ES2713434T3

ES2713434T3 - Solución cardiopléjica universal (variantes)

Info

Publication number: ES2713434T3
Application number: ES15819585T
Authority: ES
Inventors: Valentin Evgenevich Volgushev
Original assignee: Cardiosystempharma LLC
Current assignee: Cardiosystempharma LLC
Priority date: 2014-07-11
Filing date: 2015-06-05
Publication date: 2019-05-21
Anticipated expiration: 2035-06-05
Also published as: BR112017000052B1; BR112017000052A2; US10987378B2; US20170143760A1; TR201901995T4; JP6629850B2; JP2017520629A; EP3167874B1; EA201700032A1; MX2017000438A; EA035702B1; US10646511B2; RU2014128455A; CN106659677A; EP3167874A1; CN115813947A; US20200230171A1; EP3167874A4; WO2016007041A1

Abstract

Una solución cardiopléjica universal que contiene los siguientes componentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico: Iones de potasio: 40,2-200,1 mmol/L; Iones de magnesio: 0-24,3 mmol/L; Base y ácido para alcanzar el pH de la solución dentro de 7,1-8,9; Agua destilada: hasta 1000 ml, para su utilización en cirugía para lograr la asistolia y mantener la asistolia lograda.

Description

DESCRIPCION

Solucion cardioplejica universal (variantes)

Campo tecnico

Este invento se relaciona con la medicina, mas espedficamente, con la cirug^a ca^aca, y se puede utilizar para proteger el corazon de la isquemia cuando se administra cardiop^a.

Antecedentes de la invencion

Las soluciones y los metodos cardioplejicos disponibles para administrar la cardiop^a se describen en el artmulo de D.Yu. Romanovsky "The Pathophysiological Evaluation of Methods for Myocardium Protection in Coronary Artery Bypass Surgery with Cardiopulmonary Bypass". Extended abstract of Cand. Sci. (Med.), St. Petersburg, 2004 [1]. El autor identifica las siguientes tecnicas basicas de cardioplejfa:

1. Cardioplejfa cristaloide fna (CCC) y perfusiones hipotermicas. En la realizacion de estudios comparativos, el autor utilizo la cardioplejfa cristaloide fna (CCC) sugerida por B.A. Konstantinov en 1981 y basada en la aplicacion consecutiva de dos formulaciones de solucion: una de alto potasio para la parada cardiaca y otra de bajo potasio para las perfusiones posteriores. Entre los inconvenientes de este metodo estan una necesidad de enfriar el corazon y todo el cuerpo y la utilizacion de una solucion cardioplejica como un sustituto de la sangre en el miocardio, creando de este modo un riesgo considerable de complicaciones quirurgicas.

2. Cardioplejfa potasica intermitente de sangre caliente (IWBPC) y perfusiones normotermicas. El autor realizo sus estudios comparativos basados en un procedimiento de administracion de cardioplejfa descrito anteriormente por A.M. Calafiore y coautores > CalafioreAM, Teodori G, Mezzetti A, Bosco G, Verna AM, Di Giammarco G, et al. Intermittent Antegrade Warm Blood Cardioplegia. Ann Thorac Surg 1995 Feb; 59:398 402) que incluye la administracion de una solucion de cloruro de potasio puro al 30% en la lmea de cardioplejfa sangumea. Por lo tanto, dicho metodo no requiere una solucion cardioplejica especial. La mezcla cardioplejica es una combinacion de sangre y cloruro de potasio. La desventaja de este metodo es un alto riesgo de errores en la dosis y en el tiempo de administracion del medicamento. Los niveles altos de potasio pueden dar como resultado un fallo para restaurar la funcion cardfaca, mientras que los niveles bajos de potasio pueden conducir a una reanudacion repentina de los latidos cardfacos, agotamiento de los recursos energeticos y, como consecuencia, a una isquemia miocardica. Otra desventaja de este metodo es que la mezcla cardioplejica carece de agentes adicionales para proteger el miocardio. Esto puede tener consecuencias negativas, cuando durante la cirugfa sea necesario interrumpir la administracion de cardioplejfa durante mucho tiempo para limpiar el sitio quirurgico de sangre.

3. Cardioplejfa potasica de sangre fna (CBPC) y perfusiones normotermicas ("cuerpo caliente, corazon fno").

Este metodo implica la utilizacion de soluciones cardioplejicas cristaloides mezcladas con sangre fna para la infusion en el corazon. Para realizar estudios comparativos, el autor "propuso e introdujo en la practica clmica una solucion sencilla y generalmente disponible para la administracion de cardioplejfa sangumea. Dicha solucion se prepara predominantemente a base de soluciones oficiales con mmimos componentes...". Entre los inconvenientes de este metodo hay que mencionar su incapacidad para evitar un impacto negativo de la hipotermia sobre el miocardio, ya que la sangre fna deja de mantener adecuadamente la base acida y la homeostasis osmotica y es incapaz de penetrar en los capilares mas pequenos debido a una mayor viscosidad y edema intersticial.

Ademas de lo anterior, cabe senalar lo siguiente.

El procedimiento CCC descrito en [1], que implica dos soluciones autopreparadas de formulaciones bastante complicadas -una de alto potasio para el paro cardfaco y otra de bajo potasio para perfusiones posteriores- rara vez se utiliza en la practica. Las razones son la gran cantidad de mano de obra necesaria para preparar dichas soluciones y la necesidad de controlar la calidad de los medicamentos resultantes. En la mayona de los casos, el paro cardfaco y el mantenimiento de la asistolia durante el procedimiento CCC se logran utilizando soluciones cardioplejicas cristaloides disponibles en la industria, por ejemplo, Custodiol. Durante anos de aplicacion de este procedimiento, se han desarrollado docenas de otras formulaciones para la cardioplejfa fna, pero el desafm de reducir las complicaciones quirurgicas asociadas con el enfriamiento del miocardio y de todo el cuerpo y la utilizacion de sustitutos sangumeos sigue pendiente.

Una alternativa a la cardioplejfa cristaloide fna es la cardioplejfa por sangre caliente, que emplea la sangre caliente del propio paciente para la proteccion miocardica. Sin embargo, no hay soluciones tecnicas generalmente establecidas o comunmente obvias en este campo. Algunos autores optan por combinar procedimientos cardioplejicos de sangre fna y caliente. Por lo tanto, la utilizacion del procedimiento IWBPC (inyecciones de cloruro de potasio) [1] realizado sin enfriamiento debe evitar las complicaciones relacionadas. Sin embargo, en la invencion RU 2195878 C2 titulada Method for Patient Protection in Coronary Artery Bypass Graft Surgery (Oblast Clinical Hospital No 1, Sverdlovsk Oblast) [2], se sugiere proporcionar una proteccion adicional del miocardio mediante el enfriamiento del mismo mientras se mantiene la temperatura corporal normal del paciente: "La solucion cardioplejica se enfna a 6-8 °C y se infunde dentro del lecho coronario de forma intermitente a intervalos de 25 a 30 minutos, mientras que se proporciona un enfriamiento local adicional del miocardio colocando hielo esteril triturado dentro de la cavidad pericardica." El procedimiento CBPC descrito en [1] se basa en la aplicacion de una solucion cristaloide para la cardioplejfa por sangre fna, es decir, en la mezcla de sangre fna y una solucion sustitutiva de la sangre. En la hipotermia, la sangre pierde su funcion de transporte, ya que su viscosidad y su afinidad al oxfgeno de la hemoglobina aumentan, y eso, en el mejor de los casos, hace que su utilizacion para la proteccion cardiaca sea poco practica o, en el peor de los casos, puede causar trombosis de pequenos capilares, desarrollo de infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular afectado por paralisis de la microvasculatura como resultado de acidosis lactica y edema cerebral intersticial hipoosmotico con insuficiencia organica multiple.

