WO2016007041A1 - Универсальный кардиоплегический раствор (варианты) - Google Patents

Универсальный кардиоплегический раствор (варианты) Download PDF

Info

Publication number
WO2016007041A1
WO2016007041A1 PCT/RU2015/000353 RU2015000353W WO2016007041A1 WO 2016007041 A1 WO2016007041 A1 WO 2016007041A1 RU 2015000353 W RU2015000353 W RU 2015000353W WO 2016007041 A1 WO2016007041 A1 WO 2016007041A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solution
blood
asystole
cardioplegic
liter
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000353
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Валентин Евгеньевич ВОЛЬГУШЕВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Кардиосистемфарма" (Ооо "Ксф")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2014128455/15A external-priority patent/RU2574957C1/ru
Priority to ES15819585T priority Critical patent/ES2713434T3/es
Priority to US15/325,501 priority patent/US10646511B2/en
Priority to JP2017522314A priority patent/JP6629850B2/ja
Priority to BR112017000052-0A priority patent/BR112017000052B1/pt
Priority to CN202211187936.0A priority patent/CN115813947A/zh
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Кардиосистемфарма" (Ооо "Ксф") filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Кардиосистемфарма" (Ооо "Ксф")
Priority to CN201580037619.2A priority patent/CN106659677A/zh
Priority to MX2017000438A priority patent/MX2017000438A/es
Priority to EP15819585.9A priority patent/EP3167874B1/en
Priority to EA201700032A priority patent/EA035702B1/ru
Publication of WO2016007041A1 publication Critical patent/WO2016007041A1/ru
Priority to US16/843,376 priority patent/US10987378B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to cardiac surgery, and can be used to protect the heart from ischemia during cardioplegia.
  • ITC KP Intermittent thermal blood potassium cardioplegia
  • normothermic perfusion For comparative studies, the author took as a basis the cardioplegia method described previously by AM Calafiore and co-authors (Calafiore AM, Teodori G, Mezzetti A, Bosco G, Verna AM, Di Giammarco G, et al. Intermittent antegrade warm blood cardioplegia. Ann Thorac Surg 1995 59 / 398-402), which involves the administration of a 30% pure potassium chloride solution into the cardioplegic blood line. Those. this method does not provide for the use of a specialized cardioplegic solution. Cardioplegic mixture is a combination of blood and potassium chloride.
  • the disadvantage of this method is the high risk of an error in the dosage of the drug and the time of its administration. Excess potassium can lead to non-resumption of heart function, and a lack to unexpected resumption of heart contractions, depletion of energy reserves and, as a result, to myocardial ischemia. Also, the disadvantage of this method is the absence in the karyoplegic mixture additional components that protect the myocardium. This can have negative consequences when during the operation it is necessary to interrupt the flow of the cardioplegic mixture for a long time to clear the blood from the surgical field.
  • the disadvantages of this method include the fact that the negative effect of hypothermia on the myocardium is not eliminated, since the blood, when cooled, ceases to properly perform its functions of maintaining acid-base and osmotic homeostasis and is not able to penetrate into the smallest capillaries due to an increase in its viscosity and interstitial edema.
  • thermal blood cardioplegia An alternative to pharmacological cold crystalloid cardioplegia is thermal blood cardioplegia, which plays the main role in protecting the myocardium with the patient's own warm blood. But so far there are no well-established and obvious technical solutions for all. Some authors follow the path of a combination of “Cold” and “thermal” techniques for conducting blood cardioplegia. So, the method of NTK KP (potassium chloride injection) described in [1] should without cooling and related complications.
  • NTK KP potassium chloride injection
  • RU 2195878 C2 A method for protecting a patient during coronary artery bypass grafting (Regional Clinical Hospital J4 ° 1 of the Sverdlovsk Region) [2], it is proposed to maintain additional myocardial protection while maintaining normal patient body temperature due to its cooling: “the cardioplegic solution is pre-cooled to a temperature of 6-8 ° C and introduce it into the coronary bed fractionally with an interval of 25-30 minutes, while additional local cooling of the myocardium is carried out by placing in the pericardial cavity yl ice porridge. " The HKKP method described in [1] is based on the use of a crystalloid solution for cold blood cardioplegia, i.e. on mixing cold blood and a blood substitute solution.
  • the article refers to “continuous warm blood cardioplegia”, the purpose of which is to prevent reperfusion damage to the myocardium before removing the clamp from the aorta. “In practice, most surgeons interrupt the perfusate flow for several minutes to apply distal anastomoses, which leads to“ unintentional ”myocardial ischemia. Another potential problem associated with the use of this technique is an overdose of cardioplegia. ” This directly indicates that the authors for "continuous cardioplegia with warm blood before removing the clamp from the aorta” do not have obvious solutions to protect the myocardium from ischemia, reperfusion injuries and hyperkalemia, which is a significant problem for this method. A similar problem is indicated in the book of J.
  • the closest analogue of the invention is the drug according to the patent of the Russian Federation N ° 2145843 [5], designed for continuous blood cardioplegia.
  • Two types of solution HKPN ° 1 and HKPN ° 2 (hereinafter NKR - normothermic cardioplegic solution) are described, including potassium chloride, magnesium sulfate, trometamol (trihydroxymethylaminomethane), mannitol, distilled water, differing mainly in the content of potassium chloride.
  • the concentration of potassium chloride is 7.0 - 8.0 g / liter, magnesium sulfate - 2.17-2.27 g / liter, trometamol - 0.06-0.08 g / liter, mannitol ( in terms of g / liter) - 28.84-34.09 g / liter, and in HKPN ° 2 (low potassium solution), the concentration of potassium chloride is 1.91 - 2.08 g / liter, magnesium sulfate is 2.17- 2.27 g / liter, trometamol - 0.04-0.06 g / liter, mannitol - 44.57-49.83 g / liter.
  • HKPN ° 1 is used for cardiac arrest, and HKPN ° 2 for maintaining asystole.
  • the following working technique is described in [5]: “NKR is constantly mixed with blood from an oxygenator in a ratio of 1: 4. After clamping the aorta, NKR is injected into the heart for 6 minutes. A mixture of NKR Mel and blood is injected at a rate of 250 - 300 ml / min. To maintain asystole, they switch to the introduction of a mixture of HKPNo2 and blood at a rate of 100 - 150 ml / min, in the same ratio 1: 4. After completion of the intracardiac phase of the operation, the delivery of the NKR is stopped. ”
  • HKPN ° 1 solution is the risk of difficulties in cardiac arrest
  • NKRM ° 2 solution is the risk of ventricular activity of up to 2.5% and atrial activity of up to 5% of patients during the operation
  • normothermic cardioplegic solution in the operation of myocardial revascularization. Thoracic and cardiovascular surgery. N ° 4, 2006, p. 5).
  • HKPJ ° 1 and NKR 2 solutions are the need for a break to change the type of solution, which can lead to the resumption of heart function and adversely affect myocardial protection.
  • the need for a transition from one type of solution to another arises not only during the transition to maintaining asystole at the initial stage of cardioplegia, it can also arise during the operation itself with spontaneous resumption of heart activity.
  • cardioplegic compositions include potassium chloride and often magnesium sulfate. It is potassium and magnesium ions that are responsible for cardiac arrest.
  • special solutions are often used to correct the pH level, increase osmolarity, normalize the ionic composition of the blood, compensate for blood loss and fill the volume of the cardiopulmonary bypass.
  • These solutions may also contain various salts of potassium and magnesium.
  • the content of potassium and magnesium in it is desirable to indicate not in the volume of the corresponding salts, but in the amount of potassium and magnesium ions. This simplifies the calculation of the number of ions in the blood of patients with concomitant infusion therapy.
  • a high potassium HKPN ° 1 solution was prepared.
  • the concentration of potassium chloride was 7.45 g / liter, magnesium sulfate - 2.2 g / liter, trometamol - 0.08 g / liter, mannitol - 30 g / liter.
  • the pH was 7.7.
  • the prepared solution was used for cardioplegia during coronary artery bypass surgery, and was also used to control the duration of storage of the solution.
  • a shelf life of up to 12 months at room temperature was declared.
  • the solution was administered at a rate of 100 - 150 ml / min and a ratio of 1: 8 with blood.
  • a resumption of electromechanical activity was noted ventricles of the heart, and in three - atrial activity.
  • the ratio of solution to blood was changed by 1: 2 for one minute, after which asystole was restored in all cases.
  • the solution was also administered at a rate of 100-150 ml / min, but in a ratio of 1: 6 with blood. At the same time, only one patient had atrial activity.
  • the ratio of solution to blood was also changed by 1: 2 for one minute, after which complete asystole was restored.
  • the ratio of solution to blood was changed by 1: 2 for one minute during application of the distal anastomosis.
  • the Authors increased the volume of trometamol in the range of 0.06 - 1.0 g / l in order to strengthen the pH buffer, which made it possible to compensate for the increase in the acidity of the solution during its long-term storage.
  • the pH of the solution increases.
  • the use for this purpose of an inorganic acid for example sulfuric acid or hydrochloric acid, requires higher accuracy when dosing.
  • Organic acids, such as citric acid or acetic acid are weaker and their exact selection is simplified. But at the same time, 2 to 3 times more organic acids are required in absolute volume.
  • Tromethamol used in this composition is a chemical base and can be replaced with any other pharmaceutically acceptable base. For example, if the patient has kidney or liver failure, as well as respiratory failure, it is advisable to replace trometamol with sodium bicarbonate.
  • a cardioplegic solution without trometamol was prepared in which the concentration of potassium chloride was 7.45 g / liter, magnesium sulfate - 2.2 g / liter, bicarbonate -2 g / liter, mannitol - 30 g / liter. After sterilization, the pH was 7.7. Cardiac surgery was successful, and kidney function did not deteriorate.
  • cardioplegic solutions are made hyperosmolar.
  • mannitol is used to maintain osmolarity in the range of 407 - 425 mOsm / kg.
  • hypersensitivity reactions such as anaphylactoid shock, may develop.
  • other pharmaceutically acceptable diuretics for example sodium ions, glucose, dextrose, sorbitol, colloids, or a combination of these substances.
  • a cardioplegic solution was prepared in which mannitol was replaced by glucose.
  • the concentration of potassium chloride was 7.45 g / liter, magnesium sulfate - 2.2 g / liter, trometamol -0.08 g / liter, glucose 25 g / liter.
  • Cardiac surgery was successful; no allergic reactions were detected.
  • the introduction of diuretics is not recommended if the initial osmolality of the patient's blood plasma is more than 320 mOsm / kg.
  • Such osmolarity indicators can occur in patients with chronic renal failure, decompensated diabetes. In these cases, it is not advisable to include diuretics in the composition of the cardioplegic solution.
  • the control of the osmolarity of blood plasma is carried out by special measures, such as hemodialysis, regardless of the use of a cardioplegic solution.
  • a cardioplegic solution without diuretics was prepared in which the concentration of potassium chloride was 7.45 g / liter, magnesium sulfate - 2.2 g / liter, trometamol - 0.08 g / liter. Cardiac surgery was successful, the patient did not worsen.
  • a patient with hypersensitivity to magnesium sulfate was prescribed coronary artery bypass surgery.
  • a cardioplegic solution was prepared without magnesium sulfate, but with a high content of potassium chloride.
  • the concentration of potassium chloride in the solution was 10 g / liter, trometamol - 0.08 g / liter, mannitol - 30 g / liter.
  • Cardiac surgery was successful; no allergic reactions were detected in the patient.
  • He was prescribed therapy, including including intravenous administration of a 25% solution of magnesium sulfate in an amount of 20 ml. twice a day.
  • a cardioplegic solution was prepared with a low magnesium sulfate content of 4 mmol / L.
  • the concentration of potassium chloride in the solution was 7.45 g / liter, magnesium sulfate - 1 g / liter, trometamol - 0.08 g / liter, mannitol - 30 g / liter.
  • Cardiac surgery was successful, cerebral and myocardial edema was not detected.
  • a modified solution was prepared with a higher content of potassium chloride, trometamol and with the addition of hydrochloric acid.
  • the concentration of potassium chloride was 8.38 g / liter, magnesium sulfate - 2.34 g / liter, trometamol - 0.5 g / liter, mannitol - 35.9 g / liter, hydrochloric acid - 3.2 ml / liter.
  • the pH after sterilization was 7.8.
  • the prepared solution was used for conducting cardioplegia during subsequent coronary artery bypass surgery, and was also used to control the duration of storage of the solution. With this solution, 17 operations were performed.
  • the solution was initially administered in a 1: 4 ratio with blood at a rate of 250 - 300 ml / min.
  • asystole occurred in the interval of 1-2 minutes, in one patient in the 4th minute.
  • asystole did not occur within 4 minutes, after which the ratio of solution to blood was changed to 1: 2, after which asystole was reached within 1 minute.
  • the solution was administered at a rate of 100-150 ml / min and a ratio of 1: 8 with blood. Only one patient had a resumption of the electromechanical activity of the heart, while changed the ratio of solution and blood by 1: 2 for one minute, and asystole was restored. Atrial activity was not observed.
  • a solution was prepared with a low content of potassium chloride, the concentration of which was 3.0 g / liter, magnesium sulfate - 2.1 g / liter, trometamol - 0.2 g / liter, mannitol - 30 g / liter.
