ES2784475T3 - Compuestos de 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano para el tratamiento de enfermedades crónicas obstructivas de las vías respiratorias - Google Patents

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Abstract

Compuesto de acuerdo con la formula **(Ver fórmula)** (6-hidroxi-2,5,7, 8-tetrametilcroman-2-il)(piperazin-1-il)metanona o **(Ver fórmula)** N,6-dihidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida o una sal o base farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas cronicas de las vias respiratorias, preferiblemente enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) o asma o bronquiectasia.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano para el tratamiento de enfermedades crónicas obstructivas de las vías respiratorias
La presente invención se refiere a compuestos como se definen en las reivindicaciones para el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) o asma o bronquiectasias. La presente invención se refiere además a dispositivos de suministro de fármacos que comprenden dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias tales como un nebulizador que comprende los presentes compuestos.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), también denominada enfermedad obstructiva crónica del pulmón (COLD, por sus siglas en inglés) o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD, por sus siglas en inglés) es un tipo de enfermedad obstructiva del pulmón caracterizada por la obstrucción crónica del flujo aéreo en los pulmones. Los principales síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluyen dificultad para respirar, tos y producción de esputo.
El consumo de tabaco es la causa más común de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), pero también se conocen otros factores causantes, tales como la contaminación del aire y la genética.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) se puede prevenir reduciendo la exposición a las causas conocidas. Esto incluye esfuerzos para disminuir los índices de tabaquismo y mejorar la calidad del aire interior y exterior. Los tratamientos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluyen: dejar de fumar, vacunas, rehabilitación y broncodilatadores y esteroides frecuentemente inhalados. Algunas personas pueden beneficiarse de la oxigenoterapia a largo plazo o el trasplante de pulmón.
En todo el mundo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) afecta a 329 millones de personas o casi el 5 % de la población. En el 2011, se clasificó como la cuarta principal causa de muerte, matando a más de 3 millones de personas. Se proyecta que el número de muertes aumentará debido a los altos índices de tabaquismo y al envejecimiento de la población en muchos países.
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica común de las vías respiratorias caracterizada por síntomas variables y recurrentes, obstrucción reversible del flujo aéreo y broncoespasmo. Los síntomas comunes incluyen sibilancias, tos, opresión en el pecho y dificultad para respirar.
Se considera que el asma es provocada por una combinación de factores genéticos y ambientales. Su diagnóstico usualmente se basa en el patrón de síntomas, la respuesta a la terapia en el tiempo y la espirometría. El asma se clasifica clínicamente de acuerdo con la frecuencia de los síntomas, el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1, por sus siglas en inglés) y la velocidad de flujo espiratorio máximo. El asma también se puede clasificar como atópico (extrínseco) o no atópico (intrínseco) donde la atopia se refiere a una predisposición a desarrollar reacciones de hipersensibilidad tipo 1.
El tratamiento de los síntomas agudos usualmente se realiza con un agonista beta-2 inhalado de acción rápida (tal como el salbutamol) y corticosteroides orales. En casos muy graves, se pueden requerir corticosteroides intravenosos, sulfato de magnesio y hospitalización. Los síntomas pueden prevenirse evitando los desencadenantes, tales como los alérgenos e irritantes, y el uso de corticosteroides inhalados. Los beta agonistas de acción prolongada (LABA, por sus siglas en inglés) o los antagonistas de leucotrienos pueden usarse además de los corticosteroides inhalados si los síntomas del asma no se controlan.
La ocurrencia del asma ha aumentado significativamente desde la década de 1970. En el 2011,235-300 millones de personas en todo el mundo han sido diagnosticadas con asma y el número de muertes, en donde el asma es el factor causal, se estima en 250000 muertes anualmente.
La bronquiectasia es una enfermedad caracterizada por la dilatación localizada e irreversible de parte del árbol bronquial provocada por la descomposición del músculo y el tejido elástico. Se clasifica como una enfermedad obstructiva del pulmón, junto con enfisema, bronquitis y asma.
Los bronquios implicados se dilatan, se inflaman y colapsan fácilmente, lo que da como resultado la obstrucción de las vías respiratorias y la eliminación de las secreciones. La bronquiectasia puede ser el resultado de una variedad de causas infecciosas y adquiridas, que incluyen neumonía grave y recurrente, tuberculosis y fibrosis quística. La bronquiectasia tiene causas congénitas y adquiridas, siendo esta última más frecuente.
La tuberculosis, la neumonía, los cuerpos extraños inhalados, la aspergilosis broncopulmonar alérgica y los tumores bronquiales son las principales causas adquiridas de bronquiectasia. Las causas infecciosas adquiridas asociadas con la bronquiectasia incluyen infecciones provocadas por Staphylococcus, Klebsiella o Bordetella pertussis. Además, la aspiración de amoníaco y otros gases tóxicos, la aspiración pulmonar, el alcoholismo, la heroína (el uso de drogas) y diversas alergias parecen estar relacionadas con el desarrollo de bronquiectasia.
La bronquiectasia también puede ser el resultado de causas congénitas que afectan la motilidad de los cilios o el transporte de iones. El síndrome de Kartagener es uno de tales trastornos de la motilidad de los cilios relacionado con el desarrollo de bronquiectasia. Otra causa común es la fibrosis quística que afecta el transporte de iones cloruro. Se considera que el síndrome de Young, que es clínicamente similar a la fibrosis quística, contribuye significativamente al desarrollo de bronquiectasia. Esto se debe a la aparición de infecciones crónicas de los senos y del árbol bronquial. Otras causas congénitas menos comunes incluyen inmunodeficiencias primarias, debido a la respuesta debilitada o inexistente del sistema inmunitario a infecciones graves y recurrentes que comúnmente afectan el pulmón.
Las enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y la bronquiectasia, se caracterizan por una inflamación crónica y broncoconstricción, que provocan obstrucción de las vías respiratorias y dificultades para respirar. La terapia actual incluye el tratamiento con broncodilatadores, incluidos los agonistas del receptor p2-adrenérgico (P2-AR) y agentes antiinflamatorios como los corticosteroides. Los agonistas p2 no son eficaces como fármacos antiinflamatorios in vivo. Idealmente, un fármaco tiene acciones tanto broncodilatadoras como antiinflamatorias, sin riesgo de desensibilización. Sin importar el modo de acción específico, preferiblemente, un fármaco reduce la constricción y, o reduce la inflamación, lo que tiene un efecto positivo sobre la eficacia de los pulmones.
El documento US2005/065099 describe derivados de cromano para el tratamiento de trastornos mitocondriales tales como la ataxia de Friedreich, la miopatía mitocondrial, la encefalopatía, la lactacidosis, el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
El documento EP0202580 describe compuestos que tienen un esqueleto de cromano para uso medicinal como fármacos contra la úlcera péptica, antitusivos y/o expectorantes.
Es un objetivo de la presente invención, entre otros objetivos, proporcionar compuestos para el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y la bronquiectasia y especialmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o asma. Al proporcionar tales compuestos, el compuesto cumple preferiblemente con uno o más de los modos de acción para un medicamento para el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, es decir, compuestos que tienen efectos broncodilatadores y antiinflamatorios. Preferiblemente, los compuestos permanecen activos durante la administración a largo plazo, es decir, los compuestos muestran poca desensibilización.