En el artmulo "Blood Cardioplegia" de Juergen Martin y Christoph Benk, Hospital Universitario de Friburgo, Departamento de Cirugfa Cardiovascular, MMCTS (9 de octubre de 2006). doi:10,1510/mmcts. 2004. 000745 [3], los autores describen varios procedimientos para la administracion de la cardioplejfa sangumea y proporcionan un esquema estandar de la misma que incluye la induccion en fno hasta que se logra el paro cardiaco completo, las reinfusiones de cardioplejfa de sangre fna durante 1 minuto repetidas a intervalos de 20 minutos, y la reperfusion terminal en caliente antes de liberar la pinza aortica, es decir, cuando se completa la fase principal de la operacion. En el artmulo se menciona la "cardioplejfa continua de sangre caliente", cuyo objetivo es prevenir cualquier lesion miocardica reperfusiva antes de la liberacion de la pinza aortica. “Sin embargo, la mayona de los cirujanos interrumpen el flujo cardioplejico durante unos minutos durante la construccion de las anastomosis distales, lo que conduce a una isquemia miocardica "involuntaria". Ademas, la sobredosis cardioplejica es un problema potencial utilizando esta tecnica". Esto especifica explfcitamente que cuando se aplica cardioplejfa continua con sangre caliente antes de la liberacion de la pinza aortica, los autores no tienen soluciones obvias para proteger el miocardio de la isquemia, el dano reperfusivo y la hiperpotasiemia, los principales problemas de este metodo. Un problema similar se senala en el libro de G.E. Morgan y M.S. Mikhail, Clinical Anesthesiology, Book 2 (traducido del ingles), M.-SPb: BRShOM-Nevsky Dialect Publ. 2000 [4], donde se menciona la utilizacion ocasional de cardioplejfa continua de sangre caliente que puede ser superior a la cardioplejfa hipotermica intermitente con respecto a la proteccion miocardica, pero la falta de disponibilidad de un campo incruento complica el procedimiento quirurgico y, ademas, la cirugfa cardiaca normotermica se realiza en ausencia de proteccion hipotermica, especialmente, con respecto al cerebro.

En consecuencia, en base a las fuentes antes mencionadas se puede concluir que hasta la fecha las tecnicas de cardioplejfa continua con sangre caliente no han sido adecuadamente elaboradas y las respectivas composiciones cardioplejicas especiales no han sido suficientemente desarrolladas.

El analogo mas cercano de esta invencion es un medicamento reivindicado en la patente de RF 2145843 [5] y destinado a ser utilizado para la cardioplejfa sangumea continua. Dicha patente cubre dos tipos de soluciones NCS1 y NCS2 (en adelante en la presente memoria NCS significa solucion cardioplejica normotermica) que comprenden cloruro de potasio, sulfato de magnesio, tris-(hidroximetil)-aminometano (trometamol), y manitol. Las soluciones difieren considereblemente en el contenido de cloruro de potasio: en NCS1 (solucion de alto contenido de potasio), la concentracion de cloruro de potasio es de 7,0-8,0 g/L; sulfato de magnesio, 2,17-2,27 g/L; trometamol, 0,06-0,08 g/L; y manitol, 28,84-34,09 g/L; mientras que en NCS2 (solucion de bajo contenido de potasio), la concentracion de cloruro de potasio es 1,91-2,08 g/L; sulfato de magnesio, 2,17-2,27 g/L; trometamol, 0,04-0,06 g/L; y manitol, 44,57 49,83 g/L. De acuerdo con dicha patente, el NCS1 se utiliza para el paro cardfaco y el NCS2, para mantener la asistolia. El procedimiento descrito en [5] es el siguiente: "El NCS se mezcla continuamente con la sangre del oxigenador en una proporcion de 1:4. Despues del pinzamiento cruzado aortico, se infunde NCS en el corazon durante 6 minutos. Se infunde una mezcla de NCS1 y sangre a una tasa de 250-300 ml/min. Para mantener la asistolia, se infunde una mezcla de NCS2 y sangre a una tasa de 100-150 ml/min en la misma proporcion de 1:4. Al terminar la fase intracardfaca de la operacion, la infusion de NCS se detiene".

Se sabe a partir de artmulos que la desventaja de la NCS1 es el riesgo de complicaciones durante el paro cardfaco, mientras que la desventaja de la NCS2 es el riesgo de reiniciar las actividades ventriculares (en aproximadamente el 2,5% de los pacientes) y auriculares (en aproximadamente el 5% de los pacientes) durante la operacion (L.A. Bokeriya, V.E. Volgushev, R.R. Movsesyan, R. Aibazov, I.I. Berishvili e I.Yu. Sigaev. Utilizacion de una solucion cardioplejica normotermica en la revascularizacion miocardica (en ruso), Grudnaya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya (Thoracic and Cardiovascular Surgery), No.4, 2006, p.5). Ademas, el inconveniente de la NCS1 y la NCS2 es una necesidad de hacer una pausa para cambiar el tipo de solucion, lo que puede conducir a la reanudacion de la actividad cardiaca y puede tener un impacto adverso en la proteccion miocardica. Cabe senalar que una necesidad de cambiar a la otra solucion puede surgir no solo en la fase inicial de la cardioplejfa cuando se trata de mantener la asistolia, sino tambien durante la operacion en caso de reanudacion espontanea de la actividad ca^aca. Si la actividad bioelectrica del corazon se reanuda durante la operacion, es necesario reinfundir NCS1 y a continuacion NCS2 (L.A. Bokeriya, V.A. Lishchuk, I.Yu. Sigaev, M.V. Zatevakhina, D.Sh. Gazizova, L.V. Sadykina, V.E. Volgushev, R.S. Ovchinnikov, A.V. Bulatov, y S.G. Khachatryan. Cirugfa ca^aca normotermica. Analisis comparativo de la hemodinamica en las operaciones de revascularizacion miocardica bajo hipoglucemia y normotermia (en ruso). Klinicheskaya Fiziologiya Krovoobrashcheniya (Fisiolog^a Clmica de la Circulacion), 2006, No.3, p.63).

Las desventajas de los dos tipos de solucion son las siguientes:

• Crear un riesgo de lesion miocardica debido a una posible perturbacion erronea de la secuencia de soluciones aplicadas;

• Reducir la eficacia del tratamiento de la cardioplejfa, que es especialmente importante en las operaciones cardfacas pediatricas, asf como en las cirugfas de los recien nacidos y de los bebes de bajo peso en el pecho;

• Incrementar los gastos logfsticos en la adquisicion y almacenamiento de dos tipos de medicamentos.

