JPS59222415A - 免疫調節剤 - Google Patents
免疫調節剤Info
- Publication number
- JPS59222415A JPS59222415A JP9759783A JP9759783A JPS59222415A JP S59222415 A JPS59222415 A JP S59222415A JP 9759783 A JP9759783 A JP 9759783A JP 9759783 A JP9759783 A JP 9759783A JP S59222415 A JPS59222415 A JP S59222415A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- chromanol
- synthesis example
- tetramethyl
- adjusting agent
- Prior art date
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中Ｒは炭素原子数１〜１１のアルキル基を表わす。
）
で示されるクロマン化合物又はそのエステルを有効成分
とする免疫調節剤に関する。
とする免疫調節剤に関する。
従来、一般式（１）で示される幾つかのり′ロマン化合
物及びそのエステルについてそれらが抗酸化作用、進行
性筋萎縮作用、妊娠維持作用等においテヒタミンＥ（α
−トコフェロール、α−トコトリエノールなど）及びそ
のエステルと同様の作用を有することは公知であるが、
一般式（１）で示されるクロマン化合物又はそのエステ
ルの免疫系に対する作用については報告がない。一方、
近年、各種ビタミン類の生体内作用が徐々に明らかにさ
れてくるに伴い、ビタミンＥが優れた免疫増強作用を示
すことが判明し注目を浴びている０本発明者らは種々の
クロマン化合物を合成し、該クロマン化合物が免疫能力
に与える作用について鋭意研究を続けた結果、このたび
、意外にも、前記一般式（１）で示されるクロマン化合
物はビタミンＥが免疫増強作用を有するのとは逆に免疫
抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
物及びそのエステルについてそれらが抗酸化作用、進行
性筋萎縮作用、妊娠維持作用等においテヒタミンＥ（α
−トコフェロール、α−トコトリエノールなど）及びそ
のエステルと同様の作用を有することは公知であるが、
一般式（１）で示されるクロマン化合物又はそのエステ
ルの免疫系に対する作用については報告がない。一方、
近年、各種ビタミン類の生体内作用が徐々に明らかにさ
れてくるに伴い、ビタミンＥが優れた免疫増強作用を示
すことが判明し注目を浴びている０本発明者らは種々の
クロマン化合物を合成し、該クロマン化合物が免疫能力
に与える作用について鋭意研究を続けた結果、このたび
、意外にも、前記一般式（１）で示されるクロマン化合
物はビタミンＥが免疫増強作用を有するのとは逆に免疫
抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
本発明の免疫調節剤の有効成分である一般式（Ｉ）で示
されるクロマン化合物の具体例として下記のものを挙げ
ることができる。
されるクロマン化合物の具体例として下記のものを挙げ
ることができる。
２、２．５．７．８−ペンタメチル−６−クロマノール
〔化合物（１）〕 ２、５．７．８−テトラメチル−２−エチル−６−クロ
マノール〔化合物（２Ｊ〕 ２、５．７．８−テトラメチル−２−プロピル−６−ク
ロマノール〔化合物（８）〕 ２、５．７．８−テトラメチル−２−（４−メチルペン
チル）−６−クロマノール〔化合物（４）〕２、５；
７．８−テトラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル
）−６−クロマノール（化合物（５） ）一般式（Ｉ）
中のＲとしては上記のほかにイソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基
、 ＋１−ヘキシル基なども例示される。
〔化合物（１）〕 ２、５．７．８−テトラメチル−２−エチル−６−クロ
マノール〔化合物（２Ｊ〕 ２、５．７．８−テトラメチル−２−プロピル−６−ク
ロマノール〔化合物（８）〕 ２、５．７．８−テトラメチル−２−（４−メチルペン
チル）−６−クロマノール〔化合物（４）〕２、５；
７．８−テトラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル
）−６−クロマノール（化合物（５） ）一般式（Ｉ）
中のＲとしては上記のほかにイソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基
、 ＋１−ヘキシル基なども例示される。
一般式（Ｉ）で示されるクロマン化合物はα−トコフェ
ロールを製造するために知られている方法と同様の方法
により製造することができる。例えば、２，３．５−ト
リメチルヒドロキノンと一般式（式中Ｒは前記定義のと
おりであり、ＸはＩ・ロゲン原子を表わす。） で示される化合物又は一般式 （式中Ｒは前記定義のとおりである０）で示される化合
物とをＺｎα２、Ｓｎα４、ＢＦ３、Ｍα３、Ｆ’６
Ｑ！ ３、Ｒ２ＳＯ４などの酸触媒の存在下、好ましく
は亜鉛、スズ、アルミニウム、鉄などの金属粉末の共存
下に縮合反応させることにより得ることができる。この
反応は、通常、脂肪族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エステル、エーテルナトの溶媒、好ましくは
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、塩化
メチレン、 酢ｉエチル、イソプロピルエーテルなどの
存在下に約４０〜１２０℃、好適には約６０〜１００℃
で行われる。酸触媒の使用量はトリメチルヒドロキノン
に対して約０．０１〜１モル、好ましくは０．０１〜０
．１モルが好適である。金属粉末の冷却量はトリメチル
ヒドロキノンに対して約０．１〜０．５モル程度が良い
。
ロールを製造するために知られている方法と同様の方法
により製造することができる。例えば、２，３．５−ト
