ES2713324T3 - Métodos de síntesis química de compuestos de diaminofenotiazinio, incluyendo cloruro de metiltioninio (MTC) - Google Patents

Métodos de síntesis química de compuestos de diaminofenotiazinio, incluyendo cloruro de metiltioninio (MTC) Download PDF

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Abstract

Un metodo de sintesis que comprende las etapas de, en orden: reduccion de nitrosilo (NR), en la que una N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida-4-nitrosil anilina, 2, se reduce para formar dicho N,N-disustituido-1,4-diamino-5-opcionalmente sustituido benceno, 3:**Fórmula** formacion de acido tiosulfonico (TSAF), en la que un benceno N,N-disustituido-1,4-diamino-5-opcionalmente sustituido, 3, es oxidado en presencia de un tiosulfato, preferentemente un tiosulfato, que es o que comprende Na2S2O3, para proporcionar dicho S-{2-(amino)-3-(opcionalmente sustituido)-5-(amino disustituido)-fenil}-ester de acido tiosulfurico, 4:**Fórmula** acoplamiento oxidativo (OC), en el que un S-{2-(amino)-3-(opcionalmente sustituido)-5-(amino disustituido)-fenil} ester del acido tiosulfurico, 4, esta acoplado oxidativamente a una N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituidaanilina, 5, usando un agente oxidante que es o que comprende Cr(VI), para proporcionar un amonio [4-{2- (tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenil-imino}-3-(opcionalmente sustituido)- ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-disustituido, 6:**Fórmula** en el que; cada uno de R1 y R9 es seleccionado independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de R3NA y R3NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de R7NA y R7NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y, en el que las etapas de reduccion de nitrosilo (NR), de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) y de acoplamiento oxidativo (OC) se completan en un solo recipiente de reaccion; y, en el que dicha reduccion en dicha etapa de reduccion de nitrosilo (NR) es por reaccion con un agente reductor que es o que comprende Fe(O).

Description

DESCRIPCION
Metodos de sintesis quimica de compuestos de diaminofenotiazinio, incluyendo cloruro de metiltioninio (MTC) Campo tecnico
La presente invencion se refiere en general al campo de la sintesis y purificacion quimica y, mas espedficamente, a metodos para la sintesis y la purificacion de determinados compuestos de 3,7-diamino-fenotiazin-5-io (denominados en el presente documento "compuestos de diaminofenotiazinio") incluyendo el cloruro de metiltioninio (MTC) (tambien conocido como azul de metileno). Tambien se describen los compuestos resultantes (alta pureza), las composiciones que los comprenden (por ejemplo, comprimidos, capsulas) y su uso en metodos de inactivacion de patogenos y metodos de tratamiento medico y diagnostico, etc., por ejemplo, para taupatias, la enfermedad de Alzheimer (EA), el cancer de piel, el melanoma, enfermedades viricas, enfermedades bacterianas y enfermedades protozoarias.
Antecedentes
En toda la presente memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones a continuacion, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entendera que la palabra "comprende" y las variaciones tales como "comprenden" y "que comprende" implican la inclusion de un numero entero, etapa o grupo de numeros enteros o etapas declarado, pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.
Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en cualquier reivindicacion adjunta, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehiculo farmaceutico" incluye mezclas de dos o mas de dichos vehiculos y similares.
Los intervalos se expresan con frecuencia en el presente documento como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otra realizacion incluye de un valor particular y/o a otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entendera que el valor particular forma otra realizacion. Cloruro de metiltioninio (MTC) (tambien conocido como azul de metileno)
El cloruro de metiltioninio (MTC) (tambien conocido como azul de metileno (MB); cloruro de metiltionina; cloruro de tetrametiltionina; cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-io; Azul 9; cloruro de tetrametiltionina; cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenazationio; azul suizo; I.C. 52015; I.C. Disolvente Azul 8; violeta de anilina; y Urolene Blue®) compuesto organico tridclico hidrosoluble, que tiene un peso molecular bajo (319,86), de la siguiente formula:
Figure imgf000002_0001
El cloruro de metiltioninio (MTC) (tambien conocido como azul de metileno), quizas el colorante de fenotiazina e indicador de redox mejor conocido, tambien se ha usado como una sonda optica de sistemas biofisicos, como un intercalador en materiales nanoporosos, como mediador redox y en imagenes fotoelectroquimicas.
Vease, por ejemplo, tadice de Color (Vol. 4, 3a edicion, 1971) y Lillie et al., 1979 y las referencias citadas en el mismo.
El MTC se usa actualmente para tratar la metahemoglobinemia (una afeccion que se produce cuando la sangre no puede suministrar oxigeno donde se necesita en el cuerpo). El MTC tambien se usa como un colorante medico (por ejemplo, para tenir determinadas partes del cuerpo antes o durante la cirugia); un diagnostico (por ejemplo, tal como un colorante indicador para detectar determinados compuestos presentes en la orina); un antiseptico urinario leve; un estimulante para las superficies mucosas; un tratamiento y un preventivo para los calculos renales; y en el diagnostico y el tratamiento del melanoma.
El MTC se ha usado para tratar la malaria ya sea individualmente (Guttmann & Ehrlich, 1891) o en combinacion con cloroquina (Schirmer et al. 2003; Rengelhausen et al. 2004).
La malaria en los seres humanos es provocada por una de las cuatro especies de protozoos del genero Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale o P. malariae. Todas las especies se transmiten por la picadura de un mosquito Anopheles hembra infectado. Ocasionalmente, la transmision se produce por transfusion de sangre, trasplante de organos, intercambio de agujas o congenitamente de la madre al feto. La malaria provoca 300-500 millones de infecciones en todo el mundo y aproximadamente 1 millon de muertes al ano. Sin embargo, la resistencia a los farmacos es una preocupacion importante y es mayor para P. falciparum, la especie que representa casi todas las muertes relacionadas con la malaria. Los farmacos o combinaciones de farmacos que se recomiendan actualmente para la profilaxis de la malaria incluyen clorhidrato de cloroquina/proguanilo, mefloquina, doxiciclina y primaquina.
El MTC (con el nombre Virostat, de Bioenvision Inc., Nueva York) ha deque se muestra una potente actividad viricida in vitro. Especificamente, Virostat es eficaz contra virus tales como el VIH y el Virus del Nilo Occidental en ensayos de laboratorio. El virus del Nilo Occidental (VNO) es una enfermedad potencialmente grave que afecta al sistema nervioso central. La gran mayoria de las personas infectadas no mostraran sintomas visibles o mostraran sintomas leves parecidos a la gripe, tales como fiebre y dolor de cabeza. Aproximadamente uno de cada 150 desarrollara sintomas graves, tal como temblores, convulsiones, debilidad muscular, perdida de la vision, entumecimiento, paralisis o coma. En general, el VNO se transmite por la picadura de un mosquito infectado, pero tambien puede propagarse a traves de transfusiones de sangre, trasplantes de organos, lactancia materna o durante el embarazo de madre a hijo. Virostat tambien se encuentra actualmente en ensayos clinicos para el tratamiento de la hepatitis C cronica. La hepatitis C es una infeccion virica del higado. El virus, el VHC, es una causa importante de hepatitis aguda y de enfermedad hepatica cronica, que incluye la cirrosis y el cancer de higado. El VHC se transmite principalmente por contacto directo con la sangre humana. Las principales causas de infeccion por el VHC en todo el mundo son el uso de transfusiones de sangre no examinadas y la reutilizacion de agujas y jeringuillas que no se han esterilizado adecuadamente. La Organizacion Mundial de la Salud ha declarado que la hepatitis C es un problema de salud mundial, con aproximadamente el 3 % de la poblacion mundial infectada con el VHC y varia considerablemente segun la region. La prevalencia en los EE.UU. se estima en el 1,3 % o aproximadamente 3,5 millones de personas. Egipto contiene la prevalencia mas alta de hepatitis C en el mundo, estimada en mas del 20 % de los aproximadamente 62 millones de habitantes de la nacion.
El MTC, cuando se combina con la luz, puede evitar la replication de acidos nucleicos (ADN o ARN). El plasma, las plaquetas y los globulos rojos no contienen ADN o ARN nuclear. Cuando el MTC se introduce en los componentes de la sangre, atraviesa las paredes celulares bacterianas o la membrana virica y despues se mueve hacia el interior de la estructura del acido nucleico. Cuando se activan con la luz, los compuestos se unen al acido nucleico del patogeno virico o bacteriano, evitando la replicacion del ADN o ARN. Debido a que el MTC esta disenado para desactivar patogenos, tiene el potencial de reducir el riesgo de transmision de patogenos que no se detectarian mediante ensayos.
Se ha descubierto que el MTC y los derivados del mismo (por ejemplo, "compuestos de diaminofenotiazinio") son utiles en el tratamiento de taupatias (tales como, pero no limitadas a, la enfermedad de Alzheimer) (vease, por ejemplo, Wischik, C.M., et al., 1996, 2002).
