CN106659677A - 通用心脏麻痹液(多种变型) - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药学、更具体涉及心脏外科,且当在正常体温条件下、也在低体温条件下施行心脏麻痹时,可用于保护心脏免于缺血。通用心脏麻痹液包含以下可药用物质:钾离子;镁离子;提供7.1‑8.9的范围内的pH缓冲的碱和酸;提供275‑460mOsmol/kg的范围内的渗克分子浓度的利尿剂。所述溶液用于在人工血液循环条件下维持心功能,尤其用于实现和保持心搏停止。使用所述通用心脏麻痹液的方法通过以下提供转变来维持心搏停止(一旦实现了心搏停止):降低所述溶液的初始组分的供应速度(相对于自体血的供应速度),由此降低溶液的组分对于自体血的比例。
Description
技术领域
本发明涉及医药学、更具体涉及心脏外科,且当施行心脏麻痹时,可用于保护心脏免于缺血。
发明背景
用于进行心脏麻痹的可用的心脏麻痹液和方法的讨论见于D.Yu.Romanovsky的论文“The Pathophysiological Evaluation of Methods for Myocardium Protection inCoronary Artery Bypass Surgery with Cardiopulmonary Bypass.”.Extendedabstract of Cand.Sci.(Med.),St.Petersburg,2004[1].作者鉴定了以下的心脏麻痹的基本技术:
1.冷晶体心脏麻痹(CCC)和低体温灌注。在比较研究进行中,作者使用冷晶体心脏麻痹(CCC),其由B.A.Konstantinov在1981提出,且基于两种溶液配制物的连续应用:用于心脏麻痹的高钾溶液配制物和用于之后的灌注的低钾溶液配制物。该方法的缺点是需要冷却心脏和全身,和在心肌使用心脏麻痹液作为血液代用品,由此带来了手术并发症的巨大风险。
2.间歇温血钾心脏麻痹(IWBPC)和温度正常灌注。作者进行了他的比较研究,其基于心脏麻痹递送操作,较早由A.M.Calafiore和coauthors描述(Calafiore AM,Teodori G,Mezzetti A,Bosco G,Verna AM,Di Giammarco G,et al.Intermittent Antegrade WarmBlood Cardioplegia.Ann Thorac Surg 1995Feb;59:398-402),涉及在血液心脏麻痹导管中递送30%纯氯化钾溶液。因此,所述方法不需要特殊的心脏麻痹液。心脏麻痹混合物为血液和氯化钾的组合。该方法的缺点为药物剂量和施行时间误差的高风险。高钾水平可导致心功能恢复失败,而低钾水平能导致心脏搏动的突然恢复,能量源耗竭,并因此导致心肌缺血。该方法的另一个缺点是心脏麻痹混合物缺乏另外的保护心肌的药物。当在手术期间有必要长时间阻断心脏麻痹的递送以净化手术部位的血液时,这可能具有负面后果。
3.冷血钾心脏麻痹(CBPC)和温度正常灌注(“温体、冷心”)。该方法包括使用与冷血混合的晶体心脏麻痹液,用于心脏灌注。为进行比较研究,作者“提出并将用于递送血液心脏麻痹的简单和可广泛获得的溶液引入临床实践。所述溶液主要基于依据药典的溶液使用最低组分…制备”。该方法的缺点中应该提及的一个是该方法不能避免低体温对心肌的负面影响,因为冷血阻止酸碱和渗透内稳态的充分维持,且由于较高的粘度和间质性水肿其不能渗透至最小的毛细血管中。
除以上所述之外,还应该提及以下。
[1]中描述的CCC操作,其包括两个相当复杂的配制物的自制备溶液(用于心脏麻痹的高钾溶液和用于之后的灌注的低钾溶液),很少用于实践中。原因为制备所述溶液需要高劳动量,且需要控制所产生药物的质量。在大多数情况中,使用工业可获得的晶体心脏麻痹液(例如Custodiol)在CCC操作期间实现心脏麻痹和心搏停止的维持。该操作应用数年来,已经研发了用于冷心脏麻痹的几十个其他配制物,但减少与心肌和全身的冷却相关的手术并发症和使用血液代用品的挑战仍然存在。
