ES2733826T3

ES2733826T3 - Derivados de 2,5-dioxoimidazolidin-1-il-3-fenilurea como moduladores del receptor de tipo 1 de formilpéptidos (FPRL-1)

Info

Publication number: ES2733826T3
Application number: ES16177209T
Authority: ES
Inventors: Richard Beard; Vidyasagar Vuligonda; Thong Vu; John E Donello; Veena Viswanath; Michael E Garst
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2011-11-10
Filing date: 2012-11-10
Publication date: 2019-12-03
Anticipated expiration: 2032-11-10
Also published as: JP6392382B2; BR112014011316A2; RU2645673C2; US8492556B2; EP2776403A1; US20130123215A1; DK3103797T3; EP3103797A1; KR102271500B1; JP2017066164A; AU2017261559B2; AU2012335039A1; AU2017261559A1; CA2855390C; JP6078075B2; CN104114541A; CA2855390A1; EP2776403B1; JP2014533282A; AU2012335039C1

Abstract

Compuesto representado por la siguiente fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que comprende como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyentes o portador farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido:**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es halógeno, alquilo C1-8 no sustituido, CF3, OR9, CN o SR15; R3 es hidrógeno, arilo C6-10 no sustituido, o junto con R5 forma un anillo de 5 ó 6 miembros; R4 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido,**Fórmula** cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R5 forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policílico; R5 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R4 forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policílico, o junto con R3 forma un anillo de 5 ó 6 miembros; R6 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o halógeno; R8 es hidrógeno o halógeno; R9 es alquilo C1-8 no sustituido; R10 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, O(alquil C1-8), NR11R12 u OH; R11 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R12 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R13 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R14 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, C(O)(alquil C1-8) o SO2(alquil C1-8); R15 es alquilo C1-8 no sustituido; R16 es OH, O(alquil C1-8), alquilo C1-8 o NR11R12; R17 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R18 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R19 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R20 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R21 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo C1-8 se seleccionan de halógeno, hidroxilo, cicloalquilo C3- 8, amino, heterociclo, arilo opcionalmente sustituido, ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico, ácido fosfórico, nitro, amida, éster, éter, cetona y sulfonamida; los sustituyentes opcionales de los grupos arilo (C6-10) se seleccionan de halógeno, sulfonil(alquil C1-6), sulfóxido(alquil C1-6), sulfonamida, ácido carboxílico, carboxilato de alquilo C1-6 (éster), amida, nitro, ciano, - O-alquilo C1-6, SH, -S-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, éter, cetona, aldehído, sulfonamida, alquilamino, éster, amino, arilo, cicloalquilo C3-8 e hidroxilo; los sustituyentes opcionales de los grupos cicloalquilo C3-8 se seleccionan de halógeno, sulfonil(alquil C1-8), sulfóxido(alquil C1-8), sulfonamida, nitro, ciano, -O-alquilo C1-6, SH, -S-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, amida, éster, éter, cetona, alquilamino, amino, arilo, cicloalquilo C3-8 e hidroxilo; los sustituyentes opcionales de los grupos cicloalquenilo C3-8 se seleccionan de halógeno, sulfonilo, sulfóxido, nitro, ciano, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cetona, alquilamino, amida, éster, éter, amino, arilo, sulfonamida, cicloalquilo C3-8 e hidroxilo; los sustituyentes opcionales de los heterociclos se seleccionan de halógeno, sulfonilo sulfóxido, sulfonamida, nitro, ciano, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cetona, alquilamino, amino, arilo, amida, éster, éter, cicloalquilo C3-8 e hidroxilo; m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y n es 1, 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea uno de los siguientes compuestos:**Fórmula** en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias oculares tales como uveítis, queratoconjuntivitis seca, queratitis, enfermedad ocular alérgica, queratitis infecciosa, queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, retinitis, coroiditis, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, inflamación corneal posquirúrgica, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad (ARMD); enfermedades inflamatorias sistémicas; dolor; trastornos inmunitarios; cicatrización dérmica; quemaduras; rosácea; dermatitis atópica; acné; psoriasis; dermatitis seborreica; queratosis actínica; verrugas víricas; fotoenvejecimiento; artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 2,5-dioxoimidazolidin-1-il-3-fenilurea como moduladores del receptor de tipo 1 de formilpéptidos (FPRL-1)

Campo técnico

La presente invención divulga derivados de 2,5-dioxoimidazolidin-1-il-3-fenilurea nuevos, procedimientos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como sustancias farmacéuticas como moduladores del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido (FPRL-1). La invención se refiere específicamente al uso de estos compuestos y sus composiciones farmacéuticas para tratar trastornos asociados con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido (FPRL-1) tal como se expone en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

El receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido (FPRL-1), también conocido como receptor 2 de N-formilpéptido (FPR2), es un receptor acoplado a proteína G que se expresa en células inflamatorias tales como monocitos y neutrófilos, así como células T y se ha sabido que desempeña un papel crítico en tráfico de leucocitos durante inflamación y patología humana. El FPRL-1 es un receptor excepcionalmente promiscuo que responde a una gran serie de ligandos exógenos y endógenos, incluyendo suero amiloide A (SAA), variante de quimiocina sCKp8-1, el péptido neuroprotector humano, lipoxina A4 eicosanoide antiinflamatoria (LXA4) y proteína anexina A1 modulada por glucocorticoides. El FPRL-1 transduce los efectos antiinflamatorios de LXA4 en muchos sistemas, pero también puede mediar la cascada de señalización proinflamatoria de péptidos tales como SAA. La capacidad del receptor para mediar dos efectos opuestos se plantea como un resultado de diferentes dominios de receptores usados por diferentes agonistas (Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519).

La activación de FPRL-1 por LXA4 o sus analógos y por proteína anexina I se ha demostrado que da como resultado actividad antiinflamatoria promoviendo la resolución activa de la inflamación lo cual implica la inhibición de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) y migración de eosinófilos y también estimula la migración de monocitos permitiendo el aclaramiento de células apoptóticas desde el sitio de inflamación de una manera no flogística. Además, el FPRL-1 se ha demostrado que inhibe la citotoxicidad de células asesinas naturales (NK) y promueve la activación de células T lo que contribuye además a regular por disminución señales inflamatorias de daño de tejidos. La interacción FPRL-1/LXA4 se ha demostrado que es beneficiosa en modelos experimentales de isquemiareperfusión, angiogénesis, inflamación dérmica, alopecia inducida por quimioterapia, inflamación ocular tal como uveítis inducida por endotoxinas, cicatrización corneal, re-epitelialización etc. El FPRL-1 representa por tanto una importante diana molecular pro-resolutiva nueva para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos en enfermedades con excesivas respuestas inflamatorias.

El documento no de patente 1 divulga piridazin-3(2H)-onas 6-metil-2,4-disustituidas como agonistas de molécula pequeña para receptores de formilpéptido.

El documento no de patente 1: Agostino Cilibrizzi et al, “6-Metil-2,4-Disustituted Piridazin-3(2H)-ones: A Novel Class de Small-Molecule Agonists for Formil Peptide Receptors”, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, n.° 16, páginas 5044-5057.

Sumario de la invención

Ahora se ha descubierto un grupo de compuestos nuevos que son moduladores de FPRL-1 potentes y selectivos. Como tales, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados con la modulación del receptor FPRL-1. El término “modulador” tal como se usa en el presente documento, incluye pero no se limita a: agonista, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial, antagonista parcial del receptor.

Esta invención describe compuestos de fórmula I, que tiene actividad biológica del receptor FPRL-1. Los compuestos según la presente invención son por tanto de uso en medicina, por ejemplo en el tratamiento de humanos con enfermedades y estados que se alivian por la modulación de FPRL-1 tal como se expone en las reivindicaciones.

