ES2880602T3 - Comprimido orodispersable que contiene burlulipasa y composición farmacéutica preparada a partir de ella - Google Patents

Abstract

Comprimido orodispersable, caracterizado porque contiene burlulipasa.

Description

DESCRIPCIÓN

Comprimido orodispersable que contiene burlulipasa y composición farmacéutica preparada a partir de ella

Introducción

La presente invención se refiere a un comprimido orodispersable caracterizada porque comprende burlulipasa. Además, se refiere a las composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden soluciones de dichos comprimidos orodispersables en agua u otras bebidas. Se refiere a los medicamentos que contienen o consisten en dichos comprimidos o soluciones fundentes. En particular, se trata de medicamentos aptos para el tratamiento de problemas digestivos, en particular la insuficiencia pancreática exocrina. En particular, son adecuados para tratar la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes con fibrosis quística y para tratar la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes pediátricos.

Estado de la técnica

La insuficiencia pancreática exocrina es una enfermedad en la que tiene lugar una producción insuficiente de enzimas pancreáticas, como consecuencia de la cual los alimentos no pueden disolverse adecuadamente. Puede ser adquirida, por ejemplo, por la pérdida de tejido pancreático en la pancreatitis crónica o el cáncer de páncreas, pero también puede ser congénita debido a condiciones genéticas tales como la fibrosis quística. La insuficiencia pancreática exocrina provoca diversos problemas digestivos, tales como la esteatorrea (diarrea grasa), y suele tratarse administrando enzimas digestivas con las comidas (terapia de sustitución enzimática).

La fibrosis quística es una enfermedad metabólica hereditaria autosómica recesiva en la que se altera la composición de todas las secreciones de las glándulas exocrinas. El transporte de sal y de agua de las células está alterado y, entre otras cosas, los jugos digestivos producidos por el páncreas son más viscosos de lo normal y bloquean los conductos excretores de la glándula. Los jugos digestivos que se acumulan provocan irritación y, al final, daños en el páncreas.

La sustitución enzimática consiste en la administración por vía oral de un producto derivado del páncreas de los cerdos, en forma de la llamada "pancreatina". La pancreatina es un sólido que se produce mediante un proceso de varios pasos, que consiste en desgrasar el páncreas de los cerdos y extraerles las fibras. Se trata de un polvo marrón que contiene un gran número de residuos procedentes del páncreas de los cerdos, además de los componentes principales que se buscan: lipasa, proteasa y amilasa. La pancreatina se describe en la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) como "Páncreas en polvo" y en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como "Pancreatina" o "Pancrelipasa". Las formas de administración generalmente disponibles para la pancreatina son los comprimidos recubiertos, los microcomprimidos, las microgrageas, las cápsulas, los polvos y los gránulos o pellets, preferentemente con una película entérica, ya que las enzimas pancreáticas, en particular la pancreatina lipasa, son inestables en el jugo gástrico ácido.

Sin embargo, el tratamiento con pancreatina tiene desventajas. En primer lugar, la pancreatina contiene grandes proporciones de componentes no activos del páncreas. Por lo tanto, la actividad es relativamente baja y deben tomarse grandes cantidades de pancreatina para lograr una terapia eficaz. Dependiendo de la formulación, debe tomarse un gran número de cápsulas o de comprimidos; en casos aislados pueden ser hasta 8 - 15 comprimidos o cápsulas por comida. Esto es desagradable y a menudo conduce a problemas de cumplimiento. En segundo lugar, la pancreatina contiene cantidades variables de contaminantes virales y microbianos procedentes del páncreas de los cerdos. A la vista del debate sobre la encefalopatía espongiforme bovina, las impurezas biológicas derivadas de los mamíferos en los medicamentos son consideradas cada vez de manera más crítica por las autoridades reguladoras. Por este motivo, la aprobación de medicamentos fabricados a partir de tejidos animales resulta cada vez más problemática. Aún más problemática es la administración de la pancreatina a bebés y niños pequeños, que suelen ser incapaces de tragar cápsulas. Por lo tanto, se abren las cápsulas que contienen, por ejemplo, preparados de enzimas pancreáticas, y sobre la comida o mezclada con ella se distribuyen las unidades sólidas multiparticuladas con recubrimiento entérico que contienen. En una ingestión peroral de este tipo, la masticación puede destruir la integridad del revestimiento entérico funcional y liberar las enzimas en el lugar equivocado, especialmente antes del paso por la zona gástrico, desnaturalizándolas y haciendo que resulten ineficaces. Además, la pancreatina no se puede administrar en forma líquida, lo cual también es un obstáculo para su uso en pediatría.

Además, las proteasas y amilasas siempre presentes en los productos de pancreatina no resultan deseables en algunos tratamientos: el contenido de amilasa no es deseable en niños con fibrosis quística y las proteasas están contraindicadas en pacientes con pancreatitis aguda o en fases activas de pancreatitis crónica (véase el documento US 5645832). Por lo tanto, sería ventajosa la disponibilidad de una lipasa como proteína única.

Se ha propuesto en muchas ocasiones el uso de lipasas distintas de la lipasa pancreática. En particular, se han dado a conocer lipasas producidas microbiológicamente para este fin. El documento DE 1642654 A1 divulga la preparación de una lipasa mediante la fermentación de la especie fúngica Rhizopus arrhizus y la recuperación de la lipasa del licor madre. También se ha propuesto el uso de la lipasa como fármaco para el tratamiento de insuficiencias pancreáticas y enfermedades similares. El documento EP 387 945 A describe el uso de la misma lipasa en combinación con pancreatina para el tratamiento de insuficiencias pancreáticas. Los documentos US 5,489,530 y US 5,645,832 dan a conocer lipasas bacterianas y contemplan su uso como medicamento para tratar insuficiencias pancreáticas.

