JPS59222415A - 免疫調節剤 - Google Patents
免疫調節剤Info
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- JPS59222415A JPS59222415A JP9759783A JP9759783A JPS59222415A JP S59222415 A JPS59222415 A JP S59222415A JP 9759783 A JP9759783 A JP 9759783A JP 9759783 A JP9759783 A JP 9759783A JP S59222415 A JPS59222415 A JP S59222415A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- chromanol
- synthesis example
- tetramethyl
- adjusting agent
- Prior art date
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- Pending
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
(式中Rは炭素原子数1〜11のアルキル基を表わす。
)
で示されるクロマン化合物又はそのエステルを有効成分
とする免疫調節剤に関する。
とする免疫調節剤に関する。
従来、一般式(1)で示される幾つかのり′ロマン化合
物及びそのエステルについてそれらが抗酸化作用、進行
性筋萎縮作用、妊娠維持作用等においテヒタミンE(α
−トコフェロール、α−トコトリエノールなど)及びそ
のエステルと同様の作用を有することは公知であるが、
一般式(1)で示されるクロマン化合物又はそのエステ
ルの免疫系に対する作用については報告がない。一方、
近年、各種ビタミン類の生体内作用が徐々に明らかにさ
れてくるに伴い、ビタミンEが優れた免疫増強作用を示
すことが判明し注目を浴びている0本発明者らは種々の
クロマン化合物を合成し、該クロマン化合物が免疫能力
に与える作用について鋭意研究を続けた結果、このたび
、意外にも、前記一般式(1)で示されるクロマン化合
物はビタミンEが免疫増強作用を有するのとは逆に免疫
抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
物及びそのエステルについてそれらが抗酸化作用、進行
性筋萎縮作用、妊娠維持作用等においテヒタミンE(α
−トコフェロール、α−トコトリエノールなど)及びそ
のエステルと同様の作用を有することは公知であるが、
一般式(1)で示されるクロマン化合物又はそのエステ
ルの免疫系に対する作用については報告がない。一方、
近年、各種ビタミン類の生体内作用が徐々に明らかにさ
れてくるに伴い、ビタミンEが優れた免疫増強作用を示
すことが判明し注目を浴びている0本発明者らは種々の
クロマン化合物を合成し、該クロマン化合物が免疫能力
に与える作用について鋭意研究を続けた結果、このたび
、意外にも、前記一般式(1)で示されるクロマン化合
物はビタミンEが免疫増強作用を有するのとは逆に免疫
抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至
った。
本発明の免疫調節剤の有効成分である一般式(I)で示
されるクロマン化合物の具体例として下記のものを挙げ
ることができる。
されるクロマン化合物の具体例として下記のものを挙げ
ることができる。
2、2.5.7.8−ペンタメチル−6−クロマノール
〔化合物(1)〕 2、5.7.8−テトラメチル−2−エチル−6−クロ
マノール〔化合物(2J〕 2、5.7.8−テトラメチル−2−プロピル−6−ク
ロマノール〔化合物(8)〕 2、5.7.8−テトラメチル−2−(4−メチルペン
チル)−6−クロマノール〔化合物(4)〕2、5;
7.8−テトラメチル−2−(4,8−ジメチルノニル
)−6−クロマノール(化合物(5) )一般式(I)
中のRとしては上記のほかにイソプロピル基、n−ブチ
ル基、イソブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基
、 +1−ヘキシル基なども例示される。
〔化合物(1)〕 2、5.7.8−テトラメチル−2−エチル−6−クロ
マノール〔化合物(2J〕 2、5.7.8−テトラメチル−2−プロピル−6−ク
ロマノール〔化合物(8)〕 2、5.7.8−テトラメチル−2−(4−メチルペン
チル)−6−クロマノール〔化合物(4)〕2、5;
7.8−テトラメチル−2−(4,8−ジメチルノニル
)−6−クロマノール(化合物(5) )一般式(I)
中のRとしては上記のほかにイソプロピル基、n−ブチ
ル基、イソブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基
、 +1−ヘキシル基なども例示される。
一般式(I)で示されるクロマン化合物はα−トコフェ
ロールを製造するために知られている方法と同様の方法
により製造することができる。例えば、2,3.5−ト
リメチルヒドロキノンと一般式(式中Rは前記定義のと
おりであり、XはI・ロゲン原子を表わす。) で示される化合物又は一般式 (式中Rは前記定義のとおりである0)で示される化合
物とをZnα2、Snα4、BF3、Mα3、F’6
Q! 3、R2SO4などの酸触媒の存在下、好ましく
は亜鉛、スズ、アルミニウム、鉄などの金属粉末の共存
下に縮合反応させることにより得ることができる。この