El MTC se describio por primera vez en una Patente alemana en 1877 (Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877). En esa Patente, el MTC se sintetizo mediante nitrosilacion de dimetilanilina, reduction posterior para formar N,N-dimetil-1,4-diaminobenceno y posterior acoplamiento oxidativo en presencia de sulfuro de hidrogeno (H2S) y cloruro de hierro (III) (FeCl3).
Bernthsen describio estudios posteriores de MTC y metodos para su sintesis (vease Bernthsen, 1885a, 1885b, 1889).
Se describieron sintesis adicionales de MTC y compuestos relacionados en el documento DE46805 y el documento DE47345 usando un agente reductor de cinc. Fierz-David y Blangley, 1949, tambien describen metodos para la sintesis de MTC a partir de dimetilanilina, como se ilustra en el siguiente esquema.
Esquema 1
Figure imgf000004_0001
En la etapa (a), la nitrosodimetilanilina se prepara a partir de dimetilanilina por tratamiento con nitrito (NaNO2) en solucion acuosa de acido (HCI). En la etapa (b), el compuesto nitroso se reduce para formar p-aminodimetilanilina usando solucion acuosa de acido (HCl) adicional usando polvo de cinc. El residuo metalico despues de la etapa (b) se retira por filtracion y el filtrado es oxidado en presencia de acido tiosulfonico, acido sulfurico y solucion de cloruro de cinc no reductor, etapa (c). La oxidacion adicional en presencia de dimetilanilina da como resultado el acido tiosulfonico de Verde de Bindschedlers, etapa (d). Despues se cierra el anillo usando dioxido de manganeso o sulfato de cobre para formar azul de metileno. Mas especificamente, se acidifica (H2SO4) una solucion neutra transparente de p-aminodimetilanilina, y se anade una solucion de cloruro de cinc no reductor (ZnCl2 con Na2Cr2O7). Se anaden sulfato de aluminio acuoso (Al2(SO4)) y tiosulfato de sodio cristalino (Na2S2O3) y dicromato de sodio acuoso (Na2Cr2O7). La mezcla se calienta con vapor seco. Despues se anade dimetilanilina acida (HCI) acuosa. Se anade dicromato de sodio acuoso (Na2Cr2O7). La mezcla se calienta con vapor seco y se vuelve de color azul verdoso oscuro debido a la formacion del acido tiosulfonico de verde Bindschedler. Se anade una suspension acuosa de dioxido de manganeso o sulfato de cobre y la mezcla se calienta con vapor seco, y el colorante precipita de la solucion concentrada de cloruro de cinc. Para recuperar el colorante de la mezcla, se enfria y se acidifica (H2SO4) para disolver las sales de aluminio, manganeso y cromo. La mezcla se enfria adicionalmente y el colorante en bruto se recoge por filtracion. La purification a partir de agua, cloruro de sodio y cloruro de cinc proporciona la sal doble de cinc del azul de metileno en forma de cristales de color rojo-bronce.
Se describen metodos de sintesis muy similares en el indice de Color (Vol. 4, 3a edition, 1971), pag.4470.
Masuya et al., 1992, describen determinados derivados de fenotiazina y metodos para su preparation y uso en la terapia fotodinamica del cancer y en inmunoensayos que usan quimioluminiscencia. Los compuestos se preparan por vias similares a las analizadas anteriormente.
Leventis et al., 1997, describen metodos para la sintesis de determinados analogos de MTC, que emplean fenotiazina como material de partida y que anaden los sustituyentes-3,7 deseados por halogenacion seguida de aminacion. Los autores afirman que el MTC se sintetiza comercialmente mediante oxidacion de N,N-dimetil-pfenilendiamina con Na2Cr2O7 en presencia de Na2S2O3, seguida de una oxidacion adicional en presencia de N,N-dimetilamina.
Fierz-David et al., 1949, describe la sintesis de la sal doble de cloruro de cinc de MTC y la elimination de cinc por quelacion con carbonato de sodio seguida de filtracion para generar azul de metileno sin cinc. Sin embargo, los autores reconocen que esta tecnica no puede usarse a gran escala, porque los rendimientos son bajos.
Los metodos para sintetizar MTC de alta pureza y sus derivados se han propuesto en el documento WO 2006/032879. Los compuestos se sintetizan de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000005_0001
Estas etapas pueden resumirse de la siguiente manera: (i) nitrosilacion (NOS, por sus siglas en ingles), (ii) reduccion de nitrosilo (NR, por sus siglas en ingles), (iii) formacion de acido tiosulfonico (TSAF, por sus siglas en ingles), (iv) acoplamiento oxidativo (OC, por sus siglas en ingles), (v) cierre de anillo (RC, por sus siglas en ingles) y recristalizacion (RX, por sus siglas en ingles). Tambien se describe una variante, en la que el acido tiosulfonico del intermedio Verde de Bindshedler (compuesto 5) no es aislado por filtracion. El documento WO2007/110629 desvela vias de sintesis similares al documento WO200/032879 para MTC y compuestos relacionados en los ejemplos. El documento W02010/130977 desvela la sintesis de MTC y compuestos relacionados a traves de una via similar, pero usando un agente oxidante de persulfato.
Los inventores han desarrollado metodos alternativos y mejorados para la sintesis de compuestos de diaminofenotiazinio (incluyendo, en particular, MTC). Los nuevos metodos dan como resultado rendimientos mas altos, tiempos de reaction mas cortos y un rendimiento mas alto, requieren menos energia y generan menos desechos. Los compuestos obtenidos tienen altos niveles de pureza.
Sumario de la invencion
Un aspecto de la presente invencion se refiere a metodos de sintesis de compuestos de diaminofenotiazinio.
Tambien se describen compuestos de diaminofenotiazinio que se obtienen, o pueden obtenerse, mediante un metodo como se describe en el presente documento y composiciones que comprenden esos compuestos. Otro aspecto de la divulgation se refiere a estos compuestos y/o composiciones para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, por ejemplo, con respecto a cualquiera de las enfermedades o indicaciones que se analizan en el presente documento.
Como apreciara un experto en la materia, las caracteristicas y realizaciones preferidas de un aspecto de la invencion tambien se referiran a otros aspectos de la invencion.
Divulgacion detallada
COMPUESTOS
En general, la presente invencion se refiere a metodos para la preparation de determinados compuestos de 3,7-diamino-fenotiazin-5-io de la siguiente formula, denominados en conjunto en el presente documento "compuestos de diaminofenotiazinio":
Figure imgf000006_0001
en la que:
cada uno de R1 y R9 es seleccionado independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;
cada uno de R3NA y R3NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;
cada uno de R7NA y R7NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y
X es uno o mas contraiones anionicos para conseguir neutralidad electrica.
La estructura anterior es solo una de las muchas estructuras de resonancia equivalentes, algunas de las cuales se muestran a continuacion, y todas las cuales tienen por objetivo ser abarcadas por la estructura anterior:
Figure imgf000006_0002
En algunas realizaciones, los grupos alquilo Cm son seleccionados entre: grupos alquilo Cm lineales, tales como -Me, -Et, -nPr, -iPr y -nBu; grupos alquilo C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo C3-4 ciclicos, tales como -cPr y -cBu.
En algunas realizaciones, los grupos alquenilo C2-4 son seleccionados entre grupos alquenilo Cm lineales, tales como -CH=CH2 (vinilo) y -CH2-CH=CH2 (alilo).
En algunas realizaciones, los grupos alquilo Cm halogenados son seleccionados entre: -CF3, -CH2CF3 y -CF2CF3. En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R9 es independientemente -H, -Me, -Et, o-CF3.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R9 es independientemente -H, -Me o -Et.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R9 es independientemente -H.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R9 es independientemente -Me.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R9 es independientemente -Et.
En algunas realizaciones, R1 y R9 son iguales.
En algunas realizaciones, R1 y R9 son diferentes.
En algunas realizaciones, cada uno de R3NA y R3NB es independientemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 o -CFa.
En algunas realizaciones, cada uno de R3NA y R3NB es independientemente -Me o -Et.
En algunas realizaciones, cada uno de R3NA y R3NB es independientemente -Me.
En algunas realizaciones, cada uno de R3NA y R3NB es independientemente -Et.
En algunas realizaciones, R3NA y R3NB son iguales.
En algunas realizaciones, R3NA y R3NB son diferentes.
En algunas realizaciones, cada uno de R7NA y R7NB es independientemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 o -CF3.
En algunas realizaciones, cada uno de R7NA y R7NB es independientemente -Me o -Et.
En algunas realizaciones, cada uno de R7NA y R7NB es independientemente -Me.
En algunas realizaciones, cada uno de R7NA y R7NB es independientemente -Et.
En algunas realizaciones, R7NA y R7NB son iguales.
En algunas realizaciones, R7NA y R7NB son diferentes.
En algunas realizaciones, R3NA y R3NB y R7NA y R7NB son iguales.
En algunas realizaciones, los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) son iguales.