El documento US 2006/121017 A1 divulga composiciones que comprenden lipasa bacteriana, proteasa y amilasa. La lipasa puede proceder de los géneros Pseudomonas o Burkholderia o de la especie Burkholderia cepacia. El documento WO 2010/025126 A1 divulga unos comprimidos de desintegración rápida que contienen los mismos ingredientes, que también contienen una composición efervescente. Los comprimidos se disuelven rápidamente en la cavidad oral. Está prevista la estabilización de las lipasas por medio de cristalización o de reticulación. Se da a conocer el uso de cristales de lipasa reticulados de lipasas del género Burkholderia en mezclas con una proteasa particular y una amilasa particular.

Por último, el documento WO 2010/085975 A1 divulga formas de preparación líquida de burlulipasa para el tratamiento de trastornos digestivos, en particular la pancreatitis y la fibrosis quística. La lipasa se obtiene del género Burkholderia, del género Pseudomonas o de la especie Burkholderia plantarii por medio de fermentación con recuperación de las lipasas a partir del sobrenadante del cultivo.

Sin embargo, la burlulipasa tiene algunas desventajas que han impedido hasta la fecha su uso práctico en productos farmacéuticos. Es térmicamente inestable en soluciones líquidas y, por lo tanto, las soluciones de este tipo no se pueden almacenar a temperatura ambiente, lo que supone una desventaja. La preparación de comprimidos y gránulos suele ir acompañada de una considerable pérdida de actividad (datos no publicados). El proceso de formación de comprimidos suele inactivar entre el 20 y el 70 % de la burlulipasa. Esto conduce no solo a una reducción de la actividad de la lipasa, sino también a una variación inaceptable del contenido de sustancia activa entre lotes.

Por el contrario, la burlulipasa, a diferencia de la pancreatina, permite obtener medicamentos con una sola enzima digestiva. Además, la actividad específica de la burlulipasa es muy elevada, por lo que solo es necesario administrar pequeñas cantidades de sustancia. El intervalo de pH para la estabilidad y la actividad de la burlulipasa se sitúa entre el pH 4 y el pH 9, por lo que supera las limitaciones de la estabilidad y la actividad de la lipasa porcina y la pancreatina porcina, respectivamente, que se desactivan en el estómago. Durante periodos de tiempo limitados, la burlulipasa también sobrevive a la sobrecarga a valores de pH todavía muy inferiores a pH 4, lo que significa que la acción lipolítica de las lipasas bacterianas puede aplicarse en el tracto gastrointestinal con mayor eficacia que los productos comercializados habitualmente para el tratamiento de los trastornos digestivos. El hecho de que la burlulipasa sea en gran medida estable al pH del jugo gástrico durante un cierto período de tiempo, a diferencia de la pancreatina, hace que resulte adecuada para la producción de formas de preparación administradas por vía oral.

El documento WO 2010/085975 y el documento DE 102009065694 A1 divulgan preparados farmacéuticos para el tratamiento de la insuficiencia pancreática, por ejemplo, la fibrosis quística u otras enfermedades pancreáticas. En particular, se divulgan preparaciones farmacéuticas líquidas de enzimas digestivas que no tienen un revestimiento y que son activas en el entorno agresivo del estómago/duodeno. Además, los preparados farmacéuticos líquidos propuestos son estables y pueden almacenarse a altas temperaturas.

El documento WO 2006/044 529 A1 se refiere a una composición para el tratamiento de afecciones que incluyen la insuficiencia pancreática. Las composiciones de la presente invención comprenden lipasa, proteasa y amilasa en una proporción particular que produce resultados beneficiosos, por ejemplo, en pacientes afectados por insuficiencia pancreática. La propuesta también se refiere a los procedimientos que usan las composiciones de este tipo para el tratamiento de la insuficiencia pancreática.

Objetivo de la presente invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento que contenga burlulipasa. Este medicamento está destinado a resolver o aliviar los problemas mencionados de la burlulipasa. En particular, el fármaco se debe poder producir sin mucha pérdida de actividad. Es además un objetivo de la presente invención proporcionar un fármaco que se pueda lamacenar sin una gran pérdida de actividad. Además, el medicamento debe poder producirse con precisión en dosis definidas. Además, se pretende proporcionar un procedimiento que permita producir dicho medicamento sin que la actividad de la burlulipasa usada disminuya mucho durante el proceso de producción. Además, el medicamento está destinado a permitir la preparación de formas de preparación líquida de la burlulipasa en las que la actividad de la burlulipasa se reduce solo ligeramente o no se reduce en absoluto, en comparación con la actividad de la burlulipasa usada originalmente para preparar el medicamento. El medicamento está destinado a permitir la administración de la burlulipasa en formas de preparación líquida. Por lo tanto, es también un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica líquida que pueda encontrar uso en pediatría y/o que sea adecuada para el tratamiento de la fibrosis quística y/o para la administración por sonda en la alimentación artificial.