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
El objetivo anterior se cumple mediante un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal o base farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades crónicas obstructivas de las vías respiratorias,
Figure imgf000003_0001
en donde R1 y R2 son iguales, y representan un metilo o isopropilo;
- en donde R3 representa un hidrógeno;
- n es 1 ;
- en donde R4 es CO-N-R5, en donde C=O está unido al resto trolox, y en donde R5 es un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con nitrógeno y/u oxígeno, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 12 átomos de carbono, y en donde el nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en amina, amina cuaternaria, guanidina o imina, y el oxígeno se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo o carbonilo, y en donde el oxígeno y el nitrógeno juntos pueden formar grupos amida, urea o carbamato;
- en donde el grupo alquilo en R5 comprende una estructura cíclica
- en donde el peso molecular de R4 es inferior a 300 Da;
en donde el compuesto está en una formulación adecuada para inhalación.
Como se reconocerá, el compuesto de Fórmula (I) se deriva de trolox, un análogo soluble en agua de la vitamina E. En trolox, R1 y R2 son metilo, R3 es hidrógeno y R4 es ácido carboxílico.
Específicamente, el objetivo anterior, entre otros objetivos, se cumple mediante la presente invención mediante un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II)
Figure imgf000004_0001
(6 -h id ro x i-2 ,5 ,7 ,8 - te tra m e tilc ro m a n -2 - il) (p ip e ra z in -1 - il)m e ta n o n a ( I I )
o una sal o base farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, preferiblemente enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o asma o bronquiectasia, con mayor preferencia enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
De acuerdo con la presente invención, de acuerdo con un aspecto adicional, el objetivo anterior, entre otros objetivos, se cumple con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III)
Figure imgf000004_0002
N ,6 -d ih id ro x i-2 ,5 ,738 -te tra m e tilc ro m a n -2 -c a rb o x a m id a ( I I I )
o una sal o base farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, preferiblemente enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o asma o bronquiectasia, con mayor preferencia enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Los presentes inventores descubrieron sorprendentemente que los presentes compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), y con la máxima preferencia (6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)(piperazin-1-il)metanona o N, 6-dihidroxi-2,5,7,8-tetramet-ilcroman-2-carboxamida tienen un aparente efecto broncodilatador y antiinflamatorio, lo que los hace adecuados para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y, especialmente, los hace adecuados para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y el asma.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el presente tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias comprende la administración de los presentes compuestos tales como los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (I), (II) y (III), por inhalación. La inhalación como se usa en la presente descripción indica una ruta de administración donde los presentes compuestos se reciben por la boca o la nariz, para llegar a los pulmones.
El compuesto de acuerdo con la Fórmula (I),
Figure imgf000005_0001
tiene las siguientes características:
R1 y R2 son iguales, y son metilo o isopropilo. Otros grupos adecuados son n-butilo y t-butilo.
R3 representa un hidrógeno 1;
El peso molecular de R4 es inferior a 300 Da.
Preferiblemente, el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) tiene un peso molecular inferior a 500 Da.
El compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) no comprende un anillo heterocíclico aromático.
R4 es -CO-N-R5, en donde C=O está unido al resto trolox, y en donde R5 es un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con nitrógeno u oxígeno, en donde el grupo alquilo comprende 1-12 átomos de carbono, y en donde el nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en amina, amina cuaternaria, guanidina o imina, y el oxígeno se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, carbonilo o ácido carboxílico. El oxígeno y el nitrógeno juntos pueden formar grupos amida, urea o carbamato.
El grupo alquilo en R5 comprende al menos una estructura cíclica.
Los compuestos representados por la Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con la síntesis química conocida. Por ejemplo, los compuestos con un grupo guanidina, o un grupo piperazina unido a un resto trolox a través de un grupo alquilo se describen en el documento EP202580. Se puede usar la síntesis análoga, en donde el 6-oxígeno está protegido y se libera después de la síntesis, o protegido con un resto del profármaco.
Por ejemplo, los compuestos se describen en el documento WO88/08424, en los ejemplos 18-23 y 78-164. Por ejemplo, los compuestos se describen en el documento WO97/41121, en las preparaciones 1 ,6, 7, 12-15, 21, 24 y 27, en donde se puede eliminar el grupo benzoilo.
Otros compuestos se describen, por ejemplo, en el documento WO03/024943, como los compuestos 9-11, 25-28, 109-112, 119-122, etc.
Por ejemplo, los compuestos que tienen un grupo amonio cuaternario se describen en el documento WO2014/011047, que incluye una descripción de la síntesis en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención son inesperadamente activos contra enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias tales como la COPD o el asma.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen preferiblemente un equivalente de oxidación de Trolox, que es comparable o menor que el trolox, pero su actividad para prevenir el daño celular se mejora sustancialmente.
Teniendo en cuenta que los presentes compuestos se dirigen a los pulmones, la inhalación es la ruta de administración más preferida para usar en el presente tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o el asma o la bronquiectasia, y especialmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Los compuestos inhalados se pueden absorber rápidamente y pueden actuar tanto local como sistémicamente. Debido a que las técnicas apropiadas con dispositivos inhaladores son necesarias para lograr la dosis correcta, la presente invención, de acuerdo con un aspecto adicional, se refiere a un dispositivo de suministro de fármacos en donde el dispositivo es un inhalador tal como un nebulizador que comprende los presentes compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, y que comprende el ingrediente activo o una sal o base farmacéuticamente aceptable del mismo en una formulación adecuada para inhalación.
Un inhalador, o soplador, es un dispositivo médico que se usa para administrar medicamentos al cuerpo a través de los pulmones. Un inhalador se usa generalmente en el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Para reducir la deposición en la boca y la garganta, y para reducir la necesidad de una sincronización precisa del inicio de la inhalación con la activación del dispositivo, los MDI a veces se usan con un separador complementario o dispositivo de cámara de retención. Los tipos de inhaladores son inhaladores de dosis medida, inhaladores de polvo seco y nebulizadores.
El tipo más común de inhalador es el inhalador presurizado de dosis medida (MDI, por sus siglas en inglés). En los MDI, el medicamento se almacena más comúnmente en solución en un recipiente presurizado que contiene un propelente, aunque también puede ser una suspensión. El recipiente del MDI está conectado a un actuador manual de plástico. Al activarse, el inhalador de dosis medida libera una dosis fija de medicamento en forma de aerosol. El medicamento en aerosol se introduce en los pulmones al continuar inhalando profundamente antes de contener la respiración durante aproximadamente 10 segundos para permitir que el aerosol se deposite en las paredes de los bronquios y otras vías respiratorias del pulmón.
Los inhaladores de polvo seco o DPI liberan una dosis medida o medida del dispositivo de medicamento en polvo que se inhala a través de un dispositivo de DPI. Los nebulizadores suministran el medicamento como un aerosol creado a partir de una formulación acuosa.
