico, en particular tejido cardíaco isquémico.
Las enfermedades fibróticas incluyen un amplio espectro de afecciones médicas que afectan potencialmente a diferentes órganos y tejidos en el cuerpo de un paciente. Estas afecciones médicas se caracterizan por una expresión elevada de genes que codifican proteínas de matriz y la fibrosis resultante interrumpe la arquitectura normal del órgano o tejido afectado, lo que conduce en último lugar a su disfunción o fallo.
Las realizaciones son capaces de tratar, inhibir o prevenir la fibrosis cardíaca en términos de tratar, inhibir o prevenir los efectos adversos de enfermedades fibróticas reduciendo la cantidad de fibrosis formada en el corazón o tejido cardíaco. Por lo tanto, el sulfato de dextrano de las realizaciones es capaz de tratar, inhibir o prevenir la fibrosis cardíaca perjudicial o lesiva.
En consecuencia, un aspecto de las realizaciones se refiere a sulfato de dextrano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, formulado para su administración sistémica a un sujeto para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis cardíaca en el sujeto.
Fue muy sorprendente que el sulfato de dextrano liberado sistémicamente pudiera reducir significativamente la formación de fibrosis perjudicial a la luz de la Patente de Estados Unidos N.° 5.605.938. Este documento de patente da a conocer que el sulfato de dextrano administrado localmente pudo inhibir la fibrosis y la formación de cicatrices en conexión con, entre otros, la implantación de diversos implantes. En ese documento se especuló que las cargas negativas del polímero de sulfato de dextrano estaban implicadas en la inhibición de las invasiones de diversas células en el sitio de implantación. Para que dichas cargas negativas tengan el efecto de inhibición de la invasión celular es necesario que el sulfato de dextrano sea administrado localmente en el sitio deseado. En consecuencia, en la Patente de Estados Unidos N.° 5.605.938 el implante se recubrió ventajosamente con sulfato de dextrano.
Los datos experimentales según se presentan en el presente documento muestran que el sulfato de dextrano de las realizaciones puede administrarse sistémicamente, es decir, no localmente en el sitio diana, y todavía ejerce su efecto antifibrótico deseado.
El sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para su administración sistémica al sujeto. En una realización, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para administración parenteral como un ejemplo de administración sistémica para conseguir un efecto sistémico en el sujeto.
Los ejemplos de vías de administración parenteral incluyen administración intravenosa (i.v.), administración intraarterial, administración intramuscular, administración intracerebral, administración intracerebroventricular, administración intratecal y administración subcutánea (s.c.).
Según la invención, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para administración intravenosa (i.v.) o subcutánea (s.c.) al sujeto. En consecuencia, la administración i.v. y s.c. son ejemplos preferidos de administración sistémica de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se sabe que el sulfato de dextrano administrado por vía oral induce colitis y fibrosis intestinal en ratones, ratas, hámsteres y cobayas. En consecuencia, la administración sistémica según se utiliza en el presente documento excluye preferentemente la administración oral de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, la administración sistémica de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es una administración sistémica distinta de la administración oral, preferentemente distinta de la administración enteral.
Según la invención, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como una solución acuosa para inyección i.v. o s.c. Por tanto, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las realizaciones se formula preferentemente como una solución acuosa para inyección con un disolvente o excipiente seleccionado. El disolvente es ventajosamente un disolvente acuoso y, en particular, una solución tampón. Un ejemplo no limitante de dicha solución tampón es un tampón de ácido cítrico, tal como tampón monohidrato del ácido cítrico (CAM) o un tampón fosfato. Por ejemplo, el sulfato de dextrano de las realizaciones puede disolverse en una solución salina, tal como una solución salina de NaCI al 0,9 %, y después opcionalmente tamponada con CAM 75 mM y ajustar el pH a aproximadamente 5,9 utilizando hidróxido sódico. También son posibles soluciones no tamponadas, incluyendo soluciones acuosas para inyección, tales como solución salina, es decir, NaCI (ac.). Además, podrían usarse sistemas tampón distintos de CAM y de tampones fosfato si se desea una solución tamponada.