Descripción de la invención

Pastillas orodispersables

Un aspecto de la presente invención es un comprimido orodispersable caracterizado porque comprende burlulipasa. La burlulipasa (Denominación Común Internacional; DCI) es la lipasa de la especie bacteriana Burkholderia plantarii. La burlulipasa es una triacilglicerol acilhidrolasa (EC 3.1.1.3) que tiene una secuencia de aminoácidos consistente con las lipasas producidas a partir de Burkholderia plantarii y de Burkholderia glumae. La burlulipasa se produce mediante un proceso de fermentación clásico usando como cepa de producción la especie Burkholderia plantarii, una bacteria Gram-negativa no recombinante. La burlulipasa pura puede tener una actividad específica de más de 3.500 U/mg (unidades de tributirina por miligramo de proteína). Debido a esta elevada actividad lipolítica, la burlulipasa es especialmente útil para favorecer el rendimiento digestivo tanto en personas sanas como enfermas. La burlulipasa puede obtenerse en concentraciones muy elevadas con una gran actividad, de modo que solo es necesario administrar pequeñas cantidades de sustancia (es decir, una masa o un volumen de solución pequeños). La idoneidad de las preparaciones líquidas de burlulipasa para el tratamiento de los trastornos digestivos se conoce por el documento WO 2010/085975 A1.

La preparación de formas farmacéuticas sólidas de burlulipasa suele ir acompañada de una gran pérdida de actividad de la burlulipasa. Normalmente, solo queda en las pastillas un 60 % de la actividad original de la burlulipasa usada. El grado de pérdida de actividad también depende de las condiciones del proceso. Al mismo tiempo, la burlulipasa parece ser sensible a algunos de los adyuvantes usados en los comprimidos. Sin embargo, sorprendentemente, se ha demostrado en el presente documento que es posible preparar comprimidos orodispersables que contengan burlulipasa, cuya preparación es posible sin prácticamente ninguna pérdida de actividad de la burlulipasa. Los comprimidos orodispersables se pueden preparar fácilmente y permiten el almacenamiento a temperatura ambiente durante un período de tiempo habitual para los productos farmacéuticos. Incluso cuando se almacena durante varios años, la actividad de la burlulipasa contenida en ellos solo disminuye en una medida farmacéuticamente aceptable.

Además, los comprimidos orodispersables según la invención permiten la preparación sencilla y rápida de soluciones, emulsiones o suspensiones simplemente combinando los comprimidos orodispersables con un líquido tal como, por ejemplo, agua, bebidas o similares, opcionalmente con agitación. Así, los comprimidos orodispersables permiten disponer de medicamentos líquidos sin necesidad de refrigerar la forma de preparación durante su almacenamiento. En cambio, las formas de preparación líquida de la burlulipasa son térmicamente inestables y solo pueden comercializarse en forma de soluciones refrigeradas, con todos los problemas que conlleva una cadena de frío ininterrumpida. Los comprimidos orodispersables pueden usarse con éxito en este caso para evitar el almacenamiento de las formas de preparación líquidas. El envasado también es más sencillo que el de los líquidos.

Según la Farmacopea Europea, 8a edición (Ph. Eur.) Volumen 1 - parte general, grupos monográficos, se requiere un tiempo de desintegración no superior a tres minutos (en agua) para los comprimidos orodispersables. Los comprimidos orodispersables aquí descritos se disuelven en agua a 20 °C en menos de 2 minutos. Sin embargo, cuando se agitan, suelen disolverse en unos pocos segundos, normalmente menos de 10 segundos, generalmente de 2 a 5 segundos.

Se prefiere que el comprimido orodispersable descrito en el presente documento comprenda un liofilizado. De manera particularmente preferente, comprende un liofilizado de una composición que contiene burlulinas. Los liofilizados de este tipo pueden prepararse a partir de soluciones, emulsiones o suspensiones de burlulipasa, por ejemplo, mediante liofilización. Los procedimientos alternativos de preparación incluyen el secado por aspersión, el secado al vacío o la liofilización por aspersión. En la liofilización y en la liofilización por aspersión, la preparación puede realizarse de manera suave a bajas temperaturas. Preferentemente, los liofilizados se producen a partir de soluciones. Las soluciones dan lugar a liofilizados muy homogéneos y muy porosos que se disuelven rápidamente en los líquidos. Muy particularmente preferente es un comprimido orodispersable según la invención que comprende un liofilizado de una solución acuosa de burlulipasa. Estas soluciones dan lugar a liofilizados en los que el principio activo está distribuido de forma muy homogénea. Además, la temperatura de liofilización es preferentemente de 0 °C o menos. A estas temperaturas, la burlulipasa es estable. Más preferentemente, el comprimido orodispersable según la invención comprende un liofilizado de una solución acuosa de la burlulipasa que ha sido liofilizada a una temperatura de 0 °C o menos. Lo más preferente es que las soluciones, las emulsiones o las suspensiones de burlulipasa se enfríen con aire líquido antes de ser liofilizadas. El enfriamiento rápido da lugar a una masa congelada homogénea. En la liofilización se usan menos adyuvantes que en el prensado de un comprimido clásico y los adyuvantes necesarios tienen aquí poco o ningún efecto inactivador sobre la burlulipasa. Lo más preferente es el uso de soluciones de burlulipasa para la preparación del liofilizado, ya que surgen después de la expresión de la burlulipasa y del trabajo del sobrenadante del cultivo. A continuación, se pueden añadir adyuvantes a estas soluciones y liofilizarlas. De manera particularmente preferente, el comprimido orodispersable comprende un liofilizado como el descrito en el presente documento.