反応は、通常、脂肪族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エステル、エーテルナトの溶媒、好ましくは
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、塩化
メチレン、 酢iエチル、イソプロピルエーテルなどの
存在下に約40〜120℃、好適には約60〜100℃
で行われる。酸触媒の使用量はトリメチルヒドロキノン
に対して約0.01〜1モル、好ましくは0.01〜0
.1モルが好適である。金属粉末の冷却量はトリメチル
ヒドロキノンに対して約0.1〜0.5モル程度が良い
。
ロールを製造するために知られている方法と同様の方法
により製造することができる。例えば、2,3.5−ト
リメチルヒドロキノンと一般式(式中Rは前記定義のと
おりであり、XはI・ロゲン原子を表わす。) で示される化合物又は一般式 (式中Rは前記定義のとおりである0)で示される化合
物とをZnα2、Snα4、BF3、Mα3、F’6
Q! 3、R2SO4などの酸触媒の存在下、好ましく
は亜鉛、スズ、アルミニウム、鉄などの金属粉末の共存
下に縮合反応させることにより得ることができる。この
反応は、通常、脂肪族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エステル、エーテルナトの溶媒、好ましくは
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、塩化
メチレン、 酢iエチル、イソプロピルエーテルなどの
存在下に約40〜120℃、好適には約60〜100℃
で行われる。酸触媒の使用量はトリメチルヒドロキノン
に対して約0.01〜1モル、好ましくは0.01〜0
.1モルが好適である。金属粉末の冷却量はトリメチル
ヒドロキノンに対して約0.1〜0.5モル程度が良い
。
また、一般式(しで示される化合物を生体内ではこれと
機能的に同等であるところの種々のエステル類に変換し
て使用することも可能である。ここで機能的に同等であ
るところのエステル類としては、例えば酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸などの低級脂肪酸のエステル類、リノール酸
、オレイン酸、エイコサペンタエン酸などの高級脂肪酸
のエステル類、ニコチン酸エステル類などが挙げられる
。
機能的に同等であるところの種々のエステル類に変換し
て使用することも可能である。ここで機能的に同等であ
るところのエステル類としては、例えば酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸などの低級脂肪酸のエステル類、リノール酸
、オレイン酸、エイコサペンタエン酸などの高級脂肪酸
のエステル類、ニコチン酸エステル類などが挙げられる
。
これらのエステル類は生体内に多量存在するエステラー
ゼのような加水分解酵素の作用により容易に一般式(I
)で示される化合物に変換される。しかして、本発明の
免疫調節剤の有効成分はこれらエステル類であることが
できる。これらのエステル類ハα−トコフェロール又ハ
α−トコトリエノールなどのエステル化に使用される方
法と同様の方法により一般式(1)で示される化合物を
所望のカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸無水物又は
酸ハライドと反応させることによシ製造することができ
る。このエステル生成反応は、例えば一般式(I)で示
される化合物を約2〜50重量倍のピリジンに溶解いこ
れに一般式(1)で示される化合物に対し約1〜2モル
当量の上記反応性誘導体を加えて0°Cから溶媒の沸点
までの温度条件下に約1〜10時間攪拌もしくは静置す
ることにより実施することができる。一般式(1)で示
されるイし合物はその合成反応後、単離精製することな
く上記エステル生成反応に供することもできる。
ゼのような加水分解酵素の作用により容易に一般式(I
)で示される化合物に変換される。しかして、本発明の
免疫調節剤の有効成分はこれらエステル類であることが
できる。これらのエステル類ハα−トコフェロール又ハ
α−トコトリエノールなどのエステル化に使用される方
法と同様の方法により一般式(1)で示される化合物を
所望のカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸無水物又は
酸ハライドと反応させることによシ製造することができ
る。このエステル生成反応は、例えば一般式(I)で示
される化合物を約2〜50重量倍のピリジンに溶解いこ
れに一般式(1)で示される化合物に対し約1〜2モル
当量の上記反応性誘導体を加えて0°Cから溶媒の沸点
までの温度条件下に約1〜10時間攪拌もしくは静置す
ることにより実施することができる。一般式(1)で示
されるイし合物はその合成反応後、単離精製することな
く上記エステル生成反応に供することもできる。
以下、本発明の免疫調節剤の有効成分である一般式(1
)で示される化合物及びα−トコフェロールについての
免疫系に対する作用(免疫抑制又は免疫増強作用)の試
験及びその結果を示す。
)で示される化合物及びα−トコフェロールについての
免疫系に対する作用(免疫抑制又は免疫増強作用)の試
験及びその結果を示す。
細胞培養用培地RPMI−1640に10チ濃度となる
ように牛脂仔血清(Fe2)を加え、こilに被験化合
物をエタノールに溶かした溶液を所定量加えて培地とし
た。これに抗原としての羊赤血球(SRBC)(IXI
O’個ンとBa1b/C−rウス(10週令、雌)の膵
