ES2853704T3 - Proceso para la preparación de indanonas - Google Patents

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Thierry Granier
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Abstract

Un proceso para producir un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de: a) adición de un compuesto amino H2NR a un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** seguido de ciclación a un compuesto de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en donde el enlace ondulado indica una configuración no especificada del doble enlace adyacente; y el compuesto amino H2NR se selecciona del grupo constituido por alquilamidas, sulfonamidas y carbamatos; b) isomerización del compuesto de fórmula (III) a un compuesto de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** c) hidrólisis del compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (I); en donde, en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV), R1 representa metilo, etilo, etenilo, un grupo alquilo o alquenilo C3-10 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido; y R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, etenilo, metoxi, etoxi, etenoxi, un grupo alquilo, alquenilo o alcoxi C3-10 lineal, ramificado o cíclico, un átomo de halógeno o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido, y en donde el proceso se lleva a cabo en un procedimiento de un solo recipiente.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de indanonas
La presente invención se refiere al campo de la síntesis orgánica. Proporciona un nuevo proceso de preparación de indanonas, que son compuestos de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
En particular, proporciona un proceso de preparación de compuestos de fórmula I a partir de aldehídos cinámicos a­ sustituidos.
Algunas indanonas se han descrito en la bibliografía como ingredientes de fragancias útiles. Por ejemplo, el documento WO03072533 A1 describe el uso de 3,3-dimetil indanonas en perfumería con olores de tipo cuero, madera y azafrán. El documento US 3.944.679 dio a conocer que las indanonas sustituidas con 2 y 3 alquilo tienen olores de tipo cumarina cuando se imparten a los aromas de tabaco, alimentos y bebidas.
A menudo, la ruta sintética de las indanonas es algo complicada y la preparación debe realizarse en varias etapas individuales, lo que aumenta los costes de dichos compuestos.
La síntesis de ésteres de indenol y de éteres de indenol a partir de aldehídos cinámicos se ha descrito en el documento US 7.250.528 B2. Dichos compuestos se pueden convertir adicionalmente en las correspondientes indanonas (Womack, G. B. et al; J. Org. Chem. 2009, 74, 5738-5741; Womack, G. B. et al; J. Org. Chem. 2007, 72, 7046-7049). Alternativamente, las indanonas se pueden obtener a partir de aldehídos cinámicos en una conversión por etapas mediante sulfonamidas indenílicas (Fan, X. et al; Chem. Comm. 2014, 50, 4119-4122) o carbamatos indenílicos (Kraft, W. M.; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3569-3571).
Sigue existiendo la necesidad de proporcionar un proceso simple y rentable para producir compuestos de fórmula I. La invención proporciona en un primer aspecto un proceso para producir un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0002
que comprende las etapas de:
a) condensación de un compuesto amino H2NR con un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000002_0003
seguido de ciclación a un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000002_0004
en la que el enlace ondulado en el compuesto de fórmula (II) indica una configuración no especificada del doble enlace adyacente; y
el compuesto amino H2NR se selecciona del grupo constituido por sulfonamidas, carbamatos y alquilamidas; b) isomerización del compuesto de fórmula (NI) a un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000003_0001
c) hidrólisis del compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (I);
en donde, en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV),
R1 representa metilo, etilo, etenilo, un grupo alquilo o alquenilo C3-10 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, etenilo, metoxi, etoxi, etenoxi, un grupo alquilo, alquenilo o alcoxi C3-10 lineal, ramificado o cíclico, un átomo de halógeno o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido, y en donde el proceso se lleva a cabo en un procedimiento de un solo recipiente.
En general, tal grupo fenilo opcionalmente sustituido podría llevar uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo alquilo, alquenilo o alcoxi lineal, ramificado o cíclico o un átomo de halógeno, por ejemplo. En la etapa a) del proceso, un aldehído cinámico a-sustituido de fórmula (II) se somete a una reacción de condensación con un compuesto amino H2NR, seguida de ciclación inmediata a un compuesto intermedio de indenilamina de fórmula (III):
Figure imgf000003_0002
El enlace ondulado en el compuesto de fórmula (II) indica una configuración no especificada del doble enlace adyacente. Significa que el compuesto de fórmula (II) puede estar presente como compuesto E o Z, o como una mezcla isomérica.
El compuesto amino H2NR se selecciona de sulfonamidas, carbamatos o alquilamidas. En una realización en la que el compuesto amino H2NR se selecciona de sulfonamidas, entonces R representa en particular -SO2Me, -SO2Et o -SO2PhMe.
Entre los compuestos amino mencionados anteriormente H2NR, las sulfonamidas son las más costosas; sin embargo, cuando se emplean en la etapa a) del proceso, la reacción avanza rápidamente.
En una realización en la que el compuesto amino H2NR se selecciona de carbamatos, entonces R representa en particular -CO2Me o -CO2Et.
Cuando se seleccionan carbamatos como compuesto amino H2NR, la reacción puede dar lugar a muy pocos o casi ningún subproducto.
En una realización en la que el compuesto amino H2NR se selecciona de alquilamidas, entonces R representa en particular -(CO)Me o -(CO)Et.
Las alquilamidas son las alternativas más económicas entre los compuestos amino H2NR mencionados, pero la reacción según la etapa a) del proceso es más lenta. Sin embargo, la reacción está dando buenos rendimientos. Esto es sorprendente en el conocimiento de la técnica anterior (Fan, X. et al; Chem. Comm. 2014, 50, 4119-4122), en donde la reacción análoga que usa benzamida (R = -(CO)Ph) no llegó a dar el producto deseado.
El compuesto amino H2NR se puede emplear en 1,0 a 1,2, preferiblemente en 1,05 a 1,1 equivalentes molares, con respecto a la cantidad molar de compuesto de fórmula (II). La concentración óptima del compuesto amino depende de su naturaleza y de otras condiciones de reacción.
La reacción de condensación de la etapa a) es catalizada, por ejemplo, por un ácido de Lewis, que puede seleccionarse (sin limitación) del grupo constituido por FeCh, ZnCl2 , AlCh, TiCU, BF3 , ZnBr2 u otro agente activador, por ejemplo POCl3, PCl5 o TfOH. Dichos compuestos pueden estar en forma anhidra (por ejemplo, FeCh) o también en forma de hidrato (por ejemplo, FeCta-6 H2O), excepto los ácidos que son inestables en presencia de agua.
El ácido de Lewis puede emplearse en cantidades catalíticas o estequiométricas o incluso en exceso. Preferiblemente, el catalizador se emplea en 0,01 a 0,5, o incluso entre 0,1-0,2 equivalentes molares, con respecto a la cantidad molar de compuesto de fórmula (II). Sin embargo, la concentración óptima de catalizador depende de la naturaleza del catalizador y de otras condiciones de reacción.