Durante la preparación de los comprimidos orodispersables según la invención, la burlulipasa sorprendentemente no se inactiva o apenas se inactiva. Además, los comprimidos orodispersables son sorprendentemente estables para su almacenamiento a temperatura ambiente. Por lo tanto, se puede prescindir de la estabilización artificial de la burlulipasa. El uso de la burlulipasa cristalina se hace innecesario. La reticulación de la burlulipasa tampoco es necesaria. Ambos se proponen en la literatura para estabilizar las lipasas (véase, por ejemplo, el documento WO 1010/025126, párrafo [033]). Sin embargo, la cristalización es un proceso laborioso que no es fácilmente reproducible y la reticulación también es laboriosa y suele dar lugar a la inactivación parcial de la burlulipasa. Por lo tanto, el comprimido orodispersable según la invención se caracteriza preferentemente porque la burlulipasa que contiene no está modificada químicamente. Además, se caracteriza preferentemente porque la burlulipasa que contiene no está en forma cristalina, es decir, es amorfa. De manera particularmente preferente, la burlulipasa no está modificada químicamente y está presente en forma amorfa. El comprimido orodispersable según la invención contiene preferentemente del 0,01 % en peso al 90 % en peso de burlulipasa, particularmente preferentemente del 0,1 % en peso al 40 % en peso, más preferentemente del 1 % en peso al 30 % en peso y más preferentemente del 2 % en peso al 20 % en peso. A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades porcentuales aquí indicadas se refieren a la masa total del comprimido orodispersable, excluyendo el contenido de agua residual, determinado según Karl Fischer.

Dado que la burlulipasa puede ser inactivada por efecto de la presión, deben evitarse en lo posible las presiones elevadas. Por lo tanto, son preferentes los procesos de fabricación según la invención para los comprimidos orodispersables según la invención, en los que se prescinde de los procesos de prensado. Se prefieren especialmente los procesos de fabricación según la invención para los comprimidos orodispersables según la invención, en los que se prescinde de cualquier efecto de presión mecánica para compactar o solidificar los comprimidos orodispersables.

Los comprimidos orodispersables según la invención contienen adyuvantes además de la burlulipasa. Los adyuvantes en el sentido de esta solicitud son todos los adyuvantes que se usan habitualmente en las composiciones farmacéuticas. Los ingredientes activos, en particular las enzimas, no son adyuvantes en el sentido de esta solicitud. Los adyuvantes se enumeran, por ejemplo, en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" de la "American Pharmaceutical Association". Los adyuvantes especialmente adecuados para los comprimidos orodispersables según la invención se enumeran, por ejemplo, en el párrafo [0019] del documento EP 1 804 764 B1. El comprimido orodispersable según la invención comprende preferentemente del 10 % al 99,99 % en peso de adyuvantes, más preferentemente del 60 % al 99,9 % en peso, más preferentemente del 70 % al 99 % en peso, y más preferentemente del 80 % al 98 % en peso.

Preferentemente, el comprimido orodispersable según la invención contiene al menos un aglutinante además de la burlulipasa. En principio, todos los aglutinantes conocidos son adecuados. Sin embargo, es preferente que el aglutinante se seleccione del grupo formado por la gelatina, la gelatina hidrolizada, la polivinilpirrolidona (por ejemplo, Kollidon®), el éter de celulosa y el almidón pregelatinizado. La gelatina es particularmente preferente y la gelatina de pescado es la más preferente. En particular, puede ser gelatina de pescado natural no modificada, gelatina de pescado no gelificante, gelatina de pescado hidrolizada o gelatina de pescado secada por aspersión. Los aglutinantes pueden estar presentes en las cantidades indicadas anteriormente para los adyuvantes. Preferentemente, el comprimido orodispersable según la invención comprende al menos un adyuvante seleccionado del grupo que consiste en aglutinantes y adyuvantes formadores de estructura.

En principio, todas las cargas y los adyuvantes formadores de estructuras conocidos son adecuados. Preferentemente, se seleccionan del grupo que consiste en alcoholes de azúcar, azúcares, celulosa en polvo, sulfato de calcio y celulosa microcristalina. Se prefieren los alcoholes de azúcar y los azúcares y el más preferente es el manitol. Los adyuvantes formadores de estructuras pueden estar presentes en las cantidades indicadas anteriormente para los adyuvantes.

Preferentemente, el comprimido orodispersable según la invención contiene el 0,01 % en peso - 90 % en peso de burlulipasa, el 5 % en peso - 90 % en peso de aglutinante y el 5 % en peso - 90 % en peso de adyuvantes formadores de estructura. De manera particularmente preferente, el comprimido orodispersable según la invención contiene el 0,1 % en peso - 40 % en peso de burlulipasa, el 20 % en peso - 80 % en peso de aglutinante y el 20 % en peso - 80 % en peso de adyuvantes formadores de estructura. Lo más preferente es que el comprimido orodispersable según la invención contenga el 1 % en peso - 30 % en peso de burlulipasa, el 25 % en peso - 55 % en peso de aglutinante y el 20 % en peso - 50 % en peso de adyuvantes formadores de estructura. Lo más preferente es que el comprimido orodispersable según la invención comprenda el 2 % en peso - 20 % en peso de burlulipasa, el 30 % en peso - 50 % en peso de aglutinante y el 25 % en peso - 45 % en peso de adyuvantes formadores de estructura.