  • Acetic acid to pH 7.2 was taken as a pharmaceutically acceptable acid. After sterilization, the pH was 7.1.
  • the prepared solution was used for cardioplegia during coronary artery bypass surgery, and was also used to control the duration of storage of the solution. With this solution, 7 operations were performed.
  • the solution was initially administered in a 1: 1 ratio with blood at a rate of 250 - 300 ml / min.
  • a solution was prepared with a very high content of potassium chloride and a high content of trometamol.
  • the concentration of potassium chloride was 15 g / liter, magnesium sulfate - 2.5 g / liter, trometamol - 1 g / liter, mannitol - 40 g / liter.
  • citric acid was taken to pH 9.0.
  • the pH after sterilization was 8.9.
  • the prepared solution was used for cardioplegia during coronary artery bypass surgery, and was also used to control the duration of storage of the solution. With this solution, 10 operations were performed. The solution throughout the operation was administered at a rate of 100-150 ml / min ml / min.
  • the solution was administered in a ratio of 1: 4 with blood. In all 10 patients, asystole occurred in the interval of 1-2 minutes. After achieving asystole, the solution was administered at a ratio of 1: 10 with blood. In this case, the resumption of ventricular and atrial activity was not observed.
  • a method for changing the content of potassium chloride in a cardioplegic solution directly during the operation was tested.
  • a cardioplegic solution made with a low content of potassium chloride the concentration of which was 3.0 g / liter, magnesium sulfate - 2.1 g / liter, trometamol - 0.2 g / liter, mannitol - 30 g / liter, acetic acid - 5.2 ml / liter.
  • a programmable syringe dispenser was used, in which a potassium chloride solution (30%) was charged.
  • the solution of potassium chloride from the syringe was dispensed into the cardioplegic line, where it was mixed with the prepared solution before being fed into the coronary bed.
  • the syringe dispenser two modes of infusion were provided - to achieve asystole and maintain asystole.
  • the calculated concentration of potassium chloride in the cardioplegic line was respectively 8.38 and 3.0 g / liter.
  • the feed rate of the cardioplegic mixture was constant and amounted to 250 ml / min with a ratio of solution to blood 1: 4.
  • the blood parameters monitors CDITM 500 made by Terumo, were used, which make it possible to obtain the content of potassium ions in real time.
  • CDITM 500 made by Terumo
  • the syringe dispenser was switched to the asystole maintenance mode.
  • the supply of the cardioplegic mixture and the operation of infusion pumps were stopped. In this case, the resumption of ventricular and atrial activity was not observed.
  • the feed rate of the cardioplegic mixture in the range of 250 - 300 ml / min provides a sufficient flow blood to the heart and provides its high-quality protection against ischemia, even in conditions of myocardial hypertrophy.
  • a solution with a potassium chloride content in the range of 3 to 9 g / liter is preferred. But such a flow rate of the solution may be unacceptable for some pathologies of the myocardium or pediatric cardiac surgery, since it can cause damage to the myocardium.
  • a high solution feed rate also leads to an increase in hemodilution, which may be undesirable under certain conditions.
  • a solution with a high potassium chloride content in the range of 9 to 15 g / liter is preferred.
  • the quantitative ratio of the components of the solution is significantly affected by its ratio to blood. The ratio is 1: 4, since there is enough blood to ensure myocardial protection and the cardioplegic solution is presented in sufficient volume. This ratio allows for prolonged cardioplegia with the necessary protection of the myocardium.
  • this ratio can be safely reduced in the range from 1: 4 to 1: 1 in order to accelerate the achievement of asystole or saturation of the myocardium with the components of the solution before stopping the flow of the cardioplegic mixture to clean the surgical field.
  • An increase in the ratio of solution and blood from 1: 4 to 1: 10 is necessary when using the same solution to maintain the previously achieved asystole.
  • an effective solution can be to use a low potassium universal solution and a syringe dispenser with a solution of potassium chloride to change the concentration of potassium chloride in the supplied mixture of blood and cardioplegic solution.
  • the described method of using a cardioplegic solution can be most effectively used in normothermia, when the solution itself, the heart and the patient’s body are not cooled. Moreover, in terms of the use of universal cardioplegic solution during surgery, there are no restrictions on the duration of cardioplegia due to the absence of ischemia and reperfusion injuries during and after it. This indication helps to reduce complications during operations, expands indications for operations in cardiopulmonary bypass patients who are denied cardiac surgery in conditions of hypothermia.
  • This cardioplegic solution can also be used in conditions of hypothermia in cases where hypothermia is a traditional or mandatory practice in a cardioclinic, or in case of an emergency during the operation, when a long interruption in the supply of cardioplegic mixture is necessary.
  • hypothermia is a traditional or mandatory practice in a cardioclinic, or in case of an emergency during the operation, when a long interruption in the supply of cardioplegic mixture is necessary.
  • the use of superficial (31-35 ° C) and moderate (25-30 ° C) hypothermia is recommended, since with a deeper cooling of the cardioplegic solution, the protective properties of the blood deteriorate.
  • the technical result of the invention is to increase myocardial protection, expand indications for operations and reduce mortality during cardiac operations in cardiopulmonary bypass using cardioplegia, as well as the versatility of cardioplegic solution.
  • the subject of this invention is a new universal cardioplegic solution, which contains the following pharmaceutically acceptable components:
  • the base may be any pharmaceutically acceptable base, for example trometamol or sodium bicarbonate;
  • the acid is one or more pharmaceutically acceptable acids selected from the group of organic or inorganic acids, for example sulfuric acid, hydrochloric acid, citric acid, acetic acid.
  • the subject of this invention is a new universal cardioplegic solution, which contains the following pharmaceutically acceptable components:
  • a pharmaceutically acceptable diuretic providing an osmolality between 275 and 460 mOsm / kg .
  • the diuretic may be any pharmaceutically acceptable diuretic, for example mannitol, glucose, dextrose, sorbitol.
  • the preferred composition for universal cardioplegic solution contains the components:
  • composition for universal cardioplegic solution contains the components:
  • solution B The main difference between solution B and solution A is a higher concentration of potassium chloride, which with equal volumes of cardioplegic mixture provides faster asystole, but requires more attention to the volume of the injected solution in order to prevent hyperkalemia.
  • solution A reduces the risk of hyperkalemia, but increases the risk of longer cardiac arrest and fibrillation.
  • the choice of a specific method for changing the level of potassium in a cardioplegic mixture depends on the stage of cardioplegia, the experience of the surgical team and the availability of the necessary perfusion equipment and equipment for mixing the solution components.
  • the ratio of cardioplegic solution and blood should vary from 1: 1 to 1: 4, while asystole will also be confidently achieved.
  • the ratio of cardioplegic solution and blood should accordingly vary from 1: 4 to 1: 10;
  • the indicated components of the solution within the indicated concentrations per 1 liter can effectively solve the problems of cardioplegia and provide protective functions, including: maintaining the pumping function of the heart, eliminating acidosis, maintaining the pH level, preventing myocardial and cerebral edema.
  • blood performs other necessary functions to protect the myocardium: it supplies oxygen and nutrients, removes oxidation products, and provides protection against bacterial and viral infections. It is the use of blood that relieves restrictions on the duration of the operation using a universal cardioplegic solution.
  • the ratio of the components of the solution and blood can vary from 1: 1 to 1: 10. This ratio is determined depending on the concentration of potassium in the initial solution and the problem to be solved at a particular stage of cardioplegia. As a rule, cardioplegia begins with a ratio of the components of the solution and blood 1: 4. In the future, if it is necessary to accelerate the onset of asystole or before a break in the supply of a cardioplegic mixture, this ratio can be increased, but not more than up to 1: 1. After reaching asystole, or before the end of cardioplegia, this ratio can be reduced, but not less than 1: 10.
  • Figure 1 The scheme of using a universal cardioplegic solution using a roller pump of a cardiopulmonary bypass (AIC).
  • AIC cardiopulmonary bypass
  • AIC cardiopulmonary bypass
  • Figure 2 The scheme of using a universal cardioplegic solution when changing the content of potassium chloride in it using a syringe dispenser during the operation.
  • Fig.Z The scheme of using a universal cardioplegic solution using a syringe dispenser.
  • the osmolality is 440 mOsm / kg.
  • perfusion is carried out maintaining the temperature of the body and heart in the range of 25 - 37 ° ⁇ (optimal temperature is 36 - 37 ° ⁇ ).
  • the initial solution is constantly mixed with autoblood from the oxygenator in a ratio of 1: 4.
  • RBM is injected into the aortic root or directly into the mouth of the coronary arteries, maintaining the pressure during administration of the mixture - not more than 100 mm Hg. at the root of the aorta.
  • RBM is injected into the heart for 5 minutes until a stable cardiac arrest is achieved.
  • RBM is administered at a rate of 200 to 350 ml / min.
  • RBM is injected into the aortic root or directly into the mouth of the coronary arteries, maintaining the pressure when the mixture is introduced - no more than 100 mmHg. in the aortic root, or in the coronary sinus, maintaining pressure with the introduction of RBM - no more than 50 mm Hg
  • the time of administration, indicators of the volumetric rate of administration of RBM and the ratio of the initial solution and autologous blood from the oxygenator are determined depending on the concentration of potassium in the patient’s blood before surgery, the size and weight of his heart. After passing through the heart, U P enters the general bloodstream. After completion of the intracardiac phase of the operation, the delivery of RBM is stopped.
  • a solution of potassium chloride (30%) is charged into the syringe dispenser.
  • perfusion is carried out maintaining the temperature of the body and heart in the range of 25 - 37 ° ⁇ (optimal temperature is 36 - 37 ° ⁇ ).
  • the initial solution is constantly mixed with autoblood from the oxygenator in a ratio of 1: 5.
  • RBM is injected into the aortic root or directly into the mouth of the coronary arteries, maintaining a constant pressure with the introduction of the mixture - not more than 100 mm Hg. at the root of the aorta.
  • the feed rate of the potassium chloride solution from the syringe dispenser is set so that the concentration in the cardioplegic line is 8.0 g / liter.
  • the solution is supplied from the dispenser syringe for 5 minutes until a stable cardiac arrest is achieved.
  • the flow of solution from the syringe dispenser stops, and the flow of RBM continues.
  • the supply of RBM can be suspended if it is necessary to clean the surgical field for up to 20 minutes.
  • potassium chloride supply from the dispenser syringe is turned on until the cardiac activity ceases completely. After passing through the heart, RBM falls into total blood flow. After completion of the intracardiac phase of the operation, the supply of U P is stopped.
  • Citric acid 1M - up to pH 8.9
  • the first introduction of RBM is performed from the moment of clamping the aorta for 3-4 minutes and is prolonged for 1 min after cardiac arrest to achieve stable asystole.
  • the volumetric feed rate of the initial solution is from 40 to 70 ml / min from the syringe dispenser, and the rate of autologous blood from the AIK oxygenator is from 160 to 280 ml / min
  • the volumetric flow rate of RBM decreases. The objective of this stage is to maintain a stable asystole.
  • the volumetric feed rate of the initial solution with a syringe dispenser is reduced to 6-17 ml / min while reducing to 48-136 ml / min the volumetric flow rate of oxygenated autologous blood supplied by the AIK roller pump in a ratio of 1: 8 to 1 :10.
  • the time of administration, indicators of volumetric rate of administration of RBM and the ratio of the initial solution and blood from an oxygenator, is determined depending on the concentration of potassium in the patient’s blood before surgery, the size and weight of his heart.
  • RBM is injected into the aortic root or directly into the mouth of the coronary arteries, maintaining the pressure when the mixture is introduced - no more than 100 mmHg. in the aortic root, or in the coronary sinus, maintaining the pressure during the introduction of the mixture is not more than 50 mm Hg.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и может быть использовано для защиты сердца от ишемии при проведении кровяной кардиоплегии в условиях нормотермии, а также в условиях гипотермии. Универсальный кардиоплегический раствор содержит фармацевтически приемлемые: ионы калия; ионы магния; основание и кислоту, задающие pH буфер в диапазоне 7,1-8,9; диуретик, задающий осмоляльность в пределах 275-460 мОсм/кг. Раствор используется для сохранения функции сердца в условиях искусственного кровообращения, в том числе для достижения асистолии и поддержания достигнутой асистолии. Способ применения универсального кардиоплегического раствора предусматривает при достижении асистолии переход к ее поддержанию за счет уменьшения скорости подачи исходных компонентов раствора относительно скорости подачи аутокрови, уменьшая тем самым соотношение компонентов раствора к аутокрови.