En un aspecto de la invención, el catalizador para la reacción de condensación de la etapa a) es un ácido de Lewis, en particular FeCl3.
En un aspecto de la invención, la etapa a) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente seleccionado del grupo constituido por tolueno, xileno, benceno, diclorometano 1,2-dicloroetano, EtOAc, MeOAc o acetonitrilo.
La cantidad requerida de disolvente depende de la solubilidad de los componentes de reacción y, en particular, de la solubilidad del compuesto de fórmula (II). Por razones económicas, la cantidad de disolvente es preferiblemente baja, por ejemplo en la proporción 1:10, o 1:7, o 1:4, o 1:3, o incluso 1:1,5 de aldehido de partida (g) a disolvente (ml). La etapa a) del proceso se puede realizar a temperatura ambiente. Alternativamente, la mezcla de reacción se puede calentar hasta 65 o 75°C, o hasta reflujo, y la temperatura óptima depende del disolvente seleccionado y/o del catalizador empleado. En general, una temperatura elevada puede acortar el tiempo de reacción.
Dependiendo de los sustituyentes R3 a R6 en el anillo aromático del compuesto de fórmula (II), la etapa de ciclación puede conducir a un compuesto de fórmula (III) o a una mezcla de dos isómeros. Por ejemplo, se pueden obtener dos isómeros si solo hay un sustituyente en la posición 3 del anillo de fenilo, por ejemplo R4 = Me y R3, R5 y R6 = H en el compuesto de fórmula (II). Ambos isómeros se pueden convertir ulteriormente en las etapas siguientes.
En la etapa b) del proceso, tiene lugar una isomerización del compuesto intermedio de indenilamina de fórmula (III) a un compuesto intermedio de fórmula (IV):
Figure imgf000004_0001
La isomerización se realiza en presencia de una base; por ejemplo una base acuosa diluida o en solución alcohólica, en diferentes concentraciones; por ejemplo 1 molar, 2 molar o 32%. Preferiblemente, la base es una base alcalina; por ejemplo, NaOH. Alternativamente, se pueden usar Et3N u otras aminas como DABCO en un disolvente orgánico como EtOAc.
La base se puede emplear en 0,5 a 2,5, preferiblemente en 0,89 a 1,7, más preferiblemente en 1,5 equivalentes molares, con respecto a la cantidad molar de compuesto de fórmula (II). Con una mayor cantidad de la base, el tiempo de reacción podría acortarse.
En la etapa c) del proceso, el compuesto intermedio de fórmula (IV) se hidroliza al compuesto de indanona deseado de fórmula I:
Figure imgf000004_0002
La hidrólisis se realiza preferiblemente mediante tratamiento con un ácido de Bronsted. Podría acelerarse a temperatura elevada.
Preferiblemente, el ácido de Bronsted empleado es H2SO4 o HCl, y se usa en forma concentrada o diluida.
El ácido de Bronsted puede emplearse en 1,0 a 3,0, preferiblemente en 1,1 a 2,7, más preferiblemente en 1,7 equivalentes molares, con respecto a la cantidad molar de compuesto de fórmula (II).
En la presente invención, las etapas a), b) y c) del proceso se llevan a cabo en un procedimiento de un solo recipiente a) H2IMR, c a ta liz a d o r
d is o lv e n te
b) O H '
Figure imgf000005_0001
c ) H+
Figure imgf000005_0002
en donde, en los compuestos de fórmula (I) y/o (II),
R1 representa metilo, etilo, etenilo, un grupo alquilo o alquenilo C3-10 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, etenilo, metoxi, etoxi, etenoxi, un grupo alquilo, alquenilo o alcoxi C3-10 lineal, ramificado o cíclico, un halógeno o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido.
Tal procedimiento en un solo recipiente permite una síntesis más rápida de indanonas, porque solo se requiere una etapa de extracción y/o purificación del compuesto final de fórmula (I) en lugar de tres. De este modo, también se puede reducir el consumo de disolventes, haciendo que el proceso sea respetuoso con el medio ambiente y reduciendo aún más los costes.
Además, el procedimiento de un solo recipiente podría dar un rendimiento más alto que el rendimiento total del proceso por etapas.
Además, dado que los compuestos intermedios de indenilamina — los compuestos de fórmula (III) y (IV)— son sólidos, mientras que el producto final es un aceite, podría ser más conveniente evitar el aislamiento de estos compuestos intermedios mediante el procedimiento de tres etapas en un recipiente.
En un aspecto de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener compuestos de fórmula (I) con un peso molecular no superior a 300 g/mol. Dichos compuestos son fragancias particularmente útiles.
En un aspecto de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV), R1 se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo e isopropilo.
En un aspecto adicional de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV), R2 se selecciona del grupo constituido por H y metilo.
En un aspecto adicional de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV), R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, ciclo-propilo, butilo, iso-butilo, secbutilo, ter-butilo, ciclo-butilo, pentilo, iso-pentilo, ciclo-pentilo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, Cl, Br, I y fenilo, opcionalmente sustituidos.
En particular, dicho proceso es útil para hacer reaccionar un compuesto amino con el compuesto de fórmula (II) que tiene grupos sustractores de electrones en el anillo de fenilo; por ejemplo, un átomo de halógeno como Cl, Br, I, y luego convertirlo en la indanona correspondiente. Esto es sorprendente, ya que la reacción de adición falló en las condiciones descritas por Fan, X. et al (Chem. Comm. 2014, 50, 4119-4122).
En un aspecto adicional de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV), al menos uno de R3, R4, R5 y R6 es un H, mientras que los otros sustituyentes de ese grupo se seleccionan independientemente del grupo constituido por metilo, etilo, etenilo, metoxi, etoxi, etenoxi, un grupo alquilo, alquenilo o alcoxi C3-10 lineal, ramificado o cíclico, un halógeno o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido.
En un aspecto adicional de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV), al menos dos o tres de R3, R4, R5 y R6 representan un H, mientras que el o los otros sustituyentes de ese grupo se seleccionan independientemente del grupo constituido por metilo, etilo, etenilo, metoxi, etoxi, etenoxi, un grupo alquilo, alquenilo o alcoxi C3-10 lineal, ramificado o cíclico, un halógeno o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido.
En una realización particular de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV), R1 se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo e isopropilo; R2 se selecciona del grupo constituido por H y metilo; y R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, ciclo-propilo, butilo, iso-butilo, secbutilo, ter-butilo, ciclo-butilo, pentilo, iso-pentilo, ciclo-pentilo, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi, Cl, Br, I y fenilo, opcionalmente sustituidos.
En un aspecto adicional de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde en el compuesto de fórmula (II), R3, R5 y R6 representan H, y R4 se selecciona del grupo constituido por H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, ciclo-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclo-butilo, pentilo, iso-pentilo, ciclo-pentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, Cl, Br, I y fenilo, opcionalmente sustituidos. En este caso, el proceso descrito anteriormente dará una mezcla de compuestos regioisoméricos de fórmula (I).