El sulfato de dextrano es preferentemente un denominado sulfato de dextrano de bajo peso molecular.
En lo sucesivo, la referencia a peso molecular (promedio) y contenido de azufre de sulfato de dextrano también se aplica a cualquier sal farmacéuticamente aceptable de sulfato de dextrano. Por tanto, la sal farmacéuticamente aceptable de sulfato de dextrano tiene preferentemente el peso molecular promedio y el contenido de azufre que se describe en las siguientes realizaciones.
El sulfato de dextrano es un polisacárido sulfatado y, en particular, un glucano sulfatado, es decir, un polisacárido hecho de muchas moléculas de glucosa. El peso molecular promedio según se define en el presente documento indica que los polisacáridos sulfatados individuales puede tener un peso molecular diferente de este peso molecular promedio pero que el peso molecular promedio representa el peso molecular medio de los polisacáridos sulfatados. Esto implica además que habrá una distribución natural de pesos moleculares alrededor de este peso molecular promedio para una muestra de sulfato de dextrano.
El peso molecular promedio (Mp) de sulfato de dextrano se determina típicamente utilizando métodos indirectos, tales como cromatografía de exclusión/penetración de gel, dispersión de luz o viscosidad. La determinación del peso molecular promedio utilizando dichos métodos indirectos dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la elección de la columna y el eluyente, el caudal, los procedimientos de calibración, etc...
El peso molecular promedio (MP): 2M;W¡, típicos para los métodos sensibles al tamaño molecular en lugar del valor numérico, por ejemplo, métodos de dispersión de luz y cromatografía de exclusión por tamaño (SEC). Si se asume una distribución normal, entonces un mismo peso en cada lado del Mp, es decir, el peso total de moléculas de sulfato de dextrano en la muestra que tienen un a peso molecular por debajo del Mp es igual al peso total de moléculas de sulfato de dextrano en la muestra que tiene un peso molecular por encima del Mp.
En una realización, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene preferentemente un peso molecular promedio igual o por debajo de 40.000 Da, más preferentemente igual o por debajo de 20.000 Da y, en particular, igual a o por debajo de 10.000 Da.
El sulfato de dextrano de un peso molecular que excede 10.000 Da tiene generalmente un perfil inferior de efecto frente a toxicidad en comparación con el sulfato de dextrano que tiene un peso molecular promedio inferior. Esto significa que la dosis máxima de sulfato de dextrano que puede administrarse de un modo seguro a un sujeto es inferior para moléculas de sulfato de dextrano más grandes (>10.000 Da) en comparación con moléculas de sulfato de dextrano que tienen un peso molecular promedio dentro del intervalo preferido. Como consecuencia, dichas moléculas de sulfato de dextrano más grandes son menos adecuadas en usos clínicos cuando el sulfato de dextrano debe administrarse sistémicamente a sujetos in vivo.
En una realización, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un peso molecular promedio dentro de un intervalo de 2.000 y 10.000 Da. En otra realización, el peso molecular promedio está dentro de un intervalo de 2.500 y 10.000 Da. En una realización preferida particular, el peso molecular promedio está dentro de un intervalo de 3.000 a 10.000 Da.
En una realización opcional, pero preferida, menos del 40 % de las moléculas de sulfato de dextrano tienen un peso molecular por debajo de 3.000 Da, preferentemente menos del 35 %, tal como menos del 30 % o menos del 25 % de las moléculas de sulfato de dextrano tienen un peso molecular por debajo de 3.000 Da. Además, o alternativamente, menos del 20 % de las moléculas de sulfato de dextrano tienen un peso molecular por encima de 10.000 Da, preferentemente menos del 15 %, tal como menos del 10 % o menos del 5 % de las moléculas de sulfato de dextrano tienen un peso molecular por encima de 10.000 Da. Por tanto, en una realización particular, el sulfato de dextrano tiene una distribución del peso molecular sustancialmente estrecha alrededor del peso molecular promedio.
