ES2863979T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento del estreñimiento - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para aplicación oral, que comprende metilcelulosa y simeticona como los agentes activos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para el tratamiento del estreñimiento
Antecedentes de la invención
Con una prevalencia de hasta 18%, el estreñimiento está entre uno de los trastornos gastrointestinales más frecuentes en la gastroenterología clínica. Su prevalencia se incrementa con la edad y las mujeres se ven afectadas significativamente más a menudo que los hombres (EMA/CHMP/336243/2013, Suares et al. 2011; Wald et al. 2008). Síntomas típicos incluyen movimientos intestinales irregulares (<3 deposiciones por semana), deposiciones aterronadas/duras, gran esfuerzo, dolor durante la defecación, sensación frecuente de evacuación intestinal incompleta, así como una sensación de bloqueo anorrectal. Además, frecuentemente se producen síntomas incómodos adicionales tales como hinchazón o distensión abdominal. Las personas afectadas tienen un número de síntomas desagradables y de ahí un deterioro de la calidad de vida.
Los mecanismos patológicos subyacentes al estreñimiento crónico (habitualmente resumidos como "estreñimiento funcional crónico" o "estreñimiento idiopático crónico" (CIC, por sus siglas en inglés)) son complejos, heterogéneos y solo se han aclarado parcialmente. Las terapias actuales del estreñimiento idiopático crónico se limitan al tratamiento del estreñimiento de por sí y no tienen en cuenta posibles síntomas secundarios del estreñimiento. The German Society for Neurogastroenterology and Motility (DGNM) y the German Society for Gastroenterology, Digestive and Metabolic Disorders (DGVS) recomendaron un enfoque por etapas en la terapia (Figura 1).
Inicialmente, se han de tomar medidas generales tales como una toma de fluidos adecuada, ejercicio y la toma de fibras adicionales (p. ej. cáscaras de ispágula, salvado de trigo). En estudios controlados por placebo, la prueba de la eficacia es mayor para fibras solubles que para fibras insolubles, Sin embargo, se producen efectos secundarios (hinchazón y calambres abdominales) con fibras tanto insolubles (salvado, etc.) como solubles (cáscaras de ispágula, etc.). Así, otras medidas para la terapia del estreñimiento solo se deben considerar en caso de una falta de eficacia o una presencia de síntomas secundarios desagradables. Sin embargo, muchos enfoques de tratamiento basados en medicación (macrogol, bisacodilo, picosulfato sódico, lactulosa o clisma que contiene fosfato) pueden estar asociados con efectos secundarios distintos (hinchazón, diarrea).
Metilcelulosa
La metilcelulosa es un derivado de celulosa, y se produce al sustituir los grupos hidroxilo por grupos metilo. En su forma pura, la metilcelulosa es un polvo blanco. La metilcelulosa se disuelve en agua fría, formando una solución viscosa transparente o un gel y al hacerlo se une a grandes cantidades de agua.
Según VO (EG) 1333/2008, la metilcelulosa está aprobada para la producción de alimentos como aditivo E461, y se usa, entre otras cosas, como un agente gelificante, espesante y de revestimiento, y como un emulsionante y estabilizante en la producción de helados, productos de panadería, cremas, mayonesa, productos alimenticios instantáneos y productos congelados.
La metilcelulosa se ha usado en medicina durante bastante tiempo para tratar el estreñimiento. Un grupo independiente de expertos de la FDA concluyó que una dosis oral diaria de hasta 6 gramos para adultos y hasta 3 gramos para niños (6-12 años) se puede considerar segura y eficaz para el tratamiento del estreñimiento. La metilcelulosa se ha comercializado en los EE. UU. de A durante décadas y actualmente se venden al año algo más de 2 millones de unidades. Por otra parte, la seguridad y la eficacia de la metilcelulosa se han probado y confirmado en un número de estudios clínicos (cfr. la Tabla 1 posterior).