En algunas realizaciones, los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) son iguales y son seleccionados entre: -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) y -N(CH2CH=CH2)2.
En algunas realizaciones, los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB)son iguales y son seleccionados entre: -NMe2 y-NEt2.
En algunas realizaciones, los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) son distintos de -NMe2.
En algunas realizaciones, uno o mas de los atomos de carbono son 11C o 13C.
En algunas realizaciones, uno o mas de los atomos de carbono son 11C.
En algunas realizaciones, uno o mas de los atomos de carbono son 13C.
En algunas realizaciones, uno o mas de los atomos de nitrogeno son 15N.
En algunas realizaciones, uno o mas o todos los atomos de carbono de uno o mas o todos los grupos R3NA, R3NB, R7NA y R7NB son 13C.
En algunas realizaciones, cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) es -N(13CH3)2.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R9 es -H y cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) es -N(13CH3)2.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R9 es -H; cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) es -N(13CH3)2; y X- is Cl-.
En algunas realizaciones, X- es independientemente un anion halogeno (es decir, haluro).
En algunas realizaciones, X- es independientemente Cl-, Br- o I-.
En algunas realizaciones, X- es independientemente Cl-.
En algunas realizaciones, el compuesto esta en forma de una sal mixta, por ejemplo, una sal mixta ZnCh.
En algunas realizaciones, X- es como se ha definido anteriormente, excepto porque el compuesto no es una sal mixta ZnCl2.
Los ejemplos de dichos compuestos incluyen los siguientes:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Pureza
Los metodos que se describen en el presente documento pueden producir compuestos de diaminofenotiazinio de alta pureza.
Por ejemplo, muchos de los metodos que se describen en el presente documento producen un MTC de muy alta pureza con niveles extremadamente bajos de ambas impurezas organicas (por ejemplo, de Azure B y Violeta de Metileno de Bernthsen (MVB)) e impurezas metalicas (por ejemplo, que cumplen o exceden los limites de la Farmacopea Europea).
Por tanto, un aspecto de la divulgacion se refiere a un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en el presente documento, obtenido mediante, u obtenible mediante, un metodo como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la divulgacion se refiere a MTC obtenido mediante, u obtenible mediante, un metodo como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza superior al 98 %.
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza superior al 97 %.
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza superior al 96 %.
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza superior al 95 %.
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza superior al 94 %.
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza superior al 93 %.
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza superior al 92 %.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 6 % de Azure B como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 5 % de Azure B como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 4 % de Azure B como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 3 % de Azure B como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 2 % de Azure B como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 1 % de Azure B como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 0,15 % de MVB como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 0,14 % de MVB como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 0,13 % de MVB como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 0,10 % de MVB como impureza.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene menos del 0,05 % de MVB como impureza.
(Todos los porcentajes de pureza mencionados en el presente documento son en peso, a menos que se especifique lo contrario).
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza elemental (por ejemplo, para Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Ni, Mo, Cd, Sn y Pb) que es mejor que los limites de la Farmacopea Europea (EP, por sus siglas en ingles).
La expresion "pureza elemental" a la que se hace referencia en el presente documento se refiere a las cantidades de los once (11) metales especificados por la Farmacopea Europea: Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Ni, Mo, Cd, Sn y Pb.
Los limites de la Farmacopea Europea a los que se hace referencia en el presente documento se establecen en la siguiente tabla:
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza elemental que es mejor que 0,9 veces el limite de la Farmacopea Europea (EP).
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza elemental que es mejor que 0,5 veces los limites de la Farmacopea Europea (EP).
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza elemental que es mejor que 0,2 veces los limites de la Farmacopea Europea (EP).
En algunas realizaciones, el compuesto (por ejemplo, MTC) tiene una pureza elemental que es mejor que 0,1 veces los limites de la Farmacopea Europea (EP).
(Por ejemplo, 0,5 veces los limites mas recientes de la Farmacopea Europea (EP) es 50 |jg/g de Al, 50 |jg/g de Cr, 50 jg/g de Zn, etc.)
En el presente documento se desvelan todas las combinaciones plausibles y compatibles de los grados de pureza anteriores como si cada combinacion individual fuera recitada especifica y explicitamente.
METODOS DE SINTESIS
Los presentes inventores han identificado diversos metodos mejorados de sintesis de MTC y otros compuestos de diaminofenotiazinio. En particular, han identificado mejoras en los metodos del documento WO2006/032879.
Rendimiento
Los metodos de sintesis que se describen en el presente documento proporcionan altos rendimientos de compuestos de diaminofenotiazinio.
En algunas realizaciones, el rendimiento es superior al 35 %.
En algunas realizaciones, el rendimiento es superior al 37,5 %.
En algunas realizaciones, el rendimiento es superior al 40 %.
En algunas realizaciones, el rendimiento es superior al 42,5 %.
En algunas realizaciones, el rendimiento es superior al 45 %.
En algunas realizaciones, el rendimiento es superior al 47,5 %.
Preferentemente, el rendimiento notificado es puramente el del compuesto de diaminofenotiazinio y, por tanto, tiene en cuenta el perfil de impurezas y el contenido de humedad de la muestra. En algunas realizaciones, los rendimientos se calculan basandose en el peso anhidro.
En un aspecto de la presente invention, se proporcionan metodos eficaces de sintesis de compuestos de diaminofenotiazinio.
Una caracteristica importante de estos metodos es que pueden completarse varias etapas en el mismo recipiente de reaction.
La etapa de reduction de nitrosilo (NR) (ii), la etapa de formation de acido tiosulfonico (TSAF) (iii) y la etapa de acoplamiento oxidativo (OC) (iv) se realizan en el mismo recipiente de reaccion. No se realiza filtracion entre las etapas (ii) y (iii).
En general, cuando se dice que las etapas posteriores en una sintesis se producen en el "mismo recipiente de reaccion" o en el "mismo recipiente", esto significa que las etapas de reaccion se producen en el mismo recipiente. Los reactivos para las etapas posteriores de la sintesis se anaden simplemente al producto de la etapa anterior, sin transferir el producto a otro recipiente. En particular, se excluye la transferencia de un producto de reaccion a otro recipiente a traves de un filtro. Para una reaccion que se produce completamente en el mismo recipiente de reaccion, la reaccion puede denominarse metodo de 1 solo recipiente. De manera similar, cuando hay una sola transferencia de un primer recipiente a un segundo recipiente, esto puede denominarse un metodo de 2 recipientes. Una sintesis en la que hay dos transferencias puede denominarse metodo de 3 recipientes, etc.
La omision de la filtracion entre las etapas (ii) y (iii) ahorra tiempo y, por tanto, aumenta el rendimiento de la reaccion. Tambien significa que se requieren menos recipientes de reaccion en comparacion con el metodo de la tecnica anterior. Se genera menos agua de desecho, ya que no se lava el solido filtrado. Adicionalmente, se ha observado que la elimination de esta etapa de filtracion conduce a un aumento del rendimiento del producto de MTC, en relation con las reacciones en las que se realiza una filtracion de este tipo. En casos preferidos, la pureza del compuesto del producto no se ve comprometida.
Se usa Cr(VI) (al menos) en la etapa de acoplamiento oxidativo (OC). Es altamente toxico y la contamination por Cr(VI) es inaceptable en productos destinados a la farmacia. Ademas, puede desestabilizar el intermedio zwitterionico e impedir la posterior etapa de cierre del anillo (RC), reduciendo de este modo el rendimiento del compuesto final de diaminofenotiazinio. En el metodo del documento WO2006/032879, por tanto, es necesario reducir el Cr(VI) residual a Cr (III) mediante la adicion de hidrosulfito de sodio (Na2S2O4) o mediante un ajuste del pH.
En el presente metodo, la omision de la etapa de filtracion entre las etapas de NR y de TSAF, significa que el agente reductor utilizado en la reduccion de nitrosilo (NR) no se retira. Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que este agente reductor puede usarse para reducir el Cr(VI) despues del acoplamiento oxidativo (OC).
En consecuencia, en algunos casos, la etapa de reduccion de cromato despues del acoplamiento oxidativo puede tener lugar en el mismo recipiente de reaccion que las etapas de NR, de TSAF y de OC. En estos casos no es necesario anadir un agente reductor adicional (tal como Na2S2O4) o ajustar el pH. Por tanto, se usan menos materiales y se generan menos desechos. En casos preferidos, la pureza del compuesto del producto no se ve comprometida.
En algunos casos, la etapa de nitrosilacion (NO) y/o el cierre del anillo (RC) tambien pueden completarse en el mismo recipiente de reaccion que las etapas de reduccion de nitrosilo (NR), de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) y de acoplamiento oxidativo (OC).
Completar la etapa de cierre de anillo (RC) en el mismo recipiente de reaccion es particularmente ventajoso, ya que elimina otra etapa de filtracion del metodo del documento WO2006/032879, reduciendo de este modo los desechos, aumentando el rendimiento y ahorrando tiempo. Ademas, la eliminacion de la presente etapa de filtracion significa que no hay necesidad de anadir acido clorhidrico acuoso al producto filtrado solido de color verde para formar una suspension (tal como en la etapa (v) del documento WO2006/032879, como se ha mostrado anteriormente). Esto reduce adicionalmente el uso de material y el desecho.