En un aspecto, la invención divulga un compuesto que tiene la fórmula I o los isómeros geométricos, enantiómeros, diaestereoisómeros, zwitteriones, hidratos, solvatos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

R1 es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR9, C(O)R10, NO2, NR13R14, CN, SR15 o SO2R^-,16.R , alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, CF3, OR 9 10 13 14 15

²es halógeno ⁹, C(O)R¹⁰, NO2, NR^I3R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R 16;

R³es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R⁵forma un anillo de 5 ó 6 miembros que se sustituye opcionalmente;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido,

cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R⁵forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policíclico que se sustituye opcionalmente;

R⁵es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R⁴forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policíclico que se sustituye opcionalmente o junto con R³forma un anillo de 5 ó 6 miembros que se sustituye opcionalmente;

R⁶es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO2, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R16; R⁷es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO2, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R16; R⁸es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO2, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R16; R⁹es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, O(alquil C1-8), NR R u OH;

R¹¹es hidrógeno,

arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹²es hidrógeno,

arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹³es hidrógeno,

arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹⁴es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, C(O)(alquil C1-8) o SO2(alquil C1-8);

R¹⁵es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8);

R¹⁶es OH, O(alquil C1-8), (alquil C1-8) o NR¹¹R¹²;

R¹⁷es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹⁸es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido, o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹⁹es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R²⁰es hidrógeno,

arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R²¹es hidrógeno,

arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

En otro aspecto, la invención divulga un compuesto que tiene la fórmula I en la que:

R¹es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R²es halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, CF3, SR¹⁵, OR⁹o CN;

R³es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;

R⁴es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;

R⁵es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;

R⁶es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁷es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁸es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁹es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹⁵es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8); y

con la condición de que el compuesto de Fórmula I no sea de las estructuras:

R¹es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R3 es hidrógeno, alquilo C^1-8opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-8opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C^3-8 opcionalmente sustituido;

R4 es alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido, arilo Ce-io opcionalmente sustituido,

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido;

R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R7 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R8 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R9 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8);

R17 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R18 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R19 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R20 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R21 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula no sea de las estructuras:

R¹es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R²es halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, SR¹⁵, CF3, OR⁹o CN;

R³es hidrógeno;

R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, arilo Ce-io opcionalmente sustituido,

R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R7 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R8 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R9 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8);

R es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹⁸es hidrógeno, C(O)(alquil C-i-a), arilo Ca-io opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R¹⁹es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo Ca-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R²⁰es hidrógeno, arilo Ca-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R²¹es hidrógeno, arilo Ca-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I en la que:

R¹es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido,

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

Ra es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R7 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R8 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R9 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C-i-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C-i-8);

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

R¹es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R7 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R8 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R9 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8);

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

R¹es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R³es hidrógeno;

R⁴es

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R7 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R8 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R9 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8);

R18 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R20 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

n es 1, 2, 3, 4 ó 5

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

R1 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R²es halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, SR 15 9

^{' 5}, CF3, OR⁹o CN;

3

R es hidrógeno, alquilo C^1-8opcionalmente sustituido, cicloalquilo C^3-8opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C^3-8opcionalmente sustituido;

R4 es alquilo C-i-8 opcionalmente sustituido;

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;

R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R7 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R8 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R9 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8); y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

R¹es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido,

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo Ca-io opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;

Ra es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁷es halógeno, hidrógeno o alquilo C^1-8opcionalmente sustituido;

R⁸es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁹es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹⁵es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8);

R¹⁷es hidrógeno, arilo Ca-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹⁸es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo Ca-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R¹⁹es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo Ca-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, arilo Ca-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

n es 1, 2, 3, 4 ó 5

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

R¹es halógeno o hidrógeno;

R³es hidrógeno;

R⁴es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁵es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

Ra es halógeno o hidrógeno;

R⁷es hidrógeno;

R⁸es hidrógeno;

R9 es alquilo C-i-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8); y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

R¹es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R³junto con R⁵forma un anillo de 5 ó 6 miembros que se sustituye opcionalmente;

R⁴es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido,

R⁵junto con R³forma un anillo de 5 ó 6 miembros que se sustituye opcionalmente;

R⁶es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁷es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁸es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁹es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido; y

R¹⁵es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8).

R¹es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R³es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;

R⁴junto con R⁵forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policíclico que se sustituye opcionalmente;

R⁵junto con R⁴forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policíclico que se sustituye opcionalmente;

R⁶es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁷es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁸es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R⁹es hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R¹⁵es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8); y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

R1 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R2 es halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, SR15, CF3, OR9 o CN;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido,

R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R7 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R8 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R9 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8);

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

R1 es halógeno, hidrógeno o alquilo C-i-8 opcionalmente sustituido;

R2 es halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, SR15, CF3, OR9 o CN;

R es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido,

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo C-i-8 opcionalmente sustituido;

R7 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R8 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R9 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8) o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R15 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8);

R18 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R20 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

n es 1, 2, 3, 4 ó 5;

m es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea de las estructuras:

El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a restos hidrocarbonados saturados, monovalentes o divalentes que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. Un grupo metileno (-CH2-), del alquilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente. Los grupos alquilo pueden sustituirse independientemente con átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos cicloalquilo C3-8, grupos amino, grupos heterocíclico, grupos arilo opcionalmente sustituidos, grupos ácido carboxílico, grupos ácido fosfónico, grupos fosfonato, grupos ácido sulfónico, grupos ácido fosfórico, grupos nitro, grupos amida, grupos éster, grupos éter, grupos cetona, grupos sulfonamida.

El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo cíclico saturado. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclico o policíclico. Un grupo metileno (-CH2-), del cicloalquilo puede reemplazarse por oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, sulfato, sulfonato, amida, sulfonamida, un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente. El cicloalquilo puede sustituirse independientemente con átomos de halógeno, grupos sulfonil(alquil C1-8), grupos sulfóxido(alquil C1-8), grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, -SH, grupos -S-alquilo C1-6, grupos -alquilo C1-6, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6 , grupos amida, grupos éster, grupos éter, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.

El término “cicloalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 átomos de carbono derivado de un cicloalquilo saturado que tiene al menos un doble enlace. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos. Un grupo metileno (-CH2-), del cicloalquenilo puede reemplazarse, por un cicloalquilo C3-8 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente. Los grupos cicloalquenilo pueden sustituirse independientemente con átomos de halógeno, grupos sulfonilo, grupos sulfóxido, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos -alquilo C1-6, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amida, grupos éster, grupos éter, grupos amino, grupos arilo, grupos sulfonamida, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.

El término “halógeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de cloro, bromo, flúor, yodo. El término “alquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un doble enlace. Alquenilo C2-6 puede estar en la configuración E o Z. Los grupos alquenilo pueden sustituirse con grupos alquilo, tal como se definió anteriormente o con átomos de halógeno.

El término “alquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente o divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, derivado de un alquilo saturado, que tiene al menos un triple enlace. Los grupo alquinilo pueden sustituirse con grupos alquilo, tal como se definió anteriormente, o con átomos de halógeno.

El término “heterociclo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros, que puede ser aromático o no aromático, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de al menos dos de los mismos, interrumpiendo la estructura del anillo carbocíclico. El anillo heterocíclico puede interrumpirse con un C=O; los heteroátomos S y N pueden oxidarse. Los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los restos de anillo heterocíclico pueden sustituirse con átomos de halógeno, grupos sulfonilo, grupos sulfóxido, grupos sulfonamida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, grupos -S-alquilo C1-6, grupos -alquilo C1-6, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos cetona, grupos alquilamino, grupos amino, grupos arilo, grupos amida, grupos éster, grupos éter, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.

El término “arilo” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono mediante la retirada de un hidrógeno. Los arilos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Uno o más átomos de hidrógeno pueden sustituirse independientemente con átomos de halógeno, grupos sulfonil(alquil C1-6), grupos sulfóxido(alquil C1-6), grupos sulfonamida, grupos ácido carboxílico, grupos de carboxilatos de alquilo C1-6 (éster), grupos amida, grupos nitro, grupos ciano, grupos -O-alquilo C1-6, -SH, grupos -S-alquilo C1-6, grupos -alquilo C1-6, grupos -alquenilo C2-6, grupos -alquinilo C2-6, grupos éter, grupos cetona, grupos aldehído, grupos sulfonamida, grupos alquilamino, grupos éster, grupos amino, grupos arilo, grupos cicloalquilo C3-8 o grupos hidroxilo.

El término “hidroxilo” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-OH”.

El término “carbonilo” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)-”.

El término “aldehído” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)H”.

El término “cetona” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -C(O)Rx en la que Rx es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definió anteriormente.

El término “éter” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula -(O)Rx en la que Rx es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definió anteriormente.

El término “amina” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-NRxRy” en la que Rx es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definió anteriormente y Ry es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definió anteriormente.

El término “carboxilo” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)O-”.

El término “sulfonilo” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-SO2-”.

El término “sulfato” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-O-S(O)2-O-”. El término “sulfonato” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de la fórmula “-S(O)2-O-”. El término “ácido carboxílico” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)OH”. El término “éster” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)ORx”, en la que Rx es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definió anteriormente.

El término “nitro” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-NO2”.

El término “ciano” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-CN”.

El término “amida” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-C(O)NRxRy,” en la que Rxy Ry pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definió anteriormente.

El término “sulfonamida” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-S(O)2NRxRy” en la que Rx y Ry pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo tal como se definió anteriormente.

El término “sulfóxido” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-S(O)-”.

El término “ácido fosfónico” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-P(O)(OH)²”.

El término “fosfonato” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmulas “-P(O)(OH)(O-alquil C1-8)” o “-P(O)(O-alquil C^ X O-alquil C1-8)”.

El término “ácido fosfórico” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-OP(O)(OH)²”.

El término “ácido sulfónico” tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula “-S(O)2OH”. La fórmula “H”, tal como se usa en el presente documento, representa un átomo de hidrógeno. La fórmula “O”, tal como se usa en el presente documento, representa un átomo de oxígeno. La fórmula “N”, tal como se usa en el presente documento, representa un átomo de nitrógeno. La fórmula “S”, tal como se usa en el presente documento, representa un átomo de azufre.

Habitualmente R¹es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO2, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R16. El R¹preferido es halógeno o hidrógeno. El R¹más preferido es hidrógeno o flúor.