El compuesto de acuerdo con la invención se formula de manera que sea adecuado para inhalación. En una realización preferida, el diámetro aerodinámico del fármaco está en el intervalo de 0,5-8 pm, con mayor preferencia en el intervalo de diámetro aerodinámico de 1-5 pm. En este intervalo, el fármaco se absorbe más eficientemente, porque se relaciona con el comportamiento dinámico de las partículas y describe los principales mecanismos de deposición de aerosoles; tanto la sedimentación gravitacional como la impactación inercial dependen del diámetro aerodinámico. La formulación puede comprender además excipientes, aunque esto no es necesario. Los excipientes adecuados incluyen lactosa, glucosa y manitol, de los cuales se prefiere la lactosa.
Se conoce la preparación de un fármaco para inhalación, como, por ejemplo, el descrito en Respiratory Care (2005) 50: 1209-1227. Para el MDI, estará presente un propelente, y opcionalmente un tensioactivo.
La cantidad de compuesto de acuerdo con la presente invención que se administrará por actuación de un inhalador es de aproximadamente 1 mmol o menos, preferiblemente de aproximadamente 0,3 mmol o menos. El peso molecular del compuesto es generalmente inferior a 400 g/mol, esto significa que la cantidad a administrar por actuación es de aproximadamente 200 mg o menos, preferiblemente de aproximadamente 100 mg o menos. Generalmente, la cantidad del compuesto de acuerdo con la presente invención es de 1 pmol o más, preferiblemente de aproximadamente 10 pmol o más. Generalmente, la cantidad de compuesto será de aproximadamente 100 pg o más.
El compuesto de la presente invención se puede combinar con otros tratamientos conocidos para el asma o la COPD, tales como los descritos anteriormente. En particular, el compuesto de la presente invención puede combinarse con corticosteroides y/o agonistas p de acción prolongada o de acción rápida y/o leucotrienos. La terapia combinada puede realizarse en el mismo inhalador o en múltiples inhaladores.
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante el uso de los ejemplos a continuación. En los ejemplos, se hace referencia a las figuras en donde
Figura 1: muestra que los compuestos SUL no alteran la viabilidad celular. Las células hTERT se incubaron durante 24 horas con las concentraciones indicadas de SUL90, SUL121, SUL127 y SUL136 en ausencia de la presencia de CSE al 15 %. El donante de H2S NaSH (500 pM) sirvió como control. Los datos se expresan como media ± SEM, n=4-5, *p<0,05 frente al control en ANOVA unidireccional seguido de la prueba post hoc de Bonferroni;
Figura 2: muestra que Sul-90 y Sul-121 inhiben la liberación de IL-8 inducida por CSE de las células hTERT.
Las células hTERT se incubaron durante 24 horas con las concentraciones indicadas de Sul-90 y Sul-121 en la ausencia de la presencia de CSE al 15 %. El agonista B2 fenoterol (Feno, 1 pM) y el donante de H2S NaSH (500 pM) sirvieron como controles. Los datos se expresan como media ± SEM, n=4-5, *p<0,05 frente al control en ANOVA unidireccional seguido de la prueba post hoc de Bonferroni; Figura 3: muestra que Sul-90 y Sul-121 inducen la relajación de las tiras de BTSM precontraídas de metacolina.
El panel superior ilustra el protocolo de las mediciones de tensión isométrica. Las tiras de BTSM fueron precontraídas con metacolina 1 x 10-3,5 pM, seguido de la adición de las concentraciones indicadas de los compuestos de Sul. El DMSO (0,5 %) sirvió como control. Los gráficos representan la media ± SEM de 6 experimentos. *p<0,05 frente al control en ANOVA bidireccional;
Figura 4: muestra que el antagonista del adrenoceptor p2 propranolol no altera la relajación de las tiras de BTSM inducidas por Sul-90 y Sul-121. Las tiras de BTSM fueron precontraídas con 1 x 10-3,5 pM de metacolina, seguido de la adición de Sul-90 y Sul-121 (30 pM cada una) en presencia y ausencia de propranolol 1 pM. Los gráficos representan la media ± SEM de 3 experimentos. *p<0,05 frente al control en ANOVA bidireccional;
Figura 5: muestra que Sul-121, pero no Sul-90, desplaza la curva de dosis-respuesta de isoprenalina hacia la derecha. Las tiras de BTSM fueron precontraídas con 1 x 10-3,5 pM de metacolina, seguido de la adición de Sul-90 y Sul-121 (30 pM cada una) seguido de una curva de dosis-respuesta de isoprenalina. El DMSO (0,03 %) sirvió como control. Los gráficos representan la media ±SEM de 3 experimentos. *p<0,05 frente al control en ANOVA bidireccional;
Figura 6: muestra que Sul-121 y Sul-90 disminuyen la contracción inducida por la metacolina. Las tiras de BTSM se preincubaron con Sul-90 y Sul-121 (30 pM cada una), seguido de una curva de dosis-respuesta de metacolina. El DMSO (0,03 %) sirvió como control. Los gráficos representan la media ± SEM de 3 experimentos. *p<0,05 frente al control en ANOVA bidireccional.
Figura 7: muestra que los experimentos en los conejillos de indias se han realizado como se describe en el Ejemplo 3. La Figura 7 muestra el efecto de Sul-121 en la hiperreactividad de las vías respiratorias después del desafío con LPS.
Figura 8: muestra el efecto de Sul-121 en las células inflamatorias en un modelo de conejillos de indias después del desafío con LPS.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de varios compuestos
Los compuestos para referencia o para su uso en la invención pueden sintetizarse de acuerdo con métodos de síntesis estándar que son bien conocidos por un experto en la técnica. SUL-0083, SUL-0084 y SUL-0085 están disponibles comercialmente. La Tabla 1 a continuación proporciona un resumen de los presentes compuestos como una indicación arbitraria intercambiable (código) de los presentes compuestos usados en la presente descripción.
Tabla 1: Varios compuestos para referencia o uso en la invención.
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Síntesis de SUL 089-112, 114-117, 120-126, 128-130, 132, 134-135, 138 y 140
La amidación de trolox se logró por reacción con la amina apropiada en presencia de reactivos de acoplamiento estándar para la formación de amida, por ejemplo, HATU y CDI. Las aminas correspondientes se prepararon por reducción de las amidas formadas con BH3. Los derivados del ácido hidroxámico se prepararon por reacción con hidroxilamina/CDI. La síntesis de análogos de carbohidrazida de trolox se logró por reacción con hidrazinas (sustituidas). Los compuestos enantioméricos/diastereoméricos se prepararon a partir de Trolox (R) o (S) enantioméricamente puro o por medio de cromatografía quiral.
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Síntesis de SUL-118, SUL-119 y SUL-146
La oxidación del propofol comercialmente disponible con salcomina, un complejo de coordinación del ligando salen con cobalto, seguido de la reducción con NaBH4 proporcionó 2,6-diisopropilbenceno-1,4-diol. La metilación posterior con HCO/SnC^/HCl y la reacción con metacrilato de metilo dio como resultado SUL-146 (metil 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetil-ilcroman-2- carboxilato). La hidrólisis con LiOH produjo el ácido carboxílico SUL-118 (ácido 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxílico). El alcohol SUL-119 (2-(hidroximetil)-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-6-ol) se obtuvo por reducción de SUL-146 con LiAlH4.