En una realización particular, el peso molecular promedio de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está dentro de un intervalo de 3.500 y 9.500 Da, tal como dentro de un intervalo de 3.500 y 8.000 Da.
En otra realización particular, el peso molecular promedio de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está dentro de un intervalo de 4.500 y 7.500 Da.
En una realización particular adicional, el peso molecular promedio de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está dentro de un intervalo de 4.500 y 5.500 Da.
Por tanto, en una realización actualmente preferida, el peso molecular promedio de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es preferiblemente aproximadamente 5.000 Da o al menos sustancialmente próximo a 5.000 Da, tal como 5.000 ± 500 Da, por ejemplo 5.000 ± 400 Da, preferentemente 5.000 ± 300 Da o 5.000 ± 200 Da, tal como 5.000 ± 100 Da. Por tanto, en una realización, el peso molecular promedio de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es 4,5 kDa, 4,6 kDa, 4,7 kDa, 4,8 kDa, 4,9 kDa, 5,0 kDa, 5,1 kDa, 5,2 kDa, 5,3 kDa, 5,4 kDa o 5,5 kDa.
En una realización particular, el peso molecular promedio de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se ha presentado anteriormente es Mp promedio, y preferentemente determinado por cromatografía de exclusión/penetración de gel, cromatografía de exclusión por tamaño, dispersión de luz o métodos basados en la viscosidad.
En una realización particular, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, consiste, en promedio, de aproximadamente o ligeramente por encima de 5 unidades de glucosa y tiene un número de sulfato promedio por unidad de glucosa de al menos 2,0, tal como de al menos 2,5.
El sulfato de dextrano es un derivado de polianiónico de dextrano y contiene azufre. El contenido de azufre promedio para el sulfato de dextrano de las realizaciones es preferentemente del 15 a 20 % y más preferentemente de aproximadamente 17 %, que corresponde generalmente a aproximadamente o al menos dos grupos sulfato por resto de glucosilo. En una realización particular, el contenido de azufre particular de sulfato de dextrano es preferentemente igual a, o al menos próximo al grado máximo posible de contenido de azufre de las moléculas de dextrano correspondientes.
En una realización particular, el sulfato de dextrano de las realizaciones tiene un peso molecular promedio en número (Mn) según se mide mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de un intervalo de 1850 y 2000 Da.
En otra realización particular, el sulfato de dextrano de las realizaciones tiene un promedio de 5,1 unidades de glucosa y un número promedio de sulfato por unidad de glucosa de 2,6 a 2,7, lo que típicamente da como resultado un peso molecular promedio en número (Mn) según se midió por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de un intervalo de 1850 y 2000 Da.
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Peso molecular promedio en número (Mn): , derivado típicamente mediante ensayos de grupos terminales, por ejemplo, espectroscopía de RMN o cromatografía. Si se asume una distribución normal, entonces un mismo número de moléculas de sulfato de dextrano puede encontrarse en cada lado del Mn, es decir, el número de moléculas de sulfato de dextrano en la muestra que tiene un peso molecular por debajo del Mn es igual al número de moléculas de sulfato de dextrano en la muestra que tiene un peso molecular por encima del Mn.
En la Patente WO 2016/076780 se describe un sulfato de dextrano que puede usarse según las realizaciones.
El sulfato de dextrano según las realizaciones puede proporcionarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de sulfato de dextrano. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, una sal de sodio o de potasio de sulfato de dextrano.
Los intervalos de dosificación adecuados para el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable, de las realizaciones pueden variar según el tamaño y el peso del sujeto, la afección contra la cual se está tratando al sujeto y otras consideraciones. En particular, para sujetos humanos, un intervalo de dosificación posible podría ser de 1 pg/kg a 150 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 10 pg/kg a 100 mg/kg de peso corporal.