El mecanismo de acción de la metilcelulosa se basa en su capacidad para unirse a agua, lo que incrementa el volumen de las heces, ablanda las heces duras y mejora la lubricación de las heces. La capacidad de la unión a agua, que es diferente para diversos agentes de hinchamiento, representa un papel importante. La metilcelulosa se disuelve en agua fría, formando una solución viscosa transparente o un gel, y exhibe una capacidad de unión a agua superior en comparación con los agentes de hinchamiento basados en plantas. La alta capacidad de unión a agua de la metilcelulosa in vitro sugiere que una eficacia en el intestino ya está presente a bajas dosificaciones. Después de la ingestión oral, la metilcelulosa no puede ser usada como un sustrato por bacterias intestinales en seres humanos, y por lo tanto se excreta de un modo inalterado en las heces. Así, una ingestión oral de metilcelulosa no provoca los síntomas concomitantes típicos de agentes de hinchamiento basados en plantas (ispágula, semillas de lino) tales como hinchazón y distensión abdominal.
La eficacia de la metilcelulosa se ha mostrado en estudios aleatorizados con doble enmascaramiento controlados por placebo en pacientes tanto sanos como estreñidos. Además, la eficacia y la seguridad se han confirmado en múltiples estudios no controlados. La Tabla 1 resume en primer lugar los resultados de los estudios controlados por placebo, seguido por los estudios no controlados.
Tabla 1: Investigación de estudios de metilcelulosa ("MC" = metilcelulosa)
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Simeticona
La simeticona pertenece a la clase de agentes antiespumantes y consiste en una combinación de dimeticona (poli(dimetilsiloxano)) líquida y 4-7% de partículas de dióxido de silicio (partículas de SiO2) sólidas. La simeticona es virtualmente insoluble en agua. Como todas las siliconas, la simeticona se caracteriza por las siguientes propiedades compartidas:
• insensibilidad contra interacciones químicas
• resistencia frente a la hidrólisis y la oxidación
• propiedades hidrófobas
• propiedades antiadhesivas
• comportamiento fisiológicamente neutro
Según VO (EG) 1333/2008, la simeticona está aprobada en la producción de alimentos como E900, y se usa, entre otras cosas, en la producción de conservas, jaleas y mermeladas, sopas, dulces, así como frutas y hortalizas en lata. En medicina, la simeticona se ha usado durante décadas en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como flatulencia, meteorismo, dispepsia funcional y cólicos en lactantes. Un grupo independiente de expertos de la FDA llegó a la conclusión de que la simeticona se considera segura y eficaz en una dosis oral de hasta 500 mg en el tratamiento de síntomas provocados por gases. Además, the German Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) también publicó un monográfico para el uso de simeticona para el tratamiento sintomático de la formación excesiva de gases y la acumulación de gases en el tracto intestinal (meteorismo, flatulencia, aerofagia), del incremento de la formación de gases después de una cirugía y antes de exámenes abdominales diagnósticos para reducir las sombras por aire durante rayos X. La simeticona es eficaz y segura para adultos, mujeres embarazadas y lactantes. Además, la seguridad y la eficacia de la simeticona se ha probado y verificado en un número de estudios clínicos.
Síntomas tales como distensión abdominal (meteorismo) e hinchazón son provocados por gases que forman espuma. Esta espuma, que consiste en gases y líquidos intestinales (moco, secreciones, líquidos alimenticios), no se puede reabsorber y provoca molestias viscerales en las acumulaciones más grandes. La simeticona reduce la tensión superficial del límite gas-líquido y así tiene efectos de disolución de la espuma y prevención de la espuma. La simeticona es capaz de romper la espuma en 3-6 segundos incluso a dosificaciones muy bajas (0,1 mg/ml) (desespumación) y prevenir la reformación de nueva espuma. La simeticona no se absorbe hasta un grado notable después de la ingestión oral y se excreta de un modo inalterado a través de las heces.
Los efectos de disolución de espuma y prevención de espuma de la simeticona se han demostrado en numerosos estudios para diversas indicaciones. La eficacia de la simeticona se ha investigado, entre otras cosas, para el malestar relacionado con gases en relación con una cirugía abdominal (histerectomía, cesárea), dispepsia, meteorismo y flatulencia. Además, la simeticona se usa en la preparación de procedimientos diagnósticos abdominales tales como endoscopia y sonografía. La Tabla 2 resume los resultados del estudio.