La busqueda de soluciones cardioplejicas de alta potencia que permitan una mejor proteccion miocardica, la expansion de las indicaciones quirurgicas y la reduccion de la mortalidad operatoria cardfaca con baipas cardiopulmonar utilizando cardioplejfa sangumea, y que posean caractensticas tales como la versatilidad, la simplicidad de preparacion y utilizacion y la disponibilidad comercial, es una de las areas centrales en el diseno de nuevas soluciones cardioplejicas.

Resumen de la invencion

Los inventores se esforzaron por seguir desarrollando el enfoque de la cardioplejfa sangumea descrito en [5], incluidos los que tienen como objetivo utilizar una solucion cardioplejica tanto para lograr como para mantener la asistolia.

Los inventores analizaron las composiciones de las soluciones cardioplejicas descritas en [1-5] asf como las opciones de terapia de infusion aplicadas en cirugfa cardiaca con baipas cardiopulmonar.

La mayona de las composiciones cardioplejicas contienen cloruro de potasio y, en muchos casos, sulfato de magnesio. Son precisamente los iones de potasio y magnesio los responsables de la parada cardiaca. Al mismo tiempo, en la terapia de infusion a menudo se emplean soluciones especiales para ajustar los niveles de pH, aumentar la osmolaridad, regular la composicion ionica de la sangre, compensar la perdida de sangre y llenar el volumen de la maquina cardiopulmonar. Dichas soluciones tambien pueden contener varias sales de potasio y magnesio. Para calcular correctamente el volumen de solucion cardioplejica que se debe administrar en la sangre de un paciente, es deseable expresar los contenidos de potasio y magnesio en terminos del numero de iones de potasio y magnesio mas que en terminos del volumen de las sales respectivas. Esto simplifica el calculo del numero de iones en la sangre del paciente cuando se lleva a cabo la terapia de infusion concomitante.

Se preparo una solucion de NCS1 de alto contenido en potasio de acuerdo con [5] con una concentracion de cloruro de potasio igual a 7,45 g/L; sulfato de magnesio, 2,2 g/L; trometamol, 0,08 g/L; y manitol, 30 g/L. Despues de la esterilizacion, el nivel de pH era de 7,7. Dicha solucion se utilizo para la administracion de cardioplejfa sangumea en la cirugfa de baipas coronario y para el control de la vida util de la solucion. En [5] se reivindico que la vida util a temperatura ambiente era de hasta 12 meses.

Dicha solucion fue utilizada en 18 operaciones. En las primeras 9 operaciones, para lograr la asistolia, la solucion se infundio primero en una proporcion de 1:4 con sangre a una tasa de 250-300 ml/min durante 6 minutos. Siete pacientes experimentaron asistolia en un lapso de 1 a 2 minutos y dos pacientes en un lapso de 3 a 6 minutos. Siempre que los otros nueve pacientes no experimentaron asistolia en 3 minutos, la proporcion de la solucion en la sangre se cambio a 1:2. Esto se hizo para cuatro pacientes, y todos ellos experimentaron asistolia en un lapso de un minuto despues de cambiar la proporcion de la solucion en la sangre, es decir, en un lapso de 3 a 4 minutos despues de comenzar la infusion. Despues de la aparicion de la asistolia en los primeros 9 pacientes, la solucion se infundio a una tasa de 100-150 ml/min y en una proporcion de 1:8 con la sangre. Dos pacientes experimentaron la reanudacion de la actividad electromecanica ventricular y tres pacientes la actividad auricular. En todos estos casos, la proporcion de la solucion en la sangre se cambio a 1:2 en un lapso de un minuto, lo que siempre condujo a la reaparicion de la asistolia. A los otros 9 pacientes en asistolia tambien se les administro la solucion a una tasa de 100-150 ml/min, pero esta vez la proporcion de la solucion en la sangre fue de 1:6. En este caso, la actividad ventricular se observo solo en un paciente. Aqrn, de nuevo, la proporcion de la solucion en la sangre se cambio a 1:2 en un lapso de un minuto seguido de la reanudacion completa de la asistolia. En dichos 9 pacientes, antes de detener el flujo cardioplejico para limpiar el sitio quirurgico antes de realizar la anastomosis distal, se cambio la proporcion de la solucion en la sangre en 1 minuto a 1:2. Dichos 9 pacientes no experimentaron la reanudacion de la actividad cardiaca electromecanica ni durante ni despues de la realizacion de las anastomosis distales.

Se encontro que despues de 3 meses de almacenamiento, el nivel de pH de la solucion de NCS1 preparada de acuerdo con [5] comenzo a disminuir por debajo del lfmite establecido de 7,7. El mantenimiento de un pH ligeramente alcalino dentro de unos lfmites definidos es necesario para prevenir la acidosis lactica en caso de paro cardfaco. Por lo tanto, el volumen requerido de trometamol dentro de 0,06-0,08 g/L es insuficiente para permitir el nivel inicialmente establecido de pH en almacenamiento prolongado. Este es un obstaculo importante para la produccion comercial de este medicamento. Para eliminar dicho obstaculo, los inventores aumentaron el volumen de trometamol a 0,06-1,0 g/L con el objetivo de mejorar el tampon de pH y compensar de este modo el aumento de la acidez de la solucion en el almacenamiento a largo plazo. Sin embargo, un mayor contenido de trometamol aumenta el pH de la solucion. Para mantener el nivel de pH, se propuso utilizar cualquier acido aceptable desde el punto de vista farmaceutico. Utilizar, a este efecto, un acido inorganico, tal como sulfurico o clorhndrico, requiere una precision mas alta de dosificacion del mismo. Los acidos organicos, tales como el cftrico o el acetico, son mas debiles, lo que facilita el ajuste de la dosificacion. Sin embargo, el volumen absoluto requerido para los acidos organicos sena entonces de dos a tres veces mayor. Una manera posible es utilizar dos tipos de acidos, cuando, por ejemplo, el nivel de pH requerido de la solucion se alcanza aproximadamente por medio de acido clorhndrico y luego se ajusta el valor exacto por medio de acido acetico.

El trometamol utilizado en esta composicion es una base qmmica y se puede reemplazar por cualquier otra base aceptable desde el punto de vista farmaceutico. Por ejemplo, si un paciente tiene insuficiencia renal, hepatica o respiratoria, es deseable sustituir el trometamol por bicarbonato de sodio.

Para un paciente con una insuficiencia renal aparente e indicacion de cirugfa de injerto de baipas coronario, se preparo una solucion cardioplejica sin trometamol, en la que la concentracion de cloruro de potasio era de 7,45 g/L; sulfato de magnesio, 2,2 g/L; bicarbonato de sodio, 2 g/L; y manitol, 30 g/L. Despues de la esterilizacion, el pH era de 7,7. La operacion cardfaca tuvo exito y no se produjo ningun deterioro de la funcion renal.

Una operacion cardfaca con baipas cardiopulmonar implica un grave riesgo de desarrollo de edema miocardico o cerebral. Es por eso que las soluciones cardioplejicas generalmente se convierten en hiperosmolares. En [5], se utilizo manitol para mantener la osmolaridad entre 407-425 mOsmol/kg. En algunos casos, sin embargo, la utilizacion de manitol puede conducir a reacciones de hipersensibilidad expresadas como choque anafilactico. En este caso, es razonable utilizar otros diureticos aceptables desde el punto de vista farmaceutico, por ejemplo, los iones de sodio, glucosa, dextrosa, sorbitol, coloide o una combinacion de estas sustancias.