En realizaciones preferidas, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para ser administrado sistémicamente a una dosis en un intervalo de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto, preferentemente de 0,05 o 0,1 a 40 mg/kg de peso corporal del sujeto, y más preferentemente de 0,05 o 0,1 a 30 mg/kg, o 0,1 a 25 mg/kg o de 0,1 a 15 mg/kg o 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal del sujeto.
La administración sistémica de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las realizaciones se inicia preferentemente tan pronto como sea posible después de la aparición de un evento o afección que de otra manera puede causar fibrosis y, en particular, fibrosis dañina en el sujeto. Por ejemplo, la fibrosis sucede a menudo después de una lesión u otra afección que provoca isquemia o una enfermedad cardiovascular en el sujeto. En dicho caso, la administración sistémica de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se realiza preferentemente tan pronto como sea posible después de la detección o diagnóstico de la lesión u otra afección que provoca isquemia o una enfermedad cardiovascular.
La administración sistémica de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no tiene que limitarse necesariamente al tratamiento de una afección médica actual, sino que, como alternativa, o además, podría usarse para la profilaxis. En otras palabras, el sulfato de dextrano de las realizaciones podría administrarse sistémicamente a un sujeto que se someterá a un procedimiento médico, tal como cirugía, que puede provocar o inducir fibrosis cardíaca.
El sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las realizaciones puede administrarse sistémicamente en una única ocasión de administración, tal como en forma de una sola inyección de bolo. Esta dosis en bolo puede inyectarse al paciente bastante rápido, pero se infunde ventajosamente a lo largo del tiempo de modo que la solución de sulfato de dextrano se infunde a lo largo de unos pocos minutos al paciente, tal como durante de 5 a 10 minutos o más.
Como alternativa, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de las realizaciones puede administrarse sistémicamente en múltiples ocasiones, es decir, al menos dos, durante un periodo de tratamiento. Por tanto, el sulfato de dextrano de las realizaciones podría administrarse sistémicamente una vez o múltiples veces por día, una vez o en múltiples momentos por semana, una vez o en múltiples veces por mes como ejemplos ilustrativos.
En una realización particular, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para administración sistémica en múltiples momentos, tal como 2-5 veces, preferentemente 3 veces, usa semana durante múltiples semanas consecutivas, tal como al menos 2-5 semanas consecutivas, preferentemente al menos 3 consecutivas.
En una realización, la administración sistémica de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, podría iniciarse tan pronto como sea posible después de un suceso o afección que provoca fibrosis dañina en el sujeto, tal como tan pronto como sea posible después de un evento isquémico o infarto cardíaco como se ha mencionado anteriormente. Como alternativa, la administración sistémica podría iniciarse en un periodo de tiempo después del evento o afección que provoca la fibrosis dañina. Una razón para dicho retraso en la administración sistémica es que el proceso de fibrosis lleva generalmente un periodo de tiempo después de una fibrosis que provoca el evento o afección. Por ejemplo, la administración sistémica de sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, podría iniciarse dentro de la primera semana o a partir de una semana después de un evento o afección que provoca fibrosis dañina en el sujeto.
En una realización, el sujeto es un sujeto mamífero, preferentemente un primate, y más preferentemente un sujeto humano. Aunque las realizaciones están dirigidas en particular a tratar, inhibir o prevenir la fibrosis cardíaca en sujetos humanos, las realizaciones pueden también, o como alternativa, usarse en aplicaciones veterinarias. Los ejemplos no limitantes de sujetos animales incluyen primates, gastos, perros, cerdos, caballos, ratones, ratas.
En una realización, el sujeto padece una enfermedad, afección o trastorno que provoca fibrosis cardíaca y, en particular, fibrosis perjudicial, dañina o lesiva. Dicha fibrosis perjudicial, dañina o lesiva provoca la interrupción de la arquitectura normal del órgano o tejido afectado, lo que por último conduce a su disfunción y fallo. Esto significa que la fibrosis perjudicial, dañina o lesiva es una patología o fibrosis patológica de deposición excesiva de tejido fibroso que tendrá un efecto negativo y perjudicial sobre el órgano o tejido donde tiene lugar la fibrosis.