臓よシ取り出したりンノく球を含む細胞分画(I X
107個)を加え、5%CO2を含む空気中37℃で5
日間培養することにより、リンパ球を分化増殖させた。
ように牛脂仔血清(Fe2)を加え、こilに被験化合
物をエタノールに溶かした溶液を所定量加えて培地とし
た。これに抗原としての羊赤血球(SRBC)(IXI
O’個ンとBa1b/C−rウス(10週令、雌)の膵
臓よシ取り出したりンノく球を含む細胞分画(I X
107個)を加え、5%CO2を含む空気中37℃で5
日間培養することにより、リンパ球を分化増殖させた。
感作り724球を集め、別に調製した羊赤血球含有寒天
培地−ヒに積層し、補体と共に37℃で3時間保存する
と感作リンノく球周辺の赤血球が免疫反応によって破壊
され、プラーク(PFC)を形成した。その数は感作リ
ンノく球即ち抗体産生細胞(IgM)の数に等しし)の
で、この値をもって免疫性の判定基準とした。結果を表
光 1 α−トコフエじコール 25 15.540
+560化合物(1)25 1,720 −
23化合物(4) 25 980’ −59化合
物(5) 25 60 −97した値であり、促進
効果をプラス(ト)、4印市1]効果をマイナス(−ン
で示した。
培地−ヒに積層し、補体と共に37℃で3時間保存する
と感作リンノく球周辺の赤血球が免疫反応によって破壊
され、プラーク(PFC)を形成した。その数は感作リ
ンノく球即ち抗体産生細胞(IgM)の数に等しし)の
で、この値をもって免疫性の判定基準とした。結果を表
光 1 α−トコフエじコール 25 15.540
+560化合物(1)25 1,720 −
23化合物(4) 25 980’ −59化合
物(5) 25 60 −97した値であり、促進
効果をプラス(ト)、4印市1]効果をマイナス(−ン
で示した。
毒性試験
体重20〜25?のdd系雌雄マウス10匹ずつを用い
、これに本発明化合物曵<2)、(81,(41及び(
5)をそれぞれ2.000ノny/ky (経口及び皮
下)及び500tny/ky (静脈)投与したところ
−fllの死亡例も観察されなかつブζ。
、これに本発明化合物曵<2)、(81,(41及び(
5)をそれぞれ2.000ノny/ky (経口及び皮
下)及び500tny/ky (静脈)投与したところ
−fllの死亡例も観察されなかつブζ。
本発明の免疫調節剤はその有効成分である一般式(1)
で示される化合物又はそのエステルの免疫抑制作用に基
づき、例えば慢性関節1ノユウマチ、全身性エリテマト
ーゼ、糸球体腎炎、強皮症などの自己免疫疾患、喘息、
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎
などのアレルギー性疾患、内分泌異常を伴う橋本柄、m
l甲状腺機能低下症、潰瘍性大腸炎などの予防及び治療
に用いることができる。
で示される化合物又はそのエステルの免疫抑制作用に基
づき、例えば慢性関節1ノユウマチ、全身性エリテマト
ーゼ、糸球体腎炎、強皮症などの自己免疫疾患、喘息、
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎
などのアレルギー性疾患、内分泌異常を伴う橋本柄、m
l甲状腺機能低下症、潰瘍性大腸炎などの予防及び治療
に用いることができる。
一般式(1)で示される化合物又はそのエステル(以下
、これらを有効成分化合物と記す)は種々の処方で入及
びその他の動物に投与することができる。一般に経口投
与が便利であるが、静脈内投与、筋肉内投与なども可能
である。投与量は種、年令、体重、性、疾患の性質、重
症度などの多くの因子に依存するが、一般に体重I K
qあたり約0.1〜100■、−日あたり約0.1〜5
00■の範囲内がよい。投薬形態は投与方法に応じ溶液
、分散液又は固体状であることができる。例えば筋肉内
又は腹腔内注射が使用される場合には有効成分化合物又
はその混合物を液体媒体例えば水、生理学的塩溶液など
に分散又は溶解させることができる。この場合、適宜、
可溶化剤、表面活性剤及びその他の生理学的補助剤並び
に他の薬効成分を該溶液又は分散液中に含めることがで
きる。経口投与のためには固体又は流体の形態に製剤化
することができる。錠剤のごとき固体製剤は有効成分化
合物をタルクなどの薬学的に許容される固体状希釈剤な
いし担体と混合することにより製造される。この混合物
を適宜被覆してもよく、またゼラチンカプセルなどに詰
めてもよい。さらにシロップ、懸濁液のような経口投与
用の流体製剤も常法により製造することができる。
、これらを有効成分化合物と記す)は種々の処方で入及
びその他の動物に投与することができる。一般に経口投
与が便利であるが、静脈内投与、筋肉内投与なども可能
である。投与量は種、年令、体重、性、疾患の性質、重
症度などの多くの因子に依存するが、一般に体重I K
qあたり約0.1〜100■、−日あたり約0.1〜5
00■の範囲内がよい。投薬形態は投与方法に応じ溶液
、分散液又は固体状であることができる。例えば筋肉内
又は腹腔内注射が使用される場合には有効成分化合物又
はその混合物を液体媒体例えば水、生理学的塩溶液など
に分散又は溶解させることができる。この場合、適宜、
可溶化剤、表面活性剤及びその他の生理学的補助剤並び
に他の薬効成分を該溶液又は分散液中に含めることがで
きる。経口投与のためには固体又は流体の形態に製剤化
することができる。錠剤のごとき固体製剤は有効成分化
合物をタルクなどの薬学的に許容される固体状希釈剤な
いし担体と混合することにより製造される。この混合物
を適宜被覆してもよく、またゼラチンカプセルなどに詰
めてもよい。さらにシロップ、懸濁液のような経口投与