Description

Универсальный кардноплег ичсский раствор (варианты) Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии, и может быть использовано для защиты сердца от ишемии при проведении кардиоплегии.
Предшествующий уровень техники
Известные кардиоплегические растворы и методы кардиоплегии рассматриваются в работе Романовского Д.Ю. «Патофизиологическая оценка методов защиты миокарда при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения». Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Санкт-Петербург, 2004 [1]. Автор выделяет следующие основные методы кардиоплегии:
1. Фармакохолодовая кристаллоидная кардиоплегия (ФХКП) и гипотермические перфузии. Для проведения сравнительных исследований автором была использована фармакохолодовая кристаллоидная кардиоплегия (ФХКП) предложенная в 1981 году Б. А. Константиновым и предполагающая последовательное применение двух прописей растворов: высококалиевого для остановки сердца и низкокалиевого для последующих перфузий. Недостатками данного метода является обязательное охлаждение сердца и всего организма, а также применение кардиоплегического раствора как кровезаменителя в миокарде, что создает существенный риск операционных осложнений.
2. Интермиттирующая тепловая кровяная калиевая кардиоплегия (ИТК КП) и нормотермические перфузии, Для проведения сравнительных исследований автором за основу была взята методика проведения кардиоплегии описанная ранее A.M. Calafiore и соавторами (Calafiore AM, Teodori G, Mezzetti A, Bosco G, Verna AM, Di Giammarco G, et al . Intermittent antegrade warm blood cardioplegia. Ann Thorac Surg 1995 59/398-402), предполагающая введение в кардиоплегическую магистраль с кровью 30% раствора чистого калия хлорида. Т.е. данный метод не предусматривает применение специализированного кардиоплегического раствора. Кардиоплегическая смесь является комбинацией крови и калия хлорида. Недостатком этого метода является высокий риск ошибки дозировки препарата и времени его введения. Избыток калия может привести к невозобновлению работы сердца, а недостаток к неожиданному возобновлению сокращений сердца, исчерпанию энергетических запасов и, как следствие, к ишемии миокарда. Также, недостатком метода является отсутствие в кариоплегической смеси дополнительных компонентов, обеспечивающих защиту миокарда. Это может иметь негативные последствия, когда в процессе операции приходится на длительное время прерывать подачу кардиоплегической смеси для очистки операционного поля от крови.
3. Холодовая кровяная калиевая кардиоплегия (ХК П) и нормотермические перфузии («теплое тело-холодное сердце»). Данный метод предполагает применение для инфузии в сердце кристаллоидных кардиплегических растворов в смеси с охлажденной кровью. Для проведения сравнительных исследований автором «Предложен и внедрен в клиническую практику простой и общедоступный кардиоплегический раствор для проведения кровяной кардиоплегии. Его приготовление осуществляется преимущественно на основе официальных растворов с помощью минимального количества компонентов... ». К недостаткам данного метода следует отнести то, что не устраняется негативное воздействие гипотермии на миокард, поскольку кровь при охлаждении перестает в должной мере выполнять свои функции по поддержанию кислотно-основного и осмотического гомеостаза и не способна проникать в мельчайшие капилляры из-за повышения её вязкости и интерстициального отёка.
В дополнение к сказанному следует отметить следующее.
Описанный в [1] способ ФХКП с самостоятельным изготовлением достаточно сложных двух прописей растворов: высококалиевого для остановки сердца и низкокалиевого для последующих перфузий, на практике применяется достаточно редко. Это связано с трудоемкостью изготовления растворов и необходимостью контроля качества получаемых препаратов. В подавляющем большинстве случаев для остановки сердца и поддержания асистолии при ФХКП используются промышленно производимые кристаллоидные кардиоплегические растворы, например Кустодиол. За длительную историю применения данного метода разработаны десятки видов других составов для фармакохолодовой кардиоплегии, однако задача уменьшения количества операционных осложнений, связанных с охлаждением миокарда и всего организма, использованием кровезаменителя остается нерешенной.
Альтернативой фармакохолодовой кристаллоидной кардиоплегии является тепловая кровяная кардиоплегия, которая основную роль в защите миокарда предоставляет собственной теплой крови пациента. Но в данном направлении пока нет устоявшихся и очевидных для всех технических решений. Некоторые авторы идут по пути комбинации «Холодовых» и «тепловых» приемов проведения кровяной кардиоплегии. Так, описанный в [1] способ НТК КП (инъекции калия хлорида) должен производиться без охлаждения и связанных с этим осложнений. Однако в изобретении RU 2195878 С2, Способ защиты больного при проведении операций аортокоронарного шунтирования (Областная клиническая больница J4° 1 Свердловской области) [2], предлагается при сохранении нормальной температуры тела пациента проводить дополнительную защиту миокарда за счет его охлаждения: «кардиоплегический раствор предварительно охлаждают до температуры 6-8°С и вводят его в коронарное русло дробно с интервалом 25-30 мин, при этом осуществляют дополнительное местное охлаждение миокарда путем помещения в полость перикарда стерильной ледяной каши». Описанный в [1] способ ХККП основывается на применении кристаллоидного раствора для холодовой кровяной кардиоплегии, т.е. на смешивании холодной крови и раствора, являющегося кровезаменителем. В условиях гипотермии кровь утрачивает свою транспортную функцию из-за повышения её вязкости и увеличения сродства гемоглобина к кислороду, что в лучшем случае делает её использование для защиты сердца бесполезной, а в худшем случае - может привести к тромбозу мелких капилляров, развитию инфаркта миокарда и инсульта на фоне паралича микроциркуляторного русла вследствие лактат-ацидоза и гипоосмолярного интерстициального отёка мозга с развитием полиорганной недостаточности.
В статье Мартина Юргена и Кристофа Бенка «Кровяная кардиоплегия», Клиника университета Фрайбурга, Отделение сердечно-сосудистой хирургии. MMCTS (October 9, 2006). doi: 10.1510/mmcts.2004.000745 [3], описываются различные приемы проведения кровяной кардиоплегии и приводится стандартная схема кровяной кардиоплегии, включающая холодовую индукцию до остановки сердца, повторные холодовые инфузии кардиоплегии в течение одной минуты, повторяющиеся через 20 минут, и завершающая кардиоплегию реперфузия теплой кровью перед удалением зажима с аорты, т.е. когда основной этап операции уже окончен. В статье упоминается «непрерывная кардиоплегия теплой кровью», целью которой является предотвращение реперфузионных повреждений миокарда перед удалением зажима с аорты. «На практике большинство хирургов прерывают подачу перфузата на несколько минут для наложения дистальных анастомозов, что ведет к "ненамеренной" ишемии миокарда. Еще одной потенциальной проблемой, связанной с использованием данной методики, является передозировка кардиоплегии». Это прямо указывает на то, что у авторов для «непрерывной кардиоплегии теплой кровью перед удалением зажима с аорты» нет очевидных решений для обеспечения защиты миокарда от ишемии, реперфузионных повреждений и гиперкалиемии, являющихся существенной проблемой для данного метода. На аналогичную проблему указывается в книге Дж. Эдвард Морган-мл., Мэгид С. Михаил, Клиническая анестезиология: книга 2-я.— Пер. с англ. — М.-СПб.: Издательство БРШОМ-Невский Диалект, 2000. 366 с, [4]. В ней на стр.78 говорится: «Иногда применяют непрерывную нормотермическую кардиоплегию. Эта методика может иметь преимущества перед перемежающейся гипотермической кардиоплегией в отношении защиты миокарда, но отсутствие бескровного поля осложняет проведение операции. Более того, при нормотермических кардиохирургических вмешательствах отсутствует защитное действие гипотермии, особенно в отношении головного мозга».
Таким образом, на основании приведенных источников можно сделать вывод о недостаточной проработке методов непрерывной кардиоплегии теплой кровью и отсутствии специализированных для данной задачи кардиоплегических составов.
Ближайшим аналогом изобретения является препарат по патенту РФ N°2145843 [5], предназначенный для проведения непрерывной кровяной кардиоплегии. Описано два типа раствора HKPN°1 и HKPN°2 (здесь и далее НКР - нормотермический кардиоплегический раствор), включающих хлорид калия, сульфат магния, трометамол (тригидроксиметиламинометан), маннитол, дистиллированную воду, отличающиеся, главным образом, содержанием хлорида калия. В HKPjNbl (высококалиевый раствор) концентрация хлорида калия составляет 7,0 - 8,0 г/литр, сульфата магния - 2,17-2,27 г/литр, трометамола - 0,06-0,08 г/литр, маннитола (с пересчетом в г/литр) - 28,84-34,09 г/литр, а в HKPN°2 (низкокалиевый раствор) концентрация хлорида калия составляет 1,91 - 2,08 г/литр, сульфата магния - 2,17-2,27 г/литр, трометамола - 0,04-0,06 г/литр, маннитола - 44,57-49,83 г/литр. Согласно данному патенту HKPN°1 используется для остановки сердца, a HKPN°2 для поддержания асистолии. В [5] описывается следующая методика работы: «НКР постоянно смешивают с кровью из оксигенатора в соотношении 1 :4. После пережатия аорты НКР вводят в сердце в течение 6 минут. Смесь НКР Mel и крови вводят со скоростью 250 - 300 мл/мин. Для поддержания асистолии переходят на введение смеси HKPNo2 и крови со скоростью 100 - 150 мл/мин, в том же соотношении 1 :4. После завершения внутрисердечного этапа операции подачу НКР прекращают».