Tabla 2: Investigación de estudios con simeticona ("SIM" = simeticona)
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La metilcelulosa ha resultado eficaz contra el estreñimiento, y la simeticona reduce demostrablemente la hinchazón, pero la simeticona en combinación con metilcelulosa no se ha usado nunca como tal como un agente activo para tratar el estreñimiento. No se conocen efectos adversos o secundarios para ninguna de las dos sustancias. Hasta ahora, no parece haber información de una combinación de metilcelulosa con simeticona, ni de ningún efecto sinérgico beneficioso de estos dos compuestos. Notablemente, no se puede realizar una predicción en cuanto a si una combinación de ambos agentes es eficaz o incluso más eficaz en pacientes con estreñimiento, ni si cambia el perfil de efectos secundarios.
Los documentos EP 1086701 A2 y US 2007/0281905 A1 divulgan una composición que comprende el estimulantelaxante bisacodilo y simeticona, y sugieren que la última potencia el tránsito de estimulantes-laxantes tales como bisacodilo, cáscara sagrada, sen, aloe, aceite de ricino y ácido deshidrocólico. Se cree que la razón de la mejor eficacia es que la dimeticona prolonga el tiempo de contacto entre el bisacodilo y las células intestinales y así permite que interactúen más fuertemente. Puesto que la metilcelulosa es químicamente inerte y no interactúa con las células intestinales, una mejora de la acción de la metilcelulosa no es obvia. Según esto, los presentes inventores contemplarán que cualquiera acción combinada de metilcelulosa y simeticona sea diferente de la del bisacodilo y la simeticona.
Ya se han investigado numerosos agentes sencillos en la bibliografía en comparación con politerapias para indicaciones muy diferentes. No es posible predecir la eficacia de una politerapia a partir de los datos de eficacia de compuestos sencillos. Por lo tanto, cualquier combinación de compuestos sencillos se debe probar individualmente a fin de determinar el beneficio para el paciente. Idealmente, la determinación se lleva a cabo en un estudio con enmascaramiento y aleatorizado, en el que la sustancia individual se prueba frente a la combinación de sustancias. Según la guía S2k actual para la definición, la patofisiología, el diagnóstico y la terapia del estreñimiento crónico (German Society for Neurogastroenterology and Motility and German Society for Digestive and Metabolic Disorders, número de registro AWMF: 021/019), no existen estudios publicados que evalúen una monoterapia farmacológica frente a una combinación de compuestos con diferentes mecanismos de acción. Por consiguiente, existe una gran demanda de esta investigación.
Otros documentos de la técnica anterior:
SMITH CHAUNCEY ET AL ("Patient and physician evaluation of a new bulk fiber laxative tablet.", GASTROENTEROLOGY NURSING : THE OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF GASTROENTEROLOGY NURSES AND ASSOCIATES, vol. 26, no. 1, enero de 2003 (2003-01), páginas 31-37) se dirige al uso de metilcelulosa un laxante a granel.
El documento US 5 977 087 A describe una pasta oral para el tratamiento de úlceras aftosas, dicha pasta comprende sucrafaltato como principal agente activo y metilcelulosa, como otro agente activo demulcente.
Según esto, existe una necesidad en la técnica de un enfoque de tratamiento que proporcione un tratamiento mejorado del estreñimiento de por sí (un incremento en el número de movimientos intestinales, un ablandamiento de heces endurecidas), mientras que sea seguro y bien tolerado.
Compendio de la invención
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que combinar metilcelulosa con simeticona proporciona un efecto sinérgico. Según se muestra en el ejemplo de la presente, la frecuencia de las deposiciones se mejora en todos los parámetros determinados, incluyendo un comienzo más rápido en cuanto a un tiempo reducido hasta el primer movimiento intestinal, cuando se compara con una composición que comprende solamente metilcelulosa. Por otra parte, los pacientes experimentaban una mejora mayor en la gravedad de las afecciones digestivas y un incremento en la satisfacción con la función intestinal.
Según esto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para aplicación oral, que comprende metilcelulosa y simeticona como los agentes activos, según se define en las reivindicaciones. Por otra parte, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el uso en medicina humana y/o veterinaria, según se define en las reivindicaciones. Finalmente, se proporciona una composición farmacéutica para el uso oral en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un sujeto que lo necesita según se define en las reivindicaciones.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Según un primer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para aplicación oral, que comprende metilcelulosa y simeticona como los agentes activos. Tanto la metilcelulosa como la simeticona son vendidas bajo una variedad de nombres comerciales. En el ejemplo, se usa un nuevo fármaco combinado que comprende metilcelulosa y simeticona (llamado SYN-001 durante el período de desarrollo).
