ES2733822T3 - Imidazoquinolinas como inhibidores duales de lípido quinasa y mTOR - Google Patents

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Peter Finan
Christine Fritsch
Carlos Garcia-Echeverria
Sauveur-Michel Maira
Leon Murphy
Paul Leslie Nicklin
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Abstract

Uso de un compuesto que es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)- fenil]-propionitrilo o 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa mTOR seleccionada de deterioro muscular (atrofia, caquexia) y miopatías.

Description

DESCRIPCIÓN
Imidazoquinolinas como inhibidores duales de lípido quinasa y mTOR
La presente invención se refiere al uso de derivados específicos de imidazoquinolinas para la fabricación de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), preparaciones farmacéuticas que comprenden imidazoquinolinas específicas para uso en el tratamiento de dichas enfermedades e imidazoquinolinas específicas para uso en el tratamiento de dichas enfermedades.
Sorprendentemente, se ha encontrado que derivados específicos de imidazoquinolinas, que se han descrito en el documento WO2006/122806 que inhiben la actividad de lípido quinasas, tal como PI3 quinasas, también inhiben la actividad de la Ser/Thr quinasa mTOR. Dichos compuestos son, por tanto, inhibidores duales de PI3 quinasa y mTOR y por tanto son útiles para el tratamiento de tales enfermedades dependientes de la quinasa mTOR.
Los síndromes con un vínculo molecular establecido o potencial a la desregulación de la actividad quinasa de mTOR se describen, por ejemplo, en "K. Inoki et al.; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24"; "D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol.
6, 729-734"; y en "B.T. Hennessy et al.; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004", que son como sigue:
• Rechazo al trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, trasplantes de corazón, pulmón, corazón y pulmón combinados, hígado, riñón, pancreático, de piel o corneal; enfermedad del injerto contra el huésped, tal como después de trasplante de médula ósea;
Restenosis
Esclerosis tuberosa
Linfangioleiomiomatosis
Retinitis pigmentaria
Enfermedades autoinmunitarias incluyendo encefalomielitis, diabetes mellitus dependiente de insulina, lupus, dermatomiositis, artritis y enfermedades reumáticas
Leucemia linfoblástica aguda resistente a esteroides
Enfermedades fibróticas incluyendo esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis quística Hipertensión pulmonar
Inmunomodulación
Esclerosis múltiple
Síndrome de VHL
Poliposis adenomatosa familiar
Síndrome de poliposis juvenil
Síndrome de Birt-Hogg-Duke
Cardiomiopatía hipertrófica familiar
Síndrome de Wolf-Parkinson-White
Trastornos neurodegenerativos tal como Parkinson, Huntington, Alzheimer y demencias causadas por mutaciones en tau, ataxia espinocerebelosa de tipo 3, enfermedad de motoneuronas causada por mutaciones en SOD1, ceroidolipofucinosis neuronales/enfermedad de Batten (neurodegeneración pediátrica)
Degeneración macular húmeda y seca
Deterioro muscular (atrofia, caquexia) y miopatías tal como la enfermedad de Danon
Infecciones bacterianas y víricas incluyendo infección por M. tuberculosis, estreptococos del grupo A, VHS de tipo I, VIH
Neurofibromatosis incluyendo neurofibromatosis de tipo 1
Síndrome de Peutz-Jeghers
o cualquier combinación adicional de las mismas.
La eficacia de un inhibidor dual de PI3 quinasa/mTOR en glioma maligno se ha descrito recientemente (Cancer Cell 9, 341-349).
El documento DE 19948126 divulga un agente para el tratamiento de caquexia debida a insuficiencia cardiaca crónica, cirrosis del hígado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o insuficiencia renal crónica y/o choque cardiogénico.
Los derivados específicos de imidazoquinolinas descritos en el presente documento, su preparación y las formulaciones farmacéuticas adecuadas que contienen los mismos se describen en el documento WO2006/122806 e incluyen compuestos de fórmula I
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en donde
Ri es naftilo o fenilo en donde dicho fenilo está sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno; alquilo inferior sin sustituir o sustituido por halógeno, ciano, imidazolilo o triazolilo; cicloalquilo; amino sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sulfonilo, alcoxi inferior y alcoxi inferior alquilamino inferior; piperacinilo sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior y alquilo inferior sulfonilo; 2-oxo-pirrolidinilo; alcoxi inferior alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; y trizolilo;
R2 es O o S;
R3 es alquilo inferior;
R4 es piridilo sin sustituir o sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior o piperacinilo sin sustituir o sustituido por alquilo inferior; pirimidinilo sin sustituir o sustituido por alcoxi inferior; quinolinilo sin sustituir o sustituido por halógeno; quinoxalinilo; o fenilo sustituido con alcoxi
R5 es hidrógeno o halógeno;
n es 0 o 1 ;
R6 es óxido;
con la condición de que si n = 1, el átomo de N que porta el radical R6 tiene una carga positiva;
R7 es hidrógeno o amino;
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo.
Los radicales y símbolos usados en la definición de un compuesto de fórmula I tienen los significados divulgados en el documento WO2006/122806.
Un compuesto de la presente invención es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo y su sal monotosilato. La síntesis de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-fenil]-propionitrilo se describe, por ejemplo, en el documento WO2006/122806 como ejemplo 1.