Para mantener la osmolaridad a un nivel requerido de 425 mOsmol/kg en un paciente con hipersensibilidad al manitol y una indicacion para la cirugfa de injerto de baipas coronario, se preparo una solucion cardioplejica en donde el manitol se sustituyo por glucosa. La concentracion de cloruro de potasio fue de 7,45 g/L; sulfato de magnesio, 2,2 g/L; trometamol, 0,08 g/L; y glucosa, 25 g/L. La operacion cardfaca tuvo exito y no se observaron reacciones alergicas.

En la cirugfa cardfaca, no se recomienda administrar diureticos si la osmolalidad inicial del plasma sangumeo de un paciente es superior a 320 mOsmol/kg. Dichos valores de osmolaridad pueden ser comunes en pacientes con insuficiencia renal cronica, diabetes descompensada. En estos casos, no es razonable incluir diureticos en la solucion cardioplejica. Cuando se realiza una operacion cardfaca en dichos pacientes, la osmolaridad del plasma sangumeo se controla mediante tecnicas especiales, por ejemplo, la hemodialisis, independientemente de la utilizacion de una solucion cardioplejica. En nuestra practica, para un paciente en hemodialisis que sufna de insuficiencia renal cronica y con un aumento de la osmolaridad sangumea y que se enfrentaba a una cirugfa de injerto de baipas coronario, se preparo una solucion cardioplejica que no conterna diureticos, en donde la concentracion de cloruro de potasio era de 7,45 g/L; sulfato de magnesio, 2,2 g/L; y trometamol, 0,08 g/L. La operacion cardfaca tuvo exito y no se produjo ningun deterioro de la condicion del paciente.

Un paciente con hipersensibilidad al sulfato de magnesio fue remitido para una cirugfa de injerto de baipas de la arteria coronaria. Se preparo una solucion cardioplejica sin sulfato de magnesio, pero con un mayor contenido de cloruro de potasio. La concentracion de cloruro de potasio fue de 10 g/L; trometamol, 0,08 g/L; y manitol, 30 g/L. La operacion cardfaca tuvo exito y no se observaron reacciones alergicas. En otro caso, el paciente sufrio un infarto de miocardio y coma el riesgo de sufrir un edema cerebral. Se le asigno una terapia que inclma, entre otras cosas, inyecciones intravenosas de una solucion de sulfato de magnesio al 25% con una tasa de 20 ml dos veces al dfa. Para la cirugfa de injerto de baipas de la arteria coronaria, se preparo una solucion cardioplejica con un menor contenido de sulfato de magnesio-4 mmol/L. La concentracion de cloruro de potasio fue de 7,45 g/L; sulfato de magnesio, 1 g/L; trometamol, 0,08 g/L; y manitol, 30 g/L. La operacion cardfaca tuvo exito sin que se detectara edema cerebral o miocardico.

Para mayor investigacion, se prepare una solucion modificada con un mayor contenido de cloruro de potasio y trometamol, a la que se le agrego acido clortudrico. La concentracion de cloruro de potasio fue de 8,38 g/L; sulfato de magnesio, 2,34 g/L; trometamol, 0,5 g/L; manitol, 35,9 g/L; y acido clortudrico, 3,2 ml/L. El nivel de pH despues de la esterilizacion fue de 7,8. Dicha solucion se empleo para la administracion de cardioplejfa sangumea en la cirugfa de baipas de la arteria coronaria (17 operaciones), as ^como para el control de la vida util de la solucion. En dichas operaciones, la solucion se infundio inicialmente en una proporcion de 1:4 con sangre a una tasa de 250-300 ml/min. Catorce pacientes experimentaron asistolia en un lapso de 1a 2 minutos y uno, en el cuarto minuto. Cuando un paciente no experimento asistolia en un lapso de 4 minutos, la proporcion de la solucion en la sangre se cambio a 1:2, y la asistolia ocurrio en un lapso de 1 minuto. Despues de la aparicion de la asistolia, la solucion se infundio a una tasa de 100-150 ml/min y en una proporcion con sangre de 1:8. Solo un paciente experimento la reanudacion de la actividad electromecanica cardfaca, por lo que la proporcion de la solucion en la sangre se cambio en un lapso de un minuto a 1:2, y la asistolia reaparecio. No se observo actividad auricular.

A continuacion, se prepare una solucion de cloruro de potasio bajo en la que la concentracion de cloruro de potasio era de 3,0 g/L; sulfato de magnesio, 2,1 g/L; trometamol, 0,2 g/L; y manitol, 30 g/L. Se eligio el acido acetico con pH = 7,2 como acido aceptable desde el punto de vista farmaceutico. Despues de la esterilizacion, el pH era de 7,1. La solucion preparada de este modo se empleo para administrar cardioplejfa sangumea en la cirugfa de baipas de la arteria coronaria, asf como para el control de la vida util de la solucion. Dicha solucion se utilizo en 7 operaciones. La solucion se infundio inicialmente en una proporcion de 1:1 con sangre a una tasa de 250-300 ml/min. Los 7 pacientes experimentaron asistolia en un lapso de 1 a 2 minutos. Despues de la aparicion de la asistolia, la solucion se infundio a una tasa de 100-150 ml/min y en la proporcion con sangre de 1:4. Solo un paciente mostro actividad auricular; por lo tanto, la proporcion de la solucion en la sangre se cambio a 1:2 en un lapso de un minuto y la actividad se detuvo.

Finalmente, se prepare una solucion con un contenido muy alto de cloruro de potasio y un contenido aumentado de trometamol. La concentracion de cloruro de potasio fue de 15 g/L; sulfato de magnesio, 2,5 g/L; trometamol, 1 g/L; y manitol, 40 g/L. El acido cftrico con un pH de hasta 9,0 se tomo como un acido aceptable desde el punto de vista farmaceutico. Despues de la esterilizacion, el nivel de pH era de 8,9. La solucion preparada de este modo se empleo para administrar cardioplejfa sangumea en la cirugfa de baipas de la arteria coronaria, asf como para el control de la vida util de la solucion. Dicha solucion se utilizo en 10 operaciones. Durante toda la operacion, la solucion se infundio a una tasa de 100-150 ml/min. Para lograr la asistolia, la proporcion de la solucion en la sangre se hizo 1:4. Los 10 pacientes experimentaron asistolia en un lapso de 1 a 2 minutos. Despues de la aparicion de la asistolia, la proporcion de la solucion en la sangre se hizo 1:10. No se observo la reanudacion de la actividad ventricular o auricular.

La tecnica de variar el contenido de cloruro de potasio en la solucion cardioplejica durante la cirugfa se probo en cinco pacientes. Para ello, preparamos una solucion cardioplejica con un bajo contenido en cloruro de potasio. La concentracion de cloruro de potasio fue de 3,0 g/L; sulfato de magnesio, 2,1 g/L; trometamol, 0,2 g/L; manitol, 30 g/L; y acido acetico, 5,2 ml/L. Ademas, se empleo un dispensador de jeringa programable lleno de una solucion de cloruro de potasio al 30%. La solucion de cloruro de potasio se infundio desde el dispensador de jeringa dentro de la lmea cardioplejica, en donde se mezclo con la solucion preparada antes de infundirla dentro del lecho coronario. En el dispensador de jeringa, se proporcionaron dos modos de infusion: uno para lograr y otro para mantener la asistolia. Las concentraciones estimadas de cloruro de potasio en la lmea cardioplejica fueron 8,38 g/L y 3,0 g/L, respectivamente.