用の流体製剤も常法により製造することができる。
以下、本発明を有効成分化合物の合成例及び製剤化実施
例により説明する。なお、合成側中、工R分析は特に記
載の無い限り液膜で行い、”H−NMR分析はCDCl
5中テトラメチルシランを内部標準として行った。GC
−MASS分析の値は1H,12C114N、 160
として補正した値である。
例により説明する。なお、合成側中、工R分析は特に記
載の無い限り液膜で行い、”H−NMR分析はCDCl
5中テトラメチルシランを内部標準として行った。GC
−MASS分析の値は1H,12C114N、 160
として補正した値である。
合成例1
2.3.5−トリメチルヒドロキノン3.05fを50
+n/のジクロロエタンに溶解し、0.05fの塩化亜
鉛を加えたのち反応器内を窒素ガスで置換し、約1時間
加熱還流後、プレニルク0!j)’(λへ〇)2、06
Fを10−のジクロロエタンに溶解した溶液を滴し、
15分間加熱した。発生した塩化水素ガスを窒素ガスで
よく置換したのち更に0.4HM’のスズ粉末を加えて
2.5時間加熱還流した。冷却後1 ジクロロエタンを
減圧下に留去し、ヘキサンを加え、2重量%チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、生成した浮遊物を戸別後分液
し、水層はさらにヘキサンで抽出した。有機層を合し、
2度水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して黄褐色の粘性液状物を得た。
+n/のジクロロエタンに溶解し、0.05fの塩化亜
鉛を加えたのち反応器内を窒素ガスで置換し、約1時間
加熱還流後、プレニルク0!j)’(λへ〇)2、06
Fを10−のジクロロエタンに溶解した溶液を滴し、
15分間加熱した。発生した塩化水素ガスを窒素ガスで
よく置換したのち更に0.4HM’のスズ粉末を加えて
2.5時間加熱還流した。冷却後1 ジクロロエタンを
減圧下に留去し、ヘキサンを加え、2重量%チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、生成した浮遊物を戸別後分液
し、水層はさらにヘキサンで抽出した。有機層を合し、
2度水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して黄褐色の粘性液状物を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン/酢酸
エチル=10/1(容量比)を展開液として使用〕によ
り精製し2.414の白色結晶を得た。
エチル=10/1(容量比)を展開液として使用〕によ
り精製し2.414の白色結晶を得た。
このものは下記分析結果により2.2.5.7.8−ペ
ンタメチル−6−クロマノール〔化合物(1)〕である
ことが確認された。
ンタメチル−6−クロマノール〔化合物(1)〕である
ことが確認された。
I R(x シE−ル法): 〜3150.1600(
w)。
w)。
1240、1210.1155.1115. 1070
〜980(数本)、910,885,840,800,
715(7)−1”H−NMR:δ(PPm) 1.2
5(6)i、s)、1.72(21(、t)、 2.0
7(6H,s)、2.1()(31−1,s)、 2.
57(21−1,t)、4.12(I H、−011) GC−MASS: rn =220合成例2 合成例1におけるプレニルクロリド2.06PK代えて
3−メチルペンタ−2−エニルクロリド2、34 Fを
使用して合成例1と同じ操作を行b2.23fの白色結
晶を得た。このものは下記分析結果により2.5.7.
8−テトラメチル−2−エチル−6−クロマノール〔化
合物(2)〕であることが確認された。
〜980(数本)、910,885,840,800,
715(7)−1”H−NMR:δ(PPm) 1.2
5(6)i、s)、1.72(21(、t)、 2.0
7(6H,s)、2.1()(31−1,s)、 2.
57(21−1,t)、4.12(I H、−011) GC−MASS: rn =220合成例2 合成例1におけるプレニルクロリド2.06PK代えて
3−メチルペンタ−2−エニルクロリド2、34 Fを
使用して合成例1と同じ操作を行b2.23fの白色結
晶を得た。このものは下記分析結果により2.5.7.
8−テトラメチル−2−エチル−6−クロマノール〔化
合物(2)〕であることが確認された。
IR(ヌジョール法):〜3150.1600(W)。
1245、1210.1160.910cIn”lH−
NMR:δ(ppm)0.93(3H,t)、。
NMR:δ(ppm)0.93(3H,t)、。
1.25(3H,8)、 1.5〜1.8(4H)、2
.07(6FI、 8)、2.11(3H,s)、2.
56 (zli、 t )、4.15 (IH,−OH
)GC−MASS : m”=234 合成例3 合成例1におけるプレニルクロリド2.06fに代えて
3−メチルヘキサ−2−エニルクロリド2.61Fを使
用して合成例1と同一の操作を行い2.37!の白色結
晶を得た。このものは下記分析結果によ、p 2.5.
7.8−テトラメチル−2−プロピル−6−クロマノー
ル〔化合物(3)〕であることが確認された。
.07(6FI、 8)、2.11(3H,s)、2.
56 (zli、 t )、4.15 (IH,−OH
)GC−MASS : m”=234 合成例3 合成例1におけるプレニルクロリド2.06fに代えて
3−メチルヘキサ−2−エニルクロリド2.61Fを使
用して合成例1と同一の操作を行い2.37!の白色結
晶を得た。このものは下記分析結果によ、p 2.5.