Síntesis de SUL-131, SUL-133, SUL 137 y SUL-146
Partiendo del ácido carboxílico SUL-118 (ácido 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxílico), se obtuvo la hidroxilamina por reacción con hidroxilamina mediante el uso del CDI como reactivo de acoplamiento. Los compuestos SUL 133 ((6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-ilX4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metanona) y SUL 137 ((6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-il)(piperazin-1-il)metanona) se prepararon por reacción de SUL-118 con el derivado de piperazina apropiado. Ambos reactivos de acoplamiento HATU y CDI dieron como resultado rendimientos satisfactorios. SUL 139 (ácido 2-(4-(6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carbonil)piperazin-1-il)acético) se preparó mediante una aminación reductora de SUL 137 ((6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-il)(piperazin-1-il)metanona) con ácido glioxálico.
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Síntesis de SUL-136, SUL-141 y SUL-142
La hidrólisis de SUL-140 (etil 2-(4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonil)piperazin-1-il)acetato) bajo atmósfera de N2 dio como resultado SUL-136 (ácido 2-(4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonil)piperazin-1-il)acético) con alto rendimiento. Los enantiómeros SUL-141 y SUL-142 se prepararon de acuerdo con las condiciones descritas anteriormente.
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Síntesis de SUL 143, 144 y 145
La amidación de trolox con (S)-metil pirrolidina-2-carboxilato (éster metílico de L-prolina) proporcionó, después de la cromatografía en columna, dos diastereoisómeros. La hidrólisis posterior de los diastereoisómeros individuales proporcionó SUL-144 (ácido (2S)-1-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero 1) y SUL-145 (ácido (2S)-1-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico, diastereómero 2). El análogo racémico SUL-143 (ácido (2S)-1-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico) se obtuvo mezclando los ésteres de los diasteroisómeros individuales seguido por hidrólisis del resto éster mediante el uso de LiOH.
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Amidación de Trolox (ejemplo general)
SUL-108 ((4-butilpiperazin-1-il)(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)metanona). HCl
Trolox (11 g, 0,044 mol, 1 eq.) se suspendió en acetonitrilo (100-150 ml). Se añadió CDI (8,6 g, 0,053 mol, 1,2 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5-1 hora a temperatura ambiente. Después de la adición de 1-butilpiperazina (6,9 g, 0,048 mol, 1,1 eq.) la mezcla de reacción se agitó a 25-30 °C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se concentró, se añadió H2O (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4X). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH al 10 %) proporcionando el compuesto deseado (9 g de producto, 82 % puro). La cristalización en EtOAc/heptanos proporcionó SUL-108 (6 g, 0,016 mol, 36 % de rendimiento, 90 % puro) como un sólido blanco. El material obtenido se disolvió en DCM (50-100 ml). Se añadió HCl (4 M en dioxano, 8,8 ml, 0,0035 mol, 2,2 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se filtró, se enjuagó con DCM y se secó para proporcionar la sal HCl de SUL-108 (6,3 g, 97-98 % puro) como un sólido blanco.
1H-NMR (CDCla, en ppm): 0,93 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,50-3,20 (m, 14H). M+ = 375,3
Reducción de las amidas de Trolox (ejemplo general)
SUL-128. (2-(((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -il)metil)-2,5,7,8-tetrametilcroman-6-ol). HCl
Se enfrió BH3.THF en THF (16 ml, 0,0156 mol, 2 eq.) a T=0 °C. Una solución de SUL-112 ((6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)metanona; 2,6 g, 0,0078 mol, 1 eq.) en THF (50 ml) se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl (6 M, 25 ml) gota a gota. Se añadió DCM (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3X). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K2CO3 hasta que ya no se observó formación de gas. La fase orgánica se filtró y se concentró. El producto bruto se enfrió en un baño de hielo y se añadió NaOH gota a gota (6 M, 50 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se extrajo con DCM (4X). Las capas de DCM combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1,6 g del producto bruto (20-40 % puro). El material se purificó por cromatografía en columna proporcionando SUL-128 (300 mg, 0,94 mmol, 12 % de rendimiento, 90 % puro). Esto se disolvió en DCM (10 ml) y se enfrió a T=0 °C (baño de hielo). Se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,3 ml, 0,94 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido formado se filtró, se lavó con Et2O y se secó para proporcionar la sal de HCl de SUL-128 (300 mg, 90 % puro) como un sólido blanco (mezcla de diasterómeros).
1H-NMR (CDCla, en ppm): 1,20-1,90 (m, 7H), 2,12 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,20-2,90 (m, 9H), 3,4-3,65 (m, 2H). M+ = 320,1
Síntesis de SUL-118 (ácido 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxílico)
Síntesis de 2,6-Diisopropilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona
Se disolvió propofol 100 g, 561 mmol) en DMF (250 ml). La solución se enfrió a 0 °C mientras se agitaba. Se añadió salcomina (16,6 g, 51 mmol; 9 % en moles) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 112 h durante la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (7 L). La suspensión resultante se extrajo con heptanos (5 x 1 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4. La concentración de la solución al vacío proporcionó el 2,6-diisopropilciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona bruto (62,5 g; 325 mmol; 58 % de rendimiento) como un aceite. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 2,6-Diisopropilbenceno-1,4-diol
El 2,6-diisopropilcidohexa-2,5-dieno-1,4-diona bruto (62,5 g, 325 mmol) se disolvió en diclorometano (300 ml) y metanol (100 ml). La solución se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. Se añadió borohidruro de sodio (4,5 g, 182 mmol) en porciones. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetona (150 ml) para extinguir el exceso de borohidruro de sodio. Después de 30 minutos de agitación se añadió HCl 2N ac. (200 ml). Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4. La concentración de la solución al vacío proporcionó 2,6-diisopropilbenceno-1,4-diol bruto (64 g, 330 mmol) como un aceite rojo con rendimiento cuantitativo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de 3,5-diisopropil-2-metilbenceno-1,4-diol
Se calentó una mezcla de 2,6-diisopropilbenceno-1,4-diol (64 g, 0,33 mol), paraformaldehído (9,8 g, 0,327 mol), SnCl2 (217,9 g, 1,15 mol), HCl al 37 % concentrado ac. (0,6 l) y diisopropiléter (2,5 l) a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla bifásica se separó. La capa acuosa se extrajo con TBME (2000 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1N ac. (1000 ml), agua (1000 ml) y salmuera (1000 ml). Las fracciones orgánicas se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar una mezcla 50:35 de 3,5-diisopropil-2-metilbenceno-1,4-diol y 2,6-diisopropil-3,5-dimetilbenceno-1,4-diol (61 g de aceite) de acuerdo con el análisis GC-MS. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1200 ml) eluyendo con acetato de etilo/heptanos= 97,5:2,5 (4000 ml), 95:5 (4000 ml) proporcionó 3,5-diisopropil-2-metilbenceno-1,4-diol 6 (16,6 g, 79,8 mmol; 24 %:83 % puro) como un aceite.