La mezcla cardioplejica fue alimentada a una tasa constante de 250 ml/min con una proporcion de la solucion en la sangre de 1:4. Para monitorizar los parametros de la mezcla de solucion cardioplejica de proposito general y sangre a la entrada del lecho coronario B, asf como los parametros sangumeos en el sistema de baipas cardiopulmonar, utilizamos los monitores de parametros sangumeos CDI™ 500 (Terumo Cardiovascular Systems Corporation) que permiten monitorizar el contenido de iones potasio en tiempo real. En el primer modo (logro de asistolia), los 5 pacientes experimentaron asistolia en un lapso de 1 a 3 minutos. Despues de la aparicion de la asistolia, el dispensador de jeringa paso al modo de mantenimiento de la asistolia. Durante la limpieza del sitio quirurgico, el flujo cardioplejico y las bombas de infusion se interrumpieron, pero no hubo signos de reanudacion de las actividades auriculares o ventriculares.

Las pruebas sobre el almacenamiento a largo plazo de nuestras soluciones con un alto contenido de trometamol (hasta 1 mg/L) y que comprenden un acido aceptable desde el punto de vista farmaceutico mostraron que la vida util de dichas soluciones a temperatura ambiente sena de al menos dos anos con el mantenimiento del nivel de pH deseado en el rango de 7,1-8,9. Esto permite comercializar dichas soluciones, lo cual es de gran importancia. Con la produccion farmaceutica de dichos medicamentos, inmediatamente antes de utilizarlos, se puede anadir una cantidad minima de acido aceptable desde el punto de vista farmaceutico, por ejemplo, 0,1 ml y trometamol, por ejemplo, 0.06 g/L para obtener el pH deseado teniendo en cuenta la proporcion de la solucion en la sangre.

Eventualmente, se ha obtenido un rango muy amplio de variacion en las relaciones de componentes permitidas para la solucion cardioplejica. Dentro de este rango, dichas variantes de solucion tienen sus caractensticas individuales que las hacen preferibles bajo determinadas condiciones. Por lo tanto, una tasa de infusion cardioplejica dentro de 250-300 ml/min proporciona un flujo sangumeo suficiente al corazon y una buena proteccion contra la isquemia incluso en la hipertrofia miocardica. Para dicha tasa, una solucion preferible sena una que contenga cloruro de potasio en el rango de 3 a 9 g/l. Sin embargo, dicha tasa de flujo puede ser inaceptable en algunas patologfas o en la cirugfa cardfaca pediatrica, ya que puede conducir a una lesion miocardica. Una alta tasa de infusion tambien puede causar hemodilucion, la cual puede no ser deseable bajo ciertas condiciones. Para bajas tasas de infusion (de 20 a 150 ml/min), una solucion preferible sena una con un alto contenido de cloruro de potasio (de 9 a 15 g/l). La proporcion de componentes de la solucion se ve afectada significativamente por la proporcion de la solucion en la sangre. Normalmente, dicha proporcion es de 1:4, ya que proporciona suficiente sangre para la proteccion miocardica y, al mismo tiempo, asegura un volumen suficiente de solucion cardioplejica. Dicha proporcion permite realizar una cardioplejfa a largo plazo y proporcionar una proteccion miocardica adecuada. Sin embargo, es posible reducir de forma segura esta proporcion en el rango de 1:4 a 1:1 durante un corto periodo de tiempo, con el fin de acelerar la asistolia o saturar el miocardio con componentes de solucion antes de interrumpir el flujo cardioplejico para limpiar el sitio quirurgico. Tambien recomendamos una reduccion temporal de dicha proporcion a 1:1 en caso de reanudacion espontanea de la funcion cardfaca o de aparicion de actividad auricular hasta que se logre la reanudacion completa de la asistolia. Es necesario aumentar la proporcion de la solucion en la sangre de 1:4 a 1:10 cuando se utiliza la misma solucion para mantener la asistolia. En algunas patologfas de vasos cardfacos o en la cirugfa cardfaca pediatrica, es preferible tener una tasa baja y continua de administracion de la mezcla de sangre y solucion cardioplejica. En este caso, un enfoque eficiente sera utilizar una solucion de proposito general baja en potasio y un dispensador de jeringa con una solucion de cloruro de potasio para cambiar la concentracion de cloruro de potasio en la mezcla de sangre y solucion cardioplejica que se esta administrando.

El metodo descrito en la presente memoria de utilizar una solucion cardioplejica puede ser especialmente efectivo en condiciones normotermicas, cuando la propia solucion y el corazon y el cuerpo del paciente no estan enfriados. La utilizacion de la solucion cardioplejica de proposito general ofrece la posibilidad de realizar cardioplejfa durante un penodo ilimitado de tiempo debido a la ausencia de lesiones por isquemia y reperfusion durante y despues de la infusion de la misma. Esta caractenstica permite reducir las complicaciones quirurgicas y amplfa la gama de indicaciones para la cirugfa con baipas cardiopulmonar que cubre a aquellos pacientes para los que la cirugfa cardiaca en la hipotermia esta contraindicada.

Dicha solucion cardioplejica tambien se puede utilizar en condiciones hipotermicas en aquellos casos en que la hipotermia sea una practica tradicional u obligatoria en una clmica cardiologica determinada, o cuando se presenten situaciones emergentes durante la cirugfa y sea necesario interrumpir el flujo cardioplejico durante un tiempo prolongado. En estos casos, se recomienda emplear hipotermia superficial (31-35 °C) o moderada (25-30 °C), ya que un enfriamiento mas profundo de la solucion cardioplejica puede perjudicar las propiedades protectoras de la sangre.

El resultado tecnico de la invencion es mejorar la proteccion miocardica, ampliar la gama de indicaciones para la cirugfa y reducir la mortalidad en la cirugfa cardfaca con baipas cardiopulmonar utilizando cardioplejfa sangumea. Otro resultado tecnico es la generalidad de la solucion cardioplejica.

La solucion cardioplejica novedosa propuesta por los inventores en la presente memoria se llama de proposito general, ya que le permite a uno

• Utilizar un solo medicamento tanto para lograr la asistolia como para mantener la asistolia lograda, lo que hace que su aplicacion sea conveniente, facilita la cirugfa, mitiga el riesgo de errores en la utilizacion de soluciones y reduce los costos de la cirugfa;

• Disponer comercialmente de dicho medicamento, en cuyo caso la vida util del mismo es de al menos dos anos manteniendo el nivel de pH requerido, preparar el medicamento inmediatamente antes de la operacion y preparar el medicamento directamente en el curso de la cirugfa variando sus parametros;

• Administrar cardioplejfa de acuerdo con un esquema tfpico o espedfico del paciente;

• Aplicar directamente durante la cirugfa varias tecnicas para cambiar los parametros de la mezcla cardioplejica, tales como la proporcion de la solucion cardioplejica en la sangre o la concentracion de cloruro de potasio en la solucion cardioplejica;

• Utilizar dicha solucion cardioplejica para la cirugfa tanto en la normotermia como en la hipotermia.