En un aspecto adicional de la invención, el proceso descrito anteriormente es útil para obtener un compuesto de fórmula (I) seleccionado entre 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona y 2-isopropil-6-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona.
La invención se describe ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Estos ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos y se entiende que un experto en la técnica puede realizar variaciones y modificaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1 (referencia):
Preparación de una síntesis de 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona por etapas usando carbamato de metilo (MeOCONH 2 )
Etapa 1: (6-isobutil-2-metil-1H-inden-1-il)carbamato metílico
Figure imgf000006_0001
Se calentó una mezcla de carbamato de metilo (39,4 g, 0,519 mol, 1,05 eq.) y (£)-3-(4-isobutilfenil)-2-metilacrilaldehído (deshidrosilvial, 100 g, 0,494 mol, 1-2% (Z)-isómero) en dicloroetano (400 ml) a 35°C y la solución resultante se trató con tricloruro de hierro (8,27 g, 0,049 mol, 0,1 eq.). La mezcla resultante se calentó a reflujo (79°C), se agitó durante 2 h, se enfrió a 15°C, se trató con EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl acuoso 1N (80 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con NaHCO3 saturado acuoso (50 ml), dos veces con NaCl saturado acuoso (50 ml), se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto bruto (120 g, sólido marrón) se trituró con hexano (300 ml), se filtró, se lavó con hexano (150 ml) y se secó, dando (6-isobutil-2-metil-1 H-inden-1-il)carbamato metílico (91 g, 92% de pureza, sólido ligeramente parduzco, 71% de rendimiento).
Fr (hexano/MTBE 10:1): 0,25; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,19 (br. s, 1H), 7,05 (br. d, J = 7,6, 1H), 7,01 (br. d, J = 7,3, 1H), 6,35 (br. s, 1H), 5,20 (br. d, J = 9,8, 1H), 4,65 (br. d, J = 9,5, 1H), 3,78 (br. s, OMe), 2,46 (d, J = 7,1, CH2), 2,02 (s, Me), 1,85 (hept., J = 6,7, 1H), 0,91 (d, J = 6,6, CMe2); RMN 13C (100 MHz, CDCh): 5 157,78 (s), 145,72 (s), 144,22 (s), 141,08 (s), 138,60 (s), 128,84 (d), 127,47 (d), 124,15 (d), 119,62 (d), 60,41 (d), 52,44 (q), 45,34 (t), 30,38 (d), 22,35 (2q), 13,96 (q); MS (EI): 260 (10), 259 (53), 244 (5), 227 (10), 216 (47), 202 (29), 185 (21), 184 (100), 170 (14), 156 (42), 142 (43), 141 (96), 128 (26), 115 (32).
Etapa 2: (5-isobutil-2-metil-1H-inden-3-il)carbamato metílico
Figure imgf000006_0002
A 50°C, se trató gota a gota una solución de (6-isobutil-2-metil-1 H-inden-1 -il)carbamato metílico (90 g, 0,347 mol) en MeOH (230 ml) con NaOH acuoso 2M (87 ml, 0,174 mol, 0,5 eq.) mientras se aumentaba la temperatura de reacción a la temperatura de reflujo para permitir la agitación. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió, se trató con hielo (100 g) y se extrajo con MTBE (1 l). La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de NH4Cl (100 ml), dos veces con una solución saturada acuosa de NaCl (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto bruto (85,5 g, sólido marrón) se trituró con hexano (300 ml), se filtró, se lavó con hexano (150 ml) y se secó, dando (5-isobutil-2-metil-1 H-inden-3-il)carbamato metílico (74,5 g, 89% de pureza, sólido ligeramente parduzco, 74% de rendimiento).
Fr (hexano/MTBE 10: 1): 0,13; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,23 (br. d, J = 7,3, 1 H), 6,96 (br. s, 1 H), 6,92 (br. dd, J = 1,4, 7,5, 1H), 6,13 (br. s, 1H), 3,76 (br. s, OMe), 3,27 (br. s, CH2), 2,49 (d, J = 7,1, CH2), 2,04 (s, Me), 1,86 (hept, J = 6,7, 1 H), 0,90 (d, J = 6,6, CMe2); RMN 13C (100 MHz, CDCI3): 5 157,07 (br. s), 142,57 (s), 139,73 (s), 138,22 (s), 135,65 (br. s), 131,00 (br. s), 125,38 (d), 122,99 (d), 118,20 (br. d), 52,54 (q), 45,53 (t), 40,27 (t), 30,42 (d), 22,37 (2q), 13,77 (br. q).
EM (EI): 260 (6), 259 (34), 244 (4), 227 (25), 216 (29), 202 (18), 185 (17), 184 (100), 170 (23), 156 (29), 142 (28), 141 (56), 128 (20), 115 (22).
Etapa 3: 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 W-inden-1-ona
Figure imgf000007_0001
Se calentó una suspensión de (5-isobutil-2-metil-1 H-inden-3-il)carbamato metílico (73 g, 0,28 mol) en metanol (70 ml) y ácido sulfúrico acuoso al 35% (87 g, 0,31 mol, 1,1 eq.) a reflujo (80°C) durante 1 h, se enfrió y se extrajo con MTBE (100 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 2M y las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con MTBE (70 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (100 ml), con NaCl saturado acuoso (100 ml), se filtraron y el filtrado se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto bruto (53 g) se destiló usando un aparato de destilación Vigreux de recorrido corto (10 Pa (0,1 mbar), temperatura del baño de aceite: 155 a 175°C, temperatura de licuación 98-115°C) dando 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (49,5 g de aceite amarillo con un 99,6% de pureza, 87% de rendimiento).
Fr (hexano/MTBE 10:1): 0,48; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,53 (br. s, 1H), 7,38 (dd, J = 1,5, 7,8, 1H), 7,34 (br. dm, J = 0,7, 7,8, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,52 (d, J = 7,1, CH2), 1,87 (hept., J = 6,7, 1 H), 1,30 (d, J = 7,6, Me), 0,90 (d, J = 6,6, CMe2); RMN 13C (100 MHz, CDCh): 5209,5 (s), 151,0 (s), 141,0 (s), 136,3 (s), 135,9 (d), 126,0 (d), 123,9 (d), 44,8 (t), 42,2 (d), 34,5 (t), 30,1 (d), 22,2 (2q), 16,2 (q); MS (EI): 203 (5), 202 (34), 187 (8), 160 (71), 159 (100), 145 (26), 141 (6), 131 (14), 129 (11), 128 (14), 116 (12), 115 (27), 91 (13), 77 (6).