En consecuencia, en una realización, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de fibrosis patológica que provoca una deposición en exceso de tejido fibroso en el corazón o tejido cardíaco del sujeto que provoca disfunción del órgano o tejido.
En una realización particular, la enfermedad, afección o trastorno que provoca la fibrosis se selecciona entre un grupo que consiste en fibrosis endomiocárdica, fibrosis tras infarto de miocardio o fibrosis auricular.
Por tanto, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para tratar, inhibir, prevenir la componente de fibrosis de cualquier de las enfermedades, afecciones o trastornos mencionados anteriormente. En consecuencia, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no trata, inhibe o previene necesariamente la enfermedad, afección o trastorno per se, sino que reduce el proceso de fibrosis y por lo tanto la cantidad de tejido fibrótico resultante de la enfermedad, afección o trastorno.
En una realización, sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, formulada para administración sistémica se utiliza para tratar, inhibir o prevenir la fibrosis cardíaca en un sujeto que padece de fibrosis cardíaca.
La acumulación patológica de matriz extracelular (tejido conjuntivo fibroso) es un factor clave que contribuye a la insuficiencia cardíaca (ICC) en pacientes tanto diabéticos como no diabéticos, lo que da como resultado un endurecimiento progresivo de las paredes ventriculares y una pérdida de la contractilidad del corazón. La insuficiencia cardíaca es un problema de salud global, que aparece con mayor frecuencia en pacientes con infarto de miocardio (IM) previo. Se reconoce que la remodelación cardíaca, debida a fibrosis, que se observa tanto en el miocardio infartado como el no infartado es un determinante principal del desarrollo de la función ventricular deteriorada, lo que conduce a un diagnóstico desfavorable.
En consecuencia, la fibrosis puede aparecer en el corazón (fibrosis cardíaca) en forma de, por ejemplo, fibrosis endomiocárdica, fibrosis tras infarto de miocardio o fibrosis auricular. A menudo la fibrosis se produce después de isquemia en un sitio en el músculo cardíaco, que puede tener consecuencias graves y negativas en términos del endurecimiento de la pared cardíaca, pérdida de contractilidad y remodelación cardíaca.
En una realización, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis cardíaca en un sujeto que ha padecido infarto de miocardio y otra afección isquémica en el corazón, por ejemplo, isquemia miocárdica.
En una realización particular, el sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis intersticial en el área infartada del corazón de un sujeto. Los datos experimentales que se presentan en el presente documento muestran que el sulfato de dextrano tiene un efecto anti-fibrosis en un modelo de infarto de miocardio. El sulfate de dextrano dio como resultado una fibrosis cardíaca significativamente inferior y, en particular, una fibrosis intersticial significativamente inferior en el área infartada de los sujetos de ensayo.
La fibrosis también puede ocurrir en relación con el trasplante de corazón o tejido cardíaco en un sujeto. El sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse sistémicamente en consecuencia a un sujeto que se someterá, o se ha sometido recientemente, a un trasplante de corazón o de tejido cardíaco. Los ejemplos no limitantes de dicho tejido cardíaco trasplantado incluyen válvulas cardíacas, etc...
El sulfato de dextrano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede administrarse sistémicamente a un sujeto en conexión con el implante de un dispositivo médico, tal como un marcapasos, endroprótesis, prótesis, en o junto con el corazón del sujeto. Por tanto, la fibrosis patológica cardíaca también puede suceder tras el implante de dispositivos médicos.
EXPERIMENTOS
Evaluación de efecto anti-fibrosis de sulfato de dextrano en un modelo de infarto de miocardio
El presente estudio evaluó el efecto de sulfato de dextrano en la inhibición o reducción de la fibrosis en un modelo de rata de infarto de miocardio (IM).