Por tanto, el metodo de sintesis comprende las etapas de, en orden:
reduccion de nitrosilo (NR);
formacion de acido tiosulfonico (TSAF);
acoplamiento oxidativo (OC);
en el que estas etapas se completan en el mismo recipiente de reaccion.
En algunas realizaciones, opcionalmente, el intermedio Zwitterionico formado en la etapa de acoplamiento oxidativo (OC) es aislado y es purificado, por ejemplo, mediante filtracion, antes de someterlo a la etapa de cierre del anillo (RC).
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende las etapas de, en orden:
nitrosilacion (NOS);
reduccion de nitrosilo (NR);
formacion de acido tiosulfonico (TSAF);
acoplamiento oxidativo (OC);
en el que estas etapas se completan en el mismo recipiente de reaccion.
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende las etapas de, en orden:
reduccion de nitrosilo (NR);
formacion de acido tiosulfonico (TSAF);
acoplamiento oxidativo (OC);
cierre de anillo (RC);
en el que estas etapas se completan en el mismo recipiente de reaccion.
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende las etapas de, en orden:
nitrosilacion (NOS);
reduccion de nitrosilo (NR);
formacion de acido tiosulfonico (TSAF);
acoplamiento oxidativo (OC);
cierre de anillo (RC);
en el que estas etapas se completan en el mismo recipiente de reaccion.
En algunas realizaciones, las etapas de NO, NR, TSAF y OC se completan en un primer recipiente de reaccion, la etapa de cierre del anillo (RC) se completa en un segundo recipiente de reaccion y la formacion de sal (CSF) (y opcionalmente la recristalizacion (RX)) se completa en un tercer recipiente de reaccion. En otras palabras, este es un metodo de 'tres recipientes'.
En algunas realizaciones, las etapas de NO, NR, TSAF, OC y RC se completan en un primer recipiente de reaccion y la formacion de sal (por ejemplo, la formacion de sal de cloruro CSF) (y opcionalmente la recristalizacion (RX)) se completa en un segundo recipiente. En otras palabras, este es un 'metodo de dos recipientes'.
En el presente documento se describe un metodo de sintesis que comprende las etapas de, en orden: formacion de acido tiosulfonico (TSAF);
acoplamiento oxidativo (OC);
cierre de anillo (RC);
en el que durante o antes de la etapa de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) se anade un agente activador. En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende las etapas de, en orden:
reduccion de nitrosilo (NR);
formacion de acido tiosulfonico (TSAF);
acoplamiento oxidativo (OC);
cierre de anillo (RC);
en el que durante o antes de la etapa de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) se anade un agente activador. En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende las etapas de, en orden:
nitrosilacion (NOS);
reduccion de nitrosilo (NR);
formacion de acido tiosulfonico (TSAF);
acoplamiento oxidativo (OC);
cierre de anillo (RC);
en el que durante o antes de la etapa de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) se anade un agente activador. En algunas realizaciones, opcionalmente, el intermedio Zwitterionico formado en la etapa de acoplamiento oxidativo (OC) es aislado y es purificado, por ejemplo, mediante filtracion, antes de someterlo a la etapa de cierre del anillo (RC).
Opcionalmente, en este aspecto, el compuesto de diaminofenotiazinio no es una sal doble de ZnCl2.
Nitrosilacion (NOS)
En esta etapa, una anilina N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida, 1, se 4-nitrosila para proporcionar una N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida-4-nitrosil anilina, 2, como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones, una N,N-dimetil anilina, 1', se 4-nitrosila para proporcionar una N,N-dimetil-4-nitrosil anilina, 2', como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000013_0002
En algunas realizaciones, la nitrosilacion se realiza usando un nitrito.
En algunas realizaciones, el nitrito es o comprende NO2-.
En algunas realizaciones, el nitrito es o comprende nitrito de metal alcalino.
En algunas realizaciones, el nitrito es o comprende nitrito de sodio o nitrito de potasio.
En algunas realizaciones, el nitrito es nitrito de sodio (NaNO2).
En algunas realizaciones, la relacion molar de nitrito a anilina, 1, es de 0,8 a 1,5.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 1,0 a 1,5.
En algunas realizaciones, la relacion molar es 1,1 a 1,5.
En algunas realizaciones, la relacion molar es 1,1 a 1,3.
En algunas realizaciones, la nitrosilacion se realiza en condiciones acidas.
En algunas realizaciones, la nitrosilacion se realiza a un pH de 1 o menos.
En algunas realizaciones, la nitrosilacion se realiza a un pH de 1 a -1.
En algunas realizaciones, la nitrosilacion se realiza a un pH de 1 a 0.
(A menos que se especifique lo contrario, todos los valores de pH se miden a temperatura ambiente).
En algunas realizaciones, las condiciones acidas se obtienen usando un acido fuerte.
En algunas realizaciones, las condiciones acidas se obtienen usando HCI (que tiene un proton acido fuerte).
En algunas realizaciones, la relacion molar de protones acidos a anilina, 1, es de 1 a 4.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 2 a 4.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 3 a 4.
En algunas realizaciones, la relacion es de aproximadamente 3,2.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 2 a 3.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 2,25 a 2,75.
En algunas realizaciones, la relacion es de aproximadamente 2,5.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 2 a 25 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 2 a 15 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 2 a 10 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de aproximadamente 5 °C.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 10 a 240 minutos.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 30 a 120 minutos.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de aproximadamente 60 minutos.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
Reduccion de nitrosilo (NR)
En esta etapa, una N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida-4-nitrosil anilina, 2, se reduce para formar un benceno N,N-disustituido-1,4-diamino-5-opcionalmente sustituido, 3, como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, una N,N-dimetil-4-nitrosil anilina, 2', se reduce para formar un N,N-dimetil-1,4-diaminobenceno, 3', como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000014_0002
La reduccion es por reaccion con un agente reductor y
el agente reductor es o comprende Fe(0).
En algunas realizaciones, el agente reductor es o comprende hierro metalico.
En algunas realizaciones, el agente reductor es hierro metalico.
El hierro metalico puede obtenerse en el mercado, por ejemplo, en forma de limaduras metalicas.
En algunas realizaciones, la relacion molar de Fe(0) a anilina, 1, es de 1,0 a 4,0.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 1,5 a 4,0.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 1,5 a 3,0.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 1,5 a 2,5.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 1,5 a 3,5.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 2,0 a 3,0.
En algunas realizaciones, la relacion es de aproximadamente 2,4.
En algunas realizaciones, el exceso de agente reductor utilizado es suficiente para reducir cualquier Cr(VI) residual de la siguiente etapa de acoplamiento oxidativo (OC).
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en condiciones acidas.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a un pH de 1 o menos.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a un pH de 1 a -1.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a un pH de 1 a 0.
En algunas realizaciones, las condiciones acidas se obtienen usando un acido fuerte.
En algunas realizaciones, las condiciones acidas se obtienen usando HCI (que tiene un proton acido fuerte).
En algunas realizaciones, la relacion molar de protones acidos a anilina, 1, es de 1 a 4.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 2 a 4.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 3 a 4.
En algunas realizaciones, la relacion es de aproximadamente 3,2.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 2 a 3.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 2,25 a 2,75.
En algunas realizaciones, la relacion es de aproximadamente 2,5
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura de 2 a 35 °C.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura de 10 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza durante un tiempo de 10 a 240 minutos.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza durante un tiempo de 30 a 180 minutos.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza durante un tiempo de aproximadamente 120 minutos. En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
A diferencia de los metodos del documento WO2006/032879, cuando el agente reductor es hierro metalico, el exceso de hierro metalico no se retira de la mezcla de reaccion despues de completar la reaccion por filtracion.
Formacion de acido tiosulfonico (TSAF)
En esta etapa, un benceno N,W-disustituido-1,4-diamino-5-opcionalmente sustituido, 3, es oxidado en presencia de un tiosulfato para proporcionar un S-{2-(amino)-3-(opcionalmente sustituido)-5-(amino disustituido)-fenil} ester del acido tiosulfurico, 4, como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000015_0001
En algunas realizaciones, un N,N-dimetil-1,4-diamino-benceno, 3' , es oxidado en presencia de un tiosulfato para proporcionar un S-{2-(amino)-5-(dimetilamino)-fenil} ester del acido tiosulfurico, 4', como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000015_0002
El tiosulfato es o comprende S2O3-2.
En algunas realizaciones, el tiosulfato es o comprende Na2S2O3.
En algunas realizaciones, el tiosulfato es Na2S2O3 o un hidrato del mismo.
Puede obtenerse Na2S2O3 en el mercado, por ejemplo, en forma de la sal anhidra o como el pentahidrato.