リメチルヒドロキノンと一般式（式中Ｒは前記定義のと
おりであり、ＸはＩ・ロゲン原子を表わす。） で示される化合物又は一般式 （式中Ｒは前記定義のとおりである０）で示される化合
物とをＺｎα２、Ｓｎα４、ＢＦ３、Ｍα３、Ｆ’６
Ｑ！ ３、Ｒ２ＳＯ４などの酸触媒の存在下、好ましく
は亜鉛、スズ、アルミニウム、鉄などの金属粉末の共存
下に縮合反応させることにより得ることができる。この
反応は、通常、脂肪族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エステル、エーテルナトの溶媒、好ましくは
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、塩化
メチレン、 酢ｉエチル、イソプロピルエーテルなどの
存在下に約４０〜１２０℃、好適には約６０〜１００℃
で行われる。酸触媒の使用量はトリメチルヒドロキノン
に対して約０．０１〜１モル、好ましくは０．０１〜０
．１モルが好適である。金属粉末の冷却量はトリメチル
ヒドロキノンに対して約０．１〜０．５モル程度が良い
。
また、一般式（しで示される化合物を生体内ではこれと
機能的に同等であるところの種々のエステル類に変換し
て使用することも可能である。ここで機能的に同等であ
るところのエステル類としては、例えば酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸などの低級脂肪酸のエステル類、リノール酸
、オレイン酸、エイコサペンタエン酸などの高級脂肪酸
のエステル類、ニコチン酸エステル類などが挙げられる
。
機能的に同等であるところの種々のエステル類に変換し
て使用することも可能である。ここで機能的に同等であ
るところのエステル類としては、例えば酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸などの低級脂肪酸のエステル類、リノール酸
、オレイン酸、エイコサペンタエン酸などの高級脂肪酸
のエステル類、ニコチン酸エステル類などが挙げられる
。
これらのエステル類は生体内に多量存在するエステラー
ゼのような加水分解酵素の作用により容易に一般式（Ｉ
）で示される化合物に変換される。しかして、本発明の
免疫調節剤の有効成分はこれらエステル類であることが
できる。これらのエステル類ハα−トコフェロール又ハ
α−トコトリエノールなどのエステル化に使用される方
法と同様の方法により一般式（１）で示される化合物を
所望のカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸無水物又は
酸ハライドと反応させることによシ製造することができ
る。このエステル生成反応は、例えば一般式（Ｉ）で示
される化合物を約２〜５０重量倍のピリジンに溶解いこ
れに一般式（１）で示される化合物に対し約１〜２モル
当量の上記反応性誘導体を加えて０°Ｃから溶媒の沸点
までの温度条件下に約１〜１０時間攪拌もしくは静置す
ることにより実施することができる。一般式（１）で示
されるイし合物はその合成反応後、単離精製することな
く上記エステル生成反応に供することもできる。
ゼのような加水分解酵素の作用により容易に一般式（Ｉ
）で示される化合物に変換される。しかして、本発明の
免疫調節剤の有効成分はこれらエステル類であることが
できる。これらのエステル類ハα−トコフェロール又ハ
α−トコトリエノールなどのエステル化に使用される方
法と同様の方法により一般式（１）で示される化合物を
所望のカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸無水物又は
酸ハライドと反応させることによシ製造することができ
る。このエステル生成反応は、例えば一般式（Ｉ）で示
される化合物を約２〜５０重量倍のピリジンに溶解いこ
れに一般式（１）で示される化合物に対し約１〜２モル
当量の上記反応性誘導体を加えて０°Ｃから溶媒の沸点
までの温度条件下に約１〜１０時間攪拌もしくは静置す
ることにより実施することができる。一般式（１）で示
されるイし合物はその合成反応後、単離精製することな
く上記エステル生成反応に供することもできる。
以下、本発明の免疫調節剤の有効成分である一般式（１
）で示される化合物及びα−トコフェロールについての
免疫系に対する作用（免疫抑制又は免疫増強作用）の試
験及びその結果を示す。
）で示される化合物及びα−トコフェロールについての
免疫系に対する作用（免疫抑制又は免疫増強作用）の試
験及びその結果を示す。
細胞培養用培地ＲＰＭＩ−１６４０に１０チ濃度となる
ように牛脂仔血清（Ｆｅ２）を加え、こｉｌに被験化合
物をエタノールに溶かした溶液を所定量加えて培地とし
た。これに抗原としての羊赤血球（ＳＲＢＣ）（ＩＸＩ
Ｏ’個ンとＢａ１ｂ／Ｃ−ｒウス（１０週令、雌）の膵
臓よシ取り出したりンノく球を含む細胞分画（Ｉ Ｘ
１０７個）を加え、５％ＣＯ２を含む空気中３７℃で５
日間培養することにより、リンパ球を分化増殖させた。
ように牛脂仔血清（Ｆｅ２）を加え、こｉｌに被験化合
物をエタノールに溶かした溶液を所定量加えて培地とし
た。これに抗原としての羊赤血球（ＳＲＢＣ）（ＩＸＩ
Ｏ’個ンとＢａ１ｂ／Ｃ−ｒウス（１０週令、雌）の膵
臓よシ取り出したりンノく球を含む細胞分画（Ｉ Ｘ
１０７個）を加え、５％ＣＯ２を含む空気中３７℃で５
日間培養することにより、リンパ球を分化増殖させた。
感作り７２４球を集め、別に調製した羊赤血球含有寒天
培地−ヒに積層し、補体と共に３７℃で３時間保存する
と感作リンノく球周辺の赤血球が免疫反応によって破壊
され、プラーク（ＰＦＣ）を形成した。その数は感作リ
ンノく球即ち抗体産生細胞（ＩｇＭ）の数に等しし）の
で、この値をもって免疫性の判定基準とした。結果を表
光 １ α−トコフエじコール ２５ １５．５４０
＋５６０化合物（１）２５ １，７２０ −
２３化合物（４） ２５ ９８０’ −５９化合
物（５） ２５ ６０ −９７した値であり、促進
効果をプラス（ト）、４印市１］効果をマイナス（−ン
で示した。
培地−ヒに積層し、補体と共に３７℃で３時間保存する
と感作リンノく球周辺の赤血球が免疫反応によって破壊