Habitualmente R²es halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, C(O)R¹⁰, CF3, NO2, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R16. El R²preferido es halógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, CN o SR¹⁵. El R²más preferido es cloro, bromo, metoxilo, CF3, metilo, etilo, ciano, tiometilo.

Habitualmente R³es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R⁵forma un anillo de 5 ó 6 miembros que se sustituye opcionalmente. El R³preferido es hidrógeno o junto con R⁵forma un anillo de 5 ó 6 miembros que se sustituye opcionalmente. El R³más preferido es hidrógeno o junto con R⁵forma un anillo de 6 miembros que se sustituye opcionalmente.

cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policíclico que se sustituye opcionalmente. El R preferido es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido o junto con R5 forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policíclico que se sustituye opcionalmente.

El R4 más preferido es metilo, isopropilo, etilo, ciclopropilo, isobutilo,

o junto con R forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico, espiro monocíclico o

miembros parcialmente insaturado policíclico espiro tal como 2,3-dihidro-1H-indeno o 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. Habitualmente R⁵es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R⁴forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policíclico que se sustituye opcionalmente o junto con R³forma un anillo de 5 ó 6 miembros que se sustituye opcionalmente. El R⁵preferido es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R⁴forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policíclico que se sustituye opcionalmente o junto con R³forma un anillo de 5 ó 6 miembros que se sustituye opcionalmente.

El R⁵más preferido es metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, etilo sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, etilo sustituido con furano opcionalmente sustituido, etilo sustituido con tiofeno opcionalmente sustituido, indol opcionalmente sustituido, ciclopropilo, o junto con R⁴forma un carbociclo saturado monocíclico ciclopentilo o ciclohexilo espiro o un anillo de 8 a 10 miembros parcialmente insaturado policíclico espiro tal como 2,3-dihidro-1H-indeno o 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno o forma un anillo de 6 miembros que se sustituye opcionalmente.

Habitualmente R⁶es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO2, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R16 El R⁶preferido es halógeno o hidrógeno. El R⁶más preferido es flúor o hidrógeno.

Habitualmente R⁷es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO2, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R16 El R⁷preferido es hidrógeno.

Habitualmente R⁸es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, OR⁹, C(O)R¹⁰, NO2, NR¹³R¹⁴, CN, SR¹⁵o SO2R16 El R⁸preferido es hidrógeno.

Habitualmente R⁹es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. El R⁹preferido es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. El R⁹más preferido es metilo.

Habitualmente R ¹⁰es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, O(alquil C1-8), NR ¹¹R ¹²u OH.

Habitualmente R¹¹es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.

Habitualmente R¹²es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.

Habitualmente R¹³es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.

Habitualmente R¹⁴es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, C(O)(alquil C1-8) o SO2(alquil C1-8).

Habitualmente R¹⁵es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido u O(alquil C1-8).

Habitualmente R¹⁶es hidroxilo, O(alquil C1-8), (alquil C1.8) o NR¹¹R¹².

Habitualmente R¹⁷es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1.8 opcionalmente sustituido.

El R¹⁷preferido es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo.

Habitualmente R¹⁸es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1.8 opcionalmente sustituido.

El R18 preferido es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo -(CH2)n-(COO-alquil Ci.s),-(CH2)n-OH, -(CH2)n-P(O)(O-alquil Ci-8)2, -(CH2)n-P(O)(OH)(O-alquil C1.8), -(CH2)n-(COOH),-(CH2)n-(CONH(alquil C1.8)), -(CH2)n-(CONH2), -(CH2V (CON(alquil C1-s)(alquil C1.8)), -(CH2)n-(SO3H), -(C(alquil C^Xalquil C1-8))n(COO-alquil C1.8), -(C(alquil C1.s)(alquil C1.

8))n(OH), -(C(alquil C1_8)(alquil C ^ X P(O)(O-alquil C ^ , -(C(alquil C1_8)(alquil C ^ X P(O)(OH)(O-alquil C1.8), -(C(alquil C1-8)(alquil C1-8))n(COOH), -(C(alquil C1_8)(alquil C1-8))n(CONH(alquil C1.8)), -(C(alquil C1_8)(alquil C1.

8))n(CONH2), -(C(alquil C^Xalquil C1-8))n(CON(alquil C1.8)(alquM C1.8)), -(C(alquil C^Xalquil C^M SO aH), -(CH(alquil C1-8))n(COO-alquil C1.8), -(CH(alquil C1-8))n(OH), -(CH(alquil C1-8))n P(O)(O-alquil C1.8)2,-(CH(alquil C1-8))n P(O)(OH)(O-alquil C1.8), -(CH(alquil C^WCOOH), -(CH(alquil C1-8))n(CONH(alquil C1.8)), -(CH(alquil C1-8))n(CONH2), -(CH(alquil C1-8))n(CON(alquil C1_8)(alquil C1.8)), -(CH(alquil C^M SO aH).

El R¹⁸más preferido es hidrógeno, -(CH2)2(OH), -(CH2)(COOtBu), -(CH2)(CONH2),-(C(CH3)2)(COOH), -(C(CH3)2)(COOtBu), -(CH2)P(O)(OiPr)2, -(CH2)P(O)(OEt)2, -(CH2) P(O)(OH)(OEt), -(CH2)2(COOtBu), -(CH2)2(CONH2), -(C(CH³)²)(CH²)(COOH), -(C(CH³)²)(CH²)(COOtBu), -(CH2)2P(O)(OiPr)2, -(CH2)2P(O)(OEt)2 o (CH2)2P(O)(OH)(OEt). Habitualmente R¹⁹es hidrógeno, C(O)(alquil C1.8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.

El R19 preferido es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, -(CH2)n-(COOC1-8 alquil),-(CH2)n-OH, -(CH2)n-P(O)(O-alquil C1.

8)2, -(CH2)n-P(O)(OH)(O-alquil C1-8), -(CH2)n-(COOH), -(CH2),-(CONH(alquil C1-8)), -(CH2)n-(CONH2), -(CH2)n-(CON(alquil C1-8)(alquil C1-8)), -(CH2)n-(SO3H), -(C(alquil C1-8)(alquil C1-8))n(COO-alquil C1-8), -(C(alquil C1-8)(alquil C1-⁸))n(OH), -(C(alquil C1-8)(alquil C1-8))n P(O)(O-alquil C1-8)2, -(C(alquil C1-8)(alquil C1-8))n P(O)(OH)(O-alquil C1-8), -(C(alquil C1-8)(alquil C1-8))n(COOH), -(C(alquil C1-8)(alquil C1-8))n(CONH(alquil C1-8)), -(C(alquil C1-8)(alquil C1-8))n(CONH2), -(C(alquil C1-8)(alquil C1-8))n(CON(alquil C1-8)(alquil C1-8)), -(C(alquil C1-8)(alquil C^1-8))n-(SO³H), -(CH(alquil C1-8))n(COO C1-8 alquil), -(CH(alquil C1-8))n(OH), -(CH(alquil C1-8))n P(O)(OC1-8 alquil)2, -(CH(alquil C1-8))n P(O)(OH)(OC1-8 alquil), -(CH(alquil C1-8))n(COOH), -(CH(alquil C1-8))n(CONH(alquil C1-8)), -(CH(alquil C1-8))n(CONH2), -(CH(alquil C1-8))n(CON(alquil C1-8)(alquil C1-8)), -(CH(alquil C1-8))n-(SO3H).

El R¹⁹preferido es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo.

Habitualmente R²⁰es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. El R²⁰preferido es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo.

Habitualmente R²¹es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido. El R²¹preferido es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo.

Habitualmente n es 1, 2, 3, 4 ó 5. El n preferido es 1,2 ó 3. El n más preferido es 1 ó 2.

Habitualmente m es 1, 2, 3, 4 ó 5. El m preferido es 1,2 ó 3. El m más preferido es 1 ó 2.