En algunas realizaciones, la relacion molar de tiosulfato a diamina, 3, es de 0,8 a 1,5.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 1,0 a 1,5.
En algunas realizaciones, la relacion molar es 1,1 a 1,5.
En algunas realizaciones, la relacion molar es 1,1 a 1,3.
En algunas realizaciones, la oxidacion es por reaccion con un agente oxidante.
En algunas realizaciones, el agente oxidante es o comprende Cr(VI).
En algunas realizaciones, el agente oxidante es o comprende C 2O7-2.
En algunas realizaciones, el agente oxidante es o comprende Na2Cr2O7.
En algunas realizaciones, el agente oxidante es Na2Cr2O7 o un hidrato del mismo.
Puede obtenerse Na2Cr2O7 en el mercado, por ejemplo, en forma de un dihidrato.
En algunas realizaciones, la relacion molar de Cr(VI) a diamina, 3, es de 0,2 a 2,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 0,2 a 1,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 0,2 a 0,8.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 0,3 a 0,7.
En algunos de los metodos que se describen en el presente documento, puede anadirse un agente activador antes o durante la etapa de formacion del acido tiosulfonico. Esto activa el ion tiosulfato, aumentando su reactividad. El rendimiento del compuesto final de diaminofenotiazinio aumenta. En algunos casos, el rendimiento aumenta en al menos aproximadamente el 10 %, preferentemente aproximadamente el 20 % y mas preferentemente aproximadamente el 25 %, en relacion con las reacciones en las que se omite el agente activador.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, se cree que el agente activador promueve la nucleofilia del ion tiosulfato, aumentando de este modo el rendimiento del acido tiosulfonico (en la etapa de TSAF).
El agente activador puede comprender o consiste en un compuesto que comprende un cation de aluminio. El compuesto es preferentemente una sal de aluminio hidrosoluble. La naturaleza del anion no es fundamental, a condition de que no interfiera con la reaccion. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, sulfato de aluminio. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, se piensa que el tiosulfato de aluminio esta tan altamente disociado que reacciona de manera eficaz como un acido tiosulfurico libre (vease "The Fundamental Processes Of Dye Chemistry", del Dr. Hans Eduard Fierz-David).
Por ejemplo, un agente activador que consiste en hexadecahidrato de sulfato de aluminio puede aumentar el rendimiento en aproximadamente un 25 %.
Se anaden preferentemente entre aproximadamente 0,20 y aproximadamente 2,0 equivalentes molares de agente activante a la mezcla, en relacion con el numero de moles de materiales de partida reactivos (es decir, la N,N-dialquilanilina).
En consecuencia, en algunas realizaciones, la reaccion se realiza en presencia de un agente activador.
En algunas realizaciones, el agente activador comprende Al(III).
En algunas realizaciones, el agente activador comprende Al2(SO4)3.
En algunas realizaciones, el agente de activation comprende un hidrato de Al2(SO4)3.
En algunas realizaciones, el agente de activacion comprende hexadecahidrato de Ah(SO4)3.
En algunas realizaciones, la relacion molar de Al(III) con respecto a la diamina es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar de Al(III) a la diamina es de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 2,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0. En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 1,0. En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,8. En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,8. En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,6. En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,6. En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 0,5. En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,15.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 0,5.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en presencia de un acido fuerte. Opcionalmente, el acido puede anadirse al agente oxidante.
Como alternativa, el acido puede anadirse a la diamina antes del tratamiento con el agente oxidante.
En algunas realizaciones, el acido fuerte es acido sulfurico (H2SO4) (que tiene dos protones acidos fuertes).
En algunas realizaciones, la relacion molar de protones acidos a diamina, 15, es de 1,0 a 4,0.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 1,5 a 2,5.
En algunas realizaciones, el intervalo es aproximadamente 2,0.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 2 a 25 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 2 a 15 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 2 a 10 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de aproximadamente 5 °C.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 10 a 240 minutos.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 30 a 120 minutos.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de aproximadamente 60 minutos.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
Acoplamiento oxidativo (OC)
En esta etapa, un S-{2-(amino)-3-(opcionalmente sustituido)-5-(amino disustituido)-fenil} ester del acido tiosulfurico, 4, se acopla oxidativamente a una N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida-anilina, 5, usando un agente oxidante que es o comprende Cr(VI), para proporcionar un amonio [4-{2-(tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenil-imino}-3-(opcionalmente sustituido)-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-disustituido, 6, como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000017_0001
En algunas realizaciones, un S-{2-(amino)-5-(dimetilamino)-fenil} ester del acido tiosulfurico, 4’, se acopla oxidativamente a una N,N-dimetil-anilina, 5', usando un agente oxidante que es o comprende Cr(VI), para proporcionar un [4-{2-(tiosulfato)-4-(dimetilamino)-fenil-imino}-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-dimetil amonio, 6’, como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000017_0002
En algunas realizaciones, el éster, 4, se añade en primer lugar, antes de que se añada la anilina, 5.
En algunas realizaciones, el agente oxidante es o comprende C 2O72-.
En algunas realizaciones, el agente oxidante es o comprende Na2Cr2O7.
En algunas realizaciones, el agente oxidante es Na2Cr2O7.
En algunas realizaciones, la relacion molar del ester, 4, con respecto a la anilina, 5, es de 0,5 a 1,5.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,8 a 1,2.
En algunas realizaciones, el intervalo es aproximadamente 1,0.
En algunas realizaciones, la relacion molar de Cr(VI) con respecto a la anilina, 5, es de 0,4 a 4,0.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,6 a 3,0.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,8 a 3,0.
En algunas realizaciones, el intervalo es aproximadamente 1,0.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en condiciones acidas.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a un pH de 1 o menos.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a un pH de 1 a -1.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a un pH de 1 a 0.
En algunas realizaciones, el pH al final de la etapa de reaccion es de 2 a 6.
En algunas realizaciones, el pH al final de la etapa de reaccion es 3 a 5.
En algunas realizaciones, el pH al final de la etapa de reaccion es de aproximadamente 4.
En algunas realizaciones, el pH al final de la etapa de reaccion es de aproximadamente 3,94.
En algunas realizaciones, las condiciones acidas se obtienen usando un acido fuerte.
En algunas realizaciones, las condiciones acidas se obtienen usando H2SO4 (que tiene dos protones acidos fuertes). En algunas realizaciones, la relacion molar de protones acidos con respecto a la anilina, 5, es de 1,0 a 4,0.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 1,5 a 2,5.
En algunas realizaciones, el intervalo es de aproximadamente 2,0.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 2 a 20 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 2 a 15 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de aproximadamente 5 °C.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 10 minutos a 12 horas.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 30 minutos a 4 horas.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de aproximadamente 2 horas.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
En algunas realizaciones, la anilina, 5, es igual que la anilina, 1.
Aislamiento y purificacion del intermedio zwitterionico (IAPOZI)
En esta etapa, cuando esta presente, el intermedio zwitterionico, 6, es aislado y es purificado.
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones, el aislamiento y la purificacion es por filtracion.
En algunas realizaciones, el aislamiento y la purificacion se realizan por filtracion seguida de lavado.
En algunas realizaciones, el lavado es lavado con H2O.
En algunas realizaciones, el lavado es lavado con H2O y tetrahidrofurano (THF).
En algunas realizaciones, la relacion en volumen de H2O a THF es de 1:1 a 10:1, preferentemente 4:1.
En algunas realizaciones, el aislamiento y la purificacion se realizan por filtracion seguida de lavado y secado. En algunas realizaciones, el secado es secado al aire.
En algunas realizaciones, el secado es secado al aire durante 2 a 72 horas.
En algunas realizaciones, el secado es secado al aire durante 2 a 48 horas.
En algunas realizaciones, el secado es secado al aire durante 2 a 24 horas.
En algunas realizaciones, el secado es secado en horno.
En algunas realizaciones, el secado es secado en horno durante 2 a 72 horas.
En algunas realizaciones, el secado es secado en horno durante 2 a 48 horas.
En algunas realizaciones, el secado es secado en horno durante 2 a 24 horas.
En algunas realizaciones, el secado es secado en horno a 30 a 60 °C durante 2 a 48 horas.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se filtra y el residuo (por ejemplo, -100°mmol de producto en bruto) se lava con H2O (por ejemplo, 4x250 cm3) y/o THF (por ejemplo, 100°cm3), y despues se seca al aire durante la noche.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se filtra (por ejemplo, a traves de un filtro Buchner al vacio), el solido se retira, se anade a otro recipiente con agua dulce, la mezcla se agita vigorosamente y se filtra nuevamente. El proceso de "filtrar-recuperar-resuspender" puede repetirse varias veces. El solido obtenido finalmente puede usarse en etapas posteriores.
En algunas realizaciones, se anade un agente de filtro antes de la filtracion. Esto puede mejorar la facilidad de filtracion y reducir la perdida de producto en la filtracion.