され、プラーク（ＰＦＣ）を形成した。その数は感作リ
ンノく球即ち抗体産生細胞（ＩｇＭ）の数に等しし）の
で、この値をもって免疫性の判定基準とした。結果を表
光 １ α−トコフエじコール ２５ １５．５４０
＋５６０化合物（１）２５ １，７２０ −
２３化合物（４） ２５ ９８０’ −５９化合
物（５） ２５ ６０ −９７した値であり、促進
効果をプラス（ト）、４印市１］効果をマイナス（−ン
で示した。
毒性試験
体重２０〜２５？のｄｄ系雌雄マウス１０匹ずつを用い
、これに本発明化合物曵＜２）、（８１，（４１及び（
５）をそれぞれ２．０００ノｎｙ／ｋｙ （経口及び皮
下）及び５００ｔｎｙ／ｋｙ （静脈）投与したところ
−ｆｌｌの死亡例も観察されなかつブζ。
、これに本発明化合物曵＜２）、（８１，（４１及び（
５）をそれぞれ２．０００ノｎｙ／ｋｙ （経口及び皮
下）及び５００ｔｎｙ／ｋｙ （静脈）投与したところ
−ｆｌｌの死亡例も観察されなかつブζ。
本発明の免疫調節剤はその有効成分である一般式（１）
で示される化合物又はそのエステルの免疫抑制作用に基
づき、例えば慢性関節１ノユウマチ、全身性エリテマト
ーゼ、糸球体腎炎、強皮症などの自己免疫疾患、喘息、
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎
などのアレルギー性疾患、内分泌異常を伴う橋本柄、ｍ
ｌ甲状腺機能低下症、潰瘍性大腸炎などの予防及び治療
に用いることができる。
で示される化合物又はそのエステルの免疫抑制作用に基
づき、例えば慢性関節１ノユウマチ、全身性エリテマト
ーゼ、糸球体腎炎、強皮症などの自己免疫疾患、喘息、
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎
などのアレルギー性疾患、内分泌異常を伴う橋本柄、ｍ
ｌ甲状腺機能低下症、潰瘍性大腸炎などの予防及び治療
に用いることができる。
一般式（１）で示される化合物又はそのエステル（以下
、これらを有効成分化合物と記す）は種々の処方で入及
びその他の動物に投与することができる。一般に経口投
与が便利であるが、静脈内投与、筋肉内投与なども可能
である。投与量は種、年令、体重、性、疾患の性質、重
症度などの多くの因子に依存するが、一般に体重Ｉ Ｋ
ｑあたり約０．１〜１００■、−日あたり約０．１〜５
００■の範囲内がよい。投薬形態は投与方法に応じ溶液
、分散液又は固体状であることができる。例えば筋肉内
又は腹腔内注射が使用される場合には有効成分化合物又
はその混合物を液体媒体例えば水、生理学的塩溶液など
に分散又は溶解させることができる。この場合、適宜、
可溶化剤、表面活性剤及びその他の生理学的補助剤並び
に他の薬効成分を該溶液又は分散液中に含めることがで
きる。経口投与のためには固体又は流体の形態に製剤化
することができる。錠剤のごとき固体製剤は有効成分化
合物をタルクなどの薬学的に許容される固体状希釈剤な
いし担体と混合することにより製造される。この混合物
を適宜被覆してもよく、またゼラチンカプセルなどに詰
めてもよい。さらにシロップ、懸濁液のような経口投与
用の流体製剤も常法により製造することができる。
、これらを有効成分化合物と記す）は種々の処方で入及
びその他の動物に投与することができる。一般に経口投
与が便利であるが、静脈内投与、筋肉内投与なども可能
である。投与量は種、年令、体重、性、疾患の性質、重
症度などの多くの因子に依存するが、一般に体重Ｉ Ｋ
ｑあたり約０．１〜１００■、−日あたり約０．１〜５
００■の範囲内がよい。投薬形態は投与方法に応じ溶液
、分散液又は固体状であることができる。例えば筋肉内
又は腹腔内注射が使用される場合には有効成分化合物又
はその混合物を液体媒体例えば水、生理学的塩溶液など
に分散又は溶解させることができる。この場合、適宜、
可溶化剤、表面活性剤及びその他の生理学的補助剤並び
に他の薬効成分を該溶液又は分散液中に含めることがで
きる。経口投与のためには固体又は流体の形態に製剤化
することができる。錠剤のごとき固体製剤は有効成分化
合物をタルクなどの薬学的に許容される固体状希釈剤な
いし担体と混合することにより製造される。この混合物
を適宜被覆してもよく、またゼラチンカプセルなどに詰
めてもよい。さらにシロップ、懸濁液のような経口投与
用の流体製剤も常法により製造することができる。
以下、本発明を有効成分化合物の合成例及び製剤化実施
例により説明する。なお、合成側中、工Ｒ分析は特に記
載の無い限り液膜で行い、”Ｈ−ＮＭＲ分析はＣＤＣｌ
５中テトラメチルシランを内部標準として行った。ＧＣ
−ＭＡＳＳ分析の値は１Ｈ，１２Ｃ１１４Ｎ、 １６０
として補正した値である。
例により説明する。なお、合成側中、工Ｒ分析は特に記
載の無い限り液膜で行い、”Ｈ−ＮＭＲ分析はＣＤＣｌ
５中テトラメチルシランを内部標準として行った。ＧＣ
−ＭＡＳＳ分析の値は１Ｈ，１２Ｃ１１４Ｎ、 １６０
として補正した値である。
合成例１
２．３．５−トリメチルヒドロキノン３．０５ｆを５０
＋ｎ／のジクロロエタンに溶解し、０．０５ｆの塩化亜
鉛を加えたのち反応器内を窒素ガスで置換し、約１時間
加熱還流後、プレニルク０！ｊ）’（λへ〇）２、０６
Ｆを１０−のジクロロエタンに溶解した溶液を滴し、
１５分間加熱した。発生した塩化水素ガスを窒素ガスで
よく置換したのち更に０．４ＨＭ’のスズ粉末を加えて
２．５時間加熱還流した。冷却後１ ジクロロエタンを
減圧下に留去し、ヘキサンを加え、２重量％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、生成した浮遊物を戸別後分液
し、水層はさらにヘキサンで抽出した。有機層を合し、
２度水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して黄褐色の粘性液状物を得た。
＋ｎ／のジクロロエタンに溶解し、０．０５ｆの塩化亜
鉛を加えたのち反応器内を窒素ガスで置換し、約１時間
加熱還流後、プレニルク０！ｊ）’（λへ〇）２、０６
Ｆを１０−のジクロロエタンに溶解した溶液を滴し、
１５分間加熱した。発生した塩化水素ガスを窒素ガスで
よく置換したのち更に０．４ＨＭ’のスズ粉末を加えて
２．５時間加熱還流した。冷却後１ ジクロロエタンを