Se cree que, basándose en la presente divulgación, un experto en la técnica puede definir cantidades eficaces de metilcelulosa y simeticona para el uso en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en particular estreñimiento. En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende 10-60% por ciento en seco, preferiblemente 11-55% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 12-50% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 13-45% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 14-40% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 15-35% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 16-30% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 17-25% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 18-22% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 19-21% por ciento en seco de metilcelulosa, y lo más preferiblemente aproximadamente 20% por ciento en seco de metilcelulosa.
La composición farmacéutica descrita anteriormente puede comprender 0,1-30% por ciento en seco de simeticona, preferiblemente 0,2-20% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 0,6-10% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 0,8-5% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 1-2% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 1,25-1,5% por ciento en seco de simeticona.
Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende metilcelulosa y simeticona como los únicos agentes activos en la composición farmacéutica.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende además uno o más de (i) una carga, (ii) un acidulante y (iii) un agente separador.
La una o más cargas se pueden seleccionar del grupo que consiste en un polisacárido, un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, otro carbohidrato, un compuesto de poliéter y un compuesto inorgánico. En particular, el polisacárido se selecciona del grupo que consiste en maltodextrina, almidón, celulosa microcristalina y goma arábiga; y/o el monosacárido se selecciona del grupo que consiste en glucosa, fructosa y galactosa; y/o el disacárido se selecciona de sacarosa, celobiosa y lactosa, y/o en donde el oligosacárido es rafinosa o estaquiosa, y/o el compuesto de poliéter es poli(óxido de etileno), y/o el compuesto inorgánico es sulfato cálcico; preferiblemente, la carga es maltodextrina. Preferiblemente, la carga está presente en una cantidad de al menos 20% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de al menos 35% en peso en seco, lo más preferiblemente en una cantidad de al menos 50-70% en peso en seco.
El acidificante se puede seleccionar del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido adípico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido láctico y ácido fosfórico, preferiblemente en donde el acidificante es ácido cítrico.
Preferiblemente, el acidificante está presente en una cantidad de 1-10% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,5-9% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 2-8% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 3-7% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 4-6% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 4,5-5,5% en peso en seco. El agente separador se puede seleccionar del grupo que consiste en fosfato tricálcico, talco, estearato magnésico y poli(óxido de etileno), preferiblemente en donde el agente separador es fosfato tricálcico.
Preferiblemente, el agente separador está presente en una cantidad de 0,5-5% en peso en seco, preferiblemente en una cantidad de 0,75-4% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1-3% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,2-2% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,3-1,5% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 1,4% en peso en seco.
La composición farmacéutica puede comprender además uno o más (iv) excipientes seleccionados de un edulcorante, un colorante y un aromatizante.
Preferiblemente, el uno o más excipientes están presentes en una cantidad total de 0,1-5% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 0,5-4% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1-3% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,5-2% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,6-1,8% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 1,7% en peso en seco.
La composición farmacéutica puede estar en un formato seco, seleccionado preferiblemente de un granulado, un polvo, una pella, un comprimido masticable, una pastilla para chupar, un comprimido y una cápsula, más preferiblemente en una forma de granulado seco.
Forma de dosificación unitaria
En una realización preferida, la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria, en donde una dosificación comprende 1000-6000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1100-5500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1200-5000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1300-4500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1400-4000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1500-3500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1600-3000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1700-2500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1800-2200 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1900-2100 mg de metilcelulosa, y lo más preferiblemente aproximadamente 2000 mg de metilcelulosa. Preferiblemente, una dosificación comprende además 30-500 mg de simeticona, preferiblemente 40-400 mg de simeticona, más preferiblemente 50-300 mg de simeticona, más preferiblemente 75-200 mg de simeticona, más preferiblemente 100-175 mg de simeticona, más preferiblemente 125-150 mg de simeticona. En una realización particularmente ventajosa, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, en donde una dosificación comprende 2000 mg de metilcelulosa y 125 mg de simeticona.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones definidas anteriormente para el uso en medicina humana y/o veterinaria. Preferiblemente, la metilcelulosa y la simeticona son los únicos agentes activos en la composición farmacéutica, más preferiblemente, la metilcelulosa y la simeticona son los únicos agentes terapéuticos usados en el tratamiento médico respectivo.