Materiales y métodos
El modelo de infarto de miocardio en rata implicó ligaduras de la arteria coronaria izquierda permanentemente con una sutura intramural. La cirugía provocó la obstrucción del flujo sanguíneo y posteriormente un daño isquémico grave e infarto de las paredes cardíacas.
Se obtuvieron 120 ratas SD hembra que tenían un peso corporal promedio de 178 g al inicio del estudio (Día 0) de Harlan Laboratories, Israel. Los animales se alimentaron ad libitum con una dieta comercial para roedores (dieta proteica 18 % de Teklad Certified Global). Los animales tuvieron libre acceso a agua potable esterilizada en autoclave y acidificada (pH entre 2,5 y 3,5) obtenida del suministro municipal. Los animales se alojaron en condiciones de laboratorio estándar, aire acondicionado y filtrado (HEPA F6/6) con un suministro de aire fresco adecuado (mínimo 15 renovaciones de aire/hora). Los animales se combinaron en un entorno de clima controlado con un intervalo de temperaturas de 20-24 °C y un intervalo de HR del 30-70 % con un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
El sulfato de dextrano con un peso molecular promedio dentro de un intervalo de 5-7 kDa se disolvió en NaCI al 0,9 % (solución salina) (Teva Pharmaceutical Industries Ltd) para ser inyectado por vía subcutánea a dosis de 15 mg/kg o 3 mg/kg.
El día de la cirugía los animales se anestesiaron con una combinación de 90 mg/kg de ketamina y 10 mg/kg de xilacina, y los animales se intubaron y se ventilaron mecánicamente. Para inducir el IM, bajo anestesia, se abrió el tórax de las rata mediante toracotomía izquierda, se extrayó el pericardio y se ocluyó permanentemente la arteria coronaria izquierda proximal con una sutura intramural (Circulation 2008, 117: 1388- 1396). Dos horas después de la cirugía, a cada animal en todos los grupos tratados se le inyectó s.c. con sulfato de dextrano o vehículo de solución salina según la Tabla 1.
TABLA 1 - Asignación de grupo
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El día 36 después de la inducción del IM, las ratas fueron sacrificadas mediante inhalación de CO2 y los corazones se recolectaron y se fijaron en una solución tamponada de formalina. La incrustación de parafina de rutina se realizó utilizando procedimientos histológicos convencionales.
Se utilizó la tinción tricrómica de Masson para la evaluación de la fibrosis. Los corazones se seccionaron transversalmente en cinco secciones que se incrustaron en parafina. Se realizaron cinco secciones de parafina a 5 pm en un microtomo Lika. Todas las secciones se tiñeron de acuerdo con el protocolo tricrómico de Masson convencional. Las fibras de colágeno se tiñeron de azul, los núcleos se tiñeron de negro y el fondo se tiñó de rojo. Las secciones se visualizaron en un sistema informático de formación de imágenes y el tamaño del infarto se marcó y se calculó utilizando el programa ImageJ. Para cada animal, se analizaron cinco secciones en serie, incluyendo una que contenía la ligadura, y el valor medio de todas las secciones para cada corazón se trató como un valor para el análisis estadístico. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA de dos vías para mediciones repetidas, seguido de prueba post-hoc de Bonferroni.
Resultados de análisis de fibrosis cardíaca
La fibrosis intersticial en el área marginal del infarto se estimó manualmente en las secciones de corazón teñidas con tinción tricrómica de Masson. El área de fibrosis intersticial se calculó como el porcentaje del área total del ventrículo izquierdo. Para cada rata se analizaron cinco secciones transversales. La extensión de la fibrosis intersticial en la zona marginal del infarto se muestra en la figura 1.
La extensión de fibrosis intersticial fue significativamente inferior en el grupo tratado con sulfato de dextrano 2M (11,9 0,9 %) en comparación con el grupo de control tratado con vehículo 1M (22,7 ± 1,9 %). La extensión de la fibrosis intersticial también fue inferior en los otros grupos tratados con sulfato de dextrano 3M-5M, aunque la diferencia no fue significativa.