Además, el comprimido orodispersable según la invención puede contener adyuvantes seleccionados del grupo que consiste en conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, auxiliares de disolución, sales para regular la presión osmótica, desintegrantes, composiciones efervescentes y amortiguadores del pH. Preferentemente, el comprimido orodispersable según la invención comprende o consiste en burlulipasa, aglutinantes, auxiliares formadores de estructura, emulsionantes y opcionalmente un ácido o una base para ajustar el pH. Lo más preferente es que el comprimido orodispersable según la invención comprenda o consista en burlulipasa, aglutinantes, adyuvantes formadores de estructura y, opcionalmente, un ácido o una base para ajustar el pH. Más preferentemente, el comprimido orodispersable según la invención comprende o consiste en burlulipasa, gelatina de pescado, manitol e hidróxido de sodio. También es preferente que los comprimidos orodispersables según la invención comprendan burlulipasa, gelatina de pescado, manitol y ácido cítrico. También son particularmente preferentes los comprimidos orodispersables de burlulipasa, gelatina de pescado, manitol y poloxamer según la invención. También son particularmente preferentes los comprimidos orodispersables según la invención que comprenden burlulipasa, gelatina de pescado, manitol y polisorbato.

Además de cualquier otro ingrediente, el comprimido orodispersable de la invención aquí divulgada puede contener también cantidades residuales de agua. Preferentemente, la cantidad residual de agua en el comprimido orodispersable es del 10 % en peso o menos, más preferentemente del 7 % en peso o menos, y más preferentemente del 5 % en peso o menos. Además, se prefiere que la cantidad de agua residual esté en el rango del 0,1 al 10 % en peso, preferentemente en el rango del 0,5 al 6 % en peso, y más preferentemente en el rango del 1 al 5 % en peso. Las cantidades de agua residual se basan en cada caso en la masa total del comprimido orodispersable.

También se prefieren los comprimidos orodispersables según la invención que comprenden burlulipasa, gelatina de pescado, manitol, hidróxido de sodio y cantidades residuales de agua. Muy particularmente preferentes, son los comprimidos orodispersables según la invención que comprenden burlulipasa, gelatina de pescado, manitol, hidróxido de sodio y cantidades residuales de agua. En la medida en que se usa un ácido o una base para ajustar el pH, la indicación de que el comprimido orodispersable contiene este ácido o esta base significa también el estado en el que parte del ácido o de la base es neutralizada por otros componentes del comprimido orodispersable y, por tanto, está presente en forma de sus sales.

Los adyuvantes preferentes no afectan o no afectan significativamente la estabilidad de la burlulipasa durante el almacenamiento de los comprimidos orodispersables. Lo mismo se aplica a las composiciones líquidas liofilizadas, durante la liofilización y a las composiciones líquidas cuando se preparan para la liofilización. Sin embargo, no pueden almacenarse a más de 10 °C durante periodos prolongados y pueden necesitar ser refrigerados o se inactivarán parcialmente. Sin embargo, por regla general, esto no es atribuible a la influencia de los adyuvantes indicados. Es más bien una propiedad de la burlulipasa.

Además, los comprimidos orodispersables de la invención pueden contener estabilizadores. Estos pueden ser los estabilizadores que estabilizan la burlulipasa en los propios comprimidos orodispersables. Además, pueden ser los estabilizadores del tipo que estabilizan la burlulipasa en las composiciones líquidas usadas para preparar por liofilización los comprimidos orodispersables. Además, los estabilizadores de este tipo pueden ser los que estabilicen la burlulipasa en los medicamentos líquidos preparados a partir de los comprimidos orodispersables por disolución, emulsión o suspensión (véase más adelante). Por último, los estabilizadores pueden ser aquellos que estabilizan la burlulipasa en el organismo tras su ingestión y, en particular, en el tracto gastrointestinal. Preferentemente, los estabilizadores se seleccionan del grupo que consiste en sales, ácidos orgánicos, aminoácidos, detergentes, azúcares, aceites, reguladores de la viscosidad. En particular, se prefiere un comprimido orodispersable según la invención que contiene cloruro de calcio como estabilizador.

El comprimido orodispersable según la invención puede contener otros ingredientes activos además de la burlulipasa.

La burlulipasa es sensible frente a algunos aditivos efervescentes y gasificantes. Como resultado de los fenómenos interfaciales de alta energía en la interfaz de las burbujas de gas resultantes de una composición efervescente, se puede inactivar la burlulipasa. Por lo tanto, se prefiere un comprimido orodispersable como el descrito aquí que no contenga un aditivo efervescente. También se prefiere un comprimido orodispersable que no contenga un agente gasificante. Se prefiere un comprimido orodispersable que no contenga una composición efervescente o gasificante.

El comprimido orodispersable aquí descrito contiene preferentemente de 0,1 a 20 mg de proteína burlulipasa, más preferentemente de 0,5 a 10 mg, y más preferentemente de 1 a 5 mg. A este respecto, la cantidad de burlulipasa se basa, por supuesto, en su actividad y en la dosis necesaria para un tratamiento concreto. Por lo tanto, se pueden usar cantidades inferiores a 0,1 mg o cantidades superiores a 20 mg de proteína burlulipa.

El comprimido orodispersable según la invención, tal como se describe en el presente documento, puede contener también otras enzimas además de la burlulipasa, en particular otras enzimas digestivas. En particular, las enzimas seleccionadas del grupo formado por las proteasas y las amilasas pueden considerarse enzimas digestivas. Los comprimidos orodispersables que contienen tanto proteasa como amilasa también forman parte de la presente invención. Sin embargo, se prefieren los comprimidos orodispersables que no contienen ninguna otra enzima. Estas formas de dosificación son adecuadas para tratar enfermedades en las que no es deseable la presencia de otras enzimas, tales como las proteasas y las amilasas. Por ejemplo, las proteasas están contraindicadas en la pancreatitis aguda o en las fases activas de la pancreatitis crónica. Las amilasas resultan especialmente desfavorables en la fibrosis quística.