Из публикаций известно, что недостатком раствора HKPN°1 является риск возникновения трудностей при остановке сердца, а недостатком раствора НКРМ°2 является риск возникновения активности желудочков до 2.5% и активности предсердий до 5% пациентов в течение операции (Л.А.Бокерия, В.Е Вольгушев, Р.Р.Мовсесян, Р.Айбазов, И.И.Беришвили, И.Ю. Сигаев. Использование нормотермического кардиоплегического раствора при операции реваскуляризации миокарда. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. N°4, 2006, с.5). Также, недостатком растворов HKPJ °1 и НКР 2 является необходимость перерыва на смену типа раствора, что может привести к возобновлению работы сердца и негативно скажется на защите миокарда. А необходимость в переходе от одного типа раствора к другому возникает не только при переходе к поддержанию асистолии на начальном этапе кардиоплегии, она может возникнуть и в ходе самой операции при самопроизвольном возобновлении активности сердца. В случае возобновления биоэлектрической активности сердца в процессе операции необходимо вернуться к введению HKPN°1, а затем снова к HKPN°2 (Бокерия Л.А., Лищук В.А., Сигаев И.Ю., Затевахина М.В., Газизова Д.Ш., Сазыкина Л.В., Вольгушев В. Е., Овчинников Р. С, Булатов А.В., Хачатрян С.Г. Нормотермическая кардиохирургия. Сравнительный анализ гемодинамики при операциях реваскуляции миокарда в условиях гипо- и нормотермии. Клиническая физиология кровообращения. 2006, Л З, с.63.).
Использование двух типов растворов имеет следующие недостатки:
• создает риск повреждения миокарда из-за возможных ошибок в последовательности применения растворов;
• снижает оперативность управления кардиоплегией, что особенно критично при педиатрических кардиооперациях, а также операциях у новорожденных и грудных детей с малой массой тела;
• повышает логистические расходы на приобретение и хранение двух типов препаратов.
Поиск высокоэффективных кардиоплегических растворов, для повышения защиты миокарда, расширения показаний для проведения операций и снижения летальности при кардиооперациях в условиях искусственного кровообращения с использованием кровяной кардиоплегии, а так же обладающих универсальностью, простыми в изготовлении и применении, в том числе возможностью промышленного производства, является одним из основных направлений создания новых кардиоплегических растворов.
Раскрытие изобретения Авторами была проведена работа по развитию изложенного в [5] подхода к кровяной кардиоплегии, в том числе направленная на использование одного кардиоплегического раствора как для достижения асистолии, так и ее поддержания.
Авторами был проанализирован состав кардиоплегических растворов, приведенных в работах [1-5], а также используемые при кардиооперациях в условиях искусственного кровообращения варианты инфузионной терапии.
В состав большинства кардиоплегических составов входит калия хлорид и часто - магния сульфат. Именно ионы калия и магния ответственны за остановку сердца. В тоже время, при инфузионной терапии часто применяются специальные растворы для коррекции уровня рН, повышения осмолярности, нормализации ионного состава крови, компенсации потери крови и заполнения объемов аппарата искусственного кровообращения. Эти растворы также могут содержать различные соли калия и магния. Для корректного рассчета подаваемого в кровь пациента объема кардиоплегического раствора, содержание в нем калия и магния желательно указывать не в объеме соответствующих солей, а в количестве ионов калия и магния. Это упрощает расчет количества ионов в крови пациентов при наличии сопутствующей инфузионной терапии.
Согласно описанию по [5], был изготовлен высококалиевый раствор HKPN°1. При этом концентрация хлорида калия составила 7,45 г/литр, сульфата магния - 2,2 г/литр, трометамола -0,08 г/литр, маннитола - 30 г/литр. После стерилизации, уровень рН составил 7,7. Изготовленный раствор использовался для проведения кровяной кардиоплегии при операциях коронарного шунтирования, а также был использован для контроля продолжительности хранения раствора. В [5] был заявлен срок хранения до 12 месяцев при комнатной температуре.
С данным раствором было проведено 18 операций. В первых 9 операциях для достижения асистолии раствор первоначально вводился в соотношении 1 :4 с кровью со скоростью 250 - 300 мл/мин в течение 6 минут. У 7 пациентов асистолия произошла в интервале 1-2 минут, у 2 в интервале 3-6 минут. У следующих 9 пациентов, если асистолия не наступала в течение 3 минут, изменяли соотношение раствора и крови на 1 :2. Так было сделано у 4 пациентов, и у всех них после изменения соотношения раствора и крови асистолия была достигнута в течение 1 минуты, т.е. в интервале 3- 4 минут после начала введения раствора. После достижения асистолии у первых 9 пациентов раствор вводили со скоростью 100 - 150 мл/мин и соотношением с кровью 1 :8. При этом у двух пациентов отмечалось возобновление электромеханической активности желудочков сердца, а у трех - активность предсердий. Во всех указанных случаях изменяли соотношение раствора и крови на 1 :2 в течение одной минуты, после чего асистолия восстанавливалась во всех случаях. У следующих 9 пациентов после достижения асистолии раствор также вводили со скоростью 100 - 150 мл/мин, но в соотношении с кровью 1 :6. При этом только у одного пациента отмечалась активность предсердий. В данном случае также изменяли соотношение раствора и крови на 1 :2 в течение одной минуты, после чего полная асистолия восстанавливалась. У данных 9 пациентов, перед остановкой подачи кардиоплегического раствора для очистки операционного поля на время наложения дистального анастомоза в течение одной минуты изменяли соотношение раствора и крови на 1 :2. У данных 9 пациентов не отмечалось возобновления электромеханической активности сердца во время и после наложения дистальных анастомозов.
Было обнаружено, что через 3 месяца хранения раствора НКР N°l, изготовленного по [5], уровень рН в нем начинает снижаться и выходит за установленную при изготовлении границу уровня 7.7. Поддержание слабощелочного рН в заданных пределах необходимо для обеспечения профилактики лактат-ацидоза в условиях остановленного сердца. Таким образом, заданного объема трометамола в пределах 0,06 - 0,08 г/л недостаточно для обеспечения первоначально установленного уровня рН при длительном хранении. Это является серьезным препятствием для промышленного производства данного препарата. Для устранения данного препятствия Авторы увеличили объем трометамола в пределах 0,06 - 1 ,0 г/л с целью усиления буфера рН, что позволило компенсировать повышение кислотности раствора при его длительном хранении. Однако, при увеличении содержания трометамола возрастает уровень рН раствора. Для удержания уровня рН предложено использовать любую фармацевтически приемлемую кислоту. Применение для этой цели неорганической кислоты, например серной кислоты или хлористоводородной кислоты, требует более высокой точности при ее дозировании. Органические кислоты, например лимонная кислота или уксусная кислота, являются более слабыми и точный подбор их количества упрощается. Но при этом органических кислот по абсолютному объему требуется в 2 - 3 раза больше. Возможно использование двух типов кислот, когда, например, при помощи хлористоводородной кислоты устанавливается грубо требуемый уровень рН раствора, а его точное значение достигается при помощи уксусной кислоты. Применяемый в данном составе трометамол является химическим основанием и может быть заменен на любое другое фармацевтически приемлемое основание. Например, при наличии у пациента почечной или печеночной недостаточности, а также дыхательной недостаточности, трометамол желательно заменить на бикарбонат натрия.
Для пациента с выраженной почечной недостаточностью и показанием к проведению операции аортокоронарного шунтирования был изготовлен кардиоплегический раствор без трометамола, в котором концентрация хлорида калия составила 7,45 г/литр, сульфата магния - 2,2 г/литр, бикарбоната -2 г/литр, маннитола - 30 г/литр. После стерилизации, уровень рН составил 7,7. Кардиооперация прошла успешно, ухудшения деятельности почек не произошло.
При выполнении кардиооперации в условиях искусственного кровообращения велик риск развития отека миокарда и головного мозга. Поэтому кардиоплегические растворы, как правило, изготавливают гиперосмолярными. В [5] для поддержания осмолярности в пределах 407 - 425 мОсм/кг используется маннитол. Однако, в некоторых случаях при использовании маннитола возможно развитие реакций гиперчувствительности, по типу анафилактоидного шока. В этом случае целесообразно использование других фармацевтически приемлемых диуретиков, например ионов натрия, глюкозы, декстрозы, сорбитола, коллоидов или комбинации этих веществ.
Для пациента с гиперчувствительностью к маннитолу и показанием к проведению операции аортокоронарного шунтирования для поддержания необходимого уровня осмолярности 425 мОсм/кг изготовили кардиоплегический раствор, в котором маннитол заменили на глюкозу. Концентрация хлорида калия составила 7,45 г/литр, сульфата магния - 2,2 г/литр, трометамола -0,08 г/литр, глюкозы 25 г/литр. Кардиооперация прошла успешно, аллергических реакций выявлено не было.
При выполнении кардиоопераций введение диуретков не рекомендуется, если исходная осмоляльность плазмы крови пациента свыше 320 мОсм/кг. Такие показатели осмолярности могут встречаться у пациентов с хронической почечной недостаточностью, декомпенсированным диабетом. В этих случаях не целесообразно включение диуретиков в состав кардиоплегического раствора. При выполнении данным пациентам кардиооперации, управление осмолярностью плазмы крови осуществляется специальными мероприятиями, например гемодиализом, независимо от использования кардиоплегического раствора. В нашей практике для проведения операции коронарного шунтирования пациенту с хронической почечной недостаточностью, находящемуся на гемодиализе, и имеющему повышенную осмолярность крови, был изготовлен кардиоплегический раствор без диуретиков, в котором концентрация хлорида калия составила 7,45 г/литр, сульфата магния - 2,2 г/литр, трометамола - 0,08 г/литр. Кардиооперация прошла успешно, ухудшения состояния пациента не произошло.
Пациенту, имеющему повышенную чувствительность к сульфату магния назначили операцию аортокоронарного шунтирования. Был изготовлен кардиоплегический раствор без сульфата магния, но с повышенным содержанием хлорида калия. Концентрация хлорида калия в растворе составила 10 г/литр, трометамола - 0,08 г/литр, маннитола - 30 г/литр. Кардиооперация прошла успешно, аллергических реакций у пациента выявлено не было. В другом случае, пациент перенес инфаркт миокарда и имел угрозу отека мозга. Ему была назначена терапия, включающая в том числе внутривенное введение 25% раствора сульфата магния в количестве 20 мл. два раза в день. Для проведения операции коронарного шунтирования был изготовлен кардиоплегический раствор с пониженным содержанием сульфата магния - 4 ммоль/л. Концентрация хлорида калия в растворе составила 7,45 г/литр, сульфата магния - 1 г/литр, трометамола - 0,08 г/литр, маннитола - 30 г/литр. Кардиооперация прошла успешно, отека мозга и миокарда не обнаружено.