Según un aspecto adicional más, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para aplicación oral según una cualquiera de las realizaciones definidas anteriormente, para el uso en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto es un mamífero, preferiblemente en donde el sujeto es un ser humano, aún más preferiblemente en donde el ser humano tiene más de 3 años de edad. Preferiblemente, la metilcelulosa y la simeticona son los únicos agentes activos en la composición farmacéutica, más preferiblemente, la metilcelulosa y la simeticona son los únicos agentes terapéuticos usados en el tratamiento médico respectivo. En particular, el trastorno gastrointestinal está asociado con una reducción de la función intestinal, una reducción en los movimientos intestinales e indigestión. Según se usa en la presente memoria, el término "reducción en la función intestinal" se refiere a una ralentización del movimiento del intestino y se caracteriza por heces duras y secas así como movimientos intestinales raros. El término "reducción en los movimientos intestinales" está destinado a significar que el sujeto tiene menos de tres (3) deposiciones por semana. Finalmente, el término "indigestión" se usa en la presente memoria en su sentido ordinario conocido por el médico experto, es decir, cuando se refiere a una afección de digestión alterada. La indigestión también se conoce como "dispepsia".
Preferiblemente, la composición farmacéutica es para el uso en el tratamiento del estreñimiento, más preferiblemente el estreñimiento crónico, lo más preferiblemente el estreñimiento idiopático crónico (CIC).
En una realización preferida de este aspecto, la composición farmacéutica es una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria según se define en la sección "Forma de dosificación unitaria" anteriormente, en donde la dosificación unitaria se ha de administrar 1-3 veces al día, más preferiblemente en donde la dosificación unitaria se ha de administrar durante al menos una semana.
La invención se describe además mediante las siguientes realizaciones:
1. Una composición farmacéutica para aplicación oral, que comprende metilcelulosa y simeticona como los agentes activos.
2. La composición farmacéutica de la realización 1, que comprende 10-60% por ciento en seco de metilcelulosa, preferiblemente 11-55% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 12-50% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 13-45% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 14-40% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 15-35% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 16-30% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 17-25% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 18-22% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 19-21% por ciento en seco de metilcelulosa, y lo más preferiblemente aproximadamente 20% por ciento en seco de metilcelulosa.
3. La composición farmacéutica de la realización 1 o 2, que comprende 0,1-30% por ciento en seco de simeticona, preferiblemente 0,2-20% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 0,6-10% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 0,8-5% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 1-2% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 1,25-1,5% por ciento en seco de simeticona.
4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1-3, en la que la metilcelulosa y la simeticona son los únicos agentes activos en la composición farmacéutica.
5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1-4, en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más de una carga, un acidulante y un agente separador.
6. La composición farmacéutica de la realización 5, en donde la composición farmacéutica comprende una carga, seleccionada del grupo que consiste en un polisacárido, un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, otro carbohidrato, un compuesto de poliéter y un compuesto inorgánico;
en particular en donde el polisacárido se selecciona del grupo que consiste en maltodextrina, almidón, celulosa microcristalina y goma arábiga y/o el monosacárido se selecciona del grupo que consiste en glucosa, fructosa y galactosa, y/o en donde el disacárido se selecciona de sacarosa, celobiosa y lactosa, y/o en donde el oligosacárido es rafinosa o estaquiosa, y/o el compuesto de poliéter es poli(óxido de etileno), y/o el compuesto inorgánico es sulfato cálcico;
preferiblemente la carga es maltodextrina.
7. La composición farmacéutica de la realización 5 o la realización 6, en la que la carga está presente en una cantidad de al menos 20% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de al menos 35% en peso en seco, lo más preferiblemente en una cantidad de al menos 50-70% en peso en seco, más
8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 5-7, en donde la composición farmacéutica comprende un acidulante, seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido adípico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido láctico y ácido fosfórico, preferiblemente en donde el acidulante es ácido cítrico.
9. La composición farmacéutica de la realización 5 o la realización 8, en la que el acidulante está presente en una cantidad de 1-10% en peso en seco, preferiblemente en una cantidad de 1,5-9% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 2-8% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 3-7% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 4-6% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 4,5-5,5% en peso en seco.
10. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 5-9, en donde la composición farmacéutica comprende un agente separador, seleccionado del grupo que consiste en fosfato tricálcico, talco, estearato magnésico y poli(óxido de etileno), preferiblemente en donde el agente separador es fosfato tricálcico. 11. La composición farmacéutica de la realización 5 o la realización 10, en donde el agente separador está presente en una cantidad de 0,5-5% en peso en seco, preferiblemente en una cantidad de 0,75-4% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1 -3% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,2-2% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,3-1,5% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 1,4% en peso en seco.
12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las realizaciones 5-11, en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes seleccionados de un edulcorante, un colorante y un aromatizante.
13. La composición farmacéutica de la realización 12, en donde la composición farmacéutica comprende dichos uno o más excipientes en una cantidad total de 0,1-5% en peso en seco, preferiblemente en una cantidad de 0,5-4% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1-3% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,5-2% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,6-1,8% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 1,7% en peso en seco.
14. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1-13, en donde la composición farmacéutica está en un formato seco; preferiblemente en donde la composición farmacéutica está es un formato seco seleccionado de un granulado, un polvo, una pella, un comprimido masticable, una pastilla para chupar, un comprimido y una cápsula, preferiblemente en donde la composición farmacéutica está en una forma de granulado seco.
15. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1-14, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, en donde una dosificación comprende 1000-6000 mg de metilcelulosa, preferiblemente 1100-5500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1200-5000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1300-4500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1400-4000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1500-3500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1600-3000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1700-2500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1800-2200 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1900-2100 mg de metilcelulosa, y lo más preferiblemente aproximadamente 2000 mg de metilcelulosa.
16. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1-15, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, en donde una dosificación comprende 30-500 mg de simeticona, preferiblemente 40-400 mg de simeticona, más preferiblemente 50-300 mg de simeticona, más preferiblemente 75-200 mg de simeticona, más preferiblemente 100-175 mg de simeticona, más preferiblemente 125-150 mg de simeticona.
17. La composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1-16, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, en donde una dosificación comprende 2000 mg de metilcelulosa y 125 mg de simeticona.
18. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1-17, para el uso en medicina humana y/o veterinaria.
19. Una composición farmacéutica para aplicación oral según una cualquiera de las realizaciones 1-17, para el uso en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto es un mamífero, preferiblemente en donde el sujeto es un ser humano, aún más preferiblemente en donde el ser humano tiene más de 3 años de edad.
20. La composición farmacéutica para el uso de la realización 19, en donde el trastorno gastrointestinal está asociado con una reducción en la función intestinal, una reducción en los movimientos intestinales e indigestión. 21. La composición farmacéutica para el uso de la realización 19 o la realización 20, para el uso en el tratamiento del estreñimiento, más preferiblemente el estreñimiento crónico, aún más preferiblemente el estreñimiento idiopático crónico.
22. La composición farmacéutica para el uso según una cualquiera de las realizaciones 19-21, en donde la composición farmacéutica es una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria según una cualquiera de las realizaciones 15-17, en donde la dosificación unitaria se ha de administrar 1 -3 veces al día.
23. La composición farmacéutica para el uso de la realización 22, en donde la dosificación unitaria se ha de administrar durante al menos una semana, preferiblemente durante al menos dos semanas.
Descripción de las figuras
Figura 1: Enfoque por etapas en la terapia recomendada por the German Society for Neurogastroenterology and Motility (DGNM) y the German Society for Gastroenterology, Digestive and Metabolic Disorders (DGVS). Notas a pie de página: 1La prucaloprida está aprobada en Alemania para el tratamiento terapéutico del estreñimiento crónico en mujeres que son intolerantes a laxantes convencionales, o en casos en los que se mostraba que los laxantes convencionales eran ineficaces o no se toleraban. 2La linaclotida está aprobada para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con estreñimiento.
Figura 2: Mejora numérica (cambio desde el valor de referencia) de (A) la frecuencia de las deposiciones, (B) la gravedad de las molestias digestivas y (C) la satisfacción de la función intestinal después de 1 semana en comparación con el valor de referencia (n=9 por grupo).
Figura 3: Porcentaje de pacientes que responden al tratamiento de Tipo 1, 2 , 3 y 4 de frecuencia de deposiciones después de 1 semana (n=9 por grupo).
Figura 4: Tiempo (días) hasta el 1er movimiento intestinal (n=9 por grupo).