Ademas, la solucion cardioplejica de proposito general propuesta le permite a uno

• Proporcionar un flujo continuo de solucion cardioplejica mientras se pasa del modo de parada cardiaca al modo de mantenimiento de asistolia, garantizando de este modo una proteccion miocardica continua; • Reducir el intervalo de tiempo desde el inicio de la infusion de la mezcla cardioplejica hasta la aparicion de la asistolia;

• Mitigar los riesgos asociados con un paro cardfaco de larga duracion en asistolia, la aparicion de actividad cardfaca y fibrilacion antes de la aparicion de la asistolia, y la reanudacion del latido cardfaco mientras se mantiene la asistolia;

• Variar los parametros de la mezcla cardioplejica directamente durante la cirugfa en funcion de la actividad miocardica del paciente y de los parametros sangumeos bioqmmicos, asistidos por ordenador o no.

El tema de la presente invencion se relaciona con una solucion cardioplejica de proposito general novedosa para su utilizacion en cirugfa para lograr la asistolia y mantener la asistolia lograda que contiene los siguientes componentes aceptables desde el punto de vista farmaceutico:

lones de potasio: 40,2 - 200,1 mmol/l;

lones de magnesio: 0 - 24,3 mmol/l;

Base y acido para obtener el pH de la solucion de 7,1-8,9;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

La base utilizada en dicho medicamento puede ser cualquier base aceptable desde el punto de vista farmaceutico, por ejemplo, trometamol o bicarbonato de sodio.

El acido utilizado en dicho medicamento es uno o mas acidos aceptables desde el punto de vista farmaceutico seleccionados del grupo de acidos organicos o inorganicos, por ejemplo, acido sulfurico, acido clorhndrico, acido cftrico, acido acetico.

El tema de la presente invencion se relaciona con una solucion cardioplejica de proposito general novedosa para su utilizacion en cirugfa para lograr la asistolia y mantener la asistolia lograda que comprende los siguientes componentes aceptables desde el punto de vista farmaceutico:

lones de potasio: 40,2-200,1 mmol/l;

lones de magnesio: 0-24,3 mmol/l;

Base y acido para alcanzar el pH de la solucion dentro de 7,1-8,9;

Un diuretico aceptable desde el punto de vista farmaceutico para asegurar la osmolalidad entre 275-460 mOsmol/kg; Agua destilada: hasta 1000 ml.

El diuretico utilizado en dicho medicamento se puede seleccionar a partir de diureticos aceptables desde el punto de vista farmaceutico, por ejemplo, manitol, glucosa, dextrosa, sorbitol.

La composicion preferida de la solucion cardioplejica de proposito general contiene los siguientes componentes: Cloruro de potasio: 7,45 g;

Sulfato de magnesio: 2,34 g;

Trometamol: 0,5 g;

Acido clorhndrico: 1M para alcanzar un pH de 7,6-8,0;

Manitol: 35,9 g;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

Ademas, la composicion preferida de la solucion cardioplejica de proposito general contiene los siguientes componentes:

Cloruro de potasio: 8,38 g;

Sulfato de magnesio: 2,34 g;

Trometamol: 0,5 g;

Acido clorhndrico: 1M para alcanzar un pH de 7,6-8,0;

Manitol: 35,9 g;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

Las dos composiciones mas preferibles (para la produccion industrial de una solucion cardioplejica de proposito general) son:

A. Conteniendo los siguientes componentes:

Cloruro de potasio: 7,45 g;

Sulfato de magnesio: 2,34 g;

Trometamol: 0,5 g;

Acido clorhndrico: 1M para alcanzar un pH de 7,6-8,0;

Manitol: 35,9 g;

Agua destilada: hasta 1000 ml;

B. Conteniendo los siguientes componentes:

Cloruro de potasio: 8,38 g;

Sulfato de magnesio: 2,34 g;

Trometamol: 0,5 g;

Acido clorhfdrico 1M para alcanzar un pH de 7,6-8,0

Manitol: 35,9 g;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

La solucion B, a diferencia de la solucion A, tiene una mayor concentracion de cloruro de potasio, lo que significa que, con volumenes de administracion iguales, la mezcla cardioplejica en este caso proporciona un inicio mas rapido de la asistolia, pero exige un control mas ngido del volumen de la solucion infundida para evitar la hiperpotasiemia. La utilizacion de la Solucion A reduce el riesgo de hiperpotasiemia, pero aumenta el riesgo de un paro cardfaco mas prolongado y el desarrollo de fibrilacion.

Se ha encontrado que al administrar cardioplejfa sangumea, un mayor volumen de cloruro de potasio en la sangre reduce el tiempo hasta el inicio de la asistolia y mitiga los riesgos asociados con la fibrilacion ventricular y la actividad cardfaca en el paro cardfaco.

Se ha encontrado que es mas eficiente mantener la asistolia lograda no reemplazando una solucion por otra (una de alto contenido de potasio por otra de bajo contenido de potasio), sino variando el volumen de administracion de una sola solucion cardioplejica de proposito general o cambiando la proporcion de los componentes activos y sangre de la solucion. Al hacerlo, es posible variar el volumen de cloruro de potasio contenido en la solucion cardioplejica utilizando las siguientes tecnicas:

• Cambiar el caudal de la solucion en relacion con el caudal sangumeo;

• Cambiar la concentracion de cloruro de potasio en la solucion mientras se mantienen constantes los caudales de solucion y sangre;

• Cambiar simultaneamente los caudales de solucion y sangre;

• Combinar las tres tecnicas mencionadas anteriormente.

La eleccion de una tecnica espedfica para cambiar el nivel de potasio en la mezcla cardioplejica depende de la fase de cardiop^a, de la experiencia del equipo quirurgico y de la disponibilidad del equipo necesario para la perfusion y para mezclar los componentes de la solucion.

Los siguientes procesos se entienden como fases de cardiop^a:

• El logro de asistolia inicial. Por regla general, cuando se utiliza una solucion con un nivel medio de potasio (7,45-8,38 g/l) y una proporcion de solucion cardioplejica y sangre igual a 1:4, la asistolia se logra en un lapso de 1a 3 minutos y se produce sin fibrilacion ventricular ni actividad auricular. Sin embargo, algunos pacientes comienzan a experimentar asistolia solo despues de mas de 4 minutos y puede ocurrir despues de la fibrilacion, afectando por lo tanto adversamente la seguridad miocardica. En dichos casos, recomendamos, antes de que se produzca la asistolia, aumentar el contenido de cloruro de potasio en la solucion hasta 15 g/L o cambiar la proporcion de la solucion en la sangre de 1:4 a 1:2 o 1:1 hasta que se produzca la asistolia. Para asegurar el logro de la asistolia con la utilizacion de una solucion con un nivel bajo de potasio (3,0-7,44 g/L), la proporcion de la solucion cardioplejica en la sangre se debe cambiar de 1:1 a 1:4. Cuando se utiliza una solucion con un alto nivel de potasio (8,39-15 g/L), la proporcion de la solucion cardioplejica en la sangre se debe cambiar de 1:4 a 1:10;