Rendimiento en 3 etapas: 46%
Ejemplo 2a: Preparación de una síntesis de 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en un solo recipiente usando carbamato de metilo (MeOCONH 2 )
Figure imgf000007_0002
Se trató una mezcla de (£)-3-(4-isobutilfenil)-2-metilacrilaldehído (deshidrosilvial, 5 g, 24,7 mmol, 1-2% (Z)-isómero) y carbamato de metilo (2 g, 26 mmol, 1,05 eq.) en tolueno (20 ml) con tricloruro de hierro (0,4 g, 2,47 mmol, 0,1 eq.) y se calentó a temperatura de reflujo durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 45°C, se trató con NaOH acuoso 2N (11 ml) y metanol (5 ml) y se agitó a temperatura de reflujo durante 21 h. La mezcla resultante se enfrió a 55°C, se trató con H2SO4 concentrado (1,85 g), se agitó a la temperatura de reflujo durante 10 h y se enfrió a 20°C. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se diluyó con MTBE (25 ml) y se lavó con HCl acuoso 2N. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con MTBE (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (10 ml), dos veces con NaCl saturado acuoso (10 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto (5,6 g, aceite marrón) se destiló usando un aparato Kugelrohr (150-200°C, 8-10 Pa (0,08-0,1 mbar)) dando 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona, caracterizada en el Ejemplo 1 (3,97 g de aceite amarillo con un 93% de pureza, 74% de rendimiento).
Ejemplo 2b: Alternativamente, se pueden aplicar las siguientes condiciones:
Se calentó una mezcla de (£)-3-(4-isobutilfenil)-2-metilacrilaldehído (deshidrosilvial, 20 g, 99 mmol, 1 -2% (Z)-isómero), tricloruro de hierro (2,455 g, 14,8 mmol, 0,15 eq.) y tolueno (8 ml) a 73-75°C y se la trató gota a gota (25 minutos) con una solución tibia (40°C) de carbamato de metilo (7,5 g, 99 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (22 ml). La mezcla resultante se calentó a 75°C durante 80 minutos, se la trató gota a gota primero con metanol (15 ml) y luego con NaOH acuoso al 32% (18,54 g, 1,5 eq.) y se agitó a la temperatura de reflujo (60°C) durante 30 minutos. La mezcla resultante se trató con H2SO4 concentrado (17,35 g, 1,7 eq.), se agitó a la temperatura de reflujo (60°C) durante 30 minutos, se enfrió a 20°C, se trató con hexano (40 ml) y HCl acuoso 2M (60 ml). Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se diluyó con MTBE (25 ml) y se lavó con HCl acuoso 2N. Las fases acuosas combinadas se extrajeron tres veces con hexano (25 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (50 ml), dos veces con NaCl saturado acuoso (50 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto (20,1 g, aceite marrón) se destiló usando un aparato de destilación de recorrido corto (120-180°C, 8 Pa (0,08 mbar)) dando 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (16,2 g de aceite amarillo con un 95% de pureza, 77% de rendimiento).
Ejemplo 3: Preparación de una síntesis de 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona en un solo recipiente utilizando carbamato de etilo (EtOCONH 2 )
Figure imgf000008_0001
Se trató una mezcla de (£)-3-(4-isobutilfenil)-2-metilacrilaldehído (deshidrosilvial, 3 g, 14,8 mmol, 1 -2% (Z)-isómero) y carbamato de etilo (1,3 g, 14,8 mmol, 1 eq.) en tolueno (30 ml) con tricloruro de hierro (360 mg, 2,2 mmol, 0,15 eq.) y
se calentó a temperatura de reflujo durante 50 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 10°C y se trató con NaOH acuoso 2N (10 ml) y metanol (11 ml) y se agitó a temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió a 15°C, se trató con HCl concentrado (2,5 ml), se agitó a la temperatura de reflujo durante 13 h, se enfrió y se vertió en hielo. La fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso, dos veces con NaCl saturado acuoso, se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto (3,94 g, aceite marrón) se destiló usando un aparato Kugelrohr
(170-190°C, 10 Pa (0,1 mbar)) dando 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona, caracterizada en el Ejemplo 1 (3 g de aceite amarillo con un 84% de pureza, 84% de rendimiento).
Compuesto intermedio 1 ((6-isobutil-2-metil-1H-inden-1-il)carbamato etílico):
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,18 (br. s, 1H), 7,02 (br. d, J = 7,6, 1H), 6,97 (br. d, J = 7,6, 1H), 6,33 (br. m, 1H), 5,18
(br. d, J = 9,8, 1H), 4,69 (br. d, J = 9,8, 1H), 4,20 (q, J = 7,1, OCH2), 2,44 (d, J = 7,3, CH2), 1,99 (s, Me), 1,83 (hept, J
= 6,7, 1H), 1,27 (d, J = 7,1, Me), 0,89 (d, J = 6,6, CMe2); RMN 13C (100 MHz, CDCla): 0,5 157,4 (s), 145,8 (s), 144,3
(s), 141,0 (s), 138,4 (s), 128,7 (d), 124,1 (d), 119,5 (br. d), 61,1 (t), 60,3 (d), 45,3 (t), 30,3 (d), 22,3 (2q), 14,5 (q), 13,9
(br. q); MS (EI): 274 (10), 273 (52), 258 (2), 244 (13), 230 (22), 227 (15), 216 (10), 200 (16), 185 (23), 184 (100), 170
(16), 156 (35), 142 (41), 141 (77), 128 (26), 115 (30).
Compuesto intermedio 2 ((5-isobutil-2-metil-1H-inden-3-il)carbamato etílico):
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,25 (br. d, J = 7,3, 1H), 6,99 (br. s, 1H), 6,94 (br. dd, J = 1,3, 7,5, 1H), 6,22 (br. s, 1H),
4,23 (q, J = 7,1, 14,2, OCH2), 3,29 (br. s, CH2), 2,51 (d, J = 7,1, CH2), 2,06 (s, Me), 1,88 (hept, J = 6,7, 1H), 1,23 (t, J
= 7,0, Me), 0,92 (d, J = 6,6, CMea); RMN 13C (100 MHz, CDCls): 5157,5 (br. s), 142,7 (s), 139,8 (s), 138 (br. s), 131,1 (br. s), 125,4 (d), 123,0 (d), 118,3 (br. d), 61,4 (br. t), 45,6 (t), 40,3 (t), 30,5 (d), 22,4 (2q), 14,6 (q), 13,9
(br. q); MS (EI): 274 (5), 273 (27), 244 (7), 230 (9), 227 (34), 216 (4), 200 (9), 185 (18), 184 (100), 170 (24), 156 (20),
142 (20), 141 (37), 128 (17), 115 (17).