Síntesis de metil 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxilato
El 3,5-diisopropil-2-metilbenceno-1,4-diol (10,6 g, 50,9 mmol; 83 % puro) se disolvió en metacrilato de metilo (20 ml, 186 mmol). La solución se transfirió a un tubo de teflón en un reactor Berghof. Se añadió formaldehído acuoso (10 ml; solución al 37 % en peso, estabilizada con MeOH al 10-15 %) y la mezcla de reacción se calentó a 180 °C (temperatura interna) en el reactor cerrado durante 5 horas mientras se agitaba. Después de enfriar a aprox. 40 °C, la mezcla de reacción se vertió en MeOH (200 ml) y la mezcla se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (600 ml) eluyendo con acetato de etilo/heptanos= 95:5 (5000 ml; TLC: Rf~0,2; teñido con vapor de yodo) proporcionó el producto puro deseado metil 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxilato (10,0 g, 31,3 mmol, 61 %).
Síntesis de ácido 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxílico (SUL-118)
Una mezcla de metil 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxilato purificado (8,3 g, 25,9 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (4,3 g, 102,5 mmol; 4 eq.) en MeOH (100 ml), THF (100 ml) y agua (25 ml) se calentó durante 30 minutos a presión ambiente mientras se rotaba con un evaporador rotatorio en un baño de agua tibia a 60 °C. Los solventes orgánicos se evaporaron al vacío. Se añadió agua (150 ml) al residuo, seguido de ácido acético (10 ml). Se obtuvo una mezcla naranja clara. La extracción con acetato de etilo (3 x 100 ml), el secado de las fracciones orgánicas combinadas con Na2SO4 y la concentración al vacío proporcionó el producto bruto como un sólido naranja. Los sólidos se agitaron con tBME (150 ml). Precipitó un sólido beige y se obtuvo una solución naranja. Se añadió heptano (250 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró sobre un filtro de vidrio. Los sólidos residuales se lavaron con heptanos (2 x 50 ml) en el filtro bajo succión. El secado de los sólidos al vacío a 60 °C proporcionó el ácido 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxílico puro (SUL-118) como un sólido blanquecino (3,1 g, 10,13 mmol; 39 %, 100 % puro).
1H-NMR (CDCla , en ppm): 1,38 (t, 12 H), 1,52 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,38 (m, 1H). M+ = 307,10
Síntesis de SUL 119 (2-(hidroximetil)-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-6-ol)
Se añadió una solución de metil 6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carboxilato (500 mg, 1,56 mmol) en THF (12 ml) durante 5 minutos con una jeringa a través de un tabique de goma a LiAlH4 (238 mg, 6,26 mmol; 4 eq.), se pesó previamente en un matraz de fondo redondo seco de 3 cuellos de 100 ml en atmósfera de nitrógeno inerte mientras se agitaba a temperatura ambiente. La adición exotérmica del éster se acompañó con desprendimiento de gas. Una vez completada la adición, la suspensión gris resultante se calentó a reflujo. Después de 3 horas, se detuvo el calentamiento y la reacción se interrumpió mediante la adición de EtOAc gota a gota (6 ml; exotérmica). Se añadió agua (5 ml) en pequeñas porciones, seguido de HCl 2 N (2 ml) seguido de EtOAc (25 ml). La mezcla se vertió en Na2SO4 (aprox. 50 g) y la capa orgánica ligeramente amarilla se separó de la mezcla de dos fases. La fase acuosa se lavó con EtOAc (50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el alcohol bruto (530 mg) como un aceite claro. Se añadió heptano (100 ml) y después de la concentración al vacío, el 2-(hidroximetil)-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-6-ol (248 mg, 0,85 mmol, 54 %, LCMS: 95,5 % puro). M+ = 293,2
Síntesis de SUL 139 ácido (2-(4-(6-hidroxi-5,7-diisopropil-2,8-dimetilcroman-2-carbonil)piperazin-1-il)acético
Se disolvió SUL-137 (440 mg, 1,17 mmol, 1 eq.) en MeOH (50 ml) y se añadió ácido glioxálico (216 mg, 2,35 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y, posteriormente, se añadió NaBHaCN (183 mg, 2,94 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido acético (pocos ml) y después de agitar a temperatura ambiente durante 0,5-1 hora, la mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se disolvió en EtOAc, se lavó con H2O (2X), se secó, se filtró y concentró para proporcionar SUL-139 (500 mg, 1,16 mmol, 98 %, 91-92 % puro) como un sólido de color amarillo claro. 1H-Nm R (CD3OD, en ppm): 1,33 (dd, 12H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2-5-3,0 (m, 7H), 3,1-3,6 (m, 4H), 3,81 (bs, 2H), 4,28 (bs, 2H). M+ = 433,2.
Síntesis de SUL 136 (ácido (2-(4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonil)piperazin-1-il)acético)
Un matraz de tres cuellos de 250 ml equipado con dos tabiques (izquierdo y derecho) y una llave de paso se cargó con SUL-136 (15,5 g, 38,4 mmol) y THF/agua (240 ml de Th F 80 ml de agua). La solución clara se agitó y desgasificó durante al menos 30 minutos burbujeando argón, mediante el uso de un tubo de entrada equipado con una aguja de jeringa larga a través del tabique izquierdo; el tabique derecho estaba equipado con una aguja corta y funcionaba como salida. La solución desgasificada (que se mantuvo bajo argón) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se añadió LiOH anhidro sólido (2,3 g, 96 mmol, 2,5 eq.) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a 0 °C, después de lo cual se neutralizó mediante la adición de una suspensión MeOH/agua (3/1, v/ v) de resina de intercambio iónico Dowex-50WX8-200; el pH final fue de aproximadamente 6. La resina Dowex se filtró con succión y se enjuagó con 3 porciones de MeOH/ agua (3/1, v/ v). El filtrado se redujo al vacío y al producto húmedo se añadió aproximadamente 100 ml de agua. La suspensión acuosa blanca resultante se liofilizó durante la noche para proporcionar SUL-136 (13,48 g, 93 %. LCMS: 99,6 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD, en ppm)): 1,60 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 3,0, (bs, 4H), 3,40 (bs, 2H), 3,65 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H). M+ = 377,1
Síntesis de SUL 144 (ácido (2S)-1-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico)
Metil (2S)-1-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato (diastereoisómero 1, 3,5 g, 9,7 mmol) se disolvió en THF/H2O (60/20 ml). Se burbujeó N2 a través de la solución durante 1 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y LiOH. Se añadió H2O (1,01 g, 24,2 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a t.a durante la noche. Se añadió Dowex-50WX8-200 (lavado 4x con MeOH/H2O 3:1) como una suspensión en MeOH/H2O (3:1) hasta que el pH=6. La mezcla se filtró, se lavó con MeOH/H2O (3:1) y se concentró al vacío. Se añadió H2O destilada (50 ml) al concentrado y la solución se liofilizó, proporcionando SUL-144 (3,4 g, 9,7 mmol, cuant., 99,7 % de pureza) como una espuma de color blanquecino. 1H-n Mr (CDC13): 1,60 (s, 3H), 1,65-2,30 (m, 14H), 2,60 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 4,01 (t, 1H), 4,50 (d, 1H). M+ = 348,1
Ejemplo 2
Introducción
El H2S altera las funciones biológicas a través de la interacción de varios mecanismos distintos de señalización. Mediante el uso de ratones genéticamente deficientes en CTH, se estudió el papel de H2S en la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR, por sus siglas en inglés) y la inflamación en un ratón de asma. Se informó de que la expresión de CTH y la producción de H2S endógeno se redujo en los pulmones de ratones deficientes en CTH en comparación con los ratones de tipo silvestre. La administración de ovoalbúmina para inducir asma aguda redujo la expresión de CTH y la producción de H2S en ratones de tipo silvestre. El agotamiento de CTH conduce a un aumento de AHR, inflamación de las vías respiratorias y niveles elevados de IL-5, IL-13 y eotaxina-1 en el líquido broncoalveolar después del desafío con ovoalbúmina, características revertidas con el tratamiento con el donante de H2S NaHS. Estos hallazgos indican claramente que el sistema CTH/H2S juega un papel protector crítico en el desarrollo del asma.