Un agente de filtro adecuado comprende o consiste en celulosa. La celulosa es una materia prima regenerativa y, por tanto, puede desecharse por incineracion mientras se mantiene un ciclo de CO2 cerrado.
En algunas realizaciones, a la filtracion le sigue el lavado del producto filtrado con un "volumen de lavado" de agua. En algunas realizaciones de este tipo, el volumen total de lavado es inferior a aproximadamente 100 volumenes (100 vol.) de agua (en relacion con la cantidad de anilina), inferior a aproximadamente 50 vol., inferior a aproximadamente 30 vol., inferior a aproximadamente 20 vol. o inferior a o de aproximadamente 10 vol.
En algunas realizaciones, el volumen de lavado total se usa en porciones (por ejemplo, 10 vol., 4 veces, para proporcionar un volumen de lavado total de 40 vol.).
Se observa que estos volumenes de lavado son significativamente mas bajos que los volumenes de lavado utilizados durante las filtraciones en el documento WO2006/032879.
El metodo del documento WO2006/032879 usa aproximadamente 250 volumenes de agua en total para la reaccion. Usando los metodos de la presente invencion, es posible reducir esto a, por ejemplo, aproximadamente 53 volumenes de agua.
La reduction en el volumen de lavado reduce el desecho de agua al final de la reaccion y es ventajoso ya que reduce significativamente el volumen de desecho. Los volumenes de desechos mas pequenos tienen la ventaja de un almacenamiento y transporte mas faciles y, por tanto, pueden representar un ahorro de costes. Adicionalmente, un volumen de lavado mas pequeno significa que el regimen de filtracion sera mas corto en general, con el consiguiente ahorro de tiempo y energia. Adicionalmente, puesto que los volumenes de lavado pueden calentarse para este procedimiento, un volumen general mas pequeno tiene ventajas adicionales en terminos de ahorro de energia y costes.
En algunas realizaciones, el resto filtrado se usa directamente en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
Cierre de anillo (RC)
En esta etapa, un amonio [4-{2-(tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenilimino}-3-(opcionalmente sustituido)-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,W-disustituido, 6, es sometido a un cierre de anillo para proporcionar una sal de 3,7-bis(amino-disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7, como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000020_0001
En algunas realizaciones, un [{2-(tiosulfato)-4-(dimetilamino)-fenilimino}-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,W-dimetil amonio, 6’, es sometido a un cierre de anillo para proporcionar una sal de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io, 7’, como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000020_0002
En algunas realizaciones, el cierre de anillo se consigue mediante tratamiento con un agente oxidante.
En algunas realizaciones, el agente oxidante es o comprende Cu(II).
En algunas realizaciones, el agente oxidante es o comprende sulfato de Cu(II).
En algunas realizaciones, el agente oxidante es sulfato de Cu(II) o un hidrato del mismo.
El sulfato de Cu(II) puede obtenerse en el mercado, por ejemplo, en forma de un pentahidrato.
Sin desear quedar ligado a teoria particular alguna, se cree que el Cu(II) se convierte en Cu(I) en la reaccion y precipita como Cu2O insoluble.
En algunas realizaciones, el cierre del anillo se realiza en condiciones acidas.
En algunas realizaciones, el cierre del anillo se realiza a un pH de 1 a 5.
En algunas realizaciones, el cierre del anillo se realiza a un pH de 2 a 5.
En algunas realizaciones, el cierre del anillo se realiza a un pH de 3 a 4,5.
En algunas realizaciones, el cierre del anillo se realiza a un pH de 3,5 a 4,1.
En algunas realizaciones, el cierre del anillo se realiza a un pH de aproximadamente 3,8.
En algunas realizaciones, el pH deseado se obtiene mediante la adicion de acido fuerte.
En algunas realizaciones, el pH deseado se obtiene mediante la adicion de HCl.
En algunas realizaciones, la relacion molar de Cu(II) con respecto al amonio, 6, es de 0,02 a 0,15.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,03 a 0,12
En algunas realizaciones, el intervalo es de aproximadamente 0,10.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza suspendiendo el amonio [4-{2-(tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenil-imino}-3-(opcionalmente sustituido)-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-disustituido, 6 (por ejemplo, como se obtiene de la etapa de acoplamiento oxidativo (OC)) en una solucion acuosa de acido clorhidrico, anadiendo el agente oxidante y despues calentando.
En algunas realizaciones de este tipo, el volumen de suspension utilizado es de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 equivalentes volumetricos (de 15 vol. a 30 vol.), en relacion con la anilina, es decir, para 10,0 g de anilina (aproximadamente 10 ml), el volumen de la suspension seria de aproximadamente 150 a 300 ml.
En algunas realizaciones, el volumen de la suspension es de aproximadamente 25 vol.
Este volumen de suspension se reduce significativamente en comparacion con el volumen de suspension utilizado en el metodo del documento W02006/032879. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, se cree que la reduccion significativa del volumen de la suspension utilizada en esta etapa puede ser ventajosa por varias razones. En primer lugar, tiene la ventaja de que se requiere una capacidad reducida del reactor, lo que significa que se requiere un recipiente de reactor mas pequeno para la sintesis usando la misma masa de intermedio Verde de Bindschedler, o se podria usar una masa mas grande en el tamano convencional del recipiente utilizado. Esto puede tener beneficios en terminos de rendimiento. En segundo lugar, la etapa de cierre de anillo tiene lugar a una temperatura elevada (85 °C), por tanto, un volumen de disolvente mas pequeno puede ser ventajoso, puesto que llevara un tiempo mas corto alcanzar la temperatura optima y requerira una menor entrada de energia para alcanzar esa temperatura, dando como resultado un ahorro tanto de energia como de costes. El uso de un volumen de suspension mas pequeno tambien puede conducir a un aumento en el rendimiento del producto. El coste de la eliminacion, el tratamiento y el transporte de desechos tambien se reduce si finalmente se obtiene un volumen mas pequeno de efluente al final del proceso.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 30 a 95 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 50 a 90 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 60 a 90 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de aproximadamente 85 °C.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 10 a 120 minutos.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 20 a 90 minutos.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de aproximadamente 60 minutos.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza hasta que la mezcla de reaccion cambia de color, por ejemplo, se vuelve de un color azul profundo.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
En algunas realizaciones, despues de la reaccion, la mezcla de reaccion se filtra y se recoge el filtrado. (El filtrado contiene el producto deseado en solucion).
En algunas realizaciones, la filtracion se realiza a una temperatura proxima a la temperatura de reaccion, para proporcionar un filtrado "en caliente".
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se enfria primero y la filtracion se realiza aproximadamente a temperatura ambiente, para proporcionar un filtrado "en frio".
En algunas realizaciones, se anade un agente de filtro antes de la filtracion. Esto puede mejorar la facilidad de filtracion y reducir la perdida de producto en la filtracion.
Un agente de filtro adecuado comprende o consiste en celulosa. La celulosa es una materia prima regenerativa y, por tanto, puede desecharse por incineracion mientras se mantiene un ciclo de CO2 cerrado.
En algunas realizaciones, a la filtracion le sigue el lavado del producto filtrado con un "volumen de lavado" de agua. En algunas realizaciones de este tipo, el volumen total de lavado es inferior a aproximadamente 200 volumenes (200 vol.) en agua (en relacion con la cantidad de anilina), inferior a aproximadamente 150 vol., inferior a aproximadamente 100 vol., inferior a aproximadamente 50 vol., inferior a aproximadamente 25 vol. o inferior a o de aproximadamente 20 vol.
En algunas realizaciones, el volumen total de lavado se usa en porciones (por ejemplo, 10 vol., 4 veces, para proporcionar un volumen total de lavado de 40 vol., o 5 vol. 4 veces, para proporcionar un volumen total de lavado de 20 vol.).
Se observa que estos volumenes de lavado son significativamente menores que los volumenes de lavado utilizados durante las filtraciones en el documento WO2006/032879.
Como se ha mencionado anteriormente, el metodo del documento W02006/032879 usa aproximadamente 250 volumenes de agua en total para la reaccion. Usando los metodos de la presente invention, es posible reducir esto a, por ejemplo, aproximadamente 53 volumenes de agua.
La reduction en el volumen de lavado reduce el desecho de agua al final de la reaccion y es ventajoso ya que reduce significativamente el volumen de desecho. Los volumenes de desechos mas pequenos tienen la ventaja de un almacenamiento y transporte mas faciles y, por tanto, pueden representar un ahorro de costes. Adicionalmente, un volumen de lavado mas pequeno significa que el regimen de filtracion sera mas corto en general, con el consiguiente ahorro de tiempo y energia. Adicionalmente, puesto que los volumenes de lavado pueden calentarse para este procedimiento, un volumen general mas pequeno tiene ventajas adicionales en terminos de ahorro de energia y costes.
Ventajosamente, en algunas realizaciones, el filtrado final de desechos obtenido despues de la filtracion descrita anteriormente puede usarse, con ajuste al pH pertinente, como disolvente de suspension para esta etapa en reacciones posteriores durante al menos 2 ciclos de reaccion. Esto es ventajoso puesto que permite el reciclaje de lo que es un producto de desecho, pero tambien conduce a mayores rendimientos de producto.