Otro compuesto de la presente invención es 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona. La síntesis de 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1 -(4-piperacin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona se describe, por ejemplo, en el documento WO2006/122806 como ejemplo 86.
En el presente documento se divulga el tratamiento de los siguientes síntomas con compuestos de fórmula I:
Restenosis
Esclerosis tuberosa
Linafngioleiomiomatosis
Retinitis pigmentaria
Trastornos neurodegenerativos tal como Parkinson, Huntington, Alzheimer y demencias causadas por mutaciones en tau, ataxia espinocerebelosa de tipo 3, enfermedad de motoneuronas causada por mutaciones en SOD1, ceroidolipofucinosis neuronales/enfermedad de Batten (neurodegeneración pediátrica)
• Degeneración macular húmeda y seca
• Neurofibromatosis incluyendo neurofibromatosis de tipo 1,
• Síndrome de Peutz-Jeghers
Según la presente divulgación el tratamiento de esclerosis tuberosa o síndrome de Peutz-Jeghers con compuestos de fórmula I es especialmente preferido:
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, que es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo o 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metiM-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona o un tautómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de los mismos, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa mTOR seleccionada de deterioro muscular (atrofia, caquexia) y miopatías; una preparación farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa mTOR seleccionada de deterioro muscular (atrofia, caquexia) y miopatías que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable; dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa mTOR seleccionada de deterioro muscular (atrofia, caquexia) y miopatías.
El tratamiento según la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Un compuesto de fórmula (I) también se puede usar para el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa mTOR en combinación con otros compuestos activos, por ejemplo, los compañeros de combinación divulgados en el documento WO2006/122806.
Un compuesto de fórmula (I) también se puede usar con ventaja en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o especialmente radiación. Un compuesto de fórmula (I) se puede usar en particular como un radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que muestran poca sensibilidad a radioterapia.
Mediante “combinación” según la invención, se quiere decir o bien una combinación fija en una forma farmacéutica unitaria, o un kit de partes para la administración combinada donde un compuesto de la fórmula (I) y un compañero de combinación se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado en intervalos de tiempo que permiten especialmente que los compañeros de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
Un compuesto de la fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticos, la posible terapia de combinación toma la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros compuestos terapéuticos es escalonada o se dan independientemente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros compuestos terapéuticos.
La dosis del principio activo depende de una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico, clínico o veterinario de habilidad normal puede fácilmente determinar y recetar la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener la evolución de la afección. La precisión óptima en alcanzar la concentración del fármaco dentro del intervalo que da eficacia requiere una pauta basada en la cinética de la disponibilidad del fármaco para sus sitios diana. Esto implica una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de un fármaco.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables, por vía entérica, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o un supositorio. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en asociación con al menos un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de manera convencional mezclando con un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad eficaz en el tratamiento de uno de los trastornos anteriormente mencionado, de un compuesto de fórmula I o un N-óxido o un tautómero del mismo junto con soportes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la administración tópica, entérica, por ejemplo, oral o rectal, o parenteral y que puede ser inorgánico u orgánico, sólido o líquido. Hay composiciones farmacéuticas usadas para la administración oral especialmente comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, manitol, y/o glicerol, y/o lubricantes y/o polietilenglicol. Los comprimidos también pueden comprender aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, almidones, tal como almidón de maíz, trigo o arroz, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y, si se desea, disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. También es posible usar los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en forma de composiciones administrables por vía parenteral o en forma de soluciones de infusión. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, compuestos humectantes y/o emulsionantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Las presentes composiciones farmacéuticas, que pueden, si se desea, comprender otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan de una manera conocida por sí, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, granulado, elaboración, disolución o liofilización, y comprenden aproximadamente del 1% al 99%, especialmente desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 20% de principio(s) activo(s).