Для дальнейших исследований был изготовлен модифицированный раствор с более высоким содержанием калия хлорида, трометамола и с добавлением хлористоводородной кислоты. Концентрация хлорида калия составила 8,38 г/литр, сульфата магния - 2,34 г/литр, трометамола -0,5 г/литр, маннитола - 35,9 г/литр, хлористоводородной кислоты - 3.2 мл/литр. При этом уровень рН после стерилизации составил 7,8. Изготовленный раствор использовался для проведения кровяной кардиоплегии при дальнейших операциях коронарного шунтирования, а также был использован для контроля продолжительности хранения раствора. С данным раствором было проведено 17 операций. Раствор первоначально вводился в соотношении 1 :4 с кровью со скоростью 250 - 300 мл/мин. У 14 пациентов асистолия произошла в интервале 1-2 минут, у одного пациента на 4-й минуте. У одного пациента асистолия не наступила в течение 4 минут , после чего изменили соотношение раствора и крови на 1 :2, после чего асистолия была достигнута в течение 1 минуты. После достижения асистолии раствор вводили со скоростью 100 - 150 мл/мин и соотношением с кровью 1 :8. Только у одного пациента произошло возобновление электромеханической активности сердца, при этом изменили соотношение раствора и крови на 1 :2 в течение одной минуты, и асистолия восстанавливалась. Активности предсердий не отмечалось.
Затем был изготовлен раствор с низким содержанием калия хлорида, концентрация которого составила 3,0 г/литр, сульфата магния - 2,1 г/литр, трометамола - 0,2 г/литр, маннитола - 30 г/литр. В качестве фармацевтически приемлемой кислоты была взята уксусная кислота до рН 7.2. После стерилизации рН составил 7,1. Изготовленный раствор использовался для проведения кровяной кардиоплегии при операциях коронарного шунтирования, а также был использован для контроля продолжительности хранения раствора. С данным раствором было проведено 7 операций. Раствор первоначально вводился в соотношении 1 :1 с кровью со скоростью 250 - 300 мл/мин. У всех 7 пациентов асистолия произошла в интервале 1-2 минут. После достижения асистолии раствор вводили со скоростью 100 - 150 мл/мин и соотношением с кровью 1 :4. Только у одного пациента отмечалась активность предсердий, при этом изменили соотношение раствора и крови на 1 :2 в течение одной минуты, и активность прекратилась.
В последней партии был изготовлен раствор с весьма высоким содержанием калия хлорида и повышенным содержанием трометамола. Концентрация хлорида калия составила 15 г/литр, сульфата магния - 2,5 г/литр, трометамола - 1 г/литр, маннитола - 40 г/литр. В качестве фармацевтически приемлемой кислоты была взята лимонная кислота до рН 9.0. При этом уровень рН после стерилизации составил 8,9. Изготовленный раствор использовался для проведения кровяной кардиоплегии при операциях коронарного шунтирования, а также был использован для контроля продолжительности хранения раствора. С данным раствором было проведено 10 операций. Раствор в течение всей операции вводился со скоростью 100 - 150 мл/мин мл/мин. Для достижения асистолии раствор вводили в соотношении 1 :4 с кровью. У всех 10 пациентов асистолия произошла в интервале 1-2 минут. После достижения асистолии раствор вводили при соотношении с кровью 1 :10. При этом возобновления активности желудочков и предсердий не отмечалось.
На 5 пациентах был испытан способ изменения содержания калия хлорида в кардиоплегическом растворе непосредственно в ходе операции. Для этой цели использовался изготовленный нами кардиоплегический раствор с низким содержанием калия хлорида, концентрация которого составила 3,0 г/литр, сульфата магния - 2,1 г/литр, трометамола - 0,2 г/литр, маннитола - 30 г/литр, уксусная кислота - 5.2 мл/литр. Дополнительно использовался программируемый шприц-дозатор, в который был заправлен раствор калия хлорида (30%). Выход раствора калия хлорида из шприца- дозатора производился в кардиоплегическую магистраль, где происходило его смешение с готовым раствором перед подачей в коронарное русло. В шприце- дозаторе было предусмотрено два режима инфузии - для достижения асистолии и поддержания асистолии. Расчетная концентрация хлорида калия в кардиоплегической магистрали соответственно составляла 8.38 и 3,0 г/литр. При этом скорость подачи кардиоплегической смеси была постоянной и составляла 250 мл/мин при соотношении раствора с кровью 1 :4. Для мониторинга параметров смеси универсального кардиоплегического раствора и крови при входе ее в коронарное русло, а также параметров крови в системе искусственного кровообращения использовались мониторы параметров крови CDITM 500, компании Terumo, позволяющие в режиме реального времени получать содержание ионов калия. У всех 5 пациентов после включения первой программы достижения асистолии, она произошла в интервале 1-3 минут. После достижения асистолии шприц- дозатор переключали в режим поддержания асистолии. На время обеспечения чистого операционного поля прекращали подачу кардиоплегической смеси и работу инфузионных насосов. При этом возобновления активности желудочков и предсердий не отмечалось.
Результаты опытов по длительному хранению изготовленных растворов с высоким содержанием трометамола (до 1 мг/литр) и добавлением фармацевтически приемлемой кислоты, показали, что срок хранения данных растворов при комнатной температуре составит не менее двух лет при сохранении требуемого уровня рН в пределах 7.1 - 8,9. Это позволяет осуществлять промышленное производство данных растворов, что имеет весьма существенное значение. Аптечное производство данных препаратов непосредственно перед применением может производиться с добавлением минимального количества фармацевтически приемлемой кислоты в пределах от 0.1 мл и трометамола в пределах от 0.06 г/литр для обеспечения требуемого уровня рН с учетом предполагаемого соотношения препарата и крови.
В результате получен весьма широкий диапазон изменения допустимых соотношений компонентов кардиоплегического раствора. Изготовленные варианты растворов во всем диапазоне имеют индивидуальные особенности, делающие их предпочтительными при определенных условиях. Так, скорость подачи кардиоплегической смеси в пределах 250 - 300 мл/мин обеспечивает достаточный приток крови к сердцу и обеспечивает его качественную защиту от ишемии даже в условиях гипертрофии миокарда. При такой скорости предпочтителен раствор с содержанием калия хлорида в пределах от 3 до 9 г/литр. Но такая скорость подачи раствора может быть недопустимой при некоторых патологиях миокарда или педиатрических кардиооперациях, поскольку может вызвать повреждение миокарда. Высокая скорость подачи раствора приводит также к увеличению гемодилюции, что может быть нежелательно при определенных условиях. При низких скоростях подачи раствора (от 20 до 150 мл/мин) предпочтителен раствор с высоким содержанием калия хлорида в пределах от 9 до 15 г/литр. На количественное соотношение компонентов раствора существенное влияние оказывает его соотношение с кровью. Традиционным является соотношение 1 :4, поскольку при этом имеется достаточно крови для обеспечения защиты миокарда и кардиоплегический раствор представлен в достаточном объеме. Данное соотношение позволяет проводить длительную кардиоплегию с обеспечением необходимой защиты миокарда. Однако на короткое время можно безопасно уменьшить данное соотношение в интервале от 1 :4 до 1 : 1 с целью ускорения достижения асистолии или насыщения миокарда компонентами раствора перед прекращением подачи кардиоплегической смеси для очистки операционного поля. Также, мы рекомендуем временно уменьшать данное соотношение до 1 : 1 при самопроизвольном возобновлении работы сердца или возникновении активности предсердий до восстановления полной асистолии. Увеличение соотношения раствора и крови от 1 :4 до 1 :10 необходимо при применении этого же раствора для поддержания ранее достигнутой асистолии. При некоторых патологиях сосудов сердца или педиатрических кардиооперациях предпочтительно иметь низкую и постоянную скорость подачи смеси крови и кардиоплегического раствора. В данном случае эффективным решением может быть использование низкокалиевого универсального раствора и шприца-дозатора с раствором калия хлорида для изменения концентрации калия хлорида в подаваемой смеси крови и кардиоплегического раствора.
Описываемый способ использования кардиоплегического раствора может наиболее эффективно применяться в условиях нормотермии, когда не производится охлаждения самого раствора, сердца и организма пациента. При этом в части применения при операции универсального кардиоплегического раствора отсутствуют ограничения по длительности проведения кардиоплегии за счёт отсутствия ишемии и реперфузионных повреждений во время и после её проведения. Данное показание способствует снижению осложнений при проведении операций, расширяет показания к проведению операций в условиях искусственного кровообращения за счет тех пациентов, которым отказано в проведении кардиоопераций в условиях гипотермии.
Данный кардиоплегический раствор можно применять и в условиях гипотермии в тех случаях, когда гипотермия является традиционной или обязательной практикой в кардиоклинике, или при возникновении нештатной ситуации в ходе выполнения операции, когда необходим длительный перерыв в подаче кардиоплегической смеси. При этом рекомендуется использование поверхностной (31-35°С) и умеренной (25-30°С) гипотермии, поскольку при более глубоком охлаждении кардиоплегического раствора ухудшаются защитные свойства крови.
Технический результат изобретения заключается в повышении защиты миокарда, расширении показаний для проведения операций и снижении летальности при кардиооперациях в условиях искусственного кровообращения с использованием кровяной кардиоплегии, а также в универсальности кардиоплегического раствора.