減圧下に留去し、ヘキサンを加え、２重量％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、生成した浮遊物を戸別後分液
し、水層はさらにヘキサンで抽出した。有機層を合し、
２度水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して黄褐色の粘性液状物を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン／酢酸
エチル＝１０／１（容量比）を展開液として使用〕によ
り精製し２．４１４の白色結晶を得た。
エチル＝１０／１（容量比）を展開液として使用〕によ
り精製し２．４１４の白色結晶を得た。
このものは下記分析結果により２．２．５．７．８−ペ
ンタメチル−６−クロマノール〔化合物（１）〕である
ことが確認された。
ンタメチル−６−クロマノール〔化合物（１）〕である
ことが確認された。
Ｉ Ｒ（ｘ シＥ−ル法）： 〜３１５０．１６００（
ｗ）。
ｗ）。
１２４０、１２１０．１１５５．１１１５． １０７０
〜９８０（数本）、９１０，８８５，８４０，８００，
７１５（７）−１”Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＰＰｍ） １．２
５（６）ｉ、ｓ）、１．７２（２１（、ｔ）、 ２．０
７（６Ｈ，ｓ）、２．１（）（３１−１，ｓ）、 ２．
５７（２１−１，ｔ）、４．１２（Ｉ Ｈ、−０１１） ＧＣ−ＭＡＳＳ： ｒｎ ＝２２０合成例２ 合成例１におけるプレニルクロリド２．０６ＰＫ代えて
３−メチルペンタ−２−エニルクロリド２、３４ Ｆを
使用して合成例１と同じ操作を行ｂ２．２３ｆの白色結
晶を得た。このものは下記分析結果により２．５．７．
８−テトラメチル−２−エチル−６−クロマノール〔化
合物（２）〕であることが確認された。
〜９８０（数本）、９１０，８８５，８４０，８００，
７１５（７）−１”Ｈ−ＮＭＲ：δ（ＰＰｍ） １．２
５（６）ｉ、ｓ）、１．７２（２１（、ｔ）、 ２．０
７（６Ｈ，ｓ）、２．１（）（３１−１，ｓ）、 ２．
５７（２１−１，ｔ）、４．１２（Ｉ Ｈ、−０１１） ＧＣ−ＭＡＳＳ： ｒｎ ＝２２０合成例２ 合成例１におけるプレニルクロリド２．０６ＰＫ代えて
３−メチルペンタ−２−エニルクロリド２、３４ Ｆを
使用して合成例１と同じ操作を行ｂ２．２３ｆの白色結
晶を得た。このものは下記分析結果により２．５．７．
８−テトラメチル−２−エチル−６−クロマノール〔化
合物（２）〕であることが確認された。
ＩＲ（ヌジョール法）：〜３１５０．１６００（Ｗ）。
１２４５、１２１０．１１６０．９１０ｃＩｎ”ｌＨ−
ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）０．９３（３Ｈ，ｔ）、。
ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）０．９３（３Ｈ，ｔ）、。
１．２５（３Ｈ，８）、 １．５〜１．８（４Ｈ）、２
．０７（６ＦＩ、 ８）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．
５６ （ｚｌｉ、 ｔ ）、４．１５ （ＩＨ，−ＯＨ
）ＧＣ−ＭＡＳＳ ： ｍ”＝２３４ 合成例３ 合成例１におけるプレニルクロリド２．０６ｆに代えて
３−メチルヘキサ−２−エニルクロリド２．６１Ｆを使
用して合成例１と同一の操作を行い２．３７！の白色結
晶を得た。このものは下記分析結果によ、ｐ ２．５．
７．８−テトラメチル−２−プロピル−６−クロマノー
ル〔化合物（３）〕であることが確認された。
．０７（６ＦＩ、 ８）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．
５６ （ｚｌｉ、 ｔ ）、４．１５ （ＩＨ，−ＯＨ
）ＧＣ−ＭＡＳＳ ： ｍ”＝２３４ 合成例３ 合成例１におけるプレニルクロリド２．０６ｆに代えて
３−メチルヘキサ−２−エニルクロリド２．６１Ｆを使
用して合成例１と同一の操作を行い２．３７！の白色結
晶を得た。このものは下記分析結果によ、ｐ ２．５．
７．８−テトラメチル−２−プロピル−６−クロマノー
ル〔化合物（３）〕であることが確認された。
ＩＲ（ヌジョール法）： 〜３２００． １６００（
ｗ）。
ｗ）。
１２４０、１２１０．１１５５．９１０ ｆｆｉ ’Ｉ
Ｈ−ＮＭＲ： δ（ｐｐｍ） ｏ、９２（３）ｉ、
ｔ）、１．２５（Ｂ）を含め １．１〜１．８（９）Ｉ
）、２．０６（６Ｈ，ａ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２
．５７（２Ｈ，ｔ）、３．９２（１Ｉ−ｉ、 −ＯＪＧ
Ｃ−ＭＡＳＳ ： ｍ＋＝２４８ 合成例４ 合成例１におけるプレニルクロリド２．０６ＰＫ代えて
３．７−シメチルオクター２−エニルブロミド４．３４
Ｆを使用して合成例１と同一の操作を行い２．０８ Ｆ
の黄色粘性液体ｔｌ−得た。このものは下記分析結果に
より２．５．７．８−テトラメチル−２−（４−メチル
ペンチル）−６−クロマノール〔化合物（４）〕である
ことが確認さオした。
Ｈ−ＮＭＲ： δ（ｐｐｍ） ｏ、９２（３）ｉ、
ｔ）、１．２５（Ｂ）を含め １．１〜１．８（９）Ｉ
）、２．０６（６Ｈ，ａ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２
．５７（２Ｈ，ｔ）、３．９２（１Ｉ−ｉ、 −ＯＪＧ
Ｃ−ＭＡＳＳ ： ｍ＋＝２４８ 合成例４ 合成例１におけるプレニルクロリド２．０６ＰＫ代えて
３．７−シメチルオクター２−エニルブロミド４．３４
Ｆを使用して合成例１と同一の操作を行い２．０８ Ｆ
の黄色粘性液体ｔｌ−得た。このものは下記分析結果に
より２．５．７．８−テトラメチル−２−（４−メチル
ペンチル）−６−クロマノール〔化合物（４）〕である
ことが確認さオした。
■Ｒ：〜３４５０．２９５０．２９２０．２８５０．１
４５５゜１３７０、１２５５．１２００．１０７５（７
７＋−１’Ｈ−ＮＭＲ： δ（ｐｐｍ） ０．８３（６
Ｈ，ｄ）、１．０〜］、、６ （１０Ｈ）、１．７１（
２Ｈ，ｔ）、２．０５ （９■ｉ、 ｂｒ、 ｓ ）、