Composición farmacéutica líquida preparada a partir de comprimidos orodispersables

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida que comprende burlulipasa, caracterizada porque se prepara incorporando un comprimido orodispersable según la invención, que tal como se describe en el presente documento es en un líquido. Así pues, los comprimidos orodispersables se preparan e ingieren según el mismo procedimiento que para el uso de Alka-Seltzer®. Una composición farmacéutica líquida de este tipo tiene la ventaja de que puede administrarse fácilmente, incluso, y en particular, a los niños. La composición farmacéutica líquida según la invención ofrece la posibilidad de una cómoda dosificación del fármaco, una distribución homogénea de la burlulipasa en los alimentos y la posibilidad de usarla en la alimentación artificial (alimentación por sonda). La composición farmacéutica líquida según la invención se prepara preferentemente incorporando en una bebida un comprimido orodispersable según la invención. La bebida puede ser, por ejemplo, agua, zumo de frutas como el de naranja, leche o similares. La composición farmacéutica líquida según la invención puede ser una solución, una suspensión o una emulsión. Preferentemente, es una solución. Lo más preferente son las soluciones acuosas, y de nuevo se prefieren las soluciones en agua potable.

La burlulipasa está presente en la composición farmacéutica líquida preferentemente en una concentración de 0,0002 mg/ml a 50 mg/ml, preferentemente en una concentración de 0,002 mg/ml a 5 mg/ml, y particularmente preferentemente en una concentración de 0,001 mg/ml a 2 mg/ml. En el caso de la burlulipasa, estos datos son relativos a la proteína burlulipasa. La burlulipasa suele estar presente en asociación con azúcares (por ejemplo, el 6-deoxi-talano) que, sin embargo, no deben tenerse en cuenta a la hora de determinar el contenido de burlulipasa. Esto se aplica en el presente texto a todas las cantidades relacionadas con la burlulipasa.

Los comprimidos orodispersables según la invención también pueden, por supuesto, administrarse como tales por vía oral y luego disolverse en la cavidad oral en muy poco tiempo. Sin embargo, se prefiere la administración como composición farmacéutica líquida según la invención. Los comprimidos orodispersables según la invención hacen posible, en primer lugar, la administración de composiciones farmacéuticas líquidas que contienen burlulipasa, ya que resuelven tres problemas que hasta ahora han obstaculizado el uso generalizado de la burlulipasa como medicamento. Pueden prepararse fácilmente sin una gran pérdida de actividad de la burlulipasa. Pueden almacenarse durante largos periodos de tiempo sin que se pierda mucho la actividad de la burlulipasa, y pueden convertirse en formas farmacéuticas líquidas en segundos por medios sencillos directamente antes de su ingestión. Esto también ocurre sin apenas pérdida de actividad.

La composición farmacéutica líquida según la invención es preferentemente un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de problemas digestivos o para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que los problemas digestivos desempeñan un cierto papel. Preferentemente, la bebida se empieza a tomar después de haber comenzado la comida, preferentemente después de haber consumido aproximadamente % de la comida.

Proceso para la preparación de comprimidos orodispersables

Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento de preparación de un comprimido orodispersable según la invención descrito en el presente documento, que comprende las etapas de:

• Proporcionar una solución, una emulsión o una suspensión acuosas que contenga la burlulipasa y adyuvantes,

• Llenado de la solución, la emulsión o la suspensión acuosas en un molde,

• Congelación de la solución, la emulsión o la suspensión acuosas en el molde,

• Liofilización de la solución, la emulsión o la suspensión acuosas en el molde.

La tasa de recuperación de la actividad de la burlulipasa en el comprimido orodispersable comparada con la de la solución, la emulsión o la suspensión usada para preparar el liofilizado es normalmente superior al 90 %. Preferentemente, el proceso anterior es uno en el que al menos el 90 %, más preferentemente el 95 % y más preferentemente el 98 % de la actividad de la burlulipasa en la solución, la emulsión o la suspensión acuosas usada para preparar el comprimido orodispersable se recupera en el comprimido orodispersable. Preferentemente, se usa una solución.

Cualquier solución, emulsión o suspensión descritas en el presente documento como adecuadas para la preparación de los comprimidos orodispersables según la invención, es adecuada para llevar a cabo este proceso. Además, estas soluciones, emulsiones o suspensiones pueden comprender cualquiera de los ingredientes descritos para el comprimido orodispersable, en particular adyuvantes. Además, para la congelación y la liofilización, todos los pasos y las condiciones del proceso descritos en el presente documento pueden aplicarse sin limitación. Preferentemente, la forma usada es un blíster previsto para la liofilización. Las ampollas de este tipo se describen, por ejemplo, en el documento US 2002/112449 A.