La eficacia de los compuestos de fórmula I y sales de los mismos como inhibidores de la quinasa mTOR se puede demostrar como sigue:
Ensayo bioquímico
Se usa el kit de actividad de mTOR K-LISA™ de Calbiochem (catálogo CBA055) para evaluar 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (compuesto 1) y 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (compuesto 2). Se incuba el compuesto 1,2 o wortmanina con la enzima mTOR durante 30 minutos en hielo. Esta mezcla se transfiere después a una placa de 96 pocillos recubierta con glutatión preincubada con proteína recombinante GST-S6K1. Las reacciones quinasa se inician añadiendo tampón quinasa que contiene ATP 10o pM y se incuban durante 30 minutos a 30°C. La actividad de mTOR se cuantifica usando un sistema de detección anti-fosfo Thr389 conjugado a HRP. La wortmanina sirvió como compuesto control para el ensayo de actividad quinasa de mTOR.
2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (compuesto 1) inhibe la actividad quinasa de mTOR con valores medios de CI50 de 20,7 nM. 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (compuesto 2) inhibe la actividad quinasa de mTOR con valores medios de CI50 de 1,4 nM.
Ensayo celular
Se usa un ensayo de “inmunotransferencia en célula” de 96 pocillos para cuantificar los niveles de fosforilación de la proteína ribosómica S6 después del tratamiento de células HeLa con los compuestos. Las células HeLa se siembran en placas de 96 pocillos (500 células/pocillo), se cultivan durante 72 h antes de la privación de suero durante 18 h, en un medio humidificado de CO2 al 5% a 37°C durante todo el proceso. Después de ello, se incuban en 200 pl de medio de ayuno durante 180 min antes de una estimulación de 60 min con 200 pl de medio de prueba. Todas las soluciones se precalientan durante 30 min; las placas de 96 pocillos se sellan (Millipore) y se incuban en un incubador sin CO2 a 37°C durante el protocolo de ayuno y estimulación. Las células se fijan mediante la adición de 50 pl de una solución fijadora de Mirsky 5X durante 60 min, antes de lavar (8 x 200 pl de TBS; Bio-Tek ELX405). Después de una etapa de bloqueo de 48 h en solución salina tamponada con Tris pH = 7,2 que contiene Triton-X100 al 0,1% y seroalbúmina bovina al 0,1%, a 4°C, las células fijadas se incuban durante la noche a 4°C con el anticuerpo primario antifosfo(Ser225-236)S6 (Cell Signaling Technologies #2211 [se puede sustituir con Cell Signaling Technologies #2215 para cuantificar la fosforilación de S6 en Ser240-244]; 50 pl a 1:300 en solución de bloqueo), se lavan (8 x 200 pl TBS) antes de que se añadan 100 pl de anticuerpo secundario anti-conejo marcado con europio (Perkin-Elmer; 2,4 pg/ml) durante 90 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Después de un lavado final (8 x 200 pl TBS), se añaden 100 pl de solución de intensificación Delphia™ a cada pocillo y la fluorescencia se cuantifica 120 min después usando un Envision 2101 (Perkin-Elmer).
El medio de prueba contenía aminoácidos esenciales 1X y L-glutamina 1 mM (“nutrientes”) en presencia o ausencia de insulina 100 nM.
2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo (compuesto 1) inhibe la fosforilación inducida de S6 con valores medios de CI50 de 17 nM; 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona (compuesto 2) inhibe la fosforilación inducida de S6 con valores medios de CI50 de 11 nM.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto que es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo o 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metiM-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo, para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa mTOR seleccionada de deterioro muscular (atrofia, caquexia) y miopatías.
2. El uso según la reivindicación 1, donde el compuesto es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo.
3. El uso según la reivindicación 1, donde el compuesto es 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o un solvato del mismo.
4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa mTOR es deterioro muscular.
5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa mTOR es atrofia.
6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa mTOR es caquexia.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo o 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa mTOR seleccionada de deterioro muscular (atrofia, caquexia) y miopatías.
8. Un compuesto que es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo o 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa mTOR seleccionada de deterioro muscular (atrofia, caquexia) y miopatías.
9. El compuesto para su uso según la reivindicación 8 en donde el compuesto es 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto para su uso según la reivindicación 8 en donde el compuesto es 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperacin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa mTOR es deterioro muscular.
12. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa mTOR es atrofia.
13. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa mTOR es caquexia.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2676786C (en) * 2007-02-20 2015-01-27 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mtor inhibitors
RU2509558C2 (ru) * 2008-03-26 2014-03-20 Новартис Аг Имидазохинолины и производные пиримидина в качестве потенциальных модуляторов vegf-стимулируемых ангиогенных процессов
JP2012506898A (ja) * 2008-10-31 2012-03-22 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤との併用剤
EP2438064A1 (en) * 2009-06-04 2012-04-11 Novartis AG 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINONE DERIVATIVES
EP2455370A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Shionogi&Co., Ltd. Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound
JP2013500265A (ja) * 2009-07-23 2013-01-07 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 抗ウイルス剤として用いられるｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20130296316A1 (en) * 2010-07-09 2013-11-07 Michael P. Pollastri Antiparasitic Agents Based On mTOR Inhibitors
CN102372711B (zh) * 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102372712B (zh) * 2010-08-18 2013-10-23 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
NZ610467A (en) * 2010-12-03 2015-01-30 Novartis Ag Pharmaceutical compositions of imidazoquinoline derivative compounds
WO2012103524A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of mtor kinasa as anti- viral agents
RU2453313C1 (ru) * 2011-02-01 2012-06-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Фармацевтическая композиция, препятствующая развитию синдрома предвозбуждения
ES2570183T3 (es) * 2011-02-16 2016-05-17 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapéuticos para uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
CN103012398B (zh) * 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
CA2872541A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Novartis Ag Combination of a 17 -alpha -hydroxylase (c17, 20 - lyase) inhibitor and a specific pi-3k inhibitor for treating a tumor disease
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
WO2014028566A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Novartis Ag Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
CN103833752A (zh) * 2012-11-20 2014-06-04 北京富龙康泰生物技术有限公司 咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
RU2707285C2 (ru) 2013-10-08 2019-11-26 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Рапамицин для лечения лимфангиолейомиоматоза
EP3072893B1 (en) 2013-11-20 2020-03-18 Beijing Forelandpharma Co. Ltd. Ketone derivatives of imidazoles, pharmaceutical combinations and uses thereof
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
HRP20230863T1 (hr) 2014-04-04 2023-11-10 AI Therapeutics, Inc. Inhalacijska formulacija rapamicina, namijenjena liječenju stanja povezanih sa starenjem
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
US9868737B2 (en) 2014-06-17 2018-01-16 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridino[1,2-A]pyrimidone analogue used as MTOR/P13K inhibitor
KR102426138B1 (ko) * 2014-07-14 2022-07-28 어드벤첸 라보라토리스 난징 리미티드 ＰＩ3Ｋ, ｍＴＯＲ 저해제로서 융합된 퀴놀린 화합물
EP3209330B1 (en) 2014-10-07 2022-02-23 AI Therapeutics, Inc. An inhalable sirolimus formulation for the treatment of pulmonary hypertension
ES2793286T3 (es) 2014-12-09 2020-11-13 Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Derivado de quinolina contra carcinoma de pulmón no microcítico
EP3828269B1 (en) 2015-03-06 2023-05-03 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Composition for prevention or treatment of intractable epilepsy comprising mtor inhibitor
SI3560924T1 (sl) 2015-04-02 2021-08-31 Merck Patent Gmbh Imidazolonilkinolini in njihova uporaba kot zaviralci ATM-kinaze
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
EA201792314A1 (ru) 2015-05-20 2018-05-31 Новартис Аг Фармацевтическая комбинация эверолимуса и дактолисиба
ES2782113T3 (es) 2015-07-11 2020-09-10 Advenchen Pharmaceuticals Llc Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor
KR20180030913A (ko) * 2015-07-30 2018-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) * 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
BR112019007594A2 (pt) 2016-10-13 2019-07-02 Loyola University Of Chicago método para bloquear a transmissão do parasita da malária
CN110114070A (zh) 2016-11-23 2019-08-09 诺华公司 使用依维莫司(everolimus)、达托里昔布(dactolisib)或二者增强免疫反应的方法
CN110869054B (zh) * 2017-07-04 2022-06-07 比诺斯生物科技有限公司 大环氮杂吡啶环蕃金属复合物在治疗疾病中的用途
WO2019048036A1 (en) 2017-09-06 2019-03-14 Biontech Ag SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINES
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
JP2021517162A (ja) 2018-03-02 2021-07-15 チア タイ チオギン ファーマスーチカル グループ コーポレイテッド，リミテッド Ｃ−ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物の結晶及びその調製方法及びその使用
CN108752336B (zh) * 2018-05-10 2021-06-04 常州润诺生物科技有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其用途
WO2020205989A1 (en) * 2019-04-01 2020-10-08 Cornell University Small molecule promoting osteoblast differentiation

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
TW200519106A (en) * 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
RU2006121646A (ru) * 2003-11-21 2008-01-10 Новартис АГ (CH) Производные 1h-имидазохинолина в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0503962D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds
GB0508471D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Celltech R&D Ltd Therapeutic agents
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006125805A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof
TW200801012A (en) * 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
CA2676786C (en) * 2007-02-20 2015-01-27 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mtor inhibitors

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Publication number Publication date
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JP2010519309A (ja) 2010-06-03
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US20100105696A1 (en) 2010-04-29
KR101472607B1 (ko) 2014-12-15
BRPI0807893A2 (pt) 2014-06-17
KR20090114463A (ko) 2009-11-03
AU2008218806A1 (en) 2008-08-28
EP2129379B1 (en) 2019-04-10
CN101616672A (zh) 2009-12-30
RU2009135080A (ru) 2011-03-27
CA2676786C (en) 2015-01-27
EP2129379A1 (en) 2009-12-09
JP2014028869A (ja) 2014-02-13
CN104758288A (zh) 2015-07-08
MX2009008486A (es) 2009-08-20

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