Curiosamente, hay una fuerte relación entre el esputo y los niveles de H2S para los pacientes con asma grave. El nivel de H2S en el esputo representa un nuevo biomarcador prometedor para las enfermedades pulmonares obstructivas tales como el asma, la inflamación neutrofílica, obstrucción crónica del flujo aéreo y también como un reflejo de la capacidad de respuesta del broncodilatador p -adrenérgico. Se ha propuesto que el uso combinado del p-agonista fenoterol y las mediciones de H2S podrían ofrecer una descripción más completa de los fenotipos de la enfermedad obstructiva pulmonar.
En un modelo de rata de cambios estructurales vasculares pulmonares inducidos por hipoxia, el donante de H2S NaHS redujo la expresión del parámetro de remodelación de colágeno I, colágeno III y el factor de crecimiento transformante p (TGF-P) e inhibió la proliferación de células de músculo liso de la arteria pulmonar. Aunque los estudios actuales aún no están directamente relacionados con el asma humana, está bien establecido que la gravedad del asma empeora a través del aumento de la masa del músculo liso de las vías respiratorias, es tentador suponer que el TGF-p promueve aún más el aumento de la masa del músculo liso de las vías respiratorias. Una disminución en el nivel de TGF-p por el H2S puede proteger eficazmente contra los procesos que subyacen a la remodelación de las vías respiratorias.
Los modelos de ratón de lesión pulmonar aguda inducida por la inhalación combinada de calor y humo, han demostrado que la administración posterior al tratamiento del donante de H2S NaHS disminuyó la mortalidad y aumentó la supervivencia media en ratones. El H2S también inhibió el nivel de IL-ip, pero mejoró el nivel de la citoquina antiinflamatoria IL-10. En general, se supone que la IL-10 ejerce funciones biológicas protectoras al suprimir la expresión de moléculas de adhesión, así como al reducir el nivel de macrófagos y neutrófilos, procesos que probablemente involucran la inhibición del factor de transcripción proinflamatorio NF-kB. Además, se ha demostrado que la IL-ip ejerce efectos proinflamatorios sobre el tejido mucoso de las vías respiratorias. Por lo tanto, es razonable proponer que el H2S ejerce efectos protectores en la lesión pulmonar aguda a través de alteraciones en el equilibrio de la IL-ip proinflamatoria y la IL-10 antiinflamatoria.
Como se indicó anteriormente, varias revelaciones recientes indican que el H2S es de importancia central en la regulación de las funciones biológicas a través del cuerpo humano. La disfunción de H2S bajo circunstancias fisiopatológicas de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, tales como el asma y la COPD, contribuye a la progresión de síntomas de la enfermedad tanto en modelos animales como en pacientes.
En este ejemplo, los efectos de cuatro compuestos H2S, es decir SUL90, SUL121 se estudiaron en:
1) La viabilidad celular de las células del músculo liso de las vías respiratorias humanas (inmortalizadas) (células hTERT),
2) La liberación del mediador de inflamación IL-8 de las células hTERT,
3) La contractilidad del músculo liso de las vías respiratorias de las tiras de músculo liso de la tráquea bovina.
Las muestras usadas fueron:
- Dos compuestos SUL: SUL90, SUL121;
- Células del músculo liso de las vías respiratorias inmortalizadas en telomerasa humana transcriptasa inversa (hTERT), cultivadas como se describió anteriormente (Oldenburger y otros, 2012). Antes de los experimentos, las células se privaron de suero durante 1 día, seguido de tratamiento celular con las concentraciones indicadas de los compuestos SUL en ausencia y presencia de extracto de humo de cigarrillo (CSE) al 15 % durante 24 horas adicionales. Como controles, se usó 1 pM fenoterol 1 y 500 pM del donante de H2S NaHS.
- Extracto de humo de cigarrillo (CSE) 100 %, recién hecho por quema (Watson Marlow 323 E/D, Rotterdam, Países Bajos) del humo de dos cigarrillos de la investigación (Universidad de Kentucky 2R4F) a través de 25 ml de DMEM (sin FBS) a una velocidad de aproximadamente 1 cigarrillo/5 minutos. Posteriormente, el CSE se diluyó al 15 % (Oldenburger y otros, 2012).
Para estudios basados en células, los compuestos SUL se disolvieron en NaCl al 0,9 % como soluciones madre de 1 mM. Para las mediciones de tensión isométrica, los compuestos SUL se disolvieron en DMSO al 100 % como soluciones madre de 100 mM.
Ensayo 1: Recuento de células con azul tripán
Para las mediciones de viabilidad celular, el recuento de células con azul tripán se realizó como se describió anteriormente (Oldenburger y otros, 2012). Como control, se usó 500 pM del donante de H2S NaHS. Alternativamente, se realizaron mediciones de alamar azul para determinar la viabilidad celular esencialmente como se describió anteriormente (Oldenburger y otros, 2012).
Brevemente, las células hTERT se sembraron en placas de 24 pocillos a una densidad celular de 10 000 células/pocillo. Nuevamente, las células se privaron de suero durante 1 día, seguido de tratamiento celular con las concentraciones indicadas de los compuestos SUL en ausencia y presencia de extracto de humo de cigarrillo (CSE) al 15 % durante 24 horas adicionales.
Ensayo 2: Liberación de interleucina-8 (IL-8) de las células hTERT
Este ensayo se utilizó para determinar la liberación de interleuquina-8 de las células hTERT, el fenoterol (1 pM) y el donante de H2S (500 pM) sirvieron como controles. 24 horas después de la estimulación celular con las concentraciones indicadas de los compuestos SUL en ausencia y presencia de CSE al 15 %, se recogió el medio de cultivo para medir la concentración de IL-8 en los sobrenadantes celulares de acuerdo con las instrucciones del fabricante (kit PeliKine Compact ELISA, Sanquin, Países Bajos), como se describió anteriormente (Oldenburger y otros, 2012).