El efecto de sulfato de dextrano parece ser principalmente durante el tiempo que se está desarrollando la fibrosis después del IM. En consecuencia, el grupo de tratamiento 2M que comprende el tratamiento con sulfato de dextrano durante 3 semanas disminuyó significativamente la fibrosis mientras que el efecto en los otros grupos (3M-5M) con un tratamiento más corto fue menos pronunciado. Esto parece estar de acuerdo con la patogenia de la fibrosis en el modelo de rata de infarto de miocardio (American Journal of Pathology 1995,147(2): 325-338). Este artículo desvela que el proceso de fibrosis en tejido cardíaco infartado se regula de manera diferente a la fibrosis en heridas dérmicas y en las áreas no infartadas del corazón.
Las figuras 2A-2D son dibujos del grado de fibrosis en dos animales del grupo 1M (figuras 2A y 2B) y dos animales del grupo 2M (figura 2C y 2D). El área fibrótica teñida de azul se indica mediante flechas en las figuras. Por lo tanto, los resultados revelaron que el tratamiento con sulfato de dextrano disminuyó significativamente la fibrosis a las cinco semanas después del infarto en comparación con el grupo de control tratado con vehículo. Por lo tanto, el sulfato de dextrano es capaz de disminuir la fibrogénesis tras un infarto de miocardio.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una solución acuosa para inyección que comprende sulfato de dextrano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un disolvente acuoso formulado para administración sistémica mediante inyección intravenosa o subcutánea para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis cardíaca en un paciente que ha sufrido un infarto de miocardio o isquemia miocárdica mediante la administración sistémica por inyección intravenosa o subcutánea a dicho sujeto.
2. La solución acuosa para inyección, para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho sulfato de dextrano, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un peso molecular promedio igual o por debajo de 10.000 Da.
3. La solución acuosa para inyección, para su uso según la reivindicación 2, en la que dicho peso molecular promedio está dentro de un intervalo de 2.000 y 10.000 Da, preferentemente dentro de un intervalo de 3.000 y 10.000 Da, más preferentemente dentro de un intervalo de 3.500 y 9.500 Da, tal como dentro de un intervalo de 4.500 y 7.500 Da, y preferentemente dentro de un intervalo de 4.500 y 5.500 Da.
4. La solución acuosa para inyección, para su uso según la reivindicación 2, en la que dicho sulfato de dextrano, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un peso molecular promedio en número (Mn) según se midió mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de un intervalo de 1850 y 2000 Da.
5. La solución acuosa para inyección, para su uso según la reivindicación 4, en la que dicho sulfato de dextrano, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un promedio de 5,1 unidades de glucosa y un número de sulfato promedio por unidad de glucosa de 2,6 a 2,7.
6. La solución acuosa para inyección, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho sulfato de dextrano, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene un contenido de azufre promedio en un intervalo del 15 al 20 %.
7. La solución acuosa para inyección, para su uso según la reivindicación 6, en la que dicho contenido de azufre promedio es aproximadamente el 17 %,
8. La solución acuosa para inyección, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho sulfato de dextrano, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para administración sistémica en múltiples momentos, tal como 3 veces a la semana durante múltiples semanas consecutivas, tal como 3 semanas consecutivas.
9. La solución acuosa para inyección, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho sulfato de dextrano, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para ser administrada a una dosis en un intervalo de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal de dicho sujeto, preferentemente de 0,05 a 30 mg/kg de peso corporal de dicho sujeto, y más preferentemente de 0,1 a 15 mg/kg o de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal de dicho sujeto.
10. La solución acuosa para inyección, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho sulfato de dextrano, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en el tratamiento, inhibición o prevención de la fibrosis intersticial en un área infartada del corazón de dicho sujeto.
11. La solución acuosa para inyección, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una sal de sodio de sulfato de dextrano.
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