Предложенный новый кардиоплегический раствор Авторами назван универсальным, поскольку он позволяет:
• использовать один препарат для достижения асистолии и поддержания достигнутой асистолии, что создает удобство в его применении, упрощает проведение операции, снижает риск ошибок в применении растворов, снижает себестоимость операции;
• изготавливать препарат промышленным способом со сроком хранения препарата не менее 2-х лет с сохранением заданного уровня рН, изготавливать препарат непосредственно перед операцией, изготавливать препарат непосредственно в ходе операции, варьируя его параметры;
• проводить кардиоплегию по типовой схеме или по персонифицированной схеме, разработанной индивидуально для пациента;
• использовать различные способы изменения параметров кардиоплегической смеси непосредственно в процессе операции: изменение соотношения кардиоплегического раствора и крови или изменение концентрации калия хлорида в кардиоплегическом растворе;
• использовать кардиоплегический раствор как при нормотермической, так и гипотермической технике проведения операций; Также, предложенный универсальный кардиоплегический раствор позволяет:
• обеспечить непрерывность подачи кардиоплегического раствора при переходе от режима остановки сердца к режиму поддержания асистолии, что обеспечивает отсутствие перерыва в защите миокарда;
• сократить время от начала ввода кардиоплегической смеси до наступления асистолии;
• снизить риски: длительного процесса остановки сердца при наступлении асистолии, появления активности и фибрилляции сердца до наступления асистолии, возобновления сердечных сокращений во время поддержания асистолии;
• изменять параметры кардиоплегической смеси непосредственно в процессе операции в зависимости от активности миокарда и биохимических параметров крови пациента, в том числе и с использованием ЭВМ.
Предметом данного изобретения является новый универсальный кардиоплегический раствор, который содержит следующие фармацевтически приемлемые компоненты:
Ионы калия 40,2 - 200,1 ммол/л;
Ионы магния 0 - 24,3 ммол/л;
Основание и кислота, обеспечивающие рН раствора 7,1- 8,9;
Дистиллированная вода, мл - до 1000
в препарате, основанием может быть любое фармацевтически приемлемое основание, например трометамол или бикарбонат натрия;
а также, в препарате кислота является одной или несколькими фармацевтически приемлемыми кислотами, выбранными из группы органических или неорганических кислот, например серной кислотой, хлористоводородной кислотой, лимонной кислотой, уксусной кислотой.
Предметом данного изобретения является новый универсальный кардиоплегический раствор, который содержит следующие фармацевтически приемлемые компоненты:
Ионы калия 40,2 - 200,1 ммол/л;
Ионы магния 0 - 24,3 ммол/л;
Основание и кислота, обеспечивающие рН раствора 7,1- 8,9;
Фармацевтически приемлемый диуретик обеспечивающий осмоляльность в пределах 275 - 460 мОсм/кг.;
Дистиллированная вода, мл - до 1000 в препарате диуретиком может быть любой фармацевтически приемлемый диуретик, например маннитол, глюкоза, декстроза, сорбит.
Предпочтительный состав для получения универсального кардиоплегического раствора, содержит компоненты:
Хлорид калия, г - 7,45
Сульфат магния, г - 2,34
Трометамол, г - 0,5
Хлористоводородная кислота 1М, до уровня рН 7,6-8,0
Маннитол, г - 35,9
Дистиллированная вода, мл - до 1000;
а также, предпочтительный состав для получения универсального кардиоплегического раствора, содержит компоненты:
Хлорид калия, г - 8,38
Сульфат магния, г - 2,34
Трометамол, г - 0,5
Хлористоводородная кислота 1М, до уровня рН 7,6-8,0
Маннитол, г - 35,9
Дистиллированная вода, мл - до 1000.
Наиболее предпочтительными (для промышленного изготовления универсального кардиоплегического раствора), являются следующие два состава раствора:
А. Содержащий компоненты:
Хлорид калия, г - 7,45
Сульфат магния, г - 2,34
Трометамол, г - 0,5
Хлористоводородная кислота 1М, до уровня рН 7,6-8,0
Маннитол, г - 35,9
Дистиллированная вода, мл - до 1000
Б. Содержащий компоненты:
Хлорид калия, г - 8,38
Сульфат магния, г - 2,34
Трометамол, г - 0,5
Хлористоводородная кислота 1М, до уровня рН 7,6-8,0
Маннитол, г - 35,9 Дистиллированная вода, мл - до 1000
Основное отличие раствора Б от раствора А, состоит в более высокой концентрации калия хлорида, что при равных объемах подачи кардиоплегической смеси обеспечивает более быстрое достижение асистолии, но требует большего внимания за объемом вводимого раствора с целью недопущения гиперкалиемии. Использование раствора А снижает риск гиперкалиемии, но повышает риск более длительной остановки сердца и возникновения фибрилляций.
Было обнаружено, что при проведении кровяной кардиоплегии повышение объема подачи хлорида калия в крови сокращает время до наступления асистолии и уменьшает риск проявления фибрилляций желудочков и активности сердца при его остановке.
Было обнаружено, что поддержание достигнутой асистолии эффективнее производить не заменой одного типа раствора на другой (высококалиевого на низкокалиевый), а изменением объема подачи одного универсального кардиоплегического раствора или изменением соотношения активных компонентов раствора и крови. При этом изменять объем вводимого в составе кардиоплегического раствора калия хлорида можно:
• за счет изменения скорости подачи раствора относительно крови;
• за счет изменения его концентрации в растворе при неизменной скорости подачи раствора и крови;
• за счет одновременного изменения скорости подачи раствора и крови;
• за счет комбинации трех изложенных выше способов.
Выбор конкретного способа изменения уровня калия в кардиоплегической смеси зависит от этапа кардиоплегии, опыта хирургической бригады и от наличия необходимого перфузионного оборудования и оборудования для смешивания компонентов раствора.
Под этапами кардиоплегии мы понимаем следующие процессы:
• Первоначальное достижение асистолии. Как правило, при использовании раствора со средним уровнем калия (7,45 - 8,38 г/л) и соотношением кардиоплегического раствора и крови 1 :4, асистолия достигается за 1 - 3 минуты и происходит без фибрилляции желудочков сердца и без активности предсердий. Однако у некоторых пациентов на достижение асистолии уходит более 4 минут и она может происходить через фибрилляцию, что негативно сказывается на безопасности миокарда. В данных случаях нами рекомендуется до достижения асистолии увеличить содержания калия хлорида в растворе вплоть до 15 г/л., или изменить соотношение раствора к крови с 1 :4 до 1 :2 или 1 :1. При использовании раствора с низким уровнем калия (3,0 - 7,44 г/л), соотношение кардиоплегического раствора и крови должно изменяться в пределах от 1 : 1 до 1 :4, при этом также уверенно будет достигаться асистолия. При использовании раствора с высоким уровнем калия (8,39 - 15 г/л), соотношение кардиоплегического раствора и крови должно соответственно изменяться в пределах от 1 :4 до 1 :10;
• Повторное достижение асистолии, если сердце незапланированно возобновило электромеханическую активность. Рекомендуется до достижения повторной асистолии увеличить содержание калия хлорида в растворе вплоть до 15 г/л., или уменьшить соотношение раствора к крови;
• Поддержание достигнутой асистолии. Рекомендуется снизить содержания калия хлорида в растворе вплоть до 3,0 г/л., или изменить соотношение раствора к крови от 1 :4 вплоть до 1 :10. Если в процессе поддержания достигнутой асистолии произошло самостоятельное возобновление активности сердца, то после достижения повторной асистолии, необходимо поддерживать уровень калия в растворе на более высоком уровне или поддерживать более высокое соотношение раствора к крови;
• Подготовка к временному прекращению подачи кардиоплегической смеси на период требуемой очистки операционного поля. Перерыв в подаче кардиоплегической смеси может составить от 10 до 30 минут. Рекомендуется за одну минуту до прекращения подачи смеси увеличить содержания калия хлорида в растворе до 15 г/л., или увеличить соотношение раствора к крови;
• Подготовка к прекращению кардиоплегии и восстановлению работы сердца. Рекомендуется за 10 минут до прекращения кардиоплегии снизить содержание калия хлорида в растворе до 3,0 г/л. и изменить соотношение раствора к крови до 1 : 10.
Указанные компоненты раствора в рамках указанных концентраций в расчете на 1 литр позволяют эффективно решать задачи кардиоплегии и обеспечивать защитные функции, включая: сохранение насосной функции сердца, устранение ацидоза, поддержание уровня рН, предотвращение отека миокарда и головного мозга. При этом кровь выполняет другие необходимые функции для защиты миокарда: снабжает кислородом и питательными веществами, выводит продукты окисления, обеспечивает защиту от бактериального и вирусного заражения. Именно использование крови снимает ограничения на продолжительность проведения операции с использованием универсального кардиоплегического раствора.
В кардиоплегической смеси соотношение компонентов раствора и крови может изменяться от 1 :1 до 1 :10. Данное соотношение определяется в зависимости от концентрации калия в исходном растворе и решаемой задачей на конкретном этапе проведения кардиоплегии. Как правило, кардиоплегию начинают с соотношения компонентов раствора и крови 1 :4. В дальнейшем, при необходимости ускорения наступления асистолии или перед перерывом в подаче кардиоплегической смеси, данное соотношение можно увеличить, но не более чем до 1 :1. После достижения асистолии, или перед окончанием кардиоплегии, данное соотношение можно уменьшить, но не менее чем до 1 : 10.
Изобретение поясняется следующими чертежами.
Фиг.1. Схема использования универсального кардиоплегического раствора с помощью роликового насоса аппарата искусственного кровообращения (АИК). 1 - артериальный насос аппарата искусственного кровообращения; 2 - штуцер оксигенатора для артериальной перфузии; 3 - оксигенатор; 4 - штуцер оксигенатора для коронарной перфузии; 5 - магистраль для коронарной перфузии крови; 6 - насос для коронарной перфузии крови; 7— тройник, объединяющий исходный раствор и кровь, 8 - флакон с исходным раствором; 9 - насос аппарата искусственного кровообращения для подачи исходного раствора; 10 - магистраль для коронарной перфузии исходного раствора.