7.8−テトラメチル−2−プロピル−6−クロマノー
ル〔化合物(3)〕であることが確認された。
IR(ヌジョール法): 〜3200. 1600(
w)。
w)。
1240、1210.1155.910 ffi ’I
H−NMR: δ(ppm) o、92(3)i、
t)、1.25(B)を含め 1.1〜1.8(9)I
)、2.06(6H,a)、2.10(3H,s)、2
.57(2H,t)、3.92(1I−i、 −OJG
C−MASS : m+=248 合成例4 合成例1におけるプレニルクロリド2.06PK代えて
3.7−シメチルオクター2−エニルブロミド4.34
Fを使用して合成例1と同一の操作を行い2.08 F
の黄色粘性液体tl−得た。このものは下記分析結果に
より2.5.7.8−テトラメチル−2−(4−メチル
ペンチル)−6−クロマノール〔化合物(4)〕である
ことが確認さオした。
H−NMR: δ(ppm) o、92(3)i、
t)、1.25(B)を含め 1.1〜1.8(9)I
)、2.06(6H,a)、2.10(3H,s)、2
.57(2H,t)、3.92(1I−i、 −OJG
C−MASS : m+=248 合成例4 合成例1におけるプレニルクロリド2.06PK代えて
3.7−シメチルオクター2−エニルブロミド4.34
Fを使用して合成例1と同一の操作を行い2.08 F
の黄色粘性液体tl−得た。このものは下記分析結果に
より2.5.7.8−テトラメチル−2−(4−メチル
ペンチル)−6−クロマノール〔化合物(4)〕である
ことが確認さオした。
■R:〜3450.2950.2920.2850.1
455゜1370、1255.1200.1075(7
7+−1’H−NMR: δ(ppm) 0.83(6
H,d)、1.0〜]、、6 (10H)、1.71(
2H,t)、2.05 (9■i、 br、 s )、
2.55(2H,t)、3.98(IM、 −01() GC−MASS : m+=290 合成例5 合成例1におけるブレニルクロリド2.065’に代工
て3,7.11−1リメチルドデ力−2−エニルブロミ
ド5.72 ?を使用して合成例1と同一の操作を行い
1.94fの黄色粘性液体を得た。このものは下記分析
結果により2.5.7.8−テトラメチル−2−(4,
8−ジメチルノニル)−6−クロマノール〔化合物(5
)〕であることが確認された。
455゜1370、1255.1200.1075(7
7+−1’H−NMR: δ(ppm) 0.83(6
H,d)、1.0〜]、、6 (10H)、1.71(
2H,t)、2.05 (9■i、 br、 s )、
2.55(2H,t)、3.98(IM、 −01() GC−MASS : m+=290 合成例5 合成例1におけるブレニルクロリド2.065’に代工
て3,7.11−1リメチルドデ力−2−エニルブロミ
ド5.72 ?を使用して合成例1と同一の操作を行い
1.94fの黄色粘性液体を得た。このものは下記分析
結果により2.5.7.8−テトラメチル−2−(4,
8−ジメチルノニル)−6−クロマノール〔化合物(5
)〕であることが確認された。
lR:〜3450.2950.2920.2850.1
455゜1370、1255.1200.1155.1
100.1010756n1H−N:δ(pl)ll’
l、l O,83(9)L、 d)、1.0〜1.6
(171i)、1.70(2)L、 t )、2.07
(9J br s)、2.53(2H,t)、4.1
6(1h、−C)H) GC−MASS : z+=360 合成例6 合成例1と同様にして合成した2、 2.5.7.8−
ペンタメチル−6−クロマノール0.!M’eヘキサン
5dに溶解し、無水酢e 0.3 rttli及び酢酸
すtllラム、06gを加え2時間加熱還流した。反応
液を氷水中に注さ゛炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和
したのちヘキサンで3回抽出し/こ。有機層を無水値数
マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧上留去し黄色
液状物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマt’
lラフイー[ヘキサン/エーテル=4/1(容量比)を
展開液として使用〕により精製し0.32?の粘性液体
を得だ。このものは下記分析結果によ、C2,2,5,
7,8−ペンタメチル−6−クロマノールの酢酸エステ
ルであることが確認された。
455゜1370、1255.1200.1155.1
100.1010756n1H−N:δ(pl)ll’
l、l O,83(9)L、 d)、1.0〜1.6
(171i)、1.70(2)L、 t )、2.07
(9J br s)、2.53(2H,t)、4.1
6(1h、−C)H) GC−MASS : z+=360 合成例6 合成例1と同様にして合成した2、 2.5.7.8−
ペンタメチル−6−クロマノール0.!M’eヘキサン
5dに溶解し、無水酢e 0.3 rttli及び酢酸
すtllラム、06gを加え2時間加熱還流した。反応
液を氷水中に注さ゛炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和
したのちヘキサンで3回抽出し/こ。有機層を無水値数
マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧上留去し黄色
液状物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマt’
lラフイー[ヘキサン/エーテル=4/1(容量比)を
展開液として使用〕により精製し0.32?の粘性液体
を得だ。このものは下記分析結果によ、C2,2,5,
7,8−ペンタメチル−6−クロマノールの酢酸エステ
ルであることが確認された。
I R: 、2945,2920.2850,1750
,1450,13701360.1200,1065σ
−1 GC−MA S S : m+=262合成例7 合成例6における2、 2.5.7.8−ペンタメチル
−6−クロマノール0.5g!に代えて2.5.7.8
−テトラメチル−2−エチル−6−クロマノール0.5
Fを使用して合成例6と同じ操作を行い0297の粘性
液体を得た。このものは下記分析結果により2、5.7
.8−テトラメチル−2−エチル−6−クロマノールの
酢酸エステルであることが確認された。
,1450,13701360.1200,1065σ
−1 GC−MA S S : m+=262合成例7 合成例6における2、 2.5.7.8−ペンタメチル
−6−クロマノール0.5g!に代えて2.5.7.8
−テトラメチル−2−エチル−6−クロマノール0.5
Fを使用して合成例6と同じ操作を行い0297の粘性
液体を得た。このものは下記分析結果により2、5.7
.8−テトラメチル−2−エチル−6−クロマノールの
酢酸エステルであることが確認された。
I R: 2950.2920.2850.1755.