Formacion de sal de cloruro (CSF)
En esta etapa, una sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituida)-fenotiazin-5-io, 7, se hace reaccionar con cloruro, para proporcionar una sal de cloruro de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8, como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000022_0001
En algunas realizaciones, una sal de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io, 7’ , se hace reaccionar con cloruro, para proporcionar una sal de cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazin-5-io, 8' (es decir, MTC), como se ilustra en el siguiente esquema:
Figure imgf000022_0002
Tratamiento con acido clorh^drico como fuente de cloruro:
En algunas realizaciones, el cloruro es acido clorhidrico.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a un pH relativamente bajo.
En algunas realizaciones, el pH relativamente bajo es de -1 a 3.
En algunas realizaciones, el pH relativamente bajo es de 0 a 3.
En algunas realizaciones, el pH relativamente bajo es de 0 a 2.
En algunas realizaciones, el pH relativamente bajo es de aproximadamente 1.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta al pH relativamente bajo lentamente.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta durante un periodo de 5 a 120 minutos.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta durante un periodo de 5 a 60 minutos.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta durante un periodo de 5 a 30 minutos.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta durante un periodo de aproximadamente 10 minutos.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura relativamente fria.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 2 a 40 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 2 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 5 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 10 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 15 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 20 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de aproximadamente 25 °C.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza hasta que la mezcla de reaccion (inicialmente, por ejemplo, de un color azul profundo) se vuelve de color azul claro a incolora.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
Tratamiento con una sal de cloruro como fuente de cloruro:
En algunas realizaciones, el cloruro es sal de cloruro.
En algunas realizaciones, el cloruro es cloruro de metal alcalino.
En algunas realizaciones, el cloruro es cloruro de sodio.
En algunas realizaciones, hay un gran exceso molar de cloruro (de sodio).
En algunas realizaciones, la relacion molar del cloruro con respecto a la sal, 7, es de 5 a 200.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 10 a 150.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 10 a 100.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 50.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 20 a 95 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 30 a 95 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 50 a 80 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de aproximadamente 65 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de aproximadamente la temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 10 a 30 minutos.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza hasta que la mezcla de reaccion (inicialmente, por ejemplo, de un color azul profundo) se vuelve de color azul claro a incolora.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se deja enfriar despues de la adicion del cloruro, para producir el producto en forma de un precipitado.
En algunas realizaciones, el compuesto de diaminofenotiazinio final se lava con acido acuoso despues de la precipitacion/cristalizacion.
Sin desear quedar ligado a teoria alguna, este lavado con acido adicional puede ayudar a retirar los contaminantes de sales inorganicas y, por tanto, puede dar como resultado un producto de diaminofenotiazinio mas puro. El lavado con acido descompone el producto de diaminofenotiazinio cuando esta en el filtro, retirando de este modo el medio de reaccion residual, que puede contener altos niveles de sales y otras impurezas.
En algunas realizaciones, el lavado con acido se realiza con una solucion acuosa de acido clorhidrico.
En algunas realizaciones, el lavado con acido se realiza con una solucion acuosa al 5 % de acido clorhidrico.
En algunas realizaciones, el lavado con acido se realiza con una solucion acuosa de acido clorhidrico.
En algunas realizaciones, el lavado con acido se realiza con de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 volumenes (de 1 vol. a 3 vol.) de la solucion acida acuosa.
En algunas realizaciones, el lavado con acido se realiza con aproximadamente 2 volumenes (2 vol.) de solucion acida acuosa.
En algunas realizaciones, el lavado con acido se realiza con 1 vol., 2 veces, de la solucion acida acuosa.
Despues de la etapa de formation de sal de cloruro (CSF), puede realizarse una o mas etapas adicionales de tratamiento o purification (es decir, ST, DT, CT, EDTAT, OE), como se describe mas adelante. Si se realizan dos o mas de estas etapas de tratamiento, pueden realizarse en cualquier orden. Estas etapas de tratamiento dan lugar a una pureza mejorada, especialmente un contenido de metal reducido y un contenido de impureza organica reducido. Tratamiento adicional
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende adicionalmente una etapa posterior seleccionada entre: tratamiento con sulfuro (ST, por sus siglas en ingles);
tratamiento con dimetilditiocarbamato (DT, por sus siglas en ingles);
tratamiento con carbonato (CT, por sus siglas en ingles); y
tratamiento con acido etilendiaminotetraacetico (EDTAT, por sus siglas en ingles).
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende adicionalmente una etapa posterior seleccionada entre: tratamiento con sulfuro (ST);
tratamiento con dimetilditiocarbamato (DT);
tratamiento con carbonato (CT);
tratamiento con acido etilendiaminotetraacetico (EDTAT); y
extraccion organica (OE, por sus siglas en ingles).
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende adicionalmente una etapa posterior seleccionada entre: tratamiento con sulfuro (ST);
tratamiento con dimetilditiocarbamato (DT);
tratamiento con carbonato (CT); y
tratamiento con acido etilendiaminotetraacetico (EDTAT);
seguida de la etapa posterior de:
extraccion organica (OE).
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende adicionalmente una etapa posterior seleccionada entre: tratamiento con sulfuro (ST);
seguido de la etapa posterior de
extraccion organica (OE).
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende adicionalmente la etapa posterior de:
extraccion organica (OE).
En algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende adicionalmente la etapa posterior de: recristalizacion (RX).
Por tanto, en algunas realizaciones, el metodo de sintesis comprende las etapas de, en orden:
nitrosilacion (NOS);
reduccion de nitrosilo (NR);
formacion de acido tiosulfonico (TSAF);
acoplamiento oxidativo (OC);
opcionalmente, aislamiento y purificacion del intermedio zwitterionico (IAPOZI);
cierre de anillo (RC);
formacion de sales de cloruro (LCR);
uno o mas de:
tratamiento con sulfuro (ST);
tratamiento con dimetilditiocarbamato (DT);
tratamiento con carbonato (CT); y
tratamiento con acido etilendiaminotetraacetico (EDTAT);
extraccion organica (OE);
recristalizacion (RX).
En algunas realizaciones, se realizan una o mas etapas de tratamiento adicionales seleccionados entre ST, DT, CT y EDTAT, seguidas de OE.
Tratamiento con sulfuro (ST)
En esta etapa, una sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7, o una sal de cloruro de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8, se trata con un sulfuro. En algunas realizaciones, la sal, 7, se trata con un sulfuro.
En algunas realizaciones, la sal de cloruro, 8, se trata con un sulfuro.
El sulfuro es o comprende S2-.
En algunas realizaciones, el sulfuro es un sulfuro de metal.
En algunas realizaciones, el sulfuro es un sulfuro de metal alcalino.
En algunas realizaciones, el sulfuro es o comprende Na2S.
En algunas realizaciones, el sulfuro es Na2S.
En algunas realizaciones, el sulfuro es un sulfuro de metal de transicion.
En algunas realizaciones, el sulfuro es o comprende ZnS.
En algunas realizaciones, el sulfuro es ZnS.
En algunas realizaciones, la cantidad de sulfuro es de 0,01 a 0,20 equivalentes.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,15 equivalentes.
En algunas realizaciones, el intervalo es de aproximadamente 0,1 equivalentes.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) de sal 7 u 8 es de 0,005 a 0,25 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,02 a 0,30 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,20 M.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) es de aproximadamente 0,10 M.
En algunas realizaciones, el tratamiento es un tratamiento con un sulfuro y un cloruro.
En algunas realizaciones, el cloruro es o comprende NaCl.
En algunas realizaciones, el cloruro es NaCl.
En algunas realizaciones, hay un exceso molar de cloruro.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 300 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 40 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 30 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de aproximadamente 20 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de aproximadamente 200 equivalentes.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza a una temperatura de 2 a 20 °C.
En algunas realizaciones, el intervalo de temperatura es de 2 a 15 °C.
En algunas realizaciones, el intervalo de temperatura es de 5 a 15 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 10 °C (por ejemplo, 10 ± 2 °C).
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza en condiciones basicas.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza a un pH de 9 a 12.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza a un pH de 10 a 11.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza a un pH de aproximadamente 10,5.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza de manera que el pH de la mezcla de reaccion alcance al men 9 a 12.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza de manera que el pH de la mezcla de reaccion alcance al menos
10 a 11.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza de manera que el pH de la mezcla de reaccion alcance al menos aproximadamente 10,5.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 10 °C (por ejemplo, 10 ±
2 °C) y a un pH de aproximadamente 10,5, o se realiza de manera que el pH de la mezcla de reaccion alcance al menos aproximadamente 10,5.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el producto de MTC en bruto se disuelve completamente en agua a una concentracion de aproximadamente 0,1 M a una temperatura de aproximadamente 65 °C. La solucion se enfria. La solucion enfriada se filtra opcionalmente. La solucion se trata con aproximadamente 0,1 equivalentes de sulfuro de sodio acuoso o una cantidad suficiente para conseguir un pH de aproximadamente 10,5 (por ejemplo, 10,5 ± 0,5). La mezcla resultante se agita (por ejemplo, durante aproximadamente 10 minutos), se filtra y el filtrado se recoge. En algunas realizaciones, se anade un gran exceso de cloruro de sodio (por ejemplo, aproximadamente 23 equivalentes) al filtrado con agitacion y se recoge el precipitado resultante. Como alternativa, en otra realizacion, el pH de la solucion fria (por ejemplo, a aproximadamente 20 °C) se ajusta a aproximadamente pH 1 usando HCl y se recoge el precipitado resultante.