Medicamentos

Otro aspecto de la presente invención es un medicamento para su uso en la prevención o el tratamiento de la insuficiencia de lipasa, que comprende un comprimido orodispersable según la invención o un medicamento líquido según la invención. Preferentemente, se trata de un medicamento para la prevención o el tratamiento de problemas digestivos en adultos, bebés y niños pequeños. Preferentemente, se trata de un medicamento para el tratamiento de bebés y niños pequeños. También es preferente que sea un medicamento para el tratamiento de los trastornos digestivos, en particular como consecuencia de la pancreatitis, y los trastornos digestivos que se producen en la fibrosis quística. Más preferentemente, es un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de trastornos pancreáticos, tales como la pancreatitis, en particular la insuficiencia pancreática exocrina, y los trastornos pancreáticos asociados a la fibrosis quística, tales como la pancreatitis, en particular la insuficiencia pancreática exocrina.

Ejemplos

Reactivos/Adyuvantes:

Avicel® PH-101: Celulosa microcristalina de FMC;

Emcompress: hidrogenofosfato de calcio dihidratado de JRS Pharma; Rosenberg, Alemania;

Kollidon® CL: polivinilpirrolidona de BASF SE, Ludwigshafen, Alemania;

Aerosil®: sílice pirogénica de Evonik Industries AG, Essen, Alemania.

Procedimientos analíticos:

A menos que se indique lo contrario, la determinación analítica de la actividad lipolítica se realiza mediante el llamado ensayo de tributirina según Erlanson, Ch. & Borgstrom, B.: "Tributyrine as a Substrate for Determination of Lipase Activity of Pancreatic Juice and Small Intestinal Content"; Scand. J. Gastroent. 5, 293-295 (1970 ). La actividad lipolítica determinada por el llamado ensayo de la tributirina se expresa sinónimamente en unidades TBU (TBU-E., a veces abreviado como TBU) o unidades TBU (TBU-U., a veces abreviado como TBU), por lo que las notaciones (con/sin puntos de abreviatura, con/sin guión y con/sin espacios) varían mucho en la literatura científica. Una actividad enzimática de 1 unidad (1 unidad de enzima) corresponde a una tasa metabólica de 1 pmol de sustrato por minuto.

Los valores indicados son valores normalizados basados en el contenido proteico de la burlulipasa. El contenido de agua residual se determina según Karl Fischer. Si es necesario, se usa formamida como solubilizante.

La determinación analítica de la resistencia a la rotura se realiza según el procedimiento correspondiente de la Farmacopea Europea - Ph. Eur. "2.9.8 Resistencia a la rotura de las pastillas" - usando un probador de resistencia a la rotura Schleuniger 6D.

Ejemplo 1: Preparación de un comprimido orodispersable

Preparación de una solución para la liofilización

Se combinan 26,11 partes de agua, 5 partes de gelatina de pescado y 4 partes de manitol y se calientan a 60 °C ± 2 °C con agitación. Se enfría a 8 °C ± 2 °C y se ajusta el pH de la solución resultante a 7,75 ± 0,25 añadiendo una solución de hidróxido de sodio en agua al 3 % en peso. Para ello se necesitan 1,44 partes de la solución de hidróxido de sodio. A continuación, se añaden 63,45 partes de una solución de burlulinas y se mezcla bien. La solución de burlulipasa tiene una concentración de burlulipasa de 23,64 mg de proteína/ml.

Liofilización

Se colocan 200 mg de la solución así preparada en cada cavidad de un blíster. Las cavidades tienen forma de comprimidos, con un diámetro de 11,50 mm y una altura de 2,50 mm. A continuación, el blíster lleno de la solución se enfría a -80 °C en 3 o 4 minutos. A continuación, el producto congelado se seca a 0 °C durante unas 9 horas hasta alcanzar un contenido de humedad inferior al 5 % en peso. El comprimido así preparado contiene 3 mg de proteína burlulipasa. Tras disolver el comprimido en agua, la tasa de recuperación de la actividad de la burlulipasa fue del 98,7 % de la actividad de la solución de burlulipasa usada originalmente. Con esta tasa de recuperación, se puede suponer esencialmente que las pérdidas se deben únicamente a la adhesión de la burlulipasa al equipo usado y que la burlulipasa prácticamente no se descompone ni se desactiva. El comprimido orodispersable tiene un aspecto visual aceptable. Se disuelve en 100 ml de agua a 18,8 °C con agitación en 10 segundos sin dejar residuos.

Ejemplo 2: Prueba de estabilidad en el almacenamiento

Los blísteres preparados de los comprimidos orodispersables se almacenaron a 40 °C y 75 % de humedad durante 3 meses. Tras disolver la pastilla en agua, la tasa de recuperación de la actividad de la burlulipasa fue del 96,1 % de la actividad de la solución de burlulipasa usada originalmente. El almacenamiento a temperatura ambiente durante 36 meses no mostró ningún cambio en la actividad de la burlulipasa. Estos valores sugieren que los comprimidos orodispersables producidos son suficientemente estables para su uso como medicamentos.

Ejemplo 3: Preparación de un medicamento líquido

Se añade el comprimido de una cavidad del blíster a 100 ml de agua Evian®. El comprimido se disuelve con agitación sin dejar residuos en 2 segundos.

Ejemplo 4: Ejemplo comparativo

Preparación de un comprimido que contiene burlulipasa (liofilizado de producción propia) mediante el clásico moldeo por compresión.

En este ejemplo, la determinación analítica de la actividad lipolítica se realizó mediante el procedimiento pertinente de la Fédération Internationale Pharmaceutique (FIP) según Demeester, J. et al: "XI. Microbial Lipases (F.I.P.)"; Drugs and the pharmaceutical sciences: 84, Pharmaceutical enzymes, 379-382 (1997). La actividad lipolítica determinada por este procedimiento se expresa en unidades FIP (FIP-E.) o en unidades FIP (FIP-U.), cuya notación (con/sin puntos de abreviatura, con/sin guión y con/sin espacios) varía mucho en la literatura científica.