Ejemplo 4: Preparación de una síntesis de 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000008_0002
Se trató una mezcla de (£)-3-(4-isobutilfenil)-2-metilacrilaldehído (deshidrosilvial, 50 g, 247 mmol, 1-2% (Z)-isómero) y metanosulfonamida (25,2 g, 260 mmol, 1,05 eq.) en tolueno (300 ml) con tricloruro de hierro (4,13 g, 24,7 mmol, 0,1 eq.) y se calentó a temperatura de reflujo (98°C) durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C, se trató con metanol (50 ml) y NaOH acuoso 2N (144 ml) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla resultante se trató gota a gota con HCl concentrado (53 ml), se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h, se enfrió y se vertió en hielo. La fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso, dos veces con NaCl saturado acuoso, se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó.
El producto bruto (57 g, aceite marrón) se destiló (temperatura del baño de aceite 120-130°C) usando un aparato de destilación Vigreux de recorrido corto (temperatura de licuación 100°C, 6 Pa (0,06 mbar)) dando 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona, caracterizada en el Ejemplo 1 (36,1 g de aceite amarillo con un 85% de pureza, 61% de rendimiento).
Compuesto intermedio 1 (W-(6-isobutil-2-metil-1H-inden-1-il)metanosulfonamida):
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,24 (br. s, 1H), 7,01 (br. d, J = 7,3, 1H), 6,98 (br. dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 6,34 (br. m, 1H),
4,73 (br. d, J = 9,8, 1H), 4,50 (br. d, J = 9,8, 1H), 3,10 (s, SOaMe), 2,45 (d, J = 7,1, CH2), 2,05-2,04 (2d, J = 1,0, Me),
1,84 (hept., J = 6,7, 1H), 0,90 (d, J = 6,6, Me), 0,89 (d, J = 6,6, Me); RMN 13C (100 MHz, CDCh): 5144,4 (s), 143,6 (s),
140,6 (s), 138,9 (s), 129,2 (d), 127,9 (d), 124,3 (d), 119,9 (d), 62,5 (d), 45,3 (t), 42,4 (q), 30,3 (d), 22,3 (2q), 14,0 (q);
EM (IE): 279 (20), 264 (1), 236 (2), 200 (89), 199 (17), 184 (7), 172 (9), 157 (33), 156 (100), 142 (24), 141 (24), 130
(18), 128 (21), 115 (20).
Compuesto intermedio 2 (W-(5-isobutil-2-metil-1H-inden-3-il)metanosulfonamida)
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,25 (br. dm, J = 7,8, 1H), 7,15 (br. s, 1H), 6,96 (br. dd, J = 1,5, 7,6, 1H), 6,42 (br. s, 1H),
3,32 (br. s, CH2), 2,99 (s, SO2Me), 2,51 (d, J = 7,1, CH2), 2,18 (s, Me), 1,86 (hept, J = 6,7, 1H), 0,90 (d, J = 6,6, CMe2);
RMN 13C (100 MHz, CDCI3): 5142,2 (s), 142,0 (s), 140,1 (s), 138,1 (s), 130,2 (s), 125,9 (d), 123,3 (d), 118,4 (d), 45,4
(t), 40,5 (q), 40,5 (t), 30,4 (d), 22,3 (2q), 14,0 (q); EM (EI): 279 (24), 264 (1), 237 (4), 236 (4), 200 (100), 172 (13), 158
(40), 156 (50), 142 (27), 130 (35), 116 (15), 115 (20).
Ejemplo 5: Preparación de una síntesis de 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en un solo recipiente usando acetamida (MeCONH 2 )
Figure imgf000009_0001
Se trató una mezcla de (£)-3-(4-isobutiIfeniI)-2-metiIacriIaIdehído (deshidrosilvial, 1 g, 4,94 mmol, 1-2% (Z)-isómero) y acetamida (0,32 g, 5,42 mmol, 1,1 eq.) en tolueno (10 ml) con tricloruro de hierro (180 mg, 1,1 mmol, 0,2 eq.) y se calentó a temperatura de reflujo (104°C) durante 24 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 10°C y se trató con NaOH acuoso 2N (3 ml) y se agitó a 20°C durante 2 h y a temperatura de reflujo durante 2,5 h. La mezcla resultante se trató con HCI concentrado (1 ml), se agitó a la temperatura de reflujo durante 15 h, se enfrió y se vertió en hielo. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso, dos veces con NaCI saturado acuoso, se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto (1,1 g, aceite marrón) se destiló usando un aparato Kugelrohr (170-190°C, 10 Pa (0,1 mbar)) dando 6-isobutiI-2-metiI-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona, caracterizada en el Ejemplo 1 (0,93 g de aceite amarillo con un 84% de pureza, 65% de rendimiento).
Ejemplo 6 (referencia):
Preparación de una síntesis de 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona por etapas usando acetamida (MeCONH 2 )
Etapa 1: W-(6-isobutil-2-metil-1 H-inden-1-il)acetamida
Figure imgf000009_0002
Se calentó una mezcla de acetamida (1,6 g, 27,1 mmol, 1,1 eq.) y (£)-3-(4-isobutiIfeniI)-2-metiIacriIaIdehído (deshidrosilvial, 5 g, 24,7 mmol, 1-2% (Z)-isómero) en tolueno (50 ml) a 50°C y la solución resultante se trató con tricloruro de hierro (0,80 g, 4,94 mmol, 0,2 eq.). La mezcla resultante se calentó a reflujo (100°C), se agitó durante 20 h, se enfrió a 60°C, se trató con EtOAc (20 ml) y se lavó con HCI acuoso 1N (10 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (10 ml), tres veces con NaCI saturado acuoso (10 ml) y la fase orgánica final (suspensión) se filtró y el sólido se lavó con EtOAc y se secó dando W-(6-isobutiI-2-metiI-1H-inden-1-iI)acetamida (1,86 g, 31% de rendimiento) como un sólido ligeramente parduzco. El filtrado se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó.
El producto bruto (3,26 g, sólido marrón) se trituró con hexano (20 ml), se enfrió a 5°C, se filtró, se lavó con hexano frío (10 ml) y se secó, dando más W-(6-isobutiI-2-metiI-1H-inden-1-iI)acetamida (2,58 g, 100% de pureza, 43% de rendimiento; rendimiento total: 74%) como un sólido ligeramente parduzco.