Фиг.2. Схема использования универсального кардиоплегического раствора при изменении в процессе операции содержания в нем калия хлорида с помощью шприца дозатора.
1 - артериальный насос аппарата искусственного кровообращения; 2 - штуцер оксигенатора для артериальной перфузии; 3 - оксигенатор; 4 - штуцер оксигенатора для коронарной перфузии; 5 - магистраль для коронарной перфузии крови; 6 - насос для коронарной перфузии крови; 7— тройник, объединяющий исходный раствор и кровь, 8 - флакон с исходным раствором; 9 - насос аппарата искусственного кровообращения для подачи исходного раствора; 10 - магистраль для коронарной перфузии исходного раствора; 11 - шприц-дозатор с раствором калия хлорида.
Фиг.З. Схема использования универсального кардиоплегического раствора с помощью шприца-дозатора. 1 - оксигенатор; 2 - шприц-дозатор с исходным раствором; 3 - штуцер оксигенатора для артериальной перфузии; 4 - штуцер оксигенатора для коронарной перфузии; 5 - артериальный насос аппарата искусственного кровообращения; 6 - насос аппарата искусственного кровообращения для коронарной перфузии; 7 - магистраль для коронарной перфузии крови.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают, данное изобретение.
Пример 1.
Введение универсального кардиоплегического раствора (УКР) с помощью роликового насоса аппарата искусственного кровообращения (Фиг.1). Данная схема является наиболее универсальной. Используется состав для получения универсального кардиоплегического раствора, содержащий компоненты:
Хлорид Калия- 8,38 г.
Магния сульфат - 2,34 г.
Трометамол - 0,5 г.
Маннитол - 35,9 г.
Хлористоводородная кислота 1М - до рН = 7,9
Дистиллированная вода, мл - до 1000
При этом осмоляльность составляет 440 мОсм/кг.
После начала операции и подключения больного к аппарату искусственного кровообращения перфузию проводят поддерживая температуру тела и сердца в пределах 25 - 37°С (оптимальная температура 36 - 37°С). После пунктирования аорты кардиоплегической иглой, исходный раствор постоянно смешивают с аутокровью из оксигенатора в соотношении 1 :4. Для остановки сердца УКР вводят в корень аорты или непосредственно в устья коронарные артерии, поддерживая давление при введении смеси- не более 100 мм.рт.ст. в корне аорты. После пережатия аорты УКР вводят в сердце в течение 5 минут до достижения устойчивой остановки сердца. УКР вводят со скоростью от 200 до 350 мл/мин. Для поддержания асистолии УКР вводят в корень аорты или непосредственно в устья коронарные артерии, поддерживая давление при введении смеси- не более 100 мм.рт.ст. в корне аорты, либо в коронарный синус, поддерживая давление при введении УКР - не более 50 мм.рт.ст. Для поддержания асистолии переходят на введение УКР со скоростью от 50 до 150 мл/мин, в соотношении с кровью 1 :8. Время введения, показатели объемной скорости введения УКР и соотношения исходного раствора и аутокрови из оксигенатора, определяются в зависимости от концентрации калия в крови пациента перед операцией, размеров и массы его сердца. После прохождение через сердце У Р попадает в общий кровоток. После завершения внутрисердечного этапа операции подачу УКР прекращают.
Пример 2.
Введение универсального кардиоплегического раствора (УКР) с помощью роликового насоса аппарата искусственного кровообращения при изменении в процессе операции содержания в нем калия хлорида с помощью шприца- дозатора (Фиг.2). Данная схема более предпочтительна при патологиях сосудистой системы сердца, когда предпочтительно соблюдать постоянную скорость перфузии кардиоплегической смеси. Используется состав, содержащий компоненты:
Хлорид Калия- 3,0 г.
Магния сульфат - 2,1 г.
Трометамол - 0,2 г.
Маннитол - 30,0 г.
Уксусная кислота 1М - до рН = 7,1
Дистиллированная вода, мл - до 1000
В шприц- дозатор заправлен раствор калия хлорида (30%).
После начала операции и подключения больного к аппарату искусственного кровообращения перфузию проводят поддерживая температуру тела и сердца в пределах 25 - 37°С (оптимальная температура 36 - 37°С). После пунктирования аорты кардиоплегической иглой, исходный раствор постоянно смешивают с аутокровью из оксигенатора в соотношении 1 :5. УКР вводят в корень аорты или непосредственно в устья коронарные артерии, поддерживая постоянное давление при введении смеси - не более 100 мм.рт.ст. в корне аорты. При этом скорость подачи раствора калия хлорида из шприца-дозатора устанавливают таким образом, чтобы концентрация в кардиоплегической магистрали составляла 8.0 г/литр. Для достижения асистолии параллельно с вводом УКР включают подачу раствора из шприца дозатора течение 5 минут до достижения устойчивой остановки сердца. При поддержании асистолии подача раствора из шприца- дозатора останавливается, а подача УКР продолжается. Подача УКР может приостанавливаться при необходимости очистки операционного поля на срок до 20 минут. В случае непредвиденного возобновления активности сердца, в дополнение к подаче УКР, включается подача калия хлорида из шприца дозатора до полного прекращения активности сердца. После прохождение через сердце УКР попадает в общий кровоток. После завершения внутрисердечного этапа операции подачу У Р прекращают.
Пример 3.
Введение УКР с помощью шприца-дозатора (фиг. 3). Данная схема более предпочтительна при педиатрических операциях, гемодинамически значимых патологиях сосудистой системы миокарда, нежелательности увеличения гемодилюции. Используется состав, содержащий компоненты:
Хлорид Калия- 15,0 г.
Магния сульфат - 2,5 г.
Трометамол - 1 ,0 г.
Маннитол - 40,0 г.
Лимонная кислота 1М - до рН = 8,9
Дистиллированная вода, мл - до 1 ООО
После начала операции и подключения больного к аппарату искусственного кровообращения перфузию УКР проводят, поддерживая температуру тела и сердца в пределах 25 - 37°С (оптимальная температура 36 - 37°С). После пунктирования аорты кардиоплегической иглой, остановка сердца происходит с помощью смешивания УКР, подающегося с помощью электронного шприца-дозатора и оксигенированной аутокрови, подающейся с помощью роликового насоса АИК в соотношении 1 :4. Для остановки сердца УКР вводят в корень аорты или непосредственно в устья коронарные артерии, поддерживая давление при введении смеси - не более 100 мм.рт.ст. в корне аорты. Первое введение УКР производится с момента пережатия аорты в течении 3-4 минут и продлевается в течение 1 мин после остановки сердца для достижения устойчивой асистолии. При этом, в зависимости от концентрации калия в крови пациента перед операцией, размеров и массы его сердца, объемная скорость подачи исходного раствора составляет от 40 до 70 мл/мин из шприца-дозатора, а скорость подачи аутокрови из оксигенатора АИК составляет от 160 до 280 мл/мин. После достижения устойчивой асистолии объемная скорость подачи УКР снижается. Задача этого этапа - поддержание устойчивой асистолии. С этой целью объемная скорость подачи исходного раствора шприцом-дозатором снижается до 6-17 мл/мин при одновременном снижении до 48-136 мл/мин объемной скорости подачи оксигенированной аутокрови, подающейся с помощью роликового насоса АИК, в соотношении от 1 :8 до 1 :10. Время введения, показатели объемной скорости введения УКР и соотношения исходного раствора и крови из оксигенатора, определяется в зависимости от концентрации калия в крови пациента перед операцией, размеров и массы его сердца. Для поддержания асистолии УКР вводят в корень аорты или непосредственно в устья коронарные артерии, поддерживая давление при введении смеси- не более 100 мм.рт.ст. в корне аорты, либо в коронарный синус, поддерживая давление при введении смеси- не более 50 мм.рт.ст.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Универсальный кардиоплегическй раствор, содержащий следующие фармацевтически приемлемые компоненты:
Ионы калия 40,2 - 200,1 ммол/л;
Ионы магния 0 - 24,3 ммол/л;
Основание и кислота, обеспечивающие рН раствора 7,1- 8,9;
Дистиллированная вода, мл - до 1000.
2. Универсальный кардиоплегическй раствор, содержащий следующие фармацевтически приемлемые компоненты:
Ионы калия 40,2 - 200,1 ммол/л;
Ионы магния 0 - 24,3 ммол/л;
Основание и кислота, обеспечивающие рН раствора 7,1- 8,9;
Фармацевтически приемлемый диуретик, обеспечивающий осмоляльность в пределах 275 - 460 мОсм/кг.;
Дистиллированная вода, мл - до 1000.
3. Универсальный кардиоплегическй раствор по п.2, отличающийся тем, что содержит следующее соотношение компонентов:
Хлорид калия, г - 7,45
Сульфат магния, г - 2,34
Трометамол, г - 0,5
Хлористоводородная кислота 1М до уровня рН 7,6-8,0
Маннитол, г - 35,9
Дистиллированная вода, мл - до 1000.
4. Универсальный кардиоплегическй раствор по п.2, отличающийся тем, что содержит следующее соотношение компонентов:
Хлорид калия, г - 8,38
Сульфат магния, г - 2,34
Трометамол, г - 0,5
Хлористоводородная кислота 1М до уровня рН 7,6-8,0
Маннитол, г - 35,9
Дистиллированная вода, мл - до 1000.
PCT/RU2015/000353 2014-07-11 2015-06-05 Универсальный кардиоплегический раствор (варианты) WO2016007041A1 (ru)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201700032A EA035702B1 (ru) 2014-07-11 2015-06-05 Универсальный кардиоплегический раствор (варианты)
US15/325,501 US10646511B2 (en) 2014-07-11 2015-06-05 Universal cardioplegic solution (variants)
JP2017522314A JP6629850B2 (ja) 2014-07-11 2015-06-05 汎用心停止液（変種）
BR112017000052-0A BR112017000052B1 (pt) 2014-07-11 2015-06-05 Soluções cardioplégicas para alcançar e para manter a assistolia alcançada em cardioplegia sanguínea
CN202211187936.0A CN115813947A (zh) 2014-07-11 2015-06-05 通用心脏麻痹液(多种变型)
ES15819585T ES2713434T3 (es) 2014-07-11 2015-06-05 Solución cardiopléjica universal (variantes)
CN201580037619.2A CN106659677A (zh) 2014-07-11 2015-06-05 通用心脏麻痹液(多种变型)
MX2017000438A MX2017000438A (es) 2014-07-11 2015-06-05 Solucion cardioplejica de propositos generales (variantes).
EP15819585.9A EP3167874B1 (en) 2014-07-11 2015-06-05 Universal cardioplegic solution (variants)
US16/843,376 US10987378B2 (en) 2014-07-11 2020-04-08 Universal cardioplegic solution (variants)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014128455/15A RU2574957C1 (ru) 2014-07-11 Кардиоплегический раствор (варианты)
RU2014128455 2014-07-11