Los compuestos de la invención son:

1-(4-bromofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-clorofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-metoxifenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-etilfenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-cianofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-metilfenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-metiltiofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-fenetilimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-3-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-3-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(2,5-dioxo-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-inden]-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,5]decan-3-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,5]decan-3-il)urea;

1-(4-doro-2-fluorofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-fenetilimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-etil-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-doro-3-fluorofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-etil-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,5]decan-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea;

(S)-1-(4-bromofenil)-3-(1,3-dioxo-10,10a-dihidroimidazo[1,5-b]isoquinolin-2(1H,3H,5H)-il)urea;

(S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(1,3-dioxo-10,10a-dihidroimidazo[1,5-b]isoquinolin-2(1H,3H,5H)-il)urea; 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,5-dioxo-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-inden]-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(fenoximetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,5-dioxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[imidazolidin-4,2'-naftalen]-1-il)urea; 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,5-dioxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[imidazolidin-4,2'-naftalen]-1-il)urea; 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(fenoximetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-etil-2,5-dioxo-4-(fenetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-etil-2,5-dioxo-4-(fenetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-isobutil-2,5-dioxo-4-fenetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-isobutil-2,5-dioxo-4-fenetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(4-dorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-dorofenetil)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(2-furan-2-il)etil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(2-furan-2-il)etil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(2-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(2-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(4-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(3-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(4-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(2-tiofen-2-il)etil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(2-tiofen-2-il)etil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(4-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea; 1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-4-(2-(5-metilfuran-2-il)etil)2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(3-fluoro-4-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-isopropil-4-(2-((4-metoxibencil)oxi)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(2-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(3-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(3-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(2-(piridin-4-il)etil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(piridin-4-il)etil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-isopropil-4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1- (4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-isopropil-4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea; 4-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo;

2- (2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo;

2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo;

2-(2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo; 2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetato de etilo;

2- (1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetato de etilo;

1-(4-bromofenil)-3-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-[4-(5-etil-1H-indol-2-il)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4,4-diciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-[2,5-dioxo-4,4-di(propan-2-il)imidazolidin-1-il]urea;

3- [1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5-dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4-il]propanoato de etilo; 1-(4-bromofenil)-3-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-fenilimidazolidin-1-il)urea;

(-)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-fenetilimidazolidin-1-il)urea;

(+)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-fenetilimidazolidin-1-il)urea ;

(+)-1-(4-bromofenil)-3-(4-etil-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea ;

(-)-1-(4-bromofenil)-3-(4-etil-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(hidroximetil)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroximetil)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

ácido 4-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoico;

ácido 2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoico; 2-(2-(1-(3-(4-Bromofenil)ureido)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoic ácido;

2-(2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo;

ácido 2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acético;

ácido 2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acético;

ácido 3-[1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5-dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4-il]propanoico;

ácido 3-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)propanoico;

2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida;

2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)acetato de ferc-butilo;

((2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)metil)fosfonato de dietilo;

2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-W,W-bis(2-hidroxietil)acetamida;

((2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)metil)fosfonato de diisopropilo; hidrógeno((2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)metil)fosfonato de etilo; 2- (2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)2-metilpropanoato de ferc-butilo; 3- (2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)propanoato de ferc-butilo; ácido 2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)acético;

2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida;

ácido 2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)2-metilpropanoico;

W-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida.

Algunos compuestos de fórmula I y algunos de sus productos intermedios tienen al menos un centro asimétrico en su estructura. Este centro asimétrico puede presentarse en una configuración R o S, dicha notación R y S se usa de acuerdo con las reglas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriores y exhibe efectos toxicológicos mínimos o no indeseables. Las “sales farmacéuticamente aceptables” según la invención incluyen formas de sales de ácido o base no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula I son capaces de formar.

La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I que se produce en su forma libre como una base puede obtenerse tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; o un ácido orgánico tal como por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido cítrico, ácido metilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, fórmico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta-Zúrich, 2002, 329-345).

La forma de sal de adición de base de un compuesto de fórmula I que se produce en su forma de ácido puede obtenerse tratando el ácido con una base apropiada base tal como una base inorgánica, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, amoniaco y similares; o una base orgánica tal como por ejemplo, L-arginina, etanolamina, betaína, benzatina, morfolina y similares. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta-Zúrich, 2002, 329-345).

Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden estar en la forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

Con respecto a la presente invención la referencia a un compuesto o a compuestos, se pretende que abarque ese compuesto en cada una de sus posibles formas isoméricas y mezclas de las mismas a menos que se haga referencia a la forma isomérica particular específicamente.

Los compuestos según la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no se indica de manera explícita en la fórmula anterior, se pretende que tales formas se incluyan dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la invención se indican para su uso en el tratamiento o prevención de estados en los que es probable que haya un componente que implique al receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido tal como se expone en las reivindicaciones.

En otra realización, existen composiciones farmacéuticas divulgadas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable.

En una realización adicional de la invención, existen compuestos proporcionados para su uso en métodos para tratar trastornos asociados con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido tal como se expone en las reivindicaciones.

Tales métodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención.

Las utilidades terapéuticas de los moduladores del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido son enfermedades inflamatorias oculares que incluyen, pero no se limitan a, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad (ARMD), uveítis, queratoconjuntivitis seca, queratitis, enfermedad ocular alérgica y estados que afectan a la parte posterior del ojo, tal como maculopatías y degeneración retiniana incluyendo degeneración no exudativa relacionada con la edad, degeneración exudativa relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía diabética (proliferativa), retinopatía del prematuro (ROP), neuroretinopatía macular aguda, corioretinopatía serosa central, edema macular quistoide y edema macular diabético; queratitis infecciosa, uveítis, queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, uveítis, retinitis, y coroiditis tales como epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigón, infecciosa (sífilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome múltiple de puntos blancos evanescentes (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagiand Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial retiniana, oclusión venosa retiniana central, edema macular quistoide, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión venosa retiniana en rama, cambios en el fondo de ojo por hipertensión, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales retinianos, enfermedad de Coat, telangiectasis parafoveal, oclusión venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la arteria retiniana en rama, enfermedad de la arteria carótida (CAD), angeítis en rama escarchada, retinopatía de células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreoretinopatía exudativa familiar y enfermedad de Eales; estados traumáticos/quirúrgicos tales como oftalmia simpática, enfermedad retiniana uveítica, desprendimiento de retina, trauma, estados producidos por láser, estados producidos por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación y retinopatía por trasplante de médula ósea; trastornos proliferativos tales como retinopatía vítrea proliferativa y membranas epiretinianas, y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis ocular (POHS), enoftalmia, toxoplasmosis, enfermedades retinianas asociadas con infección por VIH, enfermedad coroidea asociada con infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con infección por VIH, retinitis vírica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos genéticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fondo flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia en patrón del epitelio pigmentado retiniano, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia del fondo de ojo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y seudoxantoma elástico; desgarros/orificios retinianos tales como desprendimiento de retina, orificio macular y desgarro retiniano gigante; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentado retiniano, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano y tumores linfáticos intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo tales como coroidopatía puntiforme interna, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración retiniana miópica y epitelitis pigmentaria retiniana interna, enfermedades inflamatorias sistémicas tales como accidente cerebrovascular, arteriopatía coronaria, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares incluyendo arteriopatía coronaria, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alérgicos, inflamación, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, trastornos del SNC tales como enfermedad de Alzheimer, artritis, sepsis, enfermedad intestinal inflamatoria, caquexia, angina de pecho, inflamación corneal posquirúrgica, blefaritis, MGD, cicatrización dérmica, quemaduras, rosácea, dermatitis atópica, acné, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actínica, verrugas víricas, fotoenvejecimiento artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusión venosa en rama, degeneración macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, vitreoretinopatía proliferativa (PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de o bien los fotorreceptores o bien el RPE (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)

Estos compuestos son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, con una gama de estados y enfermedades que se alivian por la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido: incluyendo, pero sin limitarse al tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares: degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad (ARMD), uveítis, queratoconjuntivitis seca, queratitis, enfermedad ocular alérgica y estados que afectan a la parte posterior del ojo, tal como maculopatías y degeneración retiniana incluyendo degeneración no exudativa relacionada con la edad, degeneración exudativa relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía diabética (proliferativa), retinopatía del prematuro (ROP), neuroretinopatía macular aguda, corioretinopatía serosa central, edema macular quistoide y edema macular diabético; queratitis infecciosa, uveítis, queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, uveítis, retinitis, y coroiditis tales como epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigón, infecciosa (sífilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome múltiple de puntos blancos evanescentes (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial retiniana, oclusión venosa retiniana central, edema macular quistoide, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión venosa retiniana en rama, cambios en el fondo de ojo por hipertensión, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales retinianos, enfermedad de Coat, telangiectasis parafoveal, oclusión venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la arteria retiniana en rama, enfermedad de la arteria carótida (CAD), angeítis en rama escarchada, retinopatía de células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreoretinopatía exudativa familiar y enfermedad de Eales; estados traumáticos/quirúrgicos tales como oftalmia simpática, enfermedad retiniana uveítica, desprendimiento de retina, trauma, estados producidos por láser, estados producidos por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación y retinopatía por trasplante de médula ósea; trastornos proliferativos tales como retinopatía vítrea proliferativa y membranas epiretinianas y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmia, toxoplasmosis, enfermedades retinianas asociadas con infección por VIH, enfermedad coroidea asociada con infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con infección por VIH, retinitis vírica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos genéticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retininas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fondo flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia en patrón del epitelio pigmentado retiniano, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia del fondo de ojo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y seudoxantoma elástico; desgarros/orificios retinianos tales como desprendimiento de retina, orificio macular, y desgarro retiniano gigante; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentado retiniano, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano y tumores linfáticos intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo tales como coroidopatía puntiforme interna, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración retiniana miópica, y epitelitis pigmentaria retiniana interna, enfermedades inflamatorias sistémicas tales como accidente cerebrovascular, arteriopatía coronaria, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares incluyendo arteriopatía coronaria, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alérgicos, inflamación, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, trastornos del SNC tales como enfermedad de Alzheimer, artritis, sepsis, enfermedad intestinal inflamatoria, caquexia, angina de pecho, inflamación corneal posquirúrgica, blefaritis, MGD, cicatrización dérmica, quemaduras, rosácea, dermatitis atópica, acné, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actínica, verrugas víricas, fotoenvejecimiento artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusión venosa en rama, degeneración macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, vitreoretinopatía proliferativa (PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de o bien los fotorreceptores o bien el RPE.