Fr (hexano/MTBE 11:1): 0,33; RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,14 (br. s, 1H), 7,05 (br. d, J = 7,5, 1H), 6,98 (br. d, J =
7,5, 1H), 6,37 (br. s, 1H), 5,53 (br. d, J = 9,3, 1H), 5,48 (br. d, J = 9,4, 1H), 2,47 (d, J = 7,1, CH2), 2,08 (s, Me), 1,97 (br. s, COMe), 1,83 (hept., J = 6,7, 1H), 0,89 (d, J = 6,6, CMe2); RMN 13C (100 MHz, CDCI3): 5170,71 (s), 145,69 (s), 144,35 (s), 141,45 (s), 138,63 (s), 128,83 (d), 127,81 (d), 124,21 (d), 119,68 (d), 58 (q), 22,38 (2q), 14,09 (q); EM (EI): 244 (5), 243 (30), 201 (8), 200 (10), 186 (14), 185 (17), 184 (100), 158 (31), 144
(47), 143 (30), 142 (26), 141 (73), 128 (16), 115 (21), 43 (49).
Etapa 2: W-(5-isobutil-2-metil-1H-inden-3-il)acetamida
Figure imgf000010_0001
A 20°C, se trató gota a gota una suspensión de W-(6-isobutil-2-metil-1H-inden-1-il)acetamida (2 g, 8,22 mmol) en MeOH (20 ml) con NaOH acuoso 2M (2 ml, 4,0 mmol, 0,49 eq.) y la suspensión resultante se calentó a reflujo. La solución resultante se agitó a reflujo durante 1 h, se enfrió, se trató con agua (5 ml) y se extrajo con MTBE (20 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de NH4Cl (10 ml), con una solución saturada acuosa de NaCl
(10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El producto bruto (2 g, sólido marrón) se trituró con hexano (20 ml), se enfrió a 5°C, se filtró, se lavó con hexano frío (10 ml) y se secó, dando W-(5-isobutil-2-metil-1 H-inden-3-il)acetamida (1,73 g, 100% de pureza, 87% de rendimiento) como un sólido ligeramente parduzco.
Fr (hexano/MTBE 1:1): 0,12; RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 (rotámero principal, 60%) 7,23 (br. d, J = 8,0, 1H), 6,99 (br.
d, J = 8,0, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,78-6,66 (br. s, 1 H), 3,30 (br. s, CH2), 2,49 (d, J = 7,3, CH2), 2,24 (s, Me), 2,03 (br.
s, COMe), 1,86 (hept., J = 6,7, 1H), 0,896 (d, J = 6,6, CMe2). 5 (rotámero menor, 40%) 7,29 (br. d, J = 7,3, 1 h ), 6,94­
6,90 (m, 2H), 6,57-6,47 (br. s, 1H), 3,34 (br. s, CH2), 2,51 (d, J = 7,3, CH2), 2,09 (br. s, COMe), 1,92 (s, Me), 1,86 (hept., J = 6,7, 1H), 0,901 (d, J = 6,6, CMe2); RMN 13C (100 MHz, CDCh): 5 (rotámero principal, 60%) 168,48 (s), 142,48 (s), 139,78 (s), 138,42 (s), 136,76 (s), 131,37 (s), 125,46 (d), 123,07 (d), 118,27 (d), 45,60 (t), 40,48 (t), 30,48
(d), 23,54 (q), 22,44 (2q), 14,19 (q). 5 (rotámero menor, 40%) 173,34 (s), 142,80 (s), 140,44 (s), 139,86 (s), 136,03 (s), 133,13 (s), 126,03 (d), 123,41 (d), 118,43 (d), 45,48 (t), 40,23 (t), 30,48 (d), 22,37 (2q), 2 244 (6), 243 (36), 201 (8), 200 (16), 186 (21), 185 (15), 184 (100), 158 (38), 144 (60), 143 (41), 142 (24), 141 (49), 128
(16), 115 (17), 43 (59).
Etapa 3: 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 W-inden-1-ona
Figure imgf000010_0002
Se calentó una suspensión de W-(5-isobutil-2-metil-1 H-inden-3-il)acetamida (1,4 g, 5,75 mmol) en metanol (14 ml) y ácido sulfúrico acuoso al 35% (1,72 ml, 6,33 mmol, 1,1 eq.) a reflujo (65°C) durante 5 h, se enfrió, se diluyó con MTBE
(20 ml) y se lavó con agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 2M y las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con MTBE (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso
(10 ml), con NaCl saturado acuoso (10 ml), se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto bruto (1,17 g, aceite marrón) se destiló usando un aparato de destilación Kugelrohr (9 Pa (0,09 mbar), 100-150°C) dando 6-isobutil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona, caracterizada en el Ejemplo 1 (1,03 g, 100% de pureza, 89% de rendimiento) como un aceite ligeramente amarillo.
Rendimiento en 3 etapas: 57%
Ejemplo 7: Preparación de una síntesis de 6-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000010_0003
A una solución de (£)-3-(4-bromofenil)-2-metilacrilaldehído (50,0 g, 222 mmol, preparado a partir de pbromobenzaldehído y propanal en presencia de NaOH en EtOH y agua según Unterhalt, B.; Eljabour, S. Archiv Pharmazie 1986, 319, 666-71) en tolueno (200 ml) se añadieron metanosulfonamida (25,4 g, 267 mmol, 1,2 eq.) y cloruro de hierro (III) (7,21 g, 44,4 mmol, 0,2 eq.). La mezcla se agitó y se calentó a 95°C durante 16 h. Después de que el aldehído de partida se consumiera por completo, la reacción se enfrió, se trató con metanol (200 ml) y una solución de hidróxido de sodio (22,21 g, 555 mmol, 2,5 eq.) en agua (70 ml) y se agitó durante 2 h. a ta. La mezcla resultante se trató luego con metanol (200 ml) y gota a gota con HCl concentrado (54,7 ml, 37%, 666 mmol, 3,0 eq.), se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua (200 ml) y la solución se extrajo tres veces con MTBE (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/MTBE 50:1) del residuo dio un sólido amarillo claro (23 g) que se destiló (aparato de destilación de balón a balón, 150°C, 8 Pa (0,08 mbar)) para dar 6-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona (20 g, 96% de pureza, 38% de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro.
F (hexano/MTBE 10:1): 0,3; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 57,86 (br. s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,34 (br. d, J =
8,1, 1H), 3,35 (dd, J = 17,2, 7,7, 1H), 2,83-2,62 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,4, Me); RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5207,7 (s),
151,9 (s), 138,1 (s), 137,3 (d), 128,2 (d), 126,8 (d), 121,5 (s), 42,4 (d), 34,6 (f), 16,1 (q); EM (IE): 226 (68), 224 (70),
211 (97), 209 (100), 198 (10), 196 (11), 183 (10), 181 (8), 170 (4), 156 (3), 145 (21), 128 (4), 115 (68), 102 (22), 89
(20), 75 (12), 63 (15).