２．５５（２Ｈ，ｔ）、３．９８（ＩＭ、 −０１（） ＧＣ−ＭＡＳＳ ： ｍ＋＝２９０ 合成例５ 合成例１におけるブレニルクロリド２．０６５’に代工
て３，７．１１−１リメチルドデ力−２−エニルブロミ
ド５．７２ ？を使用して合成例１と同一の操作を行い
１．９４ｆの黄色粘性液体を得た。このものは下記分析
結果により２．５．７．８−テトラメチル−２−（４，
８−ジメチルノニル）−６−クロマノール〔化合物（５
）〕であることが確認された。
４５５゜１３７０、１２５５．１２００．１０７５（７
７＋−１’Ｈ−ＮＭＲ： δ（ｐｐｍ） ０．８３（６
Ｈ，ｄ）、１．０〜］、、６ （１０Ｈ）、１．７１（
２Ｈ，ｔ）、２．０５ （９■ｉ、 ｂｒ、 ｓ ）、
２．５５（２Ｈ，ｔ）、３．９８（ＩＭ、 −０１（） ＧＣ−ＭＡＳＳ ： ｍ＋＝２９０ 合成例５ 合成例１におけるブレニルクロリド２．０６５’に代工
て３，７．１１−１リメチルドデ力−２−エニルブロミ
ド５．７２ ？を使用して合成例１と同一の操作を行い
１．９４ｆの黄色粘性液体を得た。このものは下記分析
結果により２．５．７．８−テトラメチル−２−（４，
８−ジメチルノニル）−６−クロマノール〔化合物（５
）〕であることが確認された。
ｌＲ：〜３４５０．２９５０．２９２０．２８５０．１
４５５゜１３７０、１２５５．１２００．１１５５．１
１００．１０１０７５６ｎ１Ｈ−Ｎ：δ（ｐｌ）ｌｌ’
ｌ、ｌ Ｏ，８３（９）Ｌ、 ｄ）、１．０〜１．６
（１７１ｉ）、１．７０（２）Ｌ、 ｔ ）、２．０７
（９Ｊ ｂｒ ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ）、４．１
６（１ｈ、−Ｃ）Ｈ） ＧＣ−ＭＡＳＳ ： ｚ＋＝３６０ 合成例６ 合成例１と同様にして合成した２、 ２．５．７．８−
ペンタメチル−６−クロマノール０．！Ｍ’ｅヘキサン
５ｄに溶解し、無水酢ｅ ０．３ ｒｔｔｌｉ及び酢酸
すｔｌｌラム、０６ｇを加え２時間加熱還流した。反応
液を氷水中に注さ゛炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和
したのちヘキサンで３回抽出し／こ。有機層を無水値数
マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧上留去し黄色
液状物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマｔ’
ｌラフイー［ヘキサン／エーテル＝４／１（容量比）を
展開液として使用〕により精製し０．３２？の粘性液体
を得だ。このものは下記分析結果によ、Ｃ２，２，５，
７，８−ペンタメチル−６−クロマノールの酢酸エステ
ルであることが確認された。
４５５゜１３７０、１２５５．１２００．１１５５．１
１００．１０１０７５６ｎ１Ｈ−Ｎ：δ（ｐｌ）ｌｌ’
ｌ、ｌ Ｏ，８３（９）Ｌ、 ｄ）、１．０〜１．６
（１７１ｉ）、１．７０（２）Ｌ、 ｔ ）、２．０７
（９Ｊ ｂｒ ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｔ）、４．１
６（１ｈ、−Ｃ）Ｈ） ＧＣ−ＭＡＳＳ ： ｚ＋＝３６０ 合成例６ 合成例１と同様にして合成した２、 ２．５．７．８−
ペンタメチル−６−クロマノール０．！Ｍ’ｅヘキサン
５ｄに溶解し、無水酢ｅ ０．３ ｒｔｔｌｉ及び酢酸
すｔｌｌラム、０６ｇを加え２時間加熱還流した。反応
液を氷水中に注さ゛炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和
したのちヘキサンで３回抽出し／こ。有機層を無水値数
マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧上留去し黄色
液状物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマｔ’
ｌラフイー［ヘキサン／エーテル＝４／１（容量比）を
展開液として使用〕により精製し０．３２？の粘性液体
を得だ。このものは下記分析結果によ、Ｃ２，２，５，
７，８−ペンタメチル−６−クロマノールの酢酸エステ
ルであることが確認された。
Ｉ Ｒ： 、２９４５，２９２０．２８５０，１７５０
，１４５０，１３７０１３６０．１２００，１０６５σ
−１ ＧＣ−ＭＡ Ｓ Ｓ ： ｍ＋＝２６２合成例７ 合成例６における２、 ２．５．７．８−ペンタメチル
−６−クロマノール０．５ｇ！に代えて２．５．７．８
−テトラメチル−２−エチル−６−クロマノール０．５
Ｆを使用して合成例６と同じ操作を行い０２９７の粘性
液体を得た。このものは下記分析結果により２、５．７
．８−テトラメチル−２−エチル−６−クロマノールの
酢酸エステルであることが確認された。
，１４５０，１３７０１３６０．１２００，１０６５σ
−１ ＧＣ−ＭＡ Ｓ Ｓ ： ｍ＋＝２６２合成例７ 合成例６における２、 ２．５．７．８−ペンタメチル
−６−クロマノール０．５ｇ！に代えて２．５．７．８
−テトラメチル−２−エチル−６−クロマノール０．５
Ｆを使用して合成例６と同じ操作を行い０２９７の粘性
液体を得た。このものは下記分析結果により２、５．７
．８−テトラメチル−２−エチル−６−クロマノールの
酢酸エステルであることが確認された。
Ｉ Ｒ： ２９５０．２９２０．２８５０．１７５５．
１４５０゜１３７０、１２００． ］０６５ｉ” ＧＣ−ＭＡＳＳ ： ｍ＋＝２７６ 合成例８ 合成例６における２、 ２．５．７．８−ペンタメチル
−６−クロマノール０，５２に代えて２．５．７．８−
テトラメチル−２−プロピル−６−クロマノール０．５
２を使用して合成例６と同じ操作を行い０．２４９の粘
性液体を得た。このものは下記分析結果により２．５．
７．８−テトラメチル−２−プロピル−６−クロマノー
ルの酢酸エステルであることが確認された。
１４５０゜１３７０、１２００． ］０６５ｉ” ＧＣ−ＭＡＳＳ ： ｍ＋＝２７６ 合成例８ 合成例６における２、 ２．５．７．８−ペンタメチル
−６−クロマノール０，５２に代えて２．５．７．８−
テトラメチル−２−プロピル−６−クロマノール０．５
２を使用して合成例６と同じ操作を行い０．２４９の粘
性液体を得た。このものは下記分析結果により２．５．