冷晶体心脏麻痹的一个选择项是温血心脏麻痹,其使用患者自身的温血用于心肌保护。然而,在该领域中没有普遍建立的或通常明显的技术方案。一些作者选择将冷-和温-血心脏麻痹操作组合。因此,使用进行中无冷却的IWBPC操作(氯化钾注射)[1]必须防止相关的并发症。然而,在名称为Method for Patient Protection in Coronary ArteryBypass Graft Surgery(Oblast Clinical Hospital No 1,Sverdlovsk Oblast)[2]的发明RU 2195878C2中,建议通过冷却心肌的同时保持患者的正常体温来提供另外的心肌保护:“将心脏麻痹液冷却至6–8°С,并间歇地以25-至30-分钟的间隔灌注至冠脉中,同时通过将无菌碎冰置入心包腔中提供另外的心肌的局部冷却”。在[1]中描述的CBPC操作基于用于冷血心脏麻痹的晶体溶液的应用,即,基于混合冷血和血液代用品溶液。在低体温,血液丧失其运输功能,因为其粘度和血红蛋白氧亲和力增加,而且,在最好的情况下,将其用于心脏保护不实际,或者在最坏的情况下,可引起小毛细血管的血栓形成,发展为心肌梗死或中风,其受微脉管系统瘫痪影响,为乳酸酸中毒和伴有多器官功能衰竭的低渗间质脑水肿的结果。
在Juergen Martin和Christoph Benk的论文“Blood Cardioplegia”,UniversityHospital Freiburg,Department of Cardiovascular Surgery,MMCTS(2006年10月9日).doi:10.1510/mmcts.2004.000745[3]中,作者描述了多种递送血液心脏麻痹的方法,并提供了其标准流程,包括冷诱导直至完全实现心脏麻痹停止,以20-分钟的间隔重复1min的冷血心脏麻痹再输注,并加温终端再灌注,随后放开主动脉钳,即,当该操作的主要阶段完成时。在该论文中,提及了目的为在放开主动脉钳之前防止任何再灌注心肌损伤的“连续温血心脏麻痹”。“然而,大多数外科医生在远端吻合的构建期间停止心脏麻痹流几分钟,导致‘无意的’心肌缺血。此外,心脏麻痹超剂量是使用该技术潜在的问题。”这清楚地表明当在放开主动脉钳之前应用连续温血心脏麻痹时,作者对保护心肌免于缺血、再灌注损伤和高钾血(该方法的主要问题)没有明确的解决方法。在G.E.Morgan和M.S.Mikhail的书Clinical Anesthesiology,Book 2(由英语翻译),M.-SPb:BRShOM-Nevsky DialectPubl.,2000[4]中指出了类似的问题,在书中他们提及连续温血心脏麻痹的偶然应用在心肌保护方面可能优于间歇低体温心脏麻痹,但失血方面的缺陷使得手术操作变得复杂,此外,温度正常的心脏外科是在缺乏低体温保护(尤其是关于脑)的情况下进行的。
因此,基于上文所提及的各来源,可以推断迄今为止连续温血心脏麻痹技术尚未足够详尽,且尚未开发出相应的足够好的专门的心脏麻痹组合物。
最接近本发明的类似物是RF专利2145843[5]中所要求的药物,且旨在用于连续血液心脏麻痹。所述专利包括两种溶液类型-NCS1和NCS2(下文NCS代表温度正常的心脏麻痹液),其包含氯化钾、硫酸镁、三-(羟甲基)-氨基甲烷(安定三醇)和甘露醇。所述溶液实质不同在于氯化钾含量:在NCS1中(高钾溶液),氯化钾的浓度为7.0-8.0g/L;硫酸镁,2.17-2.27g/L;氨丁三醇,0.06-0.08g/L;和甘露醇,28.84-34.09g/L;而在NCS2中(低钾溶液),氯化钾的浓度为1.91-2.08g/L;硫酸镁,2.17-2.27g/L;氨丁三醇,0.04-0.06g/L;和甘露醇,44.57-49.83g/L。根据所述专利,NCS1用于心脏麻痹,NCS2用于维持心搏停止。[5]中描述的操作如下:“将NCS与来自氧合器的血液以1:4的比例持续混合。在主动脉交叉钳夹后,将NCS灌注至心脏中达6分钟。将NCS1和血液的混合物以250-300mL/min的速度灌注。为维持心搏停止,以100-150mL/min的速度灌注相同比例1:4的NCS2和血液的混合物。在该操作的心内阶段完成后,立即停止NCS灌注。”
从论文已知NCS1的缺点是心脏麻痹期间并发症的风险,而NCS2的缺点是在手术期间重新启动心室(在约2.5%的患者中)和心房(在约5%的患者中)活动的风险(L.A.Bokeriya,V.E.Volgushev,R.R.Movsesyan,R.Aibazov,I.I.Berishvili,和I.Yu.Sigaev.Using a Normothermic Cardioplegic Solution in MyocardialRevascularization(用俄语撰写),Grudnaya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya(Thoracic and Cardiovascular Surgery),第4期,2006,第5页)。