1450゜1370、1200. ]065i” GC−MASS : m+=276 合成例8 合成例6における2、 2.5.7.8−ペンタメチル
−6−クロマノール0,52に代えて2.5.7.8−
テトラメチル−2−プロピル−6−クロマノール0.5
2を使用して合成例6と同じ操作を行い0.249の粘
性液体を得た。このものは下記分析結果により2.5.
7.8−テトラメチル−2−プロピル−6−クロマノー
ルの酢酸エステルであることが確認された。
1450゜1370、1200. ]065i” GC−MASS : m+=276 合成例8 合成例6における2、 2.5.7.8−ペンタメチル
−6−クロマノール0,52に代えて2.5.7.8−
テトラメチル−2−プロピル−6−クロマノール0.5
2を使用して合成例6と同じ操作を行い0.249の粘
性液体を得た。このものは下記分析結果により2.5.
7.8−テトラメチル−2−プロピル−6−クロマノー
ルの酢酸エステルであることが確認された。
I R: 2950.2920.2850.1750.
1450.1370゜1200.1065cm ” GC−MASS 、 m −290 合成例9 合成例6における2、 2.5.7.8−ペンタメチル
−6−クロマノール0.52に代えて2.5.7.8−
テトラメチル−2−(4−メチルペンチル)−6−クロ
マノール0.57を用いて合成例6と同じ操作を行い0
.31fの粘性液体を得た。このものは下記分析結果に
より2.5.7.8−テトラメチル−2−(4−メチル
ペンチル)−6−クロマノールの酢酸エステルであるこ
とが確認された。
1450.1370゜1200.1065cm ” GC−MASS 、 m −290 合成例9 合成例6における2、 2.5.7.8−ペンタメチル
−6−クロマノール0.52に代えて2.5.7.8−
テトラメチル−2−(4−メチルペンチル)−6−クロ
マノール0.57を用いて合成例6と同じ操作を行い0
.31fの粘性液体を得た。このものは下記分析結果に
より2.5.7.8−テトラメチル−2−(4−メチル
ペンチル)−6−クロマノールの酢酸エステルであるこ
とが確認された。
I R: 2950.2920.2850.1750.
1450.1370゜1200、1065106 5m−1GC−: m =332 合成例10 合成例6における2、 2.5.7.8−ペンタメチル
−6−クロマノール0.57に代えて2.5.7.8−
テトラメチル−2−(4,8−ジメチルノニル)−6−
クロマノール0.52を用いて合成例6と同じ操作を行
い0.24Fの粘性液体を得た。このものは下記分析結
果により2.5.7.8−テトラメチル−2−(4,8
−ジメチルノニル)−6−クロマノールの酢酸エステル
であることが確認された。
1450.1370゜1200、1065106 5m−1GC−: m =332 合成例10 合成例6における2、 2.5.7.8−ペンタメチル
−6−クロマノール0.57に代えて2.5.7.8−
テトラメチル−2−(4,8−ジメチルノニル)−6−
クロマノール0.52を用いて合成例6と同じ操作を行
い0.24Fの粘性液体を得た。このものは下記分析結
果により2.5.7.8−テトラメチル−2−(4,8
−ジメチルノニル)−6−クロマノールの酢酸エステル
であることが確認された。
I R: 2945.2920.2850.1750.
1450.1410゜1370、1360.1240.
1200.1100゜1065cm−1 GC−MA S S : m = 402合成例■1 合成例5と同様に1〜て合成した2、 5.7.8−テ
トラメチル−2−(4,8−ジメチルノニル)−6−ク
ロマノール0.51をピリジン5ゴに溶かシニコチン酸
塩化物・塩酸塩0.62を加えて5時間室温で攪拌した
のち氷水100m/を加えてからエーテルで3回抽出し
た。有機層を合し、水洗後食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を留去して液状物を得た
。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ、イー〔
ヘキサン/エーテル=5/1(容量比)を展開液として
使用〕によシ精製し0.27fの液状物を得た。このも
のは下記分析結果によ、92.5.7.8−テトラメチ
ル−2−(4,8−ジメチルノニル)−6−クロマノー
ルのニコチン酸エステルであることが確認された。
1450.1410゜1370、1360.1240.