En todavía otra realización de la invención, se proporcionan compuestos para su uso en métodos para tratar trastornos asociados con la modulación del receptor FPRL-1 tal como se expone en las reivindicaciones. Tales métodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención, o cualquier combinación de los mismos, o sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isómeros individuales, enantiómeros y diaestereómeros farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares incluyendo, pero sin limitarse a, uveítis, queratoconjuntivitis seca, queratitis, enfermedad ocular alérgica y estados que afectan a la parte posterior del ojo, tal como maculopatías y degeneración retiniana incluyendo degeneración no exudativa relacionada con la edad, degeneración exudativa relacionada con la edad, neovascularización coroidea, retinopatía diabética, neuroretinopatía macular aguda, corioretinopatía serosa central, edema macular quistoide y edema macular diabético; queratitis infecciosa, uveítis, queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, uveítis, retinitis, y coroiditis tales como epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigón, infecciosa (sífilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome múltiple de puntos blancos evanescentes (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana y síndrome de uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial retiniana, oclusión venosa retiniana central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión venosa retiniana en rama, cambios en el fondo de ojo por hipertensión, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales retinianos, enfermedad de Coat, telangiectasis parafoveal, oclusión venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la arteria retiniana en rama, enfermedad de la arteria carótida (CAD), angeítis en rama escarchada, retinopatía de células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreoretinopatía exudativa familiar y enfermedad de Eales; estados traumáticos/quirúrgicos tales como oftalmia simpática, enfermedad retiniana uveítica, desprendimiento de retina, trauma, estados producidos por láser, estados producidos por terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante cirugía, retinopatía por radiación y retinopatía por trasplante de médula ósea; trastornos proliferativos tales como retinopatía vítrea proliferativa y membranas epiretinianas y retinopatía diabética proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, síndrome de presunta histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmia, toxoplasmosis, enfermedades retinianas asociadas con infección por VIH, enfermedad coroidea asociada con infección por VIH, enfermedad uveítica asociada con infección por VIH, retinitis vírica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fúngicas, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos genéticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistémicos con distrofias retininas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fondo flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia en patrón del epitelio pigmentado retiniano, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia del fondo de ojo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti, y seudoxantoma elástico; desgarros/orificios retinianos tales como desprendimiento de retina, orificio macular y desgarro retiniano gigante; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentado retiniano, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano y tumores linfáticos intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo tales como coroidopatía puntiforme interna, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneración retiniana miópica, y epitelitis pigmentaria retiniana interna, enfermedades inflamatorias sistémicas tales como accidente cerebrovascular, arteriopatía coronaria, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, infecciones retrovirales mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares incluyendo arteriopatía coronaria, neuroinflamación, trastornos neurológicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alérgicos, inflamación, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, trastornos del SNC tales como enfermedad de Alzheimer, artritis, sepsis, enfermedad intestinal inflamatoria, caquexia, angina de pecho, inflamación corneal posquirúrgica, blefaritis, MGD, cicatrización dérmica, quemaduras, rosácea, dermatitis atópica, acné, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actínica, verrugas víricas, fotoenvejecimiento artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusión venosa en rama, degeneración macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, vitreoretinopatía proliferativa (PVR), y cualquiera otra enfermedad degenerativa de o bien los fotorreceptores o bien el RPE.

La cantidad real del compuesto que va a administrarse en cualquier caso dado se determinará por un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad del estado, la edad y peso del paciente, el estado físico general del paciente, la causa del estado y la vía de administración.

Al paciente se le administrará el compuesto por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, líquido, cápsula, polvo o similares, u otras vías pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente padece nauseas. Tales otras vías pueden incluir, sin excepción, medios de administración transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, a través de una endoprótesis de implante, intratecal, intravítrea, tópica en el ojo, de regreso al ojo, intramuscular, intravenosa e intrarectal. De manera adicional, las formulaciones pueden diseñarse para retrasar la liberación del compuesto activo a lo largo de un periodo de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad de fármaco liberada en un tiempo dado durante el transcurso de la terapia.

En otra realización de la divulgación, se proporcionan composiciones farmacéuticas incluyendo al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión “farmacéuticamente aceptable” significa que el portador, diluyente o excipiente tienen que ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden usarse en forma de un sólido, una disolución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma, y similares, en las que la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente invención, como un principio activo, en mezcla con un excipiente o portador orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos de la invención pueden combinarse, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables habituales, no tóxicos para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que pueden usarse incluyen glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos, y otros portadores adecuados para su uso la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semisólida o líquida. Además pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invención se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el estado del proceso o de la enfermedad.

Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos según la divulgación puede estar en una forma adecuada para uso oral, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente finas y agradables. Los comprimidos que contienen los compuestos de la invención en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos también pueden fabricarse por métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; (3) agentes de unión tales como goma tragacanto, almidón de maíz, gelatina o goma arábiga, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en las que los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Además pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blandas en las que los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según métodos conocidos usando agentes humectantes o dispersantes adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Aceites fijos, estériles se emplean de manera convencional como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluyendo ácido oleico), aceites vegetales naturales como el aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes y similares según se requiera.

Los compuestos de la divulgación también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la invención con un excipiente no irritante adecuado, como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos de polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Dado que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la gravedad de los síntomas y cada medicamento tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y la dosificación empleada para cada sujeto se deja a la discreción del profesional.

Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento son útiles como medicamentos en mamíferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o alivio de estados que son sensibles al tratamiento mediante agonistas o antagonistas funcionales del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido (FPRL-1). Por tanto, en realizaciones adicionales de la invención, se proporcionan compuestos para su uso en métodos para tratar un trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido (FPRL-1) tal como se expone en las reivindicaciones. Tales métodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención. Tal como se usa en el presente documento, el término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de la composición farmacéutica que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto que lo necesite y que está siendo buscado por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es humano.

La presente divulgación se refiere también a procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la divulgación se pueden preparar de manera análoga a los métodos convencionales, como entiende el experto en la técnica de la química orgánica sintética. El esquema de síntesis 1 expuesto a continuación, ilustra cómo se pueden hacer los compuestos de acuerdo con la invención.

Esquema 1

Los compuestos dentro del alcance de la invención pueden prepararse como se representa en el esquema 1. En general, una 3-amino-2,4-imidazolidindiona, puede hacerse reaccionar con un fenilisocianato en tolueno a 100°C para proporcionar compuestos de fórmula I. En esta etapa, los expertos en la técnica apreciarán que muchos compuestos adicionales que se encuentran dentro del alcance de la invención pueden prepararse realizando diversas reacciones químicas comunes. Los detalles de ciertas transformaciones químicas específicas se proporcionan en los ejemplos.

Los expertos en la materia podrán modificar y/o adaptar rutinariamente el siguiente esquema para sintetizar cualquier compuesto de la descripción cubierta por la fórmula I.

Descripción detallada de la invención

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son solo a modo de ejemplo y explicativas, y no son restrictivas de la invención reivindicada. Tal como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural, a menos que se indique específicamente lo contrario.

Será fácilmente evidente para los expertos en la técnica que algunos de los compuestos de la divulgación pueden contener uno o más centros asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en formas enantioméricas así como diastereoméricas. A menos que se indique específicamente lo contrario, el alcance de la presente divulgación incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas. Algunos de los compuestos de la divulgación pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, y dichas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento también están dentro del alcance de la divulgación.

La presente divulgación incluye todos los compuestos farmacéuticamente aceptables isotópicamente enriquecidos. Cualquier compuesto de la divulgación puede contener uno o más átomos isotópicos enriquecidos o diferentes de la razón natural, tal como deuterio 2H (o D) en lugar de hidrógeno 1H (o H) o uso de material enriquecido con 13C en lugar de 12C y similares. Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S. El uso de isótopos puede ayudar tanto en aspectos analíticos como terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo al alterar el metabolismo (tasa) de los compuestos de la divulgación. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos con isótopos. Los siguientes ejemplos son sólo con propósitos ilustrativos y no se prevé, ni deben considerarse como limitativos de la invención de ninguna manera. Tal como será evidente para los expertos en la técnica, pueden obtenerse formas isoméricas individuales mediante la separación de mezclas de los mismos de manera convencional. Por ejemplo, en el caso de isómeros diastereoisoméricos, puede emplearse la separación cromatográfica.

Los nombres de los compuestos se generaron con ACD versión 12.5; los nombres de algunos productos intermedios y reactivos usados en los ejemplos se generaron con software tales como Chem Bio Draw Ultra versión 12.0, ACD versión 12.5 o Auto Nom 2000 de MDL ISIS Draw 2.5 SP1

En general, la caracterización de los compuestos se realizó mediante espectros de RMN, que se registraron en Varían a 300 ó 600 MHz y se adquirieron a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm en referencia o bien a TMS interno o bien a la señal del disolvente. La rotación óptica se registró en un polarímetro 341 de Perkin Elmer, 589 nm a 20°C, lámpara Na/Hal.

Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los cuales no se describe la síntesis se adquieren de proveedores químicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, Silicicle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; sin embargo, algunos productos intermedios conocidos se prepararon según los procedimientos publicados.

Habitualmente, los compuestos de la descripción se purificaron mediante cromatografía en columna (Auto-columna) en Teledyne-ISCO CombiFlash con una columna de sílice, a menos que se indique lo contrario.

Los enantiómeros de los compuestos racémicos se separaron mediante cromatografía líquida de alta presión en fase estacionaria.

Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos:

Et3N trietilamina

THF tetrahidrofurano

h horas

DEA dietanolamina

CF3CO2H ácido trifluoroacético

MgSO4 sulfato de magnesio

CH2Cl2 diclorometano

EtOAc acetato de etilo

NaHCO3 bicarbonato de sodio

CDCl3 cloroformo deuterado

MeOH metanol

CD3OD metanol deuterado

HCl ácido clorhídrico

(NH4)2CO3 carbonato de amonio

KCN cianuro de potasio

K2CO3 carbonato de potasio

DMSO dimetilsulfonamida

Pd(OAc)2 acetato de paladio

DDQ 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona

TA temperatura ambiente

i-PrMgCI-THF cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano

EtOH etanol

DMF dimetilformamida

NH³amonio

KOH hidróxido de potasio

DMAP 4-Dimetilaminopiridina

LiOH hidróxido de litio

ClCO2Et cloroformiato de etilo

Los siguientes procedimientos de síntesis ilustran cómo pueden elaborarse compuestos según la divulgación. Los expertos en la técnica podrán modificar y/o adaptar de manera rutinaria los siguientes esquemas para sintetizar cualquier compuesto de la divulgación cubierto por la fórmula I.

Ejemplo 1

Producto intermedio 1

(2.5-Dioxo-1’.3’-dihidroespiro[imidazolidin-4.2’-inden1-1-¡ncarbamato de tere-butilo

A una disolución de di-1H-imidazol-1-il-metanona CAS 530-62-1 (486 mg. 3 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió una disolución de ácido hidrazinacarboxílico de éster 1,1-dimetiletílico, CAS 870-46-2 (330 mg. 2.5 mmol) en dioxano (10 ml) y se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. Entonces. se añadió éster metílico del ácido 2-amino-2.3-dihidro-1H-inden-2-carboxílico. CAS 199330-64-8 (570 mg. 2.5 mmol) como sólido a la reacción. seguido inmediatamente de Et3N (505 mg. 5 mmol). Entonces se calentó la reacción hasta 65°C durante 4h. Se concentró la mezcla de reacción hasta ~15 ml. y se dejó estabilizar a temperatura ambiente. Se separó el producto intermedio 1 como un sólido blanco y se recogió mediante filtración.

1H RMN (CDCh): S 1.50 (s. 9H). 3.16 (d a. J = 15 Hz. 2H). 3.69 (d. J = 15 Hz. 2H). 7.23 (s a.4H).

Ejemplo 2

Producto intermedio 2

1-Amino-1’.3’-dihidroespiro[imidazolidin-4.2’-inden1-1-il)-2.5-diona

A un producto intermedio 1 frío (-78°C) (300 mg. 0.94 mmol) se le añadió CF3CO2H (3 ml). Entonces se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla de reacción con agitación se calentara a temperatura ambiente. Después de 30 min. se retiró todo el CF3CO2H y se extinguió la mezcla bruta mediante NaHCO3 ac. hasta que fue alcalina. Se extrajo la mezcla con CH2Ch (2 x 30 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron con MgSO4. y se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se aisló el producto intermedio 2.

1H RMN (CD3OD): S 3.10 (d. J = 16.2 Hz. 2H). 3.51 (d. J = 16.2 Hz. 2H). 7.19-7.25 (m.4H).

Ejemplo 3

Producto intermedio 3

1-((4-Metoxibencil)oxi)-4-metilpentan-3-ona

A una disolución fría (0°C) de 1-hidroxi-4-metilpentan-3-ona CAS 132350-33-5 (580 mg, 5 mmol) en CH2CI2 (8 ml) se le añadió ácido canforsulfónico (58 mg) seguido de una disolución de 4-metoxibencil-2,2,2-tricloroacetimidato C^as89238-99-3 (1,42 g, 5 mmol) en CH2Ch (8 ml) y se agitó a TA durante 16 h. Se extinguió la reacción añadiendo NaHCO3 ac. (10 ml), se extrajo con CH2Cl2 (30 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de gel de sílice utilizando EtOAc en hexano como eluyente. Se aisló el producto intermedio 3 como un aceite incoloro.

1H RMN (CDCh): 51,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,50-2,67 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H).

Ejemplo 4

A una disolución fría (-78°C) de N-metoxi-2-((4-metoxibencil)oxi)-N-metilacetamida CAS 191731-32-5 (856 mg, 3,6 mmol) en THF (10 ml) se le añadió disolución de i-PrMgCI-THF. Entonces se calentó la reacción hasta TA, y se agitó durante 2 h. Se vertió la mezcla de reacción en HCl 2 N frío y se extrajo con EtOAc, se secó la fase orgánica (MgSO4) y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía de gel de sílice utilizando EtOAc en hexano. Se aisló el producto intermedio 4 como un aceite incoloro.

1H RMN (CDCls): 51,08 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,70-2,91 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

Ejemplo 5

Producto intermedio 5

5-/'so-Propil-5-(2-((4-metoxibencil)oxi)etil)imidazolidin-2,4-diona

Se calentó una mezcla de producto intermedio 3 (1,82 g, 10 mmol), (NH4)2CO3 (4,24 g, 40 mmol), KCN (2,5 g, 37,5 mmol) y EtOH (20 ml) hasta 60°C durante 15h. Se filtró la mezcla bruta a través de una columna corta de Celite. Entonces se eliminó el disolvente a presión reducida y se aisló el producto intermedio 5 como un sólido.

1H RMN (CDCl3): 50,94 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,90-2,21 (m, 3H), 3,41-3,60 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H).

Se prepararon los productos intermedios 6 a 10 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 5 para el producto intermedio 5. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 1. Tabla 1

Prod. Nombre IUPAC Material de partida 1H RMN 5 (ppm)

Ejemplo 6

Producto intermedio 12

3-Amino-5-etil-5-isopropilimidazolidin-2,4-diona

Se calentó una mezcla de 5-etil-5-(1-metiletil)-2,4-imidazolidinadiona CAS 98492-91-2 (2,47 g, 14,53 mmol) e hidrazina hidratada (10 ml) a 150°C en un tubo sellado durante 5 días. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice usando MeOH : CH2Cl2 (1:19). El producto intermedio 12 se aisló como un sólido blanco.

1H RMN (CD3OD): 80,78-0,92 (m, 6H), 0,95 (d, J = 6,00 Hz, 3H), 1,78 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H).

Se prepararon los productos intermedios 13 a 19 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para el producto intermedio 12. El material de partida usado y los resultados se tabulan en la tabla 2.

Tabla 2

Ejemplo 7 Se calentó una mezcla de 4-(4-clorofenil)butan-2-ona CAS 3506-75-0 (1,82 g, 10 mmol), (NH^COs (4,24 g, 40 mmol), KCN (2,5 g, 37,5 mmol) y EtOH (20 ml) hasta 60°C durante 15 h. Se filtró la mezcla bruta a través de una columna corta de Celite. Entonces se eliminó el disolvente a presión reducida.

Se aisló el producto intermedio 5-(4-clorofenetil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona como un sólido marrón. Se calentó una mezcla de 5-(4-clorofenetil)-5-metilimidazolidin-2,4-diona (400 mg, 1,9 mmol) e hidrazina hidratada (4 ml) hasta 100°C durante 5 h en un tubo sellado. Se purificó esta mezcla mediante cromatografía de gel de sílice utilizando MeOH en CH2Cl2 como eluyente, y se aisló el producto intermedio 20 como un sólido blanco.

1H RMN (CDsOD): 8 1,40 (s, 3H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,58-2,66 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Se prepararon los productos intermedios 21 a 31 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 7 para el producto intermedio 20. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 3.

Tabla 3

Ejemplo 8

Producto intermedio 32

3-Amino-5-isopropil-5-(2-((4-metoxibencil)oxi)etil)imidazolidin-2,4-diona

Se calentó una mezcla de producto intermedio 5 (320 mg, 1,05 mmol), se añadió K2CO3, DMF (3 ml), THF (3 ml) hasta 70°C y 0-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina CAS 17508-17-7 (224 mg, 1,55 mmol) en una porción. A intervalos de 15 minutos se añadieron 0-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina CAS 17508-17-7(112 mg cada vez) y K2CO3 (120 mg) cuatro veces. Se enfrió la mezcla hasta TA, se extrajo con EtOAc (70 ml), se lavó con K2CO3 ac., se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente. Se purificó el producto intermedio bruto mediante cromatografía de gel de sílice utilizando EtOAc en hexano como eluyente y se aisló el producto intermedio 32.