此外,NCS1和NCS2的共同缺点是需要中断以改变溶液的类型,这能导致心搏重启,且可能对心肌保护具有负面作用。应注意转换为另一种溶液的需要不仅在出现在当其用于维持心搏停止时的心脏麻痹的初始阶段,而且在手术期间也需要以防止心搏自发恢复。如果在手术期间心脏的生物电活动恢复,需要重新灌注NCS1、然后是NCS2(L.A.Bokeriya,V.A.Lishchuk,I.Yu.Sigaev,M.V.Zatevakhina,D.Sh.Gazizova,L.V.Sadykina,V.E.Volgushev,R.S.Ovchinnikov,A.V.Bulatov和S.G.Khachatryan.Normothermic Cardiac Surgery.ComparativeAnalysis of Hemodynamics in Myocardial Revascularization Operations underHypo-and Normothermia(用俄语撰写).Klinicheskaya FiziologiyaKrovoobrashcheniya(Clinical Physiology of Circulation),2006,第3期,第63页)。
所述两种溶液类型的缺点如下:
·由于应用溶液的次序的可能的错误干扰而造成心肌损伤的风险;
·降低心脏麻痹管理的效率,所述效率在儿科心脏手术以及新生婴儿和哺乳期的低重量婴儿的手术中尤其关键;
·增加获取和存储两种类型的药物产品的后勤开支。
寻找能够更好保护心肌、扩展外科手术适应症并降低具有使用血液心脏麻痹的心肺转流术的心脏手术死亡率、且具有多用途、制备和应用的简单性和商业获得性的特点的高效能的心脏麻痹液是设计新型心脏麻痹液中的焦点领域之一。
发明概述
本发明人进行努力以进一步发展[5]中所述的血液心脏麻痹方法,包括目标为使用一种心脏麻痹液用于实现和维持心搏停止二者的那些方法。
本发明人分析了[1-5]中讨论的心脏麻痹液的组成以及应用于具有心肺转流术的心脏外科手术中的灌注疗法的选项。
大多数心脏麻痹组合物包含氯化钾,且在许多情况下,包含硫酸镁。正是钾和镁离子负责心脏麻痹。同时,在灌注疗法中它们经常使用专用的调节pH水平、增加容积渗克分子浓度、调节血液离子组成、补偿失血和填充心肺机的容积的溶液。所述溶液还可包含多种钾和镁盐。为校正在患者血液中递送的心脏麻痹液体积的计算结果,需要按照钾和镁离子的数量、而不是按照相应盐的体积来表示钾和镁含量。在进行伴随的灌注疗法时,这简化了患者血液中离子数量的计算。
根据[5]制备高钾NCS1溶液,氯化钾的浓度等于7.45g/L;硫酸镁,2.2g/L;氨丁三醇,0.08g/L;和甘露醇,30g/L。灭菌后,pH水平为7.7。所述溶液用于在冠状动脉架桥外科手术中进行血液心脏麻痹,并用于溶液保存期限控制。在[5]中要求在室温的保存期限为至多12个月。
在18例手术中使用所述溶液。在前9个为实现心搏停止的手术中,首先以250-300mL/min的速度、以1:4的与血液比例灌注所述溶液达6分钟。7位患者在1-2分钟内经历心搏停止,2位患者在3-6分钟内经历心搏停止。无论何时另外9位患者没能在3分钟内经历心搏停止,将溶液与血液的比例改变为1:2。对4位患者进行了该操作,且所有这4位患者在在改变溶液与血液的比例后1分钟内经历心搏停止,即,在开始灌注后3-4分钟内。在前9位患者中心搏停止开始后,以100-150mL/min的速度灌注溶液,其与血液的比例为1:8。2位患者经历了心室电机械活动的恢复,且3位患者经历心房活动。在所有这些情况中,将溶液与血液的比例在一分钟内变为1:2,这总能使得心搏停止再次恢复。还以100-150mL/min的速度对心搏停止的其他9位患者施用溶液,但这次溶液与血液的比例为1:6。在该情况中,仅在一位患者中记录到心室活动。在此再次在一分钟内将溶液与血液的比例变为1:2,随后是完全的心搏停止恢复。在所述9位患者中,在停止心搏停止流(用于在进行远端吻合之前净化手术部位)之前,将溶液与血液的比例在1分钟内变为1:2。所述9位患者在远端吻合进行期间或之后均没有经历电机械心搏的恢复。
已发现在储存3个月后,根据[5]制备的NCS1溶液的pH水平开始下降至低于7.7的设立的限度。需要维持规定限度内的微碱性的pH以防止在心脏麻痹中乳酸酸中毒。因此,要求的0.06-0.08g/L范围内的氨丁三醇体积不足以在长期储存中保证最初建立的pH水平。这是该药物商业生产的主要阻碍。为消除所述阻碍,本发明人将氨丁三醇的体积增加至0.06-1.0g/L,目的在于增加pH缓冲剂,并由此补偿长期储存中所增加的溶液酸度。然而,更高的氨丁三醇含量增加了溶液的pH。为保持pH水平,提出使用任何可药用酸。使用(为该效果)无机酸、诸如硫酸或盐酸,需要其更高的储存精度。有机酸、诸如柠檬酸或乙酸酸性更弱,使得剂量调节更容易。然而,对于有机酸需要的绝对体积则更会是2-3倍大。可能的方式是使用两种类型的酸,这时例如,凭借盐酸粗略达到所需的溶液的pH水平,然后凭借乙酸调节至精确值。