En algunas realizaciones, despues del tratamiento con sulfuro (por ejemplo, y antes del tratamiento con cloruro), el producto (por ejemplo, en solucion) se lava adicionalmente con un disolvente organico.
En algunas realizaciones, el disolvente organico es seleccionado entre diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, acetato de etilo, eter dietilico, clorobenceno, eter de petroleo (por ejemplo, 40:60), benceno, tolueno y acetato de metilo. En algunas realizaciones, el disolvente organico es diclorometano.
En algunas realizaciones, por ejemplo, despues del lavado con un disolvente organico, el pH de la solucion del producto lavado se ajusta a aproximadamente 4,5, a aproximadamente 5,5 o aproximadamente 5,0. En algunas realizaciones, la solucion (por ejemplo, adicionalmente) se calienta/enfria a aproximadamente 20 °C y despues es sometido a recristalizacion en acido frio (por ejemplo, se ajusta el pH a aproximadamente 1 usando HCl y se recoge el precipitado resultante). En una realizacion alternativa, la solucion se calienta (por ejemplo, adicionalmente) a aproximadamente 65 °C y es sometido a precipitacion en caliente.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el producto de MTC en bruto se disuelve completamente en agua a una concentracion de aproximadamente 0,06 M a una temperatura de aproximadamente 60 °C. La solucion se enfria. La solucion enfriada se filtra opcionalmente. La solucion se trata con aproximadamente 0,07 equivalentes de sulfuro de sodio acuoso. La mezcla resultante se agita (por ejemplo, durante aproximadamente 15 minutos), se filtra y el filtrado se recoge. El filtrado se lava con diclorometano (por ejemplo, varias veces). En algunas realizaciones, el filtrado lavado se calienta a aproximadamente 60 °C y se anade un gran exceso de cloruro de sodio (por ejemplo, aproximadamente 260 equivalentes) al filtrado (caliente) con agitacion. La solucion caliente se deja enfriar muy lentamente y se recoge el precipitado (altamente cristalino) (por ejemplo, "precipitacion en caliente"). Como alternativa, en otra realizacion, el pH del filtrado lavado (por ejemplo, aproximadamente 20 °C) se ajusta a aproximadamente pH 1 usando HCl y se recoge el precipitado resultante.
Tratamiento con dimetilditiocarbamato (DT)
En esta etapa, una sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7, o una sal de cloruro de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8, se trata con un dimetilditiocarbamato.
En algunas realizaciones, la sal, 7, se trata con un dimetilditiocarbamato.
En algunas realizaciones, la sal de cloruro, 8, se trata con un dimetilditiocarbamato.
El dimetilditiocarbamato es o comprende (CH3)2NCS2-.
En algunas realizaciones, el dimetilditiocarbamato es o comprende (CH3)2NCS2Na.
En algunas realizaciones, el dimetilditiocarbamato es (CH3)2NCS2Na.
En algunas realizaciones, la cantidad de dimetilditiocarbamato es de 0,01 a 0,20 equivalentes.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,15 equivalentes.
En algunas realizaciones, el intervalo es de aproximadamente 0,1 equivalentes.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) de sal 7 u 8 es de 0,005 a 0,25 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,02 a 0,30 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,20 M.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) es de aproximadamente 0,10 M.
En algunas realizaciones, el tratamiento es un tratamiento con un dimetilditiocarbamato y un cloruro.
En algunas realizaciones, el cloruro es o comprende NaCl.
En algunas realizaciones, el cloruro es NaCl.
En algunas realizaciones, hay un exceso molar de cloruro.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 40 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 30 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de aproximadamente 20 equivalentes.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el producto de MTC en bruto se disuelve completamente en agua a una concentracion de aproximadamente 1 M a una temperatura de aproximadamente 65 °C. La solucion se enfria. La solucion enfriada se filtra opcionalmente. La solucion se trata con aproximadamente 0,1 equivalentes de acido dimetilditiocarbamico acuoso, sal de sodio. La mezcla resultante se agita (por ejemplo, durante aproximadamente 10 minutos), se filtra y el filtrado se recoge. Se anade un gran exceso de cloruro de sodio (por ejemplo, aproximadamente 23 equivalentes) al filtrado con agitacion y se recoge el precipitado resultante.
En algunas realizaciones, despues del tratamiento con dimetilditiocarbamato (por ejemplo, y antes del tratamiento con cloruro), el producto (por ejemplo, en solucion) se lava adicionalmente con un disolvente organico, tal como se ha descrito anteriormente para el tratamiento con sulfuro.
En algunas realizaciones, por ejemplo, despues del lavado con un disolvente organico, el pH de la solucion del producto lavado se ajusta a aproximadamente 4,5, a aproximadamente 5,5 o a aproximadamente 5,0, como se ha descrito anteriormente para el tratamiento con sulfuro.
Tratamiento con carbonato (CT)
En esta etapa, una sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7, o una sal de cloruro de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8, se trata con un carbonato. En algunas realizaciones, la sal, 7, se trata con un carbonato.
En algunas realizaciones, la sal de cloruro, 8, se trata con un carbonato.
El carbonato es o comprende CO32-En algunas realizaciones, el carbonato es o comprende carbonato de metal alcalino.
En algunas realizaciones, el carbonato es o comprende carbonato de sodio.
En algunas realizaciones, el carbonato es carbonato de sodio.
En algunas realizaciones, la cantidad de carbonato de sodio es de 0,01 a 0,20 equivalentes.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,15 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 0,1 equivalentes.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) de sal 7 u 8 es de 0,005 a 0,25 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,02 a 0,30 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,20 M.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) es de aproximadamente 0,10 M.
En algunas realizaciones, el tratamiento es un tratamiento con un carbonato y un cloruro.
En algunas realizaciones, el cloruro es o comprende NaCl.
En algunas realizaciones, el cloruro es NaCl.
En algunas realizaciones, hay un exceso molar de cloruro.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 40 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 30 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de aproximadamente 20 equivalentes.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el producto de MTC en bruto se disuelve completamente en agua a una concentracion de aproximadamente 0,1 M a una temperatura de aproximadamente 65 °C. La solucion se enfria. La solucion enfriada se filtra opcionalmente. La solucion se trata con aproximadamente 0,1 equivalentes de carbonato de sodio acuoso. La mezcla resultante se agita (por ejemplo, durante aproximadamente 10 minutos), se filtra y el filtrado se recoge. Se anade un gran exceso de cloruro de sodio (por ejemplo, aproximadamente 23 equivalentes) al filtrado con agitacion y se recoge el precipitado resultante.
En algunas realizaciones, despues del tratamiento con carbonato (por ejemplo, y antes del tratamiento con cloruro), el producto (por ejemplo, en solucion) se lava adicionalmente con un disolvente organico, como se ha descrito anteriormente para el tratamiento con sulfuro.
En algunas realizaciones, por ejemplo, despues del lavado con un disolvente organico, el pH de la solucion del producto lavado se ajusta a aproximadamente 4,5, a aproximadamente 5,5 o aproximadamente 5,0, como se ha descrito anteriormente para el tratamiento con sulfuro.
Tratamiento con acido etilendiaminotetraacetico (EDTAT)
En esta etapa, una sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7, o una sal de cloruro de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8, se trata con acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) o una sal de EDTA.
En algunas realizaciones, la sal, 7, se trata con EDTA o una sal de EDTA.
En algunas realizaciones, la sal de cloruro, 8, se trata con EDTA o una sal de EDTA.
En algunas realizaciones, la sal de EDTA es o comprende sal de metal alcalino de EDTA.
En algunas realizaciones, la sal de EDTA es o comprende sal disodica de EDTA.
En algunas realizaciones, la sal de EDTA es sal disodica de EDTA.
En algunas realizaciones, la cantidad de EDTA es de 0,01 a 0,20 equivalentes.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,15 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 0,1 equivalentes.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) de sal 7 u 8 es de 0,005 a 0,25 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,02 a 0,30 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,20 M.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) es de aproximadamente 0,10 M.
En algunas realizaciones, el tratamiento es un tratamiento con EDTA o una sal de EDTA y un cloruro. En algunas realizaciones, el cloruro es o comprende NaCl.
En algunas realizaciones, el cloruro es NaCl.
En