• El logro de asistolia secundaria (en caso de que el corazon reanude repentinamente su actividad electromecanica). En este caso, para lograr una asistolia secundaria, recomendamos aumentar el contenido de cloruro de potasio en la solucion hasta 15 g/l o disminuir la proporcion de la solucion en la sangre;

• Mantener la asistolia lograda. En este caso, recomendamos disminuir el contenido de cloruro de potasio en la solucion hasta 3,0 g/L o cambiar la proporcion de la solucion en la sangre de 1:4 a 1:10. Si la actividad cardfaca se reanuda repentinamente mientras el paciente esta en asistolia, entonces al lograr una asistolia secundaria, es necesario mantener ya sea un nivel mas alto de potasio en la solucion o una proporcion mas alta de la solucion en la sangre;

• La preparacion para la interrupcion temporal del flujo cardioplejico durante el tiempo de limpieza del sitio quirurgico. La administracion de la mezcla cardioplejica se puede interrumpir durante 10-30 minutos. Se recomienda, un minuto antes del cese de la administracion por cardioplejfa, aumentar ya sea el contenido de cloruro de potasio en la solucion (a 15 g/l) o la proporcion de la solucion en la sangre;

• La preparacion para la terminacion de la cardioplejfa y la reanudacion de la funcion cardfaca. Se recomienda que 10 minutos antes de la terminacion de la cardioplejfa el contenido de cloruro de potasio en la solucion se reduzca a 3,0 g/L y la proporcion de la solucion en la sangre se cambie a 1:10.

Dichos componentes de la solucion en concentraciones de gramos por litro permiten resolver eficientemente los problemas de cardioplejfa y proporcionan funciones protectoras que incluyen la preservacion de la funcion de bombeo del corazon, la eliminacion de la acidosis, el mantenimiento del nivel de pH y la prevencion del edema miocardico y cerebral. Se tiene que senalar que la sangre tambien desempena otras funciones de proteccion miocardica, tales como la administracion de oxfgeno y nutrientes, la eliminacion de productos oxidantes y proporcionar proteccion contra la contaminacion bacteriana y viral. Es la utilizacion de la sangre lo que realmente elimina las limitaciones de la duracion de una operacion, en la que se aplica una solucion cardioplejica de uso general.

La proporcion de componentes de solucion y de sangre en la mezcla cardioplejica puede variar de 1:1 a 1:10. Dicha proporcion depende de la concentracion de potasio en la solucion madre y del objetivo a alcanzar en una determinada fase de la administracion por cardioplejfa. Como regla general, la cardioplejfa se inicia con una proporcion de la solucion en la de sangre de 1:4. Posteriormente, siempre que surja la necesidad de interrumpir la administracion de la mezcla cardioplejica, dicha proporcion se puede incrementar hasta un maximo de 1:1. Despues de la aparicion de la asistolia o antes de la terminacion de la cardioplejfa, dicha proporcion se puede disminuir hasta un maximo de 1:10.

La invencion se ilustra mediante los siguientes dibujos.

Figura 1

Esquema para la aplicacion de una solucion cardioplejica de proposito general utilizando una bomba de rodillo de una maquina cardiopulmonar (HLM).

1 - bomba arterial HLM; 2 - conector del oxigenador para perfusion arterial; 3 - oxigenador; 4 - conector del oxigenador para perfusion coronaria; 5 - lmea de tubos para perfusion sangumea coronaria; 6 - bomba para perfusion sangumea coronaria; 7 - union en T para solucion madre y sangre; 8 - vial con solucion madre; 9 - bomba HLM para alimentar solucion madre; 10 - lmea de tubos para perfusion coronaria de solucion madre.

Figura 2

Esquema para la aplicacion de una solucion cardioplejica de proposito general, en donde el contenido de cloruro de potasio se cambia durante la cirugfa utilizando un dispensador de jeringa. 1 - bomba arterial HLM; 2 - conector del oxigenador para perfusion arterial; 3 - oxigenador; 4 - conector del oxigenador para perfusion coronaria; 5 - lmea de tubos para perfusion sangumea coronaria; 6 - bomba para perfusion sangumea coronaria; 7 - union en T para solucion madre y sangre; 8 - vial con solucion madre; 9 - bomba HLM para alimentacion de solucion madre; 10 -lmea de tubos para perfusion coronaria de solucion madre; 11 - dispensador de jeringa con solucion de cloruro potasico.

Figura 3

Esquema para la aplicacion de una solucion cardioplejica de uso general utilizando un dispensador de jeringa.

1 - oxigenador; 2 - dispensador de jeringa con solucion madre; 3 - conector del oxigenador para perfusion arterial; 4 -conector del oxigenador para perfusion coronaria; 5 - bomba arterial HLM; 6 - bomba HLM para perfusion coronaria; 7 - lmea de tubos para perfusion sangumea coronaria.

Los ejemplos a continuacion ilustran, pero no limitan esta invencion.

Ejemplo 1

Administracion de solucion cardioplejica de proposito general (GPCS) utilizando una bomba de rodillos HLM (Fig. 1). Este es el esquema mas universal. Aqm, los componentes de la GPCS son los siguientes:

Cloruro de potasio: 8,38 g;

Sulfato de magnesio: 2,34 g;

Trometamol: 0,5 g;

Manitol: 35,9 g;

Acido clorfndrico: 1M para alcanzar el pH = 7,9;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

La osmolalidad es de 440 mOsmol/kg.

Despues del comienzo de la cirugfa y la conexion del paciente a una maquina cardiopulmonar, la perfusion se realiza a una temperatura corporal y cardfaca mantenida entre 25-37°C (la temperatura optima es de 36-37°C). Despues de perforar la aorta con una canula cardioplejica, la solucion madre se mezcla continuamente con sangre automatica del oxigenador en una proporcion de 1:4. Para realizar un paro cardfaco, la GPCS se infunde dentro de la rafz aortica o directamente dentro la ostia coronaria, mientras se mantiene la presion de infusion en la rafz aortica a un maximo de 100 mm Hg. Despues del pinzamiento cruzado aortico, la GPCS se infunde dentro del corazon durante 5 minutos para alcanzar un paro cardfaco estable. La tasa de infusion de GPCS vana de 200 a 350 ml/min. Para mantener la asistolia, la GPCS se infunde en la rafz aortica o directamente dentro de la ostia coronaria, mientras se mantiene la presion de infusion en la rafz aortica a un maximo de 100 mm Hg, o dentro del seno coronario, mientras se mantiene la presion de infusion de la GPCS a un maximo de 50 mm Hg. Para mantener la asistolia (, la tasa de administracion de la GPCS se ralentiza a 50-150 ml/min en una proporcion de la solucion en la sangre de 1:8. Los parametros del tiempo de infusion y del caudal volumetrico de la GPCS, asf como las proporciones de la solucion madre y la sangre automatica del oxigenador, estan determinados por la concentracion preoperatoria de potasio en la sangre del paciente y el tamano y la masa de su corazon. Al pasar a traves del corazon, la GPCS entra en la circulacion general. Despues de que se completa la fase intracardfaca de la cirugfa, se detiene la administracion de la GPCS.