该组合物中应用的氨丁三醇是化学碱,且可以被任何其他可药用碱代替。例如,如果患者患有肾、肝或呼吸衰竭,则期望将氨丁三醇替换为碳酸氢钠。
对于具有明显肾衰竭和冠状动脉旁路移植手术适应症的患者,制备没有氨丁三醇的心脏麻痹液,其中氯化钾的浓度为7.45g/L;硫酸镁,2.2g/L;碳酸氢钠,2g/L;和甘露醇,30g/L。在灭菌后,pH为7.7。所述心脏手术成功,且没有发生肾功能恶化。
具有心肺转流术的心脏手术涉及发展为心肌或脑水肿的严重风险。这是为什么心脏麻痹液通常制备为高渗性的原因。在[5]中,使用甘露醇以保持容积渗克分子浓度在407-425mOsmol/kg内。然而在一些情况中,甘露醇的使用能导致超敏反应,表现为过敏性休克。在该情况中,应用其他可药用利尿剂是合理的,例如,钠离子、葡萄糖、右旋糖、山梨醇、胶体或这些物质的组合。
为了在对甘露醇具有超敏反应和具有冠状动脉旁路移植手术的适应症的患者中将容积渗克分子浓度维持在425mOsmol/kg的需要水平,制备心脏麻痹液,其中将甘露醇替换为葡萄糖。氯化钾的浓度为7.45g/L;硫酸镁,2.2g/L;氨丁三醇,0.08g/L;且葡萄糖为25g/L。所述心脏手术成功,且没有观察到变态反应。
在心脏外科中,如果患者血浆的的初始渗克分子浓度高于320mOsmol/kg,不建议施用利尿剂。该容积渗克分子浓度值在慢性肾衰竭、代偿失调糖尿病患者中可能是常见的。在这些情况下,在心脏麻痹液中包含利尿剂是不合理的。当对该类患者进行心脏手术时,通过特殊技术、例如血液透析控制血浆的容积渗克分子浓度,与心脏麻痹液的使用无关。在我们的实践中,为罹患慢性肾衰竭和具有增加的血液容积渗克分子浓度的、面对冠状动脉旁路移植手术的、进行血液透析的患者,制备不包含利尿剂的心脏麻痹液,其中氯化钾的浓度为7.45g/L;硫酸镁,2.2g/L;和氨丁三醇,0.08g/L。所述心脏手术成功,且没有发生患者状况恶化。
提及了对硫酸镁有超敏反应的患者的冠状动脉旁路移植手术。制备没有硫酸镁但具有更高氯化钾含量的心脏麻痹液。氯化钾的浓度为10g/L;氨丁三醇,0.08g/L;和甘露醇,30g/L。所述心脏手术成功,且没有观察到变态反应。在另一个病例中,患者罹患心肌梗死,并处于脑水肿的风险中。对他开出了采用尤其包括每日两次以20mL速度静脉注射25%硫酸镁溶液的疗法。对于冠状动脉旁路移植手术,制备具有更低含量的硫酸镁-4mmol/L的心脏麻痹液。氯化钾的浓度为7.45g/L;硫酸镁,1g/L;氨丁三醇,0.08g/L;和甘露醇,30g/L。所述心脏手术成功,没有检测到脑或心肌水肿。
对于其他研究,制备具有更高含量的氯化钾和氨丁三醇的改进的溶液,向其中加入盐酸。氯化钾的浓度为8.38g/L;硫酸镁,2.34g/L;氨丁三醇,0.5g/L;甘露醇,35.9g/L;和盐酸,3.2ml/L。灭菌后的H水平为7.8。所述溶液用于在冠状动脉旁路手术(17例手术)中施行血液心脏麻痹以及用于溶液保存期限控制。在所述手术中,最初以250-300mL/min的速度、以与血液1:4的比例灌注该溶液。14位患者在1-2分钟内经历心搏停止,且1位患者在第4分钟内经历。当1位患者未能在4分钟内经历心搏停止时,将溶液与血液的比例改变为1:2,心搏停止在1分钟内出现。在心搏停止开始后,将该溶液以100-150mL/min的速度、以1:8的与血液的比例灌注。仅1位患者经历了心脏电机械活动的恢复,所以将溶液与血液的比例在1分钟内变为1:2,心搏停止再次出现。未观测到心房活动。
然后,制备低氯化钾溶液,其中氯化钾的浓度为3.0g/L;硫酸镁,2.1g/L;氨丁三醇,0.2g/L;和甘露醇,30g/L。选择pH=7.2的乙酸作为可药用酸。灭菌后,pH为7.1。如此制备的溶液用于在冠状动脉旁路手术中施行血液心脏麻痹以及用于溶液保存期限控制。所述溶液在7例手术中使用。初始将该溶液以250-300mL/min的速度、以与血液1:1的比例灌注。所有7位患者在1-2分钟内经历心搏停止。在心搏停止开始后,将该溶液以100-150mL/min的速度、并以1:4的与血液的比例灌注。仅1位患者显示心房活动;因此将溶液与血液的比例在1分钟内变为1:2,活动停止。