1H RMN (CD3OD): 50,86 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,94-2,00 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 1H), 3,45 3,50 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,26 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H). Se prepararon los productos intermedios 33 a 39 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 8 para el producto intermedio 32. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 4. Tabla 4

Ejemplo 9

Se hicieron burbujear el producto intermedio 33 (460 mg, 1,5 mmol), fosfina, 1,1’-(1,3-propanodiil)bis[1,1 -diciclohexil-, tetrafluoroborato(1-) CAS 1002345-50-7 (40 mg, 0,08 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg), K2CO3 (600 mg, 4,5 mmol), tamices moleculares (4Á, 600 mg), DMSO (6 ml) con monóxido de carbono. Luego se añadió MeOH (250 mg) a la reacción y se cubrió la reacción con un septo de caucho y se insertó un globo lleno de monóxido de carbono en el septo. Se calentó la reacción hasta 75°C durante 16 h y se trató eliminando el disolvente a presión reducida, se purificó el bruto mediante cromatografía de gel de sílice usando el 5% de NH3-MeOH 7 N y el 95% de CH2Cl2. Se aisló el producto intermedio 41 como un sólido blanco.

1H RMN (CD3OD): 81,41 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 2H).

Se prepararon los productos intermedios 42 y 43 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 9 para el producto intermedio 41. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 5.

Tabla 5

Ejemplo 10

Compuesto 1

1-(4-Bromofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea

Se calentó una mezcla de 3-amino-5,5-dietilimidazolidin-2,4-diona CAS 1007-61-0 (70 mg, 0,4 mmol), isocianato de 4-bromofenilo CAS 2493-02-9 (80 mg, 0,4 mmol) en tolueno (5 ml) a 100°C durante 8 h. Tras enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se separó el compuesto 1 como un sólido blanco, que se recogió mediante filtración y se secó a alto vacío.

1H RMN (CD3OD): 80,95 (s a, 6 H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 7,36 (d, J = 6,00 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 6,00 Hz, 2 H).

Se prepararon los compuestos 2 a 68 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 10 para el compuesto 1. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 6.

Tabla 6

Compuesto 70

(-)-1-(4-Bromofen¡l)-3-(4-met¡l-2,5-d¡oxo-4-fenet¡l¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)urea

(+)-1-(4-Bromofen¡l)-3-(4-met¡l-2,5-d¡oxo-4-fenet¡l¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)urea

Se separó el compuesto racém¡co 9 en los enant¡ómeros ¡nd¡v¡duales, compuesto 70 y compuesto 71, med¡ante cromatografía líqu¡da de alta pres¡ón en fase estadonana qu¡ral: columna preparat¡va (IC, 2 x 15 cm) y fase móv¡l (flu¡do súper crít¡co) metanol al 20% (DEA al 0,1%)/CO2, 100 bar; 70 ml/m¡n, UV 220 nm.

(-) Enant¡ómero, p¡co 1, TA 0,86 m¡n - Compuesto 70

[a]D = -16,52°, MeOH, c = 0,0115 g/ml

(+) Enant¡ómero, p¡co 2, TA 1,09 m¡n - Compuesto 71

[a]D = 16,69°, MeOH, c = 0,0115 g/ml

Ejemplo 12

Compuesto 72

(+)-1-(4-Bromofen¡l)-3-(4-et¡l-4-¡soprop¡l-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)urea

(-)-1-(4-Bromofen¡l)-3-(4-et¡l-4-¡soprop¡l-2,5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)urea

Se separó el compuesto racémico 18 en los enantiómeros individuales, compuesto 72 y compuesto 73, mediante cromatografía líquida de alta presión en fase estacionaria quiral: columna preparativa (IA, 2 x 15 cm) y fase móvil (fluido súper crítico) metanol al (DEA al 0 ,1 %)/CO2, 100 bar; 70 ml/min, UV 254 nm.

(+) Enantiómero, pico 1, TA 2,22 min - Compuesto 72

[a]D = 15,9°, MeOH, c = 0,9364 g/ml

(-) Enantiómero, pico 2, TA 4,82 min - Compuesto 73

[a]D = -15,4°, MeOH, c = 0,9182 g/ml

Ejemplo 13

Compuesto 74

1-(4-Bromofen¡l)-3-(4-(h¡drox¡met¡l)-4-¡soprop¡l-2,5-d¡oxoim¡dazol¡d¡n-1-¡l)urea

A una disolución fría (0°C) del Compuesto 56 (100 mg, 0,2 mmol) en CH2Q 2 (5 ml) se le añadió DDQ, CAS 84-58-2 (100 mg, 0,4 mmol) y se agitó durante 90 min. A la reacción se le añadió tiosulfato de sodio saturado (2 ml) y se agitó durante 30 min. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando MeOH en CH2Q 2. Se obtuvo el producto como un sólido blanco.

1H RMN (CD3OD): 50,98 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,06-2,20 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 7,31-7,41 (m, 4H).

Se prepararon los compuestos 75 y 76 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 13 para el compuesto 74. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 7.

Tabla 7

Ejemplo 14

Compuesto 77

Ácido 4-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoico A una disolución del compuesto 58 (30 mg, 0,06 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió KOH-H2O (disolución 0,5 M, 1 ml) y se agitó a TA durante 90 min. Se eliminó el disolvente a presión reducida, entonces se enfrió la reacción (0°C) y se acidificó a pH 2 con HCl al 10%. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía de gel de sílice utilizando MeOH en CH2Cl2. Se aisló el compuesto 77 como un sólido blanco.

1H RMN (CD3OD): 81,50 (s, 3H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,11-2,21 (m, 1H), 2,62-2,85 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,92-7,97 (m, 2H).

Se prepararon los compuestos 78 a 83 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 14 para el compuesto 77. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 8.

Tabla 8

Ejemplo 15

Compuesto 84

2-(1-(3-(4-Bromofenir)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida

A una disolución del compuesto 81 (50 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió etanolamina (15 mg, 0,24 mmol), anhídrido propil propiónico (0,1 ml, 50% p/p en EtOAc), Et3N (61 mg, 0,6 mmol), DMAP (4 mg) y se agitó a TA durante 18 h. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotativo y se purificó la reacción bruta mediante cromatografía en capa fina preparativa. Se aisló el compuesto 84 como sólido blanco.

1H RMN (CD3OD) 80,90-1,08 (m, 6H), 1,97-2,09 (m, 1H), 2,92 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,52-3,66 (m, 4H), 7,31-7,47 (m, 2H), 7,56 (s a, 2H).

Se prepararon los compuestos 85 a 91 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 15 para el compuesto 84. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 9.

Tabla 9

,40

Ejemplo 16

Compuesto 92

Ácido 2-(2-(1-(3-(4-Bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)acético

Al compuesto 85 (131 mg, 0,23 mmol) se le añadió ácido fórmico (3 ml) y se agitó a TA durante 1 h. Se eliminó el disolvente a TA a vacío. Se aisló el compuesto 92 como sólido blanco.

1H RMN (CD3OD) 80,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,03 (m, 1H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,47-7,60 (m, 2H).

Se prepararon los compuestos 93 a 96 de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 16 para el compuesto 92. Los materiales de partida usados y los resultados se tabulan a continuación en la tabla 10.

Tabla 10

Ejemplo 17

Compuesto 96

N-(2-Amino-2-oxoetil)-2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida

A una mezcla turbia (-31°C) del compuesto 92 (180 mg, 0,38 mmol) en THF (5 ml) se le añadió Et3N (118 mg, 1,18 mmol). Después de 5 min, se añadió ClCO2Et (66 mg, 0,61 mmol) y se agitó durante 20 min. Se hizo burbujear gas NH3 a través de la mezcla de reacción. Entonces se calentó la reacción gradualmente hasta TA. Se purificó la reacción bruta mediante cromatografía de gel de sílice que eluía con el 10% de MeOH en CH2CI2. Entonces se lavó el producto con HCl al 10% para eliminar impurezas básicas en el producto. Se aisló el compuesto 96 como un sólido blanco.

1H RMN (METANOL-d4) 80,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,94-2,12 (m, 1H), 2,88-3,14 (m, 2H), 3,84 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,33-7,47 (m, 2H), 7,49-7,63 (m, 2H).

Datos biológicos

Se establece la actividad biológica de los compuestos según la fórmula 1 en la tabla 11 a continuación. Se cultivaron células HEK-Ga16 y CHOGa16 que expresan de manera estable FPRL1 en (F12, FBS al 10%, PSA al 1%, geneticina 400 mg/ml e higromicina 50 mg/ml) y se cultivaron células HEK-Gqi5 que expresan de manera estable FPR1 en (DMEM con alto contenido en glucosa, FBS al 10%, PSA al 1%, geneticina 400 mg/ml e higromicina 50 mg/ml). En general, el día antes del experimento, se sembraron en placa 18.000 células/pocillo en una placa recubierta con poli-d-lisina de fondo transparente de 384 pocillos. Al día siguiente, se sometió a ensayo la actividad de calcio inducida por compuesto de selección en el FLIPRTetra Se prepararon las placas de fármaco en microplacas de 384 pocillos usando los sistemas de manejo de líquidos robóticos EP3 y MultiPROBE. Los compuestos se sometieron a prueba a concentraciones que oscilan desde 0,61 hasta 10.000 nM. Se expresan los resultados como CE50 (nM) y valores de eficacia.