1200.1100゜1065cm−1 GC−MA S S : m = 402合成例■1 合成例5と同様に1〜て合成した2、 5.7.8−テ
トラメチル−2−(4,8−ジメチルノニル)−6−ク
ロマノール0.51をピリジン5ゴに溶かシニコチン酸
塩化物・塩酸塩0.62を加えて5時間室温で攪拌した
のち氷水100m/を加えてからエーテルで3回抽出し
た。有機層を合し、水洗後食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を留去して液状物を得た
。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ、イー〔
ヘキサン/エーテル=5/1(容量比)を展開液として
使用〕によシ精製し0.27fの液状物を得た。このも
のは下記分析結果によ、92.5.7.8−テトラメチ
ル−2−(4,8−ジメチルノニル)−6−クロマノー
ルのニコチン酸エステルであることが確認された。
I R: 2970.2945.2875.1745.
1595.1470゜1420、1380.1280.
1240.1100.1025゜790、740 cr
II” 1H−NMR:δ(Ppm ) 0.7 ”0.9 (
9H、doublet状)、0.9〜1,6 (17)
i)、1.73 (2H,、t )、1.93(3H,
s)、1.97(3f(,8)、2.05 (3H,s
バ2.56(2H,t)、7.33(IH,dd)、8
.37(IH,dd)、8.75 (IH、dd)、9
.37(IH,d) GC−MA S S : m+= 465合成例12 合成例5と同様にして合成した2、 5.7.8−テト
ラメチル−2−(4,8−ジメチルノニルクロマノール
0.52およびピリジンQ, 3 rugをベンゼン2
rrtlに溶かし、塩化n−ブチリル0. 2 ml
をベンゼン1罰に溶かした溶液を室温で滴下し1時間洗
し、無水硫酸マダイ・7ウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し残留液状物をシリカゲルクロマトグラフィー〔ヘ
キサン/エーテル−5/1 ( 容を比)を展開液とし
て使用〕によりl製し0. 3 3 fの液状物を得た
。このものは下記分析結果により2,5。
1595.1470゜1420、1380.1280.
1240.1100.1025゜790、740 cr
II” 1H−NMR:δ(Ppm ) 0.7 ”0.9 (
9H、doublet状)、0.9〜1,6 (17)
i)、1.73 (2H,、t )、1.93(3H,
s)、1.97(3f(,8)、2.05 (3H,s
バ2.56(2H,t)、7.33(IH,dd)、8
.37(IH,dd)、8.75 (IH、dd)、9
.37(IH,d) GC−MA S S : m+= 465合成例12 合成例5と同様にして合成した2、 5.7.8−テト
ラメチル−2−(4,8−ジメチルノニルクロマノール
0.52およびピリジンQ, 3 rugをベンゼン2
rrtlに溶かし、塩化n−ブチリル0. 2 ml
をベンゼン1罰に溶かした溶液を室温で滴下し1時間洗
し、無水硫酸マダイ・7ウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し残留液状物をシリカゲルクロマトグラフィー〔ヘ
キサン/エーテル−5/1 ( 容を比)を展開液とし
て使用〕によりl製し0. 3 3 fの液状物を得た
。このものは下記分析結果により2,5。
7、8−テトラメチル−2−(4,、8−ジメチルノニ
ル)−6−クロマノールの11 − fdt (ldエ
ステルであることが確認されゾ社。
ル)−6−クロマノールの11 − fdt (ldエ
ステルであることが確認されゾ社。
I R : 2945, 2920. 2850, 1
750, 1450, 1370。
750, 1450, 1370。
1200、1065cm ’
GC−MASS:m+=430
実施例1 注射剤
化合物(1) 10 7Hgポリ
オキンエチレン硬化ヒマシ油 70〜ンルビタン
トリオ」/−1 5 1qプロピレングリ
コール 20”f注射用蒸留水
約IWLlポリオキシエチレン硬化ヒマン油とン
ルビタントリオレエート?それぞれ秤取し、加温して溶
解し、別に秤取した化合物U)を加え、温時しばらく急
速に攪拌した。今後、プロピレングリコールと注射用蒸
留水を加え全量を1nlとし、次に注射剤製法の常法通
シ濾過し、1arlの褐色アンプルに充填、窒累を封入
した。滅菌は流通蒸気法によりステル、酪酸エステル及
びニコチン酸エステルに関しても上記と同様の方〃−で
それらを有効成分とする注射剤を製造することができた
。
オキンエチレン硬化ヒマシ油 70〜ンルビタン
トリオ」/−1 5 1qプロピレングリ
コール 20”f注射用蒸留水
約IWLlポリオキシエチレン硬化ヒマン油とン
ルビタントリオレエート?それぞれ秤取し、加温して溶
解し、別に秤取した化合物U)を加え、温時しばらく急
速に攪拌した。今後、プロピレングリコールと注射用蒸
留水を加え全量を1nlとし、次に注射剤製法の常法通
シ濾過し、1arlの褐色アンプルに充填、窒累を封入
した。滅菌は流通蒸気法によりステル、酪酸エステル及
びニコチン酸エステルに関しても上記と同様の方〃−で
それらを有効成分とする注射剤を製造することができた
。
実施例2 錠 剤
化合物(5) 10fミツロウ
12ヒドロキシプロピルセルロ
ース 3?水
3o尻l結晶セルロース 30
f’乳 糖 30
?とうもろこし澱粉 202 カルボキシメチルセルロースカルシウム化合物(5)、
ミツロウおよびヒドロキシプロピルセルロースをそれぞ
れ秤取し、水を加えて約70℃に加温し乳化液とした。
12ヒドロキシプロピルセルロ
ース 3?水
3o尻l結晶セルロース 30
f’乳 糖 30
?とうもろこし澱粉 202 カルボキシメチルセルロースカルシウム化合物(5)、
ミツロウおよびヒドロキシプロピルセルロースをそれぞ
れ秤取し、水を加えて約70℃に加温し乳化液とした。
結晶セルロース、乳糖およびとうもろこし澱粉を混合し
、これに前記乳化液を加えて吸着させた。乾燥後整粒し
、カルボキシメチルセルロースカルシウムを混合して直
径6咽・厚さ3.3mm、1錠100〜の錠剤に圧縮酸
ステル及びニコチン酸エステルに関しても上記と同様の
方法でそれらを有効成分とする錠剤を製造することがで
きた。
、これに前記乳化液を加えて吸着させた。乾燥後整粒し
、カルボキシメチルセルロースカルシウムを混合して直
径6咽・厚さ3.3mm、1錠100〜の錠剤に圧縮酸
ステル及びニコチン酸エステルに関しても上記と同様の
方法でそれらを有効成分とする錠剤を製造することがで
きた。
実施例3 顆粒剤
化合物(1) 5 0 mW乳
糖 38〜 とうもろこし澱粉 20〜ヒドロキシ
プロピルセルロース 2グ化合物(1)、乳
糖およびとうもろこし澱粉を流動層造粒装置を用いて混
合し,ヒドロキシプロピルセルロースの5チ水溶液な結
合剤として噴霧し、ステル及びニコチン酸エステルに関
しても上i己と同様の方法でそれらを有効成分とする顆
粒斉jを製造することができた。
糖 38〜 とうもろこし澱粉 20〜ヒドロキシ
プロピルセルロース 2グ化合物(1)、乳