最后,制备具有非常高含量的氯化钾和增加含量的氨丁三醇的溶液。氯化钾的浓度为15g/L;硫酸镁,2.5g/L;氨丁三醇,1g/L;和甘露醇,40g/L。将pH至多9.0的柠檬酸用作可药用酸。灭菌后,pH水平为8.9。由此制备的溶液用于在冠状动脉旁路手术中施行血液心脏麻痹以及用于溶液保存期限控制。所述溶液在10例手术中使用。在手术全程中,将该溶液以100-150mL/min的速度灌注。为实现心搏停止,使溶液与血液的比例为1:4。所有10位患者在1-2分钟内经历心搏停止。在心搏停止开始后,使溶液与血液的比例为1:10。没有心室或心房活动恢复的记录。
在5位患者测试在手术期间改变在心脏麻痹液中氯化钾含量的技术。为此目的,我们制备具有低氯化钾含量的心脏麻痹液。氯化钾的浓度为3.0g/L;硫酸镁,2.1g/L;氨丁三醇,0.2g/L;甘露醇,30g/L;和乙酸,5.2mL/L。此外,使用装有30%氯化钾溶液的可编程灌注分配器。将氯化钾溶液从所述灌注分配器灌注至心脏麻痹导管中,其中在灌注至冠脉中之前将其与制备的溶液混合。在灌注分配器中,提供了两种灌注模式-一种用于实现心搏停止,一种用于保持心搏停止。氯化钾在心脏麻痹导管中的估计浓度分别为8.38g/L和3.0g/L。将心脏麻痹混合物以250mL/min的恒速、以1:4的溶液-血液比例流入。为监测在进入冠脉的入口处的通用心脏麻痹液和血液的混合物的参数以及心肺转流术系统中的血液参数,我们使用CDITM 500血液参数监测仪(Terumo Cardiovascular Systems Corporation),其能使人们实时监测钾离子含量。在第一种模式(心搏停止实现),所有5位患者在1-3分钟内经历心搏停止。在心搏停止开始后,将灌注分配器转换为心搏停止保持模式。在净化手术部位期间,停止心搏停止流和灌注泵,但这时没有心房或心室活动恢复的迹象。
我们的具有高含量的氨丁三醇(至多1mg/L)且包含可药用酸的溶液的长期储存测试显示所述溶液在室温的保存期限至少会是两年,保持期望pH水平在7.1-8.9的范围。这能使得人们将所述溶液商业化,其具有显著重要性。对于所述药物的配药制备,在即将使用它们之前,可以添加最低量的可药用酸(例如0.1mL)和氨丁三醇(例如0.06g/L)以得到期望的pH,将溶液与血液的比例考虑在内。
最后,获得了对于心脏麻痹液的容许的组分比例的非常广范围的变化。在该范围内,所述溶液变型具有它们独特的特征,使得它们在某些条件下是优选的。因此,250-300mL/min的心脏麻痹灌注速度为心脏提供了充足的血流和针对缺血的良好保护,甚至在心肌肥大的情况中也是如此。对于所述速度,优选的溶液会是包含3至9g/L的范围的氯化钾的溶液。然而,该流速可能在一些病状或在儿科心脏外科中是不能接受的,因为其能导致心肌损伤。高灌注速度还可引起血液稀释,这在某些情况下可能是不期望的。对于低灌注速度(20至150mL/min),优选的溶液会是具有高含量的氯化钾(9至15g/L)的溶液。溶液各组分的比例受到溶液与血液的比例的明显影响。典型地,所述比例为1:4,因为其提供了足够的用于心肌保护的血液,同时确保了充足的心脏麻痹液的体积。所述比例能使得人们进行长期心脏麻痹,并提供足够的心肌保护。然而在1:4至1:1的范围内安全地短时间降低该比例以加速心搏停止或在中断心搏停止流用于净化手术部位之前用溶液组分饱和心肌是可能的。我们还建议临时将所述比例降低至1:1直至完全实现心搏停止恢复,以防止心脏功能自发恢复或心房活动出现。当使用相同的溶液维持心搏停止时,需要将溶液与血液的比例从1:4增加至1:10。在一些心脉管病变中或在儿科心脏外科中,优选持续低速递送血液和心脏麻痹液的混合物。在该情况中,高效的方法将使用低钾的通用溶液和用于改变递送的血液和心脏麻痹液的混合物中的氯化钾的浓度的装有氯化钾溶液的灌注分配器。
本文所述的使用心脏麻痹液的方法在当没有冷却溶液自身和患者的心脏和身体时的温度正常条件下能尤其有效。使用该通用心脏麻痹液提供了进行时间不受限的心脏麻痹的可能性,因为在其灌注期间和之后没有缺血和再灌注损伤。该特点使得人们减少了手术并发症,并扩展了具有心肺转流术的外科手术适应症的范围,囊括了那些不能在低体温进行心脏外科的患者。
当在特定的心脏病门诊中低体温是惯例的或必须实行时,或当在手术过程中出现紧急状况、且变得需要长时间中断心搏停止流时,所述心脏麻痹液还可以应用于那些低体温条件下情况中。在这些场合中,建议使用表面(31-35℃)或中等(25-30℃)低体温,因为心脏麻痹液更深的冷却能损害血液的保护性质。