７．８−テトラメチル−２−プロピル−６−クロマノー
ルの酢酸エステルであることが確認された。
Ｉ Ｒ： ２９５０．２９２０．２８５０．１７５０．
１４５０．１３７０゜１２００．１０６５ｃｍ ” ＧＣ−ＭＡＳＳ 、 ｍ −２９０ 合成例９ 合成例６における２、 ２．５．７．８−ペンタメチル
−６−クロマノール０．５２に代えて２．５．７．８−
テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−６−クロ
マノール０．５７を用いて合成例６と同じ操作を行い０
．３１ｆの粘性液体を得た。このものは下記分析結果に
より２．５．７．８−テトラメチル−２−（４−メチル
ペンチル）−６−クロマノールの酢酸エステルであるこ
とが確認された。
１４５０．１３７０゜１２００．１０６５ｃｍ ” ＧＣ−ＭＡＳＳ 、 ｍ −２９０ 合成例９ 合成例６における２、 ２．５．７．８−ペンタメチル
−６−クロマノール０．５２に代えて２．５．７．８−
テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−６−クロ
マノール０．５７を用いて合成例６と同じ操作を行い０
．３１ｆの粘性液体を得た。このものは下記分析結果に
より２．５．７．８−テトラメチル−２−（４−メチル
ペンチル）−６−クロマノールの酢酸エステルであるこ
とが確認された。
Ｉ Ｒ： ２９５０．２９２０．２８５０．１７５０．
１４５０．１３７０゜１２００、１０６５１０６ ５ｍ−１ＧＣ−： ｍ ＝３３２ 合成例１０ 合成例６における２、 ２．５．７．８−ペンタメチル
−６−クロマノール０．５７に代えて２．５．７．８−
テトラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−６−
クロマノール０．５２を用いて合成例６と同じ操作を行
い０．２４Ｆの粘性液体を得た。このものは下記分析結
果により２．５．７．８−テトラメチル−２−（４，８
−ジメチルノニル）−６−クロマノールの酢酸エステル
であることが確認された。
１４５０．１３７０゜１２００、１０６５１０６ ５ｍ−１ＧＣ−： ｍ ＝３３２ 合成例１０ 合成例６における２、 ２．５．７．８−ペンタメチル
−６−クロマノール０．５７に代えて２．５．７．８−
テトラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−６−
クロマノール０．５２を用いて合成例６と同じ操作を行
い０．２４Ｆの粘性液体を得た。このものは下記分析結
果により２．５．７．８−テトラメチル−２−（４，８
−ジメチルノニル）−６−クロマノールの酢酸エステル
であることが確認された。
Ｉ Ｒ： ２９４５．２９２０．２８５０．１７５０．
１４５０．１４１０゜１３７０、１３６０．１２４０．
１２００．１１００゜１０６５ｃｍ−１ ＧＣ−ＭＡ Ｓ Ｓ ： ｍ ＝ ４０２合成例■１ 合成例５と同様に１〜て合成した２、 ５．７．８−テ
トラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−６−ク
ロマノール０．５１をピリジン５ゴに溶かシニコチン酸
塩化物・塩酸塩０．６２を加えて５時間室温で攪拌した
のち氷水１００ｍ／を加えてからエーテルで３回抽出し
た。有機層を合し、水洗後食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を留去して液状物を得た
。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ、イー〔
ヘキサン／エーテル＝５／１（容量比）を展開液として
使用〕によシ精製し０．２７ｆの液状物を得た。このも
のは下記分析結果によ、９２．５．７．８−テトラメチ
ル−２−（４，８−ジメチルノニル）−６−クロマノー
ルのニコチン酸エステルであることが確認された。
１４５０．１４１０゜１３７０、１３６０．１２４０．
１２００．１１００゜１０６５ｃｍ−１ ＧＣ−ＭＡ Ｓ Ｓ ： ｍ ＝ ４０２合成例■１ 合成例５と同様に１〜て合成した２、 ５．７．８−テ
トラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−６−ク
ロマノール０．５１をピリジン５ゴに溶かシニコチン酸
塩化物・塩酸塩０．６２を加えて５時間室温で攪拌した
のち氷水１００ｍ／を加えてからエーテルで３回抽出し
た。有機層を合し、水洗後食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を留去して液状物を得た
。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ、イー〔
ヘキサン／エーテル＝５／１（容量比）を展開液として
使用〕によシ精製し０．２７ｆの液状物を得た。このも
のは下記分析結果によ、９２．５．７．８−テトラメチ
ル−２−（４，８−ジメチルノニル）−６−クロマノー
ルのニコチン酸エステルであることが確認された。
Ｉ Ｒ： ２９７０．２９４５．２８７５．１７４５．
１５９５．１４７０゜１４２０、１３８０．１２８０．
１２４０．１１００．１０２５゜７９０、７４０ ｃｒ
ＩＩ” １Ｈ−ＮＭＲ：δ（Ｐｐｍ ） ０．７ ”０．９ （
９Ｈ、ｄｏｕｂｌｅｔ状）、０．９〜１，６ （１７）
ｉ）、１．７３ （２Ｈ，、ｔ ）、１．９３（３Ｈ，
ｓ）、１．９７（３ｆ（，８）、２．０５ （３Ｈ，ｓ
バ２．５６（２Ｈ，ｔ）、７．３３（ＩＨ，ｄｄ）、８
．３７（ＩＨ，ｄｄ）、８．７５ （ＩＨ、ｄｄ）、９
．３７（ＩＨ，ｄ） ＧＣ−ＭＡ Ｓ Ｓ ： ｍ＋＝ ４６５合成例１２ 合成例５と同様にして合成した２、 ５．７．８−テト
ラメチル−２−（４，８−ジメチルノニルクロマノール
０．５２およびピリジンＱ， ３ ｒｕｇをベンゼン２
ｒｒｔｌに溶かし、塩化ｎ−ブチリル０． ２ ｍｌ
をベンゼン１罰に溶かした溶液を室温で滴下し１時間洗
し、無水硫酸マダイ・７ウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し残留液状物をシリカゲルクロマトグラフィー〔ヘ
キサン／エーテル−５／１ （ 容を比）を展開液とし