Ensayo 3: Tiras de músculo liso de tráquea bovina (BTSM, por sus siglas en inglés) y mediciones de tensión isométrica
Las mediciones de tensión isométrica se realizaron como se describió anteriormente (Roscioni y otros, 2011; Roscioni, Prins y otros, 2011). Se montaron tiras de BTSM para el registro isométrico en baños de órganos, que contenían tampón Krebs-Henseleit (KH), que contenían en mM: 117,5 de NaCl, 25 de NaHCO3, 5,5 de glucosa, 5,6 de KCl, 1,18 de MgSO4, 2,50 de CaCl2, 1,28 de NaH2PO4, con 5 % de CO2 y 95 % de O2 , pH 7,4. Después de la disección de la capa de músculo liso y la eliminación cuidadosa del tejido conectivo, se prepararon tiras de BTSM de aproximadamente 1 cm de largo y 2 mm de ancho. Las tiras de tejido se cultivaron en DMEM suplementado con una mezcla de aminoácidos no esenciales (1:100), piruvato de sodio (1 mM), gentamicina (45 |jg*ml-1), penicilina (100 U*ml-1), estreptomicina 100 jg*ml-1, anfotericina B (1,5 jg*mL-1), apo-transferrina (5 jg*ml-1) y ácido ascórbico (100 jM ). Las tiras de BTSM se cultivaron durante 1-3 días antes de la medición de la tensión isométrica en un agitador de incubadora Innova 400037 °C, 55 rpm).
Para las mediciones de tensión isométrica (Roscioni y otros, 2011; Roscioni, Prins y otros, 2011), se calibraron tiras de MLTB, se montaron en los transductores y se sumergieron en los baños de órganos en tampón KH previamente gaseado. Cada tira se ajustó a una tensión basal de 3 gramos. A continuación, las tiras se lavaron, se equilibraron nuevamente durante 60 minutos, seguido de precontracciones inducidas por metacolina 1x10-3,5 jM . Para analizar los efectos agudos de los compuestos SUL sobre la tensión isométrica, las tiras se incubaron con dosis acumulativas de los compuestos SUL (1-300 jM ), seguido de la adición de isoprenalina 0,01 jM .
Para analizar el papel potencial del P2-AR en los efectos inducidos por los compuestos SUL, las tiras se incubaron con propranonol 1 jM durante 30 minutos antes de la adición de los compuestos SUL. Para analizar los efectos potenciales de los compuestos de SUL sobre la relajación inducida por isoprenalina, las tiras se incubaron primero con los compuestos de SUL (30 jM cada uno), seguido de la adición de dosis acumulativas de isoprenalina (1x10-5-1 jM ). Finalmente, para analizar los efectos potenciales de los compuestos SUL en la contracción inducida por metacolina, las tiras se incubaron primero con los compuestos SUL (30 jM cada uno), seguido de la adición de dosis acumulativas de metacolina (0,0001-30 jM ), antes de la adición de isoprenalina 0,01 jM .
Los datos se muestran como la media ± error estándar de la media. Se usó el ANOVA unidireccional seguido de la prueba post hoc de Bonferroni, la prueba t pareada de 2 colas, el ANOVA bidireccional cuando fue apropiado para identificar diferencias estadísticas entre medias. Una diferencia estadística se definió como significativa en p <0,05.
Resultados
Compuestos SUL en la viabilidad celular
Como se ilustra en la Figura 1, los compuestos SUL no ejercen ningún efecto significativo sobre la viabilidad celular. Sin embargo, las concentraciones crecientes de los compuestos SUL parecen aumentar aún más el profundo efecto del CSE sobre la viabilidad celular. Aquí se muestran estudios de viabilidad celular basados en el recuento con azul tripán. Se obtuvieron resultados similares mediante el uso de mediciones de alamar azul (datos no mostrados). Por lo tanto, SUL-90 y SUL-121 parecen no alterar severamente la viabilidad celular de las células hTERT.
El efecto de Sul-90, Sul-121 en la liberación de IL-8 de hTERT expuesto a CSE
Como se ilustra en la Figura 2, los compuestos Sul ejercen efectos diferenciales sobre la liberación celular de IL-8 inducida por CSE. Sul-90 y Sul-121 reducen significativamente la liberación del mediador inflamatorio IL-8 (Figura 5).
Los efectos de Sul-90, Sul-121, Sul-127y Sul-136 sobre la relajación aguda de las tiras de BTSM (SUL-90 y SUL-121 son de acuerdo con la invención; SUL-127 y SUL-136 son para referencia).
Como se ilustra en la Figura 3, Sul-90 muestra una tendencia a inducir la relajación de las tiras de BTSM a concentraciones superiores a 100 jM . Sul-121 induce una relajación aún más pronunciada, alcanzando significación estadística. En contraste, Sul-127 y Sul-136 no alteran el tono contráctil de las tiras de BTSM (Figura 3).
La relajación inducida por Sul-90 y Sul-121
Para analizar una posible implicación del adrenoceptor p2 en sus propiedades relajantes, las tiras de BTSM se incubaron previamente con el antagonista del adrenoceptor p2 propranolol. Como se ilustra en la Figura 4, el propranolol indujo un desplazamiento hacia la derecha de la curva de dosis-respuesta para la isoprenalina. Por el contrario, la relajación inducida por Sul90 y Sul-121 no se vio afectada por el propranolol (Figura 4). En presencia de propranolol, Sul-90 incluso mostró una tendencia a un cambio hacia la izquierda de sus propiedades relajantes. El análisis estadístico (véase la Tabla 2) reveló que el propranolol alteró significativamente la relajación por la isoprenalina, pero no afectó la relajación inducida por Sul-90 y Sul-121. Por lo tanto, Sul90 y Sul-121 inducen una relajación aguda de las BTSM independiente del adrenoceptor p2.
Tabla 2: Análisis estadístico: los valores de pD2 se calcularon a partir de datos experimentales individuales. Cada valor representaba la media ± SEM de 3 determinaciones. Los análisis estadísticos se realizaron mediante un ANOVA unidireccional. p<0,001 frente a todos los demás agonistas; p<0,001 frente tejido traqueal bovino tratado con solvente
Figure imgf000017_0001
El impacto de Sul-90 y Sul-121 en la relajación inducida por isoprenalina
Las tiras de BTSM se incubaron previamente con Sul90 y Sul-121 a una concentración de 30 pM mostrada anteriormente para no afectar la tensión isométrica. Como se ilustra en la Figura 5, Sul-121, pero no Sul-90, indujo un desplazamiento significativo hacia la derecha de la curva de dosis-respuesta de isoprenalina.
El impacto de Sul-90 y Sul-121 en la contracción inducida por metacolina
Las tiras de BTSM se incubaron previamente con Sul90 y Sul-121 a una concentración de 30 mM mostrada anteriormente para no afectar la tensión isométrica. Como se ilustra en la Figura 6, Sul-90 y Sul121 redujeron la contracción inducida por la metacolina.
Conclusiones
1) SUL90 y SUL121 no alteran severamente la viabilidad celular de las células hTERT.
2) SUL90 y SUL121 inhiben la liberación celular de IL-8 inducida por CSE.