Figura 5: Porcentaje de pacientes que responden al tratamiento de Tipo 1 y 2 de (A) la gravedad de las molestias digestivas y (B) la satisfacción de la función intestinal después de 1 semana (n=9 por grupo).
Ejemplos
Se ha llevado a cabo por los inventores un análisis controlado aleatorizado, a fin de demostrar una mejora de la composición farmacéutica de la presente divulgación sobre una composición farmacéutica convencional que comprende solamente el laxante a granel metilcelulosa.
Esbozo del estudio y métodos
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Figure imgf000011_0001
Criterios de valoración
El estudio se diseñó para determinar el efecto de la composición farmacéutica investigada sobre los siguientes parámetros/síntomas
• Frecuencia de las deposiciones:
■ Mejora numérica (cambio desde el valor de referencia; CFB, por sus siglas en inglés) después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
■ Paciente que responde al tratamiento Tipo 1: Al menos 1 movimiento intestinal más después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
■ Paciente que responde al tratamiento Tipo 2: Al menos 2 movimientos intestinales más después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
■ Paciente que responde al tratamiento Tipo 3: Movimiento intestinal en 24 horas (= movimiento intestinal el día 1)
■ Paciente que responde al tratamiento Tipo 4: Al menos 3x movimiento intestinal después de 1 semana y simultáneamente al menos 1 movimiento intestinal más después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
■ Espacio de tiempo (en días) hasta el 1er movimiento intestinal
• Gravedad de las molestias digestivas
■ Mejora numérica (cambio desde el valor de referencia) después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
■ Paciente que responde al tratamiento Tipo 1: Mejora de al menos 1 punto después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
■ Paciente que responde al tratamiento Tipo 2: Mejora de al menos 2 puntos después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
• Satisfacción con la función intestinal
■ Mejora numérica (cambio desde el valor de referencia) después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
■ Paciente que responde al tratamiento Tipo 1: Mejora de al menos 1 punto después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
■ Paciente que responde al tratamiento Tipo 2: Mejora de al menos 2 puntos después de 1 semana en comparación con el valor de referencia
La gravedad de las molestias digestivas y la satisfacción con la función intestinal se validaron sobre una escala de Likert de cinco puntos (0=ninguna a 4= muy pronunciada para la gravedad de las molestias digestivas y 0=muy satisfecho a 4=muy insatisfecho para la satisfacción con la función intestinal). La frecuencia de las deposiciones se calculó como la suma del día 1 al día 7.
Se obtuvieron los siguientes resultados.
Figure imgf000011_0002
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Los resultados muestran el efecto sorprendente de que combinar metilcelulosa con simeticona proporciona un efecto sinérgico (Figura 2-5). Específicamente, la frecuencia de las deposiciones se mejora en todos los parámetros determinados, y la composición farmacéutica de la presente divulgación muestra un inicio más rápido en cuanto a una reducción en el tiempo hasta el primer movimiento intestinal, cuando se compara con una composición que comprende solamente metilcelulosa. Además - o como uno de sus resultados, los pacientes experimentaban una mejora (reducción) mayor en la gravedad de las molestias digestivas y un incremento en la satisfacción con la función intestinal, cuando se usa la composición farmacéutica de la presente divulgación en comparación con una composición que comprende solamente metilcelulosa.
Los datos demuestran además que el efecto de SYN-001 ya comenzará habitualmente 2,11 días después de la ingestión. SYN-001 es adecuada para la toma prolongada, y se debe tomar durante al menos una semana.