Tabla 11

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto representado por la siguiente fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición farmacéutica que comprende como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, diluyentes o portador farmacéuticamente aceptable; para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido:

Fórmula I

en la que:

R1 es hidrógeno o halógeno;

R ²es halógeno, alquilo C1-8 no sustituido, CF3, OR ⁹, CN o SR^15.

R3 es hidrógeno, arilo C6-1o no sustituido, o junto con R5 forma un anillo de 5 ó 6 miembros;

R es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido,

cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R5 forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policílico;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, o junto con R4 forma un anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico, espiro monocíclico o policílico, o junto con R3 forma un anillo de 5 ó 6 miembros;

R6 es hidrógeno o halógeno;

R7 es hidrógeno o halógeno;

R8 es hidrógeno o halógeno;

R9 es alquilo C1-8 no sustituido;

R es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, O(alquil C1-8), NR R u OH;

R11 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R12 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R13 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R14 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, C(O)(alquil C1-8) o SO2(alquil C1-8);

R15 es alquilo C1-8 no sustituido;

R16 es OH, O(alquil C1-8), alquilo C1-8 o NR11R12;

R17 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R18 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R19 es hidrógeno, C(O)(alquil C1-8), arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R20 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R21 es hidrógeno, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo C1-8 se seleccionan de halógeno, hidroxilo, cicloalquilo C3-8, amino, heterociclo, arilo opcionalmente sustituido, ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico, ácido fosfórico, nitro, amida, éster, éter, cetona y sulfonamida;

los sustituyentes opcionales de los grupos arilo (Ca-io) se seleccionan de halógeno, sulfonil(alquil Ci-a), sulfóxido(alquil Ci-a), sulfonamida, ácido carboxílico, carboxilato de alquilo Ci-a (éster), amida, nitro, ciano, -O-alquilo Ci-a, SH, -S-alquilo Ci-a, alquilo Ci-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, éter, cetona, aldehido, sulfonamida, alquilamino, éster, amino, arilo, cicloalquilo C3-8 e hidroxilo;

los sustituyentes opcionales de los grupos cicloalquilo C3-8 se seleccionan de halógeno, sulfonil(alquil Ci-8), sulfóxido(alquil Ci-8), sulfonamida, nitro, ciano, -O-alquilo Ci-a, SH, -S-alquilo Ci-a, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, amida, éster, éter, cetona, alquilamino, amino, arilo, cicloalquilo C3-8 e hidroxilo;

los sustituyentes opcionales de los grupos cicloalquenilo C3-8 se seleccionan de halógeno, sulfonilo, sulfóxido, nitro, ciano, -O-alquilo Ci-a, -S-alquilo Ci-a, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cetona, alquilamino, amida, éster, éter, amino, arilo, sulfonamida, cicloalquilo C3-8 e hidroxilo;

los sustituyentes opcionales de los heterociclos se seleccionan de halógeno, sulfonilo sulfóxido, sulfonamida, nitro, ciano, -O-alquilo Ci-a, -S-alquilo Ci-a, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cetona, alquilamino, amino, arilo, amida, éster, éter, cicloalquilo C3-8 e hidroxilo;

m es i , 2, 3, 4 ó 5; y

n es i , 2, 3, 4 ó 5;

con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea uno de los siguientes compuestos:

en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo i del receptor de N-formilpéptido se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias oculares tales como uveítis, queratoconjuntivitis seca, queratitis, enfermedad ocular alérgica, queratitis infecciosa, queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, retinitis, coroiditis, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, inflamación corneal posquirúrgica, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad (ARMD); enfermedades inflamatorias sistémicas; dolor; trastornos inmunitarios; cicatrización dérmica; quemaduras; rosácea; dermatitis atópica; acné; psoriasis; dermatitis seborreica; queratosis actínica; verrugas víricas; fotoenvejecimiento; artritis reumatoide y trastornos inflamatorios relacionados.

Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación i, en el que:

R4 es alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo Ca-io opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; y R5 es alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo Ca-io opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.

Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones i-2, en el que:

R4 es alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, arilo Ca-io opcionalmente sustituido,

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.

4. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que:

R3 es hidrógeno;

R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, arilo Ce-io opcionalmente sustituido,

R5 es alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.

5. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que:

R3 es hidrógeno;

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido.

6. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que:

R3 es hidrógeno;

R4 es

R5 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

m es 1 ó 2; y

n es 1 ó 2.

Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que:

R3 junto con R5 forma un anillo de 5 ó 6 miembros; y

R4 es hidrógeno, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido.

Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que:

R3 es hidrógeno;

R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido;

R5 es alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido;

R7 es hidrógeno; y

R8 es hidrógeno.

Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

1-(4-bromofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-clorofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-metoxifenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-etilfenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-cianofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-metilfenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-metiltiofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-fenetilimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-3-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,4]nonan-3-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(2,5-dioxo-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-inden]-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,5]decan-3-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,5]decan-3-il)urea;

1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-fenetilimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-etil-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(4,4-dietil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-etil-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4,5]decan-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea;

(S)-1-(4-bromofenil)-3-(1,3-dioxo-10,10a-dihidroimidazo[1,5-b]isoquinolin-2(1H,3H,5H)-il)urea;

(S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(1,3-dioxo-10,10a-dihidroimidazo[1,5-b]isoquinolin-2(1H,3H,5H)-il)urea; 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,5-dioxo-1',3'-dihidroespiro[imidazolidin-4,2'-inden]-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(fenoximetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,5-dioxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[imidazolidin-4,2'-naftalen]-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(2,5-dioxo-3',4'-dihidro-1'H-espiro[imidazolidin-4,2'-naftalen]-1-il)urea; 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(fenoximetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-etil-2,5-dioxo-4-(fenetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-etil-2,5-dioxo-4-(fenetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-isobutil-2,5-dioxo-4-fenetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-isobutil-2,5-dioxo-4-fenetil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(4-dorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-dorofenetil)-4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(2-furan-2-il)etil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(2-furan-2-il)etil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(2-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(2-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(4-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(3-fluorofenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(4-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(2-tiofen-2-il)etil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(2-tiofen-2-il)etil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(4-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-4-(2-(5-metilfuran-2-il)etil)2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(3-fluoro-4-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(3-fluoro-4-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-isopropil-4-(2-((4-metoxibencil)oxi)etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(2-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(3-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(3-hidroxifenetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(2-(piridin-4-il)etil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-(piridin-4-il)etil)imidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-isopropil-4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1- (4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-isopropil-4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea; 4-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo;

2- (2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo;

2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo; 2-(2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo;

2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetato de etilo;

2- (1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetato de etilo;

1-(4-bromofenil)-3-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]urea;

1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-[4-(5-etil-1H-indol-2-il)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4,4-diciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-[2,5-dioxo-4,4-di(propan-2-il)imidazolidin-1-il]urea;

3- [1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5-dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4-il]propanoato de etilo;

1-(4-bromofenil)-3-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-fenilimidazolidin-1-il)urea;

(-)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-fenetilimidazolidin-1-il)urea;

(+)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metil-2,5-dioxo-4-fenetilimidazolidin-1-il)urea;

(+)-1-(4-bromofenil)-3-(4-etil-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

(-)-1-(4-bromofenil)-3-(4-etil-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(hidroximetil)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1-(4-bromofenil)-3-(4-(2-hidroxietil)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

1- (4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-(2-hidroximetil)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)urea;

ácido 4-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoico;

ácido 2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoico;

ácido 2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoico;

2- (2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)etil)benzoato de metilo;

ácido 2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acético;

ácido 2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acético;

ácido 3-[1-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-2,5-dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-4-il]propanoico;

2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxietil)acetamida;

2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)acetato de terc-butilo;

((2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)metil)fosfonato de dietilo; 2-(1-(3-(4-bromofeml)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-W,W-bis(2-hidroxietil)acetamida;

((2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)metil)fosfonato de diisopropilo;

hidrogeno((2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)metil)fosfonato de etilo;

2- (2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)2-metilpropanoato de terc- butilo;

3- (2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)propanoato de terc-butilo; ácido 2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)acético;

ácido 3-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)propanoico; ácido 3-(2-(1-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)propanoico; ácido 2-(2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamido)2-metilpropanoico; y W-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-isopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida.

10. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido es queratoconjuntivitis seca.

11. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria sistémica; dolor; trastorno inmunitario; cicatrización dérmica; quemaduras; rosácea; dermatitis atópica; acné; psoriasis; dermatitis seborreica; queratosis actínica; verrugas víricas; fotoenvejecimiento; artritis reumatoide y un trastorno inflamatorio relacionado.

12. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido es cicatrización dérmica.

13. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido es dolor.

14. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido es artritis reumatoide.

15. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11, en el que el trastorno asociado con la modulación del receptor de tipo 1 del receptor de N-formilpéptido es psoriasis.