3) SUL90 y SUL121 inducen la relajación de las tiras de tráquea bovina precontraídas con metacolina de forma independiente del adrenoceptor p2.
4) SUL212 induce un desplazamiento hacia la derecha de la curva de dosis-respuesta para la isoprenalina, lo que indica que SUL121 puede competir por los componentes de señalización intracelular de isoprenalina. 5) SUL90 y SUL121 reducen significativamente la contracción inducida por la metacolina.
Ejemplo 3
Los conejillos de india se equiparon con un catéter de balón intrapleural implantado para la medición en línea de la presión pleural. 24 horas antes de la instilación de LPS (t=-24h), se mide la capacidad de respuesta de la vía aérea basal a la histamina (PC100: concentración de histamina que induce una duplicación de la presión pleural).
30 minutos antes de la instilación intranasal de LPS (t=-0,5h), los animales fueron tratados con solución salina, (6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)(piperazin-1-il)metanona o N,6-dihidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida o fenoterol, usado como control positivo.
En el punto de tiempo 0 (t=0h), se instiló LPS por vía intranasal, después de lo cual se midió la hiperreactividad de las vías aéreas en un punto de tiempo diferente (t=1, 2, 3, 6 y 24 h), realizando mediciones de PC100. A t=25 h se realizó un lavado broncoalveolar (BAL) para determinar los efectos de los diferentes tratamientos sobre la inflamación de las vías respiratorias. Como control de los efectos inducidos por LPS, se realizó un desafío intranasal con solución salina después del tratamiento con solución salina a t=-0,5 h.
Para evaluar las dosis efectivas, se realizaron mediciones de histamina PC10030 min antes y en varios puntos de tiempo (30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h y 24 h) después del tratamiento con (6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2-il)(piperazin-1-il)metanona o N, 6-dihidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxamida. Se usaron concentraciones de aerosol de 3, 30 y 300 mM para ambos compuestos.
Bajo anestesia completa, se implantó quirúrgicamente un catéter de balón intrapleural en la cavidad pleural para la medición en línea de la presión pleural en animales que se mueven libremente. Después de una semana de recuperación, los animales fueron entrenados para adaptarse al método de medición.
La Figura 7 muestra el efecto de un compuesto de la presente invención sobre la capacidad de respuesta de las vías respiratorias, y los resultados muestran que el compuesto tiene un aparente efecto de dilatación.
La Figura 8 muestra los resultados de las mediciones BAL y, aunque el margen de error en el control es relativamente grande, los resultados indican que los eosinófilos, linfocitos, neutrófilos y células epiteliales se redujeron. De este modo, este experimento muestra que los compuestos de la presente invención tienen un efecto reductor sobre la inflamación in vivo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de acuerdo con la fórmula
    Figure imgf000019_0001
    (6-hidroxi-2,5,7, 8-tetrametilcroman-2-il)(piperazin-1-il)metanona
    o
    Figure imgf000019_0002
    N,6-dihidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxam ida
    o una sal o base farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, preferiblemente enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o asma o bronquiectasia.
    2. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)(piperazin-1-il)metanona.
    3. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el tratamiento es para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
    4. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el tratamiento comprende la administración oral de dicho compuesto.
    5. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha administración oral comprende inhalación.
    6. Compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias,
    Figure imgf000019_0003
    - en donde R1 y R2 son iguales, y representan un metilo o isopropilo;
    - en donde R3 representa un hidrógeno;
    - n es 1 ;
    - en donde R4 es CO-N-R5, en donde C=O está unido al resto trolox, y en donde R5 es un grupo alquilo, opcionalmente sustituido con nitrógeno y/u oxígeno, en donde el grupo alquilo comprende de 1 a 12 átomos de carbono, y en donde el nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en amina, amina cuaternaria, guanidina o imina, y el oxígeno se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo o carbonilo, y en donde el oxígeno y el nitrógeno juntos pueden formar grupos amida, urea o carbamato;
    - en donde el grupo alquilo en R5 comprende una estructura cíclica
    - en donde el peso molecular de R4 es inferior a 300 Da;
    en donde el compuesto está en una formulación adecuada par la inhalación.
    7. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto está en forma sólida y tiene un diámetro aerodinámico de 0,5-8 |_im, con mayor preferencia en el intervalo de diámetro aerodinámico de 1-5 |_im.
    8. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tratamiento comprende llevar a cabo broncodilatación y antiinflamación.
    9. Dispositivo de suministro de fármacos en donde dicho dispositivo es un inhalador que comprende un compuesto para su uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
    10. Compuesto para su uso y dispositivo de suministro de fármacos que tiene dicho compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se combina con otros tratamientos conocidos de asma o COPD.
    11. Compuesto para su uso y dispositivo de suministro de fármacos que tiene dicho compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde otros tratamientos conocidos implican corticosteroides y/o pagonistas y/o leucotrienos de acción prolongada o de acción rápida.
    12. Compuesto para su uso y dispositivo de suministro de fármacos que tiene dicho compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en donde la terapia de combinación puede efectuarse en el mismo inhalador o en múltiples inhaladores.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL2010010C2 (en) * 2012-12-19 2014-06-23 Sulfateq B V Compounds for protection of cells.
EP3672593A1 (en) 2017-08-25 2020-07-01 Sulfateq B.V. Medicaments for the treatment of vasoconstriction related diseases or disorders
EP3672592A1 (en) * 2017-08-25 2020-07-01 Sulfateq B.V. 6-chromanol derivatives for use as a medicament
CA3079483A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Khondrion Ip B.V. Compounds as mpges-1 inhibitors
EP4048280A4 (en) * 2019-10-23 2023-11-15 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. COMPOSITIONS FOR PREVENTING OR TREATING CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE (COPD)
NL2031091B1 (en) * 2022-02-28 2023-09-07 Sulfateq Bv Chromanol compounds for treatment or prophylaxis of ageing and ageing-associated disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59222415A (ja) * 1983-05-31 1984-12-14 Kuraray Co Ltd 免疫調節剤
DE3669876D1 (de) * 1985-05-13 1990-05-03 Kuraray Co 3,4-dihydrobenzopyranderivate.
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
FR2673629B1 (fr) * 1991-03-08 1993-05-07 Adir Nouveaux derives du benzopyrane leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676056B1 (fr) * 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US20040122059A1 (en) * 2002-10-01 2004-06-24 The Penn State Research Foundation PPAR-gamma ligands in the treatment of asthma and allergies
US20050065009A1 (en) 2002-11-05 2005-03-24 Lu Harry H. System and method for making a coiled strip of dunnage
US20060198904A1 (en) * 2002-11-20 2006-09-07 Istvan Boldogh Methods for inhibiting allergic inflammation and other responses initiated by pollens, molds, and other non-animal derived allergens
CA2580584C (en) * 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
US7902330B2 (en) * 2004-02-13 2011-03-08 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Protein kinase inhibitors and methods for identifying same
NL2010010C2 (en) * 2012-12-19 2014-06-23 Sulfateq B V Compounds for protection of cells.
EP3142646A1 (en) * 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol

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