LISTA DE REFERENCIAS
EP 1086 701 A2
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para aplicación oral, que comprende metilcelulosa y simeticona como los agentes activos.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende 0,1-30% por ciento en seco de simeticona, preferiblemente 0,2-20% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 0,6-10% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 0,8-5% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 1-2% por ciento en seco de simeticona, más preferiblemente 1,25-1,5% por ciento en seco de simeticona; y/o
en donde la composición farmacéutica comprende 10-60 % por ciento en seco de metilcelulosa, preferiblemente 11-55% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 12-50% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 13-45% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 14-40% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 15-35% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 16-30% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 17-25% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 18-22% por ciento en seco de metilcelulosa, más preferiblemente 19-21% por ciento en seco de metilcelulosa, y lo más preferiblemente aproximadamente 20% por ciento en seco de metilcelulosa.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde la metilcelulosa y la simeticona son los únicos agentes activos en la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más de una carga, un acidulante y un agente separador.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica comprende una carga, seleccionada del grupo que consiste en un polisacárido, un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, otro carbohidrato, un compuesto de poliéter y un compuesto inorgánico;
en particular en donde el polisacárido se selecciona del grupo que consiste en maltodextrina, almidón, celulosa microcristalina y goma arábiga, y/o el monosacárido se selecciona del grupo que consiste en glucosa, fructosa y galactosa, y/o en donde el disacárido se selecciona de sacarosa, celobiosa y lactosa, y/o en donde el oligosacárido es rafinosa o estaquiosa, y/o el compuesto de poliéter es poli(óxido de etileno), y/o el compuesto inorgánico es sulfato cálcico, preferiblemente la carga es maltodextrina;
en particular en donde la carga está presente en una cantidad de al menos 20% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de al menos 35% en peso en seco, lo más preferiblemente en una cantidad de al menos 50-70% en peso en seco.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4 o 5, en donde la composición farmacéutica comprende un acidulante, seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido adípico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido láctico y ácido fosfórico, preferiblemente en donde el acidulante es ácido cítrico;
en particular en donde el acidulante está presente en una cantidad de 1-10% en peso en seco, preferiblemente en una cantidad de 1,5-9% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 2-8% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 3-7% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 4-6% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 4,5-5,5% en peso en seco.
7. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde la composición farmacéutica comprende un agente separador, seleccionado del grupo que consiste en fosfato tricálcico, talco, estearato magnésico y poli(óxido de etileno), preferiblemente en donde el agente separador es fosfato tricálcico; en particular en donde el agente separador está presente en una cantidad de 0,5-5% en peso en seco, preferiblemente en una cantidad de 0,75-4% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1-3% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,2-2% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,3-1,5% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 1,4% en peso en seco.
8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes seleccionados de un edulcorante, un colorante y un aromatizante;
en particular en donde la composición farmacéutica comprende dicho uno o más excipientes en una cantidad total de 0,1-5% en peso en seco, preferiblemente en una cantidad de 0,5-4% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1-3% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,5-2% en peso en seco, más preferiblemente en una cantidad de 1,6-1,8% en peso en seco, y aún más preferiblemente en una cantidad de 1,7% en peso en seco.
9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición farmacéutica está en un formato seco; preferiblemente en donde la composición farmacéutica está en un formato seco seleccionado de un granulado, un polvo, una pella, un comprimido masticable, una pastilla para chupar, un comprimido y una cápsula, preferiblemente en donde la composición farmacéutica está en una forma de granulado seco.
10. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, en donde una dosificación comprende 1000-6000 mg de metilcelulosa,
preferiblemente 1100-5500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1200-5000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1300-4500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1400-4000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1500-3500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1600-3000 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1700-2500 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1800-2200 mg de metilcelulosa, más preferiblemente 1900-2100 mg de metilcelulosa, y lo más preferiblemente aproximadamente 2000 mg de metilcelulosa; y/o
en donde una dosificación comprende 30-500 mg de simeticona,
preferiblemente 40-400 mg de simeticona, más preferiblemente 50-300 mg de simeticona, más preferiblemente 75­ 200 mg de simeticona, más preferiblemente 100-175 mg de simeticona, más preferiblemente 125-150 mg de simeticona.
11. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, en donde una dosificación comprende 2000 mg de metilcelulosa y 125 mg de simeticona.
12. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el uso en medicina humana y/o veterinaria.
13. Una composición farmacéutica para aplicación oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para el uso en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal en un sujeto que lo necesite, en donde el sujeto es un mamífero, preferiblemente en donde el sujeto es un ser humano, en particular en donde el trastorno gastrointestinal está asociado con una reducción en la función intestinal, una reducción en los movimientos intestinales y/o indigestión.
14. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 13, para el uso en el tratamiento del estreñimiento, preferiblemente el estreñimiento crónico, más preferiblemente el estreñimiento idiopático crónico.
15. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 13 o 14, en donde la composición farmacéutica es una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria según la reivindicación 10 u 11, en donde la dosificación se ha de administrar 1-3 veces al día; y/o
en donde la dosificación unitaria se ha de administrar durante al menos una semana.
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