本发明的技术结果是改善心肌保护,扩展外科手术适应症范围,并降低具有使用血液心脏麻痹的心肺转流术的心脏外科手术死亡率。另一个技术结果是心脏麻痹液的通用性。
本文中本发明人提出的新型心脏麻痹液被称为通用型,因为其能使得人们能够:
·使用一种药物同时用于实现心搏停止和维持实现的心搏停止两者,这使得其应用方便、有助于手术、减轻使用溶液错误的风险,并降低手术费用;
·商购获得所述药物,在该情况下其保存期限为至少两年,期间保持所需的pH水平,在即将手术前制备所述药物,在改变其参数的外科手术期间直接制备所述药物;
·根据典型的或患者-特异的方案施行心脏麻痹;
·在手术期间直接应用改变心脏麻痹混合物参数、诸如心脏麻痹液与血液的比例或心脏麻痹液中的氯化钾的浓度的各种技术;
·在正常体温和低体温均使用所述心脏麻痹液用于外科手术。
此外,所提出的通用心脏麻痹液能使得人们能够
·在将心脏麻痹模式转化为心搏停止保持模式的同时提供持续的心脏麻痹液流由此确保持续的心肌保护;
·减少开始心脏麻痹混合物灌注至心搏停止出现的时间间隔;
·减少与在心搏停止中的长期心脏麻痹相关的、与在心搏停止出现之前心脏活动和纤颤出现相关的、及与心搏恢复(在保持心搏停止的同时)相关的风险;
·根据患者的心肌活动和生物化学血液参数在手术期间直接改变心脏麻痹混合物的参数,无论有无电脑辅助与否。
本发明的主题涉及新型通用心脏麻痹液,其包含以下可药用组分:
钾离子:40.2–200.1mmol/l;
镁离子:0–24.3mmol/l;
使溶液达到pH 7.1-8.9的碱和酸;
蒸馏水:至多1000ml。
所述药物中使用的碱可以是任何可药用碱,例如,氨丁三醇或碳酸氢钠;
所述药物中使用的酸是一种或多种选自有机酸或无机酸的可药用酸,例如,硫酸、盐酸、柠檬酸、乙酸。
本发明的主题涉及新型通用心脏麻痹液,其包含以下的可药用组分:
钾离子:40.2-200.1mmol/l;
镁离子:0-24.3mmol/l;
使溶液的pH达到7.1-8.9内的碱和酸;
确保渗克分子浓度在275-460mOsmol/kg内的可药用利尿剂;
蒸馏水:至多1000ml。
所述药物中使用的利尿剂可以选自可药用利尿剂,例如,甘露醇、葡萄糖、右旋糖、山梨醇。
通用心脏麻痹液的优选的组合物包含以下组分:
氯化钾:7.45g;
硫酸镁:2.34g;
氨丁三醇:0.5g;
盐酸:1M以达到pH 7.6-8.0;
甘露醇:35.9g;
蒸馏水:至多1000ml。
此外,通用心脏麻痹液的优选的组合物包含以下组分:
氯化钾:8.38g;
硫酸镁:2.34g;
氨丁三醇:0.5g;
盐酸:1M以达到pH 7.6-8.0;
甘露醇:35.9g;
蒸馏水:至多1000ml。
两种最优选的组合物(用于通用心脏麻痹液的工业生成)为
A.包含以下组分:
氯化钾:7.45g;
硫酸镁:2.34g;
氨丁三醇:0.5g;
盐酸:1M以达到pH 7.6-8.0;
甘露醇:35.9g;
蒸馏水:至多1000ml;
B.包含以下组分:
氯化钾:8.38g;
硫酸镁:2.34g;
氨丁三醇:0.5g;
盐酸1M以达到pH 7.6-8.0
甘露醇:35.9g;
蒸馏水:至多1000ml。
溶液B不同于溶液A,具有更高的氯化钾浓度,这意味着使用相同的递送体积,在该情况中心脏麻痹混合物提供了更快的心搏停止启动,但需要更精确的溶液灌注体积的控制以避免高钾血。使用溶液A降低了高钾血的风险但增加了更长的心脏麻痹和发展纤颤的风险。
已发现在血液心脏麻痹的施行中,更高的递送至血液中的氯化钾体积缩短了心搏停止开始的时间,并减轻了在心脏麻痹中与心室颤动和心搏有关的风险。
已发现不通过将一种溶液替换为另一种(高钾溶液替换为低钾溶液)、而是通过改变单一通用心脏麻痹液的递送体积或通过改变溶液的活性组分与血液的比例来维持所实现的心搏停止更有效。在这种情况下,可能使用以下技术来改变心脏麻痹液中所包含的氯化钾的体积:
·改变相对于血液流速的溶液流速;
·改变溶液中氯化钾的浓度同时保持溶液和血液流速恒定;
·同时改变溶液和血液流速;
·组合以上提及的三种技术。
用于改变心脏麻痹混合物中的钾水平的特定技术的选择取决于心脏麻痹的阶段、外科手术团队的经验及灌注和混合各溶液成分所需要的设备的可用性。
以下过程被认为是心脏麻痹阶段:
·初始心搏停止实现。通常,当使用具有平均钾水平(7.45-8.38g/L)的且心脏麻痹液与血液的比例等于1:4的溶液时,心搏停止在1-3分钟内实现,且其发生不带有心室颤动或心房活动。然而,一些患者开始只在多于4分钟经历心搏停止,且其可能在纤颤之后出现,因此不利于心肌安全。在一些情况中,我们建议在心搏停止出现之前,将氯化钾在溶液中的含量增加至多至15g/L或将溶液与血液的比例从1:4改变至1:2或1:1,直至心搏停止出现。为确保使用低钾水平(3.0-7.44g/L)的溶液实现心搏停止,必须将心脏麻痹液与血液比例从1:1变为1:4。当使用高钾水平(8.39-15g/L)的溶液,必须相应地将心脏麻痹液与血液比例从1:4变为1:10;
·二次心搏停止实现(如果心脏突然恢复电机械活动)。在此,为实现第二次心搏停止,我们建议将氯化钾在溶液中的含量增加至多至15g/L或降低溶液与血液的比例;
·维持实现的心搏停止。在该情况中,我们建议将氯化钾在溶液中含量降低至低至3.0g/L或将溶液与血液的比例从1:4变为低至1:10。如果心搏突然恢复,而患者处于心搏停止中,则在实现二次心搏停止后,需要在溶液中维持更高的钾水平或更高的溶液与血液的比例;
·在净化手术部位期间进行心搏停止流暂时中断的准备。心脏麻痹混合物的递送可以中断10-30分钟。建议在心脏麻痹递送停止前1分钟增加氯化钾在溶液中的含量(至15g/L)或增加溶液与血液的比例;
·心脏麻痹终止和心脏功能恢复的准备。建议心脏麻痹终止前10分钟应当将氯化钾在溶液中的含量降低至3.0g/L,且应该将溶液与血液的比例变为1:10。
浓度以克每升计的所述溶液组分能让人们有效地解决心脏麻痹的问题,并提供保护功能,包括心脏泵功能的保护、酸中毒的消除、pH水平的维持和心肌和脑水肿的预防。应该注意到血液也履行了一些其他的心肌保护功能、诸如提供氧和营养、清除氧化产物、和提供针对细菌和病毒污染的保护。血液的用途是实际上消除其中应用通用心脏麻痹液的手术的持续时间的限制。
心脏麻痹混合物中溶液组分与血液的比例可以从1:1至1:10变化。所述比例取决于储备液中钾的浓度和在特定的心脏麻痹递送阶段中所要满足的目标。通常,心脏麻痹开始时溶液与血液比例为1:4。随后,无论何时有心搏停止更迅速开始的需要时或者有中断心脏麻痹混合物的递送的需要时,所述比例最大可以增加至1:1。在心搏停止开始后或在终止心脏麻痹前,所述比例最低可以减小至1:10。
通过以下附图阐述本发明。
图1。使用心肺机(HLM)滚子泵的通用心脏麻痹液应用示意图。
1-HLM动脉泵;2-用于动脉灌注的氧合器连接器;3-氧合器;4-用于冠状动脉灌注的氧合器连接器;5-用于冠状动脉血灌注的管线;6-用于冠状动脉血灌注的泵;7--用于储备液和血液的T型接头,8-有储备液的小瓶;9–用于输送储备液的HLM泵;10–用于储备液的冠状动脉灌注的管线。
图2。通用心脏麻痹液的应用示意图,其中在手术期间使用灌注分配器改变氯化钾含量。
1–HLM动脉泵;2-用于动脉灌注的氧合器连接器;3-氧合器;4-用于冠状动脉灌注的氧合器连接器;5–用于冠状动脉血灌注的管线;6-用于冠状动脉血灌注的泵;7-用于储备液和血液的T型接头,8-装有储备液的小瓶;9-用于输送储备液的HLM泵;10-用于储备液的冠状动脉灌注的管线;11-有氯化钾溶液的灌注分配器。
图3。使用灌注分配器的通用心脏麻痹液的应用示意图。
1-氧合器;2-有储备液的灌注分配器;3-用于动脉灌注的氧合器连接器;4-用于冠状动脉灌注的氧合器连接器;5–HLM动脉泵;6-用于冠状动脉灌注的HLM泵;7–用于冠状动脉血灌注的管线。
以下实施例阐述但不限制本发明。
实施例1
使用HLM滚子泵的通用心脏麻痹液(GPCS)的递送(图1)。这是最普遍的流程。在此,GPCS组分如下:
氯化钾:8.38g;
硫酸镁:2.34g;
氨丁三醇:0.5g;
甘露醇:35.9g;
盐酸:1M以达到pH=7.9;
蒸馏水:至多1000ml。
渗克分子浓度为440mOsmol/kg。
在手术开始并将患者连接至心肺机后,在保持25-37℃内的体温和心脏温度(最佳温度为36-37℃)进行灌注。在用心脏麻痹插管穿刺主动脉后,以1:4的比例将储备液与来自氧合器的自体血持续混合。为进行心脏麻痹,将GPCS灌注至主动脉根部中或直接灌注至冠状动脉口中,同时保持主动脉根部中的灌注压力为最大100mm Hg。在主动脉交叉钳夹后,将GPCS灌注至心脏中达5分钟以达到稳定的心脏麻痹。GPCS灌注的速度可以从200至350mL/min变化。为维持心搏停止,将GPCS灌注至主动脉根部中或直接灌注至冠状动脉口中,同时保持主动脉根部中的灌注压力为最大100mm Hg,或灌注至冠状窦中,同时保持GPCS灌注压力为最大50mm Hg。为维持心搏停止(将GPCS递送的速度减缓至50-150mL/min,溶液与血液的比例为1:8。通过手术前患者的血液中的钾的浓度和他/她的心脏尺寸和质量来决定GPCS灌注时间和体积流速参数以及来自氧合器的储备液与自体血的比例。在通过心脏后,GPCS进入大循环。在外科手术的心内阶段完成后,停止GPCS递送。