て使用〕によりｌ製し０． ３ ３ ｆの液状物を得た
。このものは下記分析結果により２，５。
１５９５．１４７０゜１４２０、１３８０．１２８０．
１２４０．１１００．１０２５゜７９０、７４０ ｃｒ
ＩＩ” １Ｈ−ＮＭＲ：δ（Ｐｐｍ ） ０．７ ”０．９ （
９Ｈ、ｄｏｕｂｌｅｔ状）、０．９〜１，６ （１７）
ｉ）、１．７３ （２Ｈ，、ｔ ）、１．９３（３Ｈ，
ｓ）、１．９７（３ｆ（，８）、２．０５ （３Ｈ，ｓ
バ２．５６（２Ｈ，ｔ）、７．３３（ＩＨ，ｄｄ）、８
．３７（ＩＨ，ｄｄ）、８．７５ （ＩＨ、ｄｄ）、９
．３７（ＩＨ，ｄ） ＧＣ−ＭＡ Ｓ Ｓ ： ｍ＋＝ ４６５合成例１２ 合成例５と同様にして合成した２、 ５．７．８−テト
ラメチル−２−（４，８−ジメチルノニルクロマノール
０．５２およびピリジンＱ， ３ ｒｕｇをベンゼン２
ｒｒｔｌに溶かし、塩化ｎ−ブチリル０． ２ ｍｌ
をベンゼン１罰に溶かした溶液を室温で滴下し１時間洗
し、無水硫酸マダイ・７ウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し残留液状物をシリカゲルクロマトグラフィー〔ヘ
キサン／エーテル−５／１ （ 容を比）を展開液とし
て使用〕によりｌ製し０． ３ ３ ｆの液状物を得た
。このものは下記分析結果により２，５。
７、８−テトラメチル−２−（４，、８−ジメチルノニ
ル）−６−クロマノールの１１ − ｆｄｔ （ｌｄエ
ステルであることが確認されゾ社。
ル）−６−クロマノールの１１ − ｆｄｔ （ｌｄエ
ステルであることが確認されゾ社。
Ｉ Ｒ ： ２９４５， ２９２０． ２８５０， １
７５０， １４５０， １３７０。
７５０， １４５０， １３７０。
１２００、１０６５ｃｍ ’
ＧＣ−ＭＡＳＳ：ｍ＋＝４３０
実施例１ 注射剤
化合物（１） １０ ７Ｈｇポリ
オキンエチレン硬化ヒマシ油 ７０〜ンルビタン
トリオ」／−１ ５ １ｑプロピレングリ
コール ２０”ｆ注射用蒸留水
約ＩＷＬｌポリオキシエチレン硬化ヒマン油とン
ルビタントリオレエート？それぞれ秤取し、加温して溶
解し、別に秤取した化合物Ｕ）を加え、温時しばらく急
速に攪拌した。今後、プロピレングリコールと注射用蒸
留水を加え全量を１ｎｌとし、次に注射剤製法の常法通
シ濾過し、１ａｒｌの褐色アンプルに充填、窒累を封入
した。滅菌は流通蒸気法によりステル、酪酸エステル及
びニコチン酸エステルに関しても上記と同様の方〃−で
それらを有効成分とする注射剤を製造することができた
。
オキンエチレン硬化ヒマシ油 ７０〜ンルビタン
トリオ」／−１ ５ １ｑプロピレングリ
コール ２０”ｆ注射用蒸留水
約ＩＷＬｌポリオキシエチレン硬化ヒマン油とン
ルビタントリオレエート？それぞれ秤取し、加温して溶
解し、別に秤取した化合物Ｕ）を加え、温時しばらく急
速に攪拌した。今後、プロピレングリコールと注射用蒸
留水を加え全量を１ｎｌとし、次に注射剤製法の常法通
シ濾過し、１ａｒｌの褐色アンプルに充填、窒累を封入
した。滅菌は流通蒸気法によりステル、酪酸エステル及
びニコチン酸エステルに関しても上記と同様の方〃−で
それらを有効成分とする注射剤を製造することができた
。
実施例２ 錠 剤
化合物（５） １０ｆミツロウ
１２ヒドロキシプロピルセルロ
ース ３？水
３ｏ尻ｌ結晶セルロース ３０
ｆ’乳 糖 ３０
？とうもろこし澱粉 ２０２ カルボキシメチルセルロースカルシウム化合物（５）、
ミツロウおよびヒドロキシプロピルセルロースをそれぞ
れ秤取し、水を加えて約７０℃に加温し乳化液とした。
１２ヒドロキシプロピルセルロ
ース ３？水
３ｏ尻ｌ結晶セルロース ３０
ｆ’乳 糖 ３０
？とうもろこし澱粉 ２０２ カルボキシメチルセルロースカルシウム化合物（５）、
ミツロウおよびヒドロキシプロピルセルロースをそれぞ
れ秤取し、水を加えて約７０℃に加温し乳化液とした。
結晶セルロース、乳糖およびとうもろこし澱粉を混合し
、これに前記乳化液を加えて吸着させた。乾燥後整粒し
、カルボキシメチルセルロースカルシウムを混合して直
径６咽・厚さ３．３ｍｍ、１錠１００〜の錠剤に圧縮酸
ステル及びニコチン酸エステルに関しても上記と同様の
方法でそれらを有効成分とする錠剤を製造することがで
きた。
、これに前記乳化液を加えて吸着させた。乾燥後整粒し
、カルボキシメチルセルロースカルシウムを混合して直
径６咽・厚さ３．３ｍｍ、１錠１００〜の錠剤に圧縮酸
ステル及びニコチン酸エステルに関しても上記と同様の
方法でそれらを有効成分とする錠剤を製造することがで
きた。
実施例３ 顆粒剤
化合物（１） ５ ０ ｍＷ乳
糖 ３８〜 とうもろこし澱粉 ２０〜ヒドロキシ
プロピルセルロース ２グ化合物（１）、乳
糖およびとうもろこし澱粉を流動層造粒装置を用いて混
合し，ヒドロキシプロピルセルロースの５チ水溶液な結
合剤として噴霧し、ステル及びニコチン酸エステルに関
しても上ｉ己と同様の方法でそれらを有効成分とする顆
粒斉ｊを製造することができた。
糖 ３８〜 とうもろこし澱粉 ２０〜ヒドロキシ
プロピルセルロース ２グ化合物（１）、乳
糖およびとうもろこし澱粉を流動層造粒装置を用いて混
合し，ヒドロキシプロピルセルロースの５チ水溶液な結
合剤として噴霧し、ステル及びニコチン酸エステルに関
しても上ｉ己と同様の方法でそれらを有効成分とする顆
粒斉ｊを製造することができた。
特許出願人株式会社り ラ し
代理入弁理士本多 堅
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中Ｒは炭素原子数１〜１１のアルキル基を表わす。 す で示されるクロマン化合物又はそのエステルを有効成分
とする免疫調節剤。 ２、 クロマン化合物が２．２．５．７．８−ペンタメ
チル−６−クロマノールである特許請求の範囲第１項記
載の免疫調節剤。 ３、 クロマン化合物が２．５．７．８−テトラメチル
−２−（４−メチルペンチル）−６−クロマノールであ
る特許請求の範囲第１項記載の免疫調節剤。 ４、 クロマン化合物が２．５．７．８−テトラメチル
−２−（４，８−ジメチルノニル）−６−クロマノール