Ejemplo 8: Preparación de una síntesis de 4-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000011_0001
A una solución de (£)-3-(2-bromofenil)-2-metilacrilaldehído (70,0 g, 80% de pureza, 249 mmol, preparado a partir de o-bromobenzaldehído y propanal en presencia de NaOH en MeOH y agua según Li, W.-D. Z.; Duo, W.-G; Zhuang, C.-H. Org. Leff.2011, 13, 3538-41) en tolueno (200 ml) se añadió metanosulfonamida (28,4 g, 299 mmol, 1,2 eq.) y cloruro de hierro (III) (8,07 g, 49,8 mmol, 0,2 eq.). La mezcla se agitó y se calentó a 65°C durante 16 h. Una vez consumido por completo el aldehído de partida, la reacción se enfrió, se trató con metanol (200 ml) y una solución de hidróxido de sodio (24,88 g, 622 mmol, 2,5 eq.) en agua (80 ml) y se agitó durante 2 h a ta. La mezcla resultante se trató luego con metanol (200 ml) y gota a gota con HCl concentrado (63 ml, 37%, 746 mmol, 3,0 eq.), se calentó a 85°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, se añadió agua (200 ml) y la solución se extrajo tres veces con MTBE (150 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y concentraron. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/MTBE 50:1) del residuo dio un aceite amarillo claro (34 g) que se destiló (aparato de destilación de balón a balón, 130°C, 11 Pa (0,11 mbar)) para dar 4-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (32 g, rendimiento del 61%) como un sólido amarillo.
Fr (hexano/MTBE 10:1): 0,3; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 57,75 (d, J = 7,7, 1H), 7,70 (d, J = 7,6, 1H), 7,28 (f, J = 7,6,
1H), 3,35 (dd, J = 17,5, 7,7, 1H), 2,83-2,67 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 17,6, 3,8, 1H), 1,34 (d, J = 7,4, Me); RMN 13C (75
MHz, CDCb): 5208,5 (s), 153,2 (s), 138,4 (s), 137,4 (d), 129,2 (d), 122,8 (d), 122,2 (s), 42,0 (d), 36,0 (f), 16,2 (q); EM
(IE): 226 (51), 224 (53), 211 (97), 209 (100), 198 (10), 198 (4), 196 (5), 183 (7), 181 (6), 170 (3), 168 (3), 156 (1), 145
(14), 128 (3), 127 (3), 115 (61), 102 (16), 89 (18), 75 (11), 63 (14).
Ejemplo 9: Preparación de una síntesis de 5 y 7-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000011_0002
De manera similar a los Ejemplos 7 y 8, el tratamiento secuencial de (£)-3-(3-bromofenil)-2-metilacrilaldehído (60,0 g,
267 mmol, preparado con un rendimiento del 80% y una pureza del 98% a partir de m-bromobenzaldehído y propanal en presencia de NaOH en MeOH y agua) en tolueno (200 ml) primero con metanosulfonamida (30,4 g, 320 mmol, 1,2 eq.)/cloruro de hierro (III) (8,65 g, 53,3 mmol, 0,2 eq. ) a 65°C durante 16 h, luego con metanol (200 ml)/hidróxido de sodio (26,7 g, 666 mmol, 2,5 eq.) en agua (70 ml) a ta durante 2 h, finalmente con metanol (200 ml)/HCl concentrado
(24,3 ml, 37%, 800 mmol, 3,0 eq.) a 85°C durante la noche después del tratamiento y cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/MTBE 50:1) del residuo a una mezcla 85:15 de 5 y 7-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona (33,3 g, rendimiento del 57%) como un aceite amarillo. La destilación (aparato de destilación de balón a balón, 150°C, 8 Pa
(0,08 mbar)) dio una mezcla 85:15 de 5 y 7-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (30 g, rendimiento del 50%) como un aceite amarillo.
Fr (hexano/MTBE 10:1): 0,3; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 57,65-7,35 (m, 3 H), 3,46-3,28 (m, 1H), 2,83-2,67 (m, 1H),
2,79-2,62 (m, 2H), 1,32 (d, J = 7,2, 0,45 H, Me), 1,30 (d, J = 7,2, 2,55 H, Me); RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5 (isómero
5-bromo) 208,0 (s), 155,0 (s), 135,2 (s), 131,0 (d), 130,0 (s), 129,8 (d), 125,2 (d), 42,0 (d), 34,6 7-bromo) 206,2 (s), 156,1 (s), 135,1 (d), 133,6 (s), 132,4 (d), 125,6 (d), 119,7 (s), 42,7 isómero 5-bromo: 226 (50), 224 (52), 211 (97), 209 (100), 198 (5), 196 (6), 183 (9), 181 (8), 170 (2), 168 (3), 156 (3),
154 (2), 145 (16), 128 (5), 127 (3), 115 (50), 102 (21), 89 (17), 75 (12), 63 (14); isómero 7-bromo: 226 (57), 224 (59),
211 (97), 209 (100), 198 (10), 198 (4), 196 (5), 183 (6), 181 (5), 170 (2), 168 (2), 156 (2), 145 (10), 128 (3), 115 (51),
102 (20), 89 (16), 75 (11), 63 (11).
Ejemplo 10: Preparación de una síntesis de 2-etil-6-isobutil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000012_0001
A una solución de (£)-3-(4-isobutilfenil)-2-metilacrilaldehído (5,35 g, 24,7 mmol) en tolueno (50 ml) se añadieron metanosulfonamida (2,82 g, 29,7 mmol) y cloruro de hierro (III) (0,80 g, 4,9 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 65°C. Una vez que el aldehído se consumió por completo (monitorizado por GC), la reacción se enfrió a ta. Luego se añadieron metanol (30 ml) y una solución de hidróxido de sodio (2,47 g, 61,8 mmol) en agua (20 ml), la mezcla se agitó durante 2 h a ta. Se añadieron más metanol (30 ml) y ácido sulfúrico (3,95 ml, 74,2 mmol), la mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. Se añadió agua (100 ml) y la solución se extrajo con MTBE (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSÜ4, se filtraron y concentraron para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/MTBE = 50:1) para dar 4,0 g de producto en forma de un aceite amarillo claro. El aceite se destiló mediante Kugelrohr (15 Pa, 160°C) para dar 2-etil-6-isobutil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona como aceite incoloro (2,60 g, 48,6% de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 57,52 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 17,1, 7,8 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 17,1,3,9 Hz, 1 H), 2,58-2,65 (m, 1 H), 2,52 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,80-2,04 (m, 2 H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) ppm; RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5209,2 (s), 151,5 (s), 141,1 (s), 137,0 (s), 136,0 (d), 126,1 (d), 123,8 (d), 49,2 (d), 44,9 (t), 32,0 (t), 30,2 (d), 24,5 (t), 22,3 (2q), 11,7 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z(%): 216 (7) [M+], 188 (100), 173 (33), 145 (36), 131 (20), 91 (7), 77 (7).