糖およびとうもろこし澱粉を流動層造粒装置を用いて混
合し,ヒドロキシプロピルセルロースの5チ水溶液な結
合剤として噴霧し、ステル及びニコチン酸エステルに関
しても上i己と同様の方法でそれらを有効成分とする顆
粒斉jを製造することができた。
特許出願人株式会社り ラ し
代理入弁理士本多 堅
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 (式中Rは炭素原子数1〜11のアルキル基を表わす。 す で示されるクロマン化合物又はそのエステルを有効成分
とする免疫調節剤。 2、 クロマン化合物が2.2.5.7.8−ペンタメ
チル−6−クロマノールである特許請求の範囲第1項記
載の免疫調節剤。 3、 クロマン化合物が2.5.7.8−テトラメチル
−2−(4−メチルペンチル)−6−クロマノールであ
る特許請求の範囲第1項記載の免疫調節剤。 4、 クロマン化合物が2.5.7.8−テトラメチル
−2−(4,8−ジメチルノニル)−6−クロマノール
である特許請求の範囲第1項記載の免疫調節剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9759783A JPS59222415A (ja) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | 免疫調節剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9759783A JPS59222415A (ja) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | 免疫調節剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59222415A true JPS59222415A (ja) | 1984-12-14 |
Family
ID=14196640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9759783A Pending JPS59222415A (ja) | 1983-05-31 | 1983-05-31 | 免疫調節剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59222415A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997010236A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
AU2007217810B2 (en) * | 2006-02-21 | 2012-10-11 | The Ohio State University Research Foundation | Anticancer agents |
US8309768B2 (en) | 2010-11-29 | 2012-11-13 | The Ohio State University Research Foundation | FTY720-derived anticancer agents |
US8318812B2 (en) | 2006-06-02 | 2012-11-27 | The Ohio State University Research Foundation | Therapeutic agents for the treatment of lymphoid malignancies |
US8362071B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-01-29 | The Ohio State University Research Foundation | Antiadhesion agents |
US8461362B2 (en) | 2009-04-13 | 2013-06-11 | The Ohio State University Research Foundation | Protein phosphatase 2A-activating agents |
WO2015193365A1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
-
1983
- 1983-05-31 JP JP9759783A patent/JPS59222415A/ja active Pending
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997010236A1 (en) * | 1995-09-12 | 1997-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
AU2007217810B2 (en) * | 2006-02-21 | 2012-10-11 | The Ohio State University Research Foundation | Anticancer agents |
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US8309768B2 (en) | 2010-11-29 | 2012-11-13 | The Ohio State University Research Foundation | FTY720-derived anticancer agents |
WO2015193365A1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
NL2013012B1 (en) * | 2014-06-17 | 2016-07-05 | Sulfateq Bv | Compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases. |
US9913841B2 (en) | 2014-06-17 | 2018-03-13 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
US10322124B2 (en) | 2014-06-17 | 2019-06-18 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
US10426771B2 (en) | 2014-06-17 | 2019-10-01 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
AU2015276186B2 (en) * | 2014-06-17 | 2020-09-10 | Sulfateq B.V. | 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-compounds for the treatment of chronic obstructive airway diseases |
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