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/325,501 A-371-Of-International US10646511B2 (en) 2014-07-11 2015-06-05 Universal cardioplegic solution (variants)
US16/843,376 Division US10987378B2 (en) 2014-07-11 2020-04-08 Universal cardioplegic solution (variants)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016007041A1 true WO2016007041A1 (ru) 2016-01-14

Family

ID=55064554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000353 WO2016007041A1 (ru) 2014-07-11 2015-06-05 Универсальный кардиоплегический раствор (варианты)

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10646511B2 (ru)
EP (1) EP3167874B1 (ru)
JP (1) JP6629850B2 (ru)
CN (2) CN115813947A (ru)
BR (1) BR112017000052B1 (ru)
EA (1) EA035702B1 (ru)
ES (1) ES2713434T3 (ru)
MX (1) MX2017000438A (ru)
TR (1) TR201901995T4 (ru)
WO (1) WO2016007041A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201600120839A1 (it) * 2016-12-01 2018-06-01 Valentina Valenti Soluzione cardioplegica con attivatori dell'autofagia per l'arresto diastolico del cuore in corso di interventi cardiochirurgici

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016007041A1 (ru) 2014-07-11 2016-01-14 Общество С Ограниченной Ответственностью "Кардиосистемфарма" (Ооо "Ксф") Универсальный кардиоплегический раствор (варианты)
CN113795247B (zh) * 2018-12-14 2024-04-05 陈益祥 用于心脏手术的稳定心脏麻痹液

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG52177B2 (en) * 1986-02-11 1998-06-30 Стефан Н. Найденов Cardioplegic solution
RU2145843C1 (ru) * 1997-06-16 2000-02-27 Вольгушев Валентин Евгеньевич Нормотермический кардиоплегический раствор
RU2161405C2 (ru) * 1994-12-12 2001-01-10 Шарлотт-Мекленбург Хоспитал Асорити Дуинг Бизнесс эз Каролинас Медикал Сентер Растворы для трансплантатов органов и способ трансплантации органа
RU2226093C1 (ru) * 2002-11-05 2004-03-27 Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ Кардиоплегический раствор "инфузол"
US20110020475A1 (en) * 2006-03-15 2011-01-27 Universitat Bern Cardioplegic solution

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2066374C (en) * 1991-04-19 2002-01-29 Paul E. Segall Solution for perfusing primates
US5306711A (en) * 1992-06-24 1994-04-26 Georgetown University Organ preservative solution
US5405742A (en) 1993-07-16 1995-04-11 Cyromedical Sciences, Inc. Solutions for tissue preservation and bloodless surgery and methods using same
US5656420A (en) 1995-02-24 1997-08-12 University Of Kentucky Research Foundation Method for employing the delta opioid dadle to extend tissue survival time during ischemia
US6492103B1 (en) 2000-01-31 2002-12-10 Organ Recovery Systems, Inc. System for organ and tissue preservation and hypothermic blood substitution
SE0002832D0 (sv) * 2000-08-07 2000-08-07 Jostra Ab Cardioplegic solution
RU2195878C2 (ru) 2000-09-21 2003-01-10 Областная клиническая больница № 1 Свердловской области Способ защиты больного при проведении операций аортокоронарного шунтирования
AU2009215884A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-27 President And Fellows Of Harvard College Cardioplegia solution for cardiac surgery
RU2413502C1 (ru) * 2009-07-24 2011-03-10 Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Кардиоплегический раствор "асн-бокерия-болдырева"
WO2016007041A1 (ru) 2014-07-11 2016-01-14 Общество С Ограниченной Ответственностью "Кардиосистемфарма" (Ооо "Ксф") Универсальный кардиоплегический раствор (варианты)

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG52177B2 (en) * 1986-02-11 1998-06-30 Стефан Н. Найденов Cardioplegic solution
RU2161405C2 (ru) * 1994-12-12 2001-01-10 Шарлотт-Мекленбург Хоспитал Асорити Дуинг Бизнесс эз Каролинас Медикал Сентер Растворы для трансплантатов органов и способ трансплантации органа
RU2145843C1 (ru) * 1997-06-16 2000-02-27 Вольгушев Валентин Евгеньевич Нормотермический кардиоплегический раствор
RU2226093C1 (ru) * 2002-11-05 2004-03-27 Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения РФ Кардиоплегический раствор "инфузол"
US20110020475A1 (en) * 2006-03-15 2011-01-27 Universitat Bern Cardioplegic solution

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3167874A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201600120839A1 (it) * 2016-12-01 2018-06-01 Valentina Valenti Soluzione cardioplegica con attivatori dell'autofagia per l'arresto diastolico del cuore in corso di interventi cardiochirurgici

Also Published As

Publication number Publication date
BR112017000052A2 (pt) 2017-11-07
JP6629850B2 (ja) 2020-01-15
TR201901995T4 (tr) 2019-03-21
US10646511B2 (en) 2020-05-12
EP3167874A1 (en) 2017-05-17
US10987378B2 (en) 2021-04-27
MX2017000438A (es) 2017-08-16
EA201700032A1 (ru) 2017-05-31
JP2017520629A (ja) 2017-07-27
EA035702B1 (ru) 2020-07-28
EP3167874A4 (en) 2017-12-27
US20200230171A1 (en) 2020-07-23
US20170143760A1 (en) 2017-05-25
CN106659677A (zh) 2017-05-10
BR112017000052B1 (pt) 2022-09-13
ES2713434T3 (es) 2019-05-21
RU2014128455A (ru) 2016-02-10
CN115813947A (zh) 2023-03-21
EP3167874B1 (en) 2018-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bartlett et al. Current status of extracorporeal life support (ECMO) for cardiopulmonary failure
Montisci et al. Management of refractory hypoxemia during venovenous extracorporeal membrane oxygenation for ARDS
US10987378B2 (en) Universal cardioplegic solution (variants)
Monk Acute normovolemic hemodilution
WO2012154220A2 (en) Method of resuscitation
Lehmann et al. Extracorporeal membrane oxygenation: experience in acute graft failure after heart transplantation
Shiroishi Myocardial protection: the rebirth of potassium-based cardioplegia.
Ginther et al. Use of del Nido cardioplegia solution and a low-prime recirculating cardioplegia circuit in pediatrics
RU2574957C1 (ru) Кардиоплегический раствор (варианты)
Alibrahim et al. Extracorporeal life support: four decades and counting
Pezzi et al. Liver rupture after cardiopulmonary resuscitation (CPR) and thrombolysis
EP1307209B1 (en) Cardioplegic solution
Nagata et al. Anesthetic management of a patient with deteriorated cardiac function following cardiopulmonary resuscitation
Lefemine et al. Concepts in assisted circulation
Molina et al. Pressurized rapid cardioplegia versus administration of exogenous substrate and topical hypothermia
Kim et al. Successful management of potential non-heart-beating donor with extracorporeal membrane oxygenation: A case report
Mama Anesthesia for cardiopulmonary bypass
RU2571058C1 (ru) Способ проведения кардиоплегии (варианты)
Durantaş et al. Our Anesthesia Management in Laparoscopic Cholecystectomy of a Patient With a Left Ventricular Assist Device.
Vegas Weaning from CPB
Singh et al. Use of integrated extracorporeal membrane oxygenator in anomalous left coronary artery to pulmonary artery: Better survival benefit
Amberman et al. Minimizing reperfusion injuries: successful resuscitation using eCPR after cardiac arrest on a post-operative Norwood patient
Manickam et al. Extracorporeal Membrane Oxygenation in Respiratory Diseases in Adults
Ikeda Exsanguination cooling
Novotny et al. Can profound hypernatremic dehydration ever be a good thing?

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15819585

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017522314

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2017/000438

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15325501

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112017000052

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201700032

Country of ref document: EA

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015819585

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015819585

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112017000052

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20170102