である特許請求の範囲第１項記載の免疫調節剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9759783A JPS59222415A (ja) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | 免疫調節剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9759783A JPS59222415A (ja) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | 免疫調節剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59222415A true JPS59222415A (ja) | 1984-12-14 |
Family
ID=14196640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9759783A Pending JPS59222415A (ja) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | 免疫調節剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59222415A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010236A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
| AU2007217810B2 (en) * | 2006-02-21 | 2012-10-11 | The Ohio State University Research Foundation | Anticancer agents |
| US8309768B2 (en) | 2010-11-29 | 2012-11-13 | The Ohio State University Research Foundation | FTY720-derived anticancer agents |
| US8318812B2 (en) | 2006-06-02 | 2012-11-27 | The Ohio State University Research Foundation | Therapeutic agents for the treatment of lymphoid malignancies |
| US8362071B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-01-29 | The Ohio State University Research Foundation | Antiadhesion agents |
| US8461362B2 (en) | 2009-04-13 | 2013-06-11 | The Ohio State University Research Foundation | Protein phosphatase 2A-activating agents |
| WO2015193365A1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
-
1983
- 1983-05-31 JP JP9759783A patent/JPS59222415A/ja active Pending
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010236A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
| AU2007217810B2 (en) * | 2006-02-21 | 2012-10-11 | The Ohio State University Research Foundation | Anticancer agents |
| US8318812B2 (en) | 2006-06-02 | 2012-11-27 | The Ohio State University Research Foundation | Therapeutic agents for the treatment of lymphoid malignancies |
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| US8309768B2 (en) | 2010-11-29 | 2012-11-13 | The Ohio State University Research Foundation | FTY720-derived anticancer agents |
| WO2015193365A1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
| NL2013012B1 (en) * | 2014-06-17 | 2016-07-05 | Sulfateq Bv | Compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases. |
| US9913841B2 (en) | 2014-06-17 | 2018-03-13 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
| US10322124B2 (en) | 2014-06-17 | 2019-06-18 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
| US10426771B2 (en) | 2014-06-17 | 2019-10-01 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
| AU2015276186B2 (en) * | 2014-06-17 | 2020-09-10 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
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