En un mezclador de caída libre Zoller, se mezclaron los componentes 1) a 6) durante 10 min. Tras la adición del componente 7), se repitió la mezcla final durante 5 minutos.

1) Liofilizado de burlulinas 11,02 g

(Actividad lipolítica: 3660 FIP-E./mg)

2) Avicel® PH-101 38,77 g

3) Emcompress®. 42,01 g

4) Talco Ph. Eur. 4,67 g

5) Kollidon® CL 1,75 g

6) Aerosil®. 0,78 g

7) Estearato de magnesio Ph. Eur. 1,00 g

Masa total: 100,00 g

La masa resultante, lista para ser prensada, se prensó hasta dar comprimidos con una masa media de 135,6 mg. Para ello se usó una prensa excéntrica de comprimidos del tipo Korsch EK 0 (disponible en KORSCH Aktiengesellschaft, Berlín, Alemania), equipada con un punzón de 7,0 mm (curvado en forma de draga). La presión de compresión era de 21 kN. La altura de las pastillas era de una media de 3,46 mm, la resistencia a la rotura de las pastillas era de una media de 157 N.

El liofilizado de burlulipasa (principio activo) usado tiene una actividad lipolítica específica de 3660 FIP-E./mg. Dado que se usan 11,02 g, se usa una cantidad total de burlulipasa con una actividad lipolítica total de unos 40,33 millones de FIP-E. Dado que la masa total de los ingredientes usados es de 100 g, se calcula una actividad específica de 403,3 FIP-E./mg para la masa total de los ingredientes de la mezcla destinada al prensado. Tras la mezcla, se mide una actividad lipolítica específica de 335 FIP-E./mg en la masa lista para el prensado. Por lo tanto, se produce una pérdida de actividad lipolítica del 16,9 % debido únicamente a la mezcla. El producto final, es decir, el comprimido prensado, solo tiene una actividad lipolítica específica de 244 FIP-E./mg. Así, se produce una pérdida adicional de actividad lipolítica del 27,2 % (en comparación con la actividad lipolítica específica de la masa lista para el prensado de 335 FIP-E./mg) debido al prensado. Por lo tanto, la pérdida total de actividad lipolítica al procesar un liofilizado de burlulipasa en un comprimido es del 39,5 % (reducción de 403,3 FIP-E./mg a 244 FIP-E./mg). Dado que la burlulipasa suele producirse inicialmente en forma de solución líquida, existe una pérdida adicional de actividad debido a la liofilización.

Por lo tanto, la tasa de recuperación de la actividad de la burlulipasa en la preparación clásica de comprimidos por mezcla y compresión es solo del 60,5 % de la actividad del liofilizado de burlulipasa usado originalmente. En comparación, la tasa de recuperación de la actividad de la burlulipasa en la preparación del comprimido orodispersable según la invención es del 98,7 % de la actividad de la solución de burlulipasa usada originalmente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Comprimido orodispersable, caracterizado porque contiene burlulipasa.

2. Comprimido orodispersable según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene un liofilizado.

3. Comprimido orodispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque comprende un liofilizado de una solución acuosa de burlulipasa.

4. Comprimido orodispersable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque contiene un liofilizado de una solución acuosa de burlulipasa, que ha sido liofilizado a una temperatura de 0 °C o menos.

5. Comprimido orodispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque no contiene ningún agente efervescente ni ningún agente gasificante.

6. Comprimido orodispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque contiene al menos un adyuvante seleccionado del grupo que consiste en aglutinantes y adyuvantes formadores de estructura.

7. Comprimido orodispersable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende burlulipasa, aglutinantes, adyuvantes formadores de estructura y, dado el caso, un ácido o una base para ajustar el pH y/o un tensioactivo para mejorar el comportamiento de desintegración o de disolución.

8. Comprimido orodispersable según la reivindicación 7, caracterizado porque contiene burlulipasa, gelatina de pescado, manitol e hidróxido de sodio.

9. Comprimido orodispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque contiene de 0,1 a 20 mg de proteína burlulipasa.

10. Comprimido orodispersable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque contiene en un blíster de 200 pl de 0,1 a 20 mg, preferentemente de 0,5 a 10 mg y más preferentemente de 1 a 5 mg de proteína burlulipasa o caracterizado porque contiene en un blíster de 1200 pl de 5 a 25 mg de proteína burlulipasa.

11. Composición farmacéutica líquida que comprende burlulipasa, caracterizada porque se prepara incorporando una comprimido orodispersable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en un líquido, caracterizada porque el comprimido orodispersable comprende al menos un aglutinante.

12. Composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos por deficiencia de lipasa, que comprende un comprimido orodispersable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica líquida según la reivindicación 11.

13. Medicamento para uso en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos por deficiencia de lipasa según la reivindicación 12, caracterizado porque se trata de la prevención y/o el tratamiento de trastornos digestivos.

14. Composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos por deficiencia de lipasa según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, caracterizado porque se trata de la prevención y/o el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes con fibrosis quística o del tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes de pediatría.

15. Procedimiento de fabricación de un comprimido orodispersable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende las etapas de:

- Proporcionar una solución acuosa que contenga la burlulipasa y los adyuvantes,

- Verter la solución acuosa en un molde,

- Congelar la solución acuosa en el molde,

- Liofilizar la solución acuosa en el molde.