实施例2
使用HLM滚子泵的GPCS递送,其中在手术期间使用灌注分配器改变氯化钾含量(图2)。当期望以恒定的水平保持心脏麻痹混合物灌注速度时,该流程在心血管病变中更优选。在此,GPCS组分如下:
氯化钾:3.0g;
硫酸镁:2.1g;
氨丁三醇:0.2g;
甘露醇:30.0g;
乙酸:1M以达到pH=7.1;
蒸馏水:至多1000ml。
将灌注分配器填充30%氯化钾溶液。
在手术开始并将患者连接至心肺机后,在保持25-37℃内的体温和心脏温度(最佳温度为36-37℃)进行灌注。在用心脏麻痹插管穿刺主动脉后,以1:5的比例将储备液持续与来自氧合器的自体血混合。将GPCS灌注至主动脉根部中或直接灌注至冠状动脉口中,同时保持主动脉根部中的灌注压力为最大100mm Hg。调节来自灌注分配器的氯化钾流的速度使得心脏麻痹导管中的浓度为8.0g/L。实现心搏停止后,将来自灌注分配器的溶液与GPCS灌注一起递送5分钟以达到稳定的心脏麻痹。在心搏停止的保持中,停止来自灌注分配器的溶液的递送,同时继续GPCS的递送。可以中断GPCS的递送用于净化手术部位达至多20分钟。如果心脏活动突然恢复,与GPCS灌注一起,从灌注分配器递送氯化钾溶液,直至达到完全的心脏麻痹。在通过心脏后,GPCS进入大循环。在外科手术的心内阶段完成后,停止GPCS递送。
实施例3
使用灌注分配器GPCS灌注(图3)。在小儿外科和血流动力有意义的心肌脉管系统病变中或当不期望血液稀释时,该流程更优选。在此,GPCS组分如下:
氯化钾:15.0g;
硫酸镁:2.5g;
氨丁三醇:1.0g;
甘露醇:40.0g;
柠檬酸:1M以达到pH=8.9;
蒸馏水:至多1000ml。
在手术开始并将患者连接至心肺机后,在保持25-37℃内的体温和心脏温度(最佳温度为36-37℃)进行GPCS灌注。在用心脏麻痹插管穿刺主动脉后,将通过电子灌注分配器输送的GPCS和由HLM滚子泵输送的充氧自体血以1:4的比例混合。为进行心脏麻痹,将GPCS灌注至主动脉根部中或直接灌注至冠状动脉口中,同时将主动脉根部中的灌注压力保持为最大100mm Hg。在主动脉交叉钳夹后的3-4分钟内进行GPCS的初始灌注,然后在心脏麻痹后再进行1分钟以确保稳定的心搏停止。根据手术前患者的血液中的钾的浓度和他/她的心脏尺寸和质量,来自灌注分配器的储备液流的体积速度从40至70mL/min变化,来自HLM氧合器的自体血流的速度从160至280mL/min变化。在一达到现稳定的心搏停止后,降低GPCS体积流速。该阶段的目标是将心搏停止维持在稳定的状态。为该目的,将来自剂量灌注分配器的储备液递送的体积速度减缓至6-17mL/min,同时将HLM滚子泵输送的充氧自体血(比例1:8至1:10)的体积流速减缓至48-136mL/min。通过手术前患者的血液中的钾的浓度和他/她的心脏尺寸和质量来决定GPCS灌注时间和体积流速参数以及来自氧合器的储备液与自体血的比例。为维持心搏停止,将GPCS灌注至主动脉根部中或直接灌注至冠状动脉口中,同时将主动脉根部中的灌注压力保持为最大100mm Hg,或者灌注至冠状窦中,同时将GPCS灌注压力保持为最大50mm Hg。
工业实用性
本发明可以应用于人和兽医学。
Claims (4)
1.通用心脏麻痹液,其包含以下可药用组分:
钾离子:40.2-200.1mmol/L;
镁离子:0-24.3mmol/L;
使溶液的pH达到7.1-8.9内的碱和酸;
蒸馏水:至多1000ml。
2.通用心脏麻痹液,其包含以下可药用组分:
钾离子:40.2-200.1mmol/L;
镁离子:0-24.3mmol/L;
使溶液的pH达到7.1-8.9内的碱和酸;
提供275-460mOsmol/kg内的渗克分子浓度的可药用利尿剂;
蒸馏水:至多1000ml。
3.根据权利要求2的通用心脏麻痹液,其中所述组分如下:
氯化钾:7.45g;
硫酸镁:2.34g;
氨丁三醇:0.5g;
盐酸:1M以达到pH 7.6-8.0;
甘露醇:35.9g;
蒸馏水:至多1000ml。
4.根据权利要求2的通用心脏麻痹液,其中所述组分如下:
氯化钾:8.38g;
硫酸镁:2.34g;
氨丁三醇:0.5g;
盐酸:1M以达到pH 7.6-8.0;
甘露醇:35.9g;
蒸馏水:至多1000ml。
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