Ejemplo 2

Administracion de GPCS utilizando una bomba de rodillos HLM, en donde el contenido de cloruro de potasio se cambia durante la cirugfa utilizando un dispensador de jeringa (Fig. 2). Este esquema es mas preferible en patologfas cardiovasculares, cuando se desea mantener la tasa de perfusion de mezcla cardioplejica a un nivel constante. Aqm, los componentes de la GPCS son los siguientes:

Cloruro de potasio: 3,0 g;

Sulfato de magnesio: 2,1 g;

Trometamol: 0,2 g;

Manitol: 30,0 g;

Acido acetico: 1M para alcanzar el pH = 7,1;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

El dispensador de jeringa se llena con una solucion de cloruro de potasio al 30%.

Despues del comienzo de la cirugfa y la conexion del paciente a una maquina cardiopulmonar, la perfusion se realiza manteniendo las temperaturas del cuerpo y del corazon dentro de los 25-37°C (la temperatura optima es de 36-37°C). Despues de perforar la aorta con una canula cardioplejica, la solucion madre se mezcla continuamente con sangre automatica del oxigenador en una proporcion de 1:5. La GPCS se infunde dentro de la rafz aortica o directamente dentro de la ostia coronaria, mientras se mantiene la presion de infusion en la rafz aortica a un maximo de 100 mm Hg. El caudal de cloruro de potasio del dispensador de jeringa se ajusta de tal manera que la concentracion en la lmea cardioplejica sea de 8,0 g/L. Al lograr la asistolia, junto con la infusion de la GPCS, se alimenta la solucion del dispensador de jeringa durante 5 minutos para alcanzar un paro cardfaco estable. Al mantener la asistolia, la administracion de la solucion desde el dispensador de jeringa se detiene mientras continua la de la GPCS. La administracion de la GPCS se puede interrumpir para limpiar el sitio quirurgico durante 20 minutos. Si la actividad cardfaca se reanuda repentinamente, junto con la infusion de GPCS, la solucion de cloruro de potasio se alimenta desde el dispensador de jeringa hasta que se alcanza un paro cardfaco completo. Al pasar a traves del corazon, la GPCS entra en la circulacion general. Despues de que se completa la fase intracardfaca de la cirugfa, se detiene la administracion de la GPCS.

Ejemplo 3

Infusion de la GPCS utilizando un dispensador de jeringa (Fig. 3). Este esquema es mas preferible en cirugfa pediatrica y patologfas hemodinamicas significativas de vasculatura miocardica o cuando la hemodilucion sea no deseable. Aqrn, los componentes de la GPCS son los siguientes:

Cloruro de potasio: 15,0 g;

Sulfato de magnesio: 2,5 g;

Trometamol: 1,0 g;

Manitol: 40,0 g;

Acido cftrico: 1M para alcanzar un pH = 8,9;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

Despues del comienzo de la cirugfa y la conexion del paciente a una maquina cardiopulmonar, la perfusion GPCS se realiza manteniendo las temperaturas del cuerpo y del corazon dentro de los 25-37°C (la temperatura optima es de 36-37°C). Despues de perforar la aorta con una canula cardioplejica, la GPCS alimentada mediante un dispensador electronico de jeringa y la sangre automatica oxigenada alimentada mediante una bomba de rodillos HLM se mezclan en una proporcion de 1:4. Para realizar un paro cardfaco, la GPCS se infunde dentro de la rafz aortica o directamente dentro de la ostia coronaria, mientras que la presion de infusion en la rafz aortica se mantiene a un maximo de 100 mm Hg. La infusion inicial de la GPCS se realiza en un lapso de 3 a 4 minutos despues del pinzamiento cruzado aortico y a continuacion durante otro minuto despues de un paro cardfaco para asegurar una asistolia estable. Dependiendo de la concentracion preoperatoria de potasio en la sangre del paciente y del tamano y la masa de su corazon, la tasa volumetrica del flujo de solucion madre desde el dispensador de jeringa vana de 40 a 70 ml/min y el caudal de sangre automatica desde el oxigenador HLM vana de 160 a 280 ml/min. Al lograr una asistolia estable, el caudal volumetrico de la GPCS disminuye. El objetivo de esta fase es mantener la asistolia en un estado estable. Con este fin, la tasa volumetrica de administracion de solucion madre desde el dispensador de jeringa dosificadora se reduce a 6-17 ml/min, mientras que el caudal volumetrico de sangre automatica oxigenada alimentada desde la bomba de rodillos HLM en una proporcion de 1:8 a 1:10 se reduce simultaneamente a 48-136 ml/min. Los parametros del tiempo de infusion y del caudal volumetrico de la GPCS, asf como las proporciones de la solucion madre y la sangre automatica del oxigenador, se determinan por la concentracion preoperatoria de potasio en la sangre del paciente y el tamano y la masa de su corazon. Para mantener la asistolia, la GPCS se infunde dentro de la rafz aortica o directamente dentro de la ostia coronaria, con una presion de infusion en la ra^ z aortica mantenida a un maximo de 100 mm Hg, o dentro del seno coronario, con la presion de infusion de la GPCS mantenida a un maximo de 50 mm Hg.

Aplicabilidad industrial

Esta invencion se puede utilizar en medicina humana y veterinaria.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una solucion cardioplejica universal que contiene los siguientes componentes aceptables desde el punto de vista farmaceutico:

Iones de potasio: 40,2-200,1 mmol/L;

Iones de magnesio: 0-24,3 mmol/L;

Base y acido para alcanzar el pH de la solucion dentro de 7,1-8,9;

Agua destilada: hasta 1000 ml,

para su utilizacion en cirugfa para lograr la asistolia y mantener la asistolia lograda.

2. Una solucion cardioplejica universal que contiene los siguientes componentes aceptables desde el punto de vista farmaceutico:

Iones de potasio: 40,2-200,1 mmol/L;

Iones de magnesio: 0-24,3 mmol/L;

Base y acido para alcanzar el pH de la solucion dentro de 7,1-8,9;

Diuretico aceptable desde el punto de vista farmaceutico que proporciona osmolalidad entre 275-460 mOsmol/kg; Agua destilada: hasta 1000 ml,

3. La solucion cardioplejica universal para utilizar de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde los componentes son los siguientes:

Cloruro de potasio: 7.45 g;

Sulfato de magnesio: 2,34 g;

Trometamol: 0,5 g;

Acido clorhndrico: 1M para alcanzar un pH de 7,6-8,0

Manitol: 35,9 g;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

4. La solucion cardioplejica universal para utilizar de acuerdo con la reivindicacion 2, donde los componentes son los siguientes:

Cloruro de potasio: 8.38 g;

Sulfato de magnesio, g - 2.34

Trometamol: 0,5 g;

Acido clorhndrico: 1M para alcanzar un pH de 7,6-8,0;

Manitol: 35,9 g;

Agua destilada: hasta 1000 ml.

5. La solucion cardioplejica universal para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la solucion tiene una vida util de al menos dos anos.

6. La solucion cardioplejica universal para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la solucion se emplea bajo condiciones normotermicas e hipotermicas.

7. La solucion cardioplejica universal para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cirugfa se realiza en condiciones normotermicas.

8. La solucion cardioplejica universal para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cirugfa se realiza en condiciones hipotermicas.

9. La solucion cardioplejica universal para utilizar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde para mantener la asistolia la proporcion de la solucion en la sangre se incrementa de 1:4 a 1:10.