Ejemplo 11: Preparación de una síntesis de 2-isopropil-6-metil-2,3-dihidro-1ftLinden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000012_0002
A una solución de (£)-3-metil-2- (4-metilbenciliden)butanal (3,00 g, 15,9 mmol) en tolueno (100 ml) se añadieron metanosulfonamida (2,27 g, 23,9 mmol) y cloruro de hierro (III) (0,388 g, 2,39 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 80°C. Después de que el aldehído se consumió por completo (monitorizado por TLC), la reacción se enfrió y se añadieron metanol (30,0 ml) e hidróxido de sodio (1,27 g, 31,9 mmol) en agua (10,0 ml), la mezcla se agitó durante 2 h a ta. Se añadieron más metanol (30 ml) y cloruro de hidrógeno (3,78 ml, 39,8 mmol), la mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. Se añadió agua (200 ml) y la solución se extrajo con MTBE (150 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSÜ4, se filtraron y concentraron para dar el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano/MTBE = 50:1) para dar 0,8 g de producto en forma de un aceite amarillo claro. El aceite se destiló mediante Kugelrohr (12 Pa, 140°C) para dar 0,500 g de producto en forma de aceite incoloro (rendimiento del 26,7%).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 57,53 (s, 1H), 7,31-7,44 (m, 2 H), 3,09 (dd, J = 17,1,9,0 Hz, 1H), 2,83-2,90 (m, 1H), 2,64­ 2,68 (m, 1H), 2,36-2,42 (m, 3 H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) ppm; RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5 209,0 (s), 151,6 (s), 137,8 (s), 137,1 (s), 135,8 (d), 126,2 (d), 123,5 (d), 53,4 (d), 29,1 (d), 27,8 (t), 21,0 (q), 20,9 (q), 17,3 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z (%): 188 (2) [M+], 173 (3), 146 (100), 131 (21), 115 (12), 91 (5), 77 (4).
Ejemplo 12: Preparación de una síntesis de 6-etil-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000012_0003
Se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 11 la reacción de (E)-3-(4-etilfenil)-2-metilacrilaldehído (5,0 g, 28,7 mmol), metanosulfonamida (4,09 g, 43,0 mmol) y cloruro de hierro (III) (0,931 g, 5,74 mmol) seguido de destilación a través de Kugelrohr (150°C/12 Pa), dando 6-etil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona como un aceite incoloro (1,30 g, 26,0% de rendimiento).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 57,58 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 18,0, 8,7 Hz, 1 H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,64­ 2,68 (m, 4 H), 1,22-1,31 (m, 6 H) ppm; RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5209,6 (s), 151,1 (s), 143,7 (s), 136,5 (s), 135,0 (d), 126,3 (d), 122,6 (d), 42,3 (d), 34,6 (t), 28,5 (t), 16,3 (q), 15,6 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z(%): 174 (60) [M+], 159 (100), 145 (23), 131 (32), 115 (22), 91 (13), 77 (7).
Ejemplo 13: Preparación de una síntesis de 6-(sec-butil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000013_0001
Se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 11 la reacción de (£)-3-(4-(sec-butil)fenil)-2-metilacrilaldehído (5,00 g, 14,8 mmol), metanosulfonamida (1,69 g, 17,8 mmol) y cloruro de hierro (III) (0,481 g, 2,97 mmol) seguido de destilación a través de Kugelrohr (150°C/8 Pa (0,08 mbar)), dando 6-etil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona como un aceite incoloro (1,00 g, 33,3% de rendimiento).
(mezcla de dos isómeros) RMN 1H (300 MHz, CDCta): 57,59 (s, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 3,32-3,41 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 3H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,81 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3 H) ppm; RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5209,8 (s), 151,3 (s), 147,2 (s), 136,5 (s), 134,4 (d), 134,3 (d), 126,3 (d), 121,9 (d), 121,9 (d), 42,4 (d), 41,4 (d), 34,6 (t), 31,1 (t), 21,9 (q), 16,3 (q), 12,2 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z(%): 202 (30) [M+], 187 (5), 173 (100), 159 (7), 117 (27), 91 (8), 77(4).
Ejemplo 14: Preparación de una síntesis de 6-isopentil-2-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en un solo recipiente usando metanosulfonamida (MeSO 2 NH 2 )
Figure imgf000013_0002
Se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 11 la reacción de (£)-3-(4-isopentilfenil)-2-metilacrilaldehído (5,00 g, 18,5 mmol), metanosulfonamida (2,11 g, 22,2 mmol) y cloruro de hierro (III) (0,600 g, 3,70 mmol) seguido de destilación a través de Kugelrohr (162°C/10 Pa (0,1 mbar)), dando 6-isopentil-2-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona como un aceite incoloro (1,30 g, rendimiento del 32,5%).
RMN 1H (300 MHz, CDCta): 57,57 (s, 1 H), 7,32-7,42 (m, 2 H), 3,34 (dd, J = 18,0, 8,7 Hz, 1H), 2,62-2,70 (m, 4H), 1,46­ 1,62 (m, 3H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 6 H) ppm; RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5209,5 (s), 151,0 (s), 142,5 (s), 136,5 (s), 135,4 (q), 126,3 (q), 123,1 (q), 42,3 (d), 40,8 (t), 34,6 (t), 33,3 (t), 27,5 (d), 22,5 (2q), 16,3 (q) ppm; GC/MS (EI): m/z (%): 216 (80) [M+], 201 (30), 187 (1), 159 (98), 132 (100), 118 (55), 104 (55), 91 (23), 77 (8).

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para producir un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000014_0001
que comprende las etapas de:
a) adición de un compuesto amino H2NR a un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000014_0002
seguido de ciclación a un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000014_0003
en donde el enlace ondulado indica una configuración no especificada del doble enlace adyacente; y
el compuesto amino H2NR se selecciona del grupo constituido por alquilamidas, sulfonamidas y carbamatos; b) isomerización del compuesto de fórmula (III) a un compuesto de fórmula (IV):
Figure imgf000014_0004
c) hidrólisis del compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (I);
en donde, en los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y/o (IV),
R1 representa metilo, etilo, etenilo, un grupo alquilo o alquenilo C3-10 lineal, ramificado o cíclico, o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido; y
R2, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, etenilo, metoxi, etoxi, etenoxi, un grupo alquilo, alquenilo o alcoxi C3-10 lineal, ramificado o cíclico, un átomo de halógeno o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido, y
en donde el proceso se lleva a cabo en un procedimiento de un solo recipiente.
2. El proceso según la reivindicación 1 en donde el compuesto amino H2NR es una alquilamida y R representa -(CO)Me o -(CO)Et.
3. El proceso según la reivindicación 1 en donde el compuesto amino H2NR es una sulfonamida y R representa -SO2Me, -SO2Et o -SO2PhMe.
4. El proceso según la reivindicación 1 en donde el compuesto amino H2NR es un carbamato y R representa -CO2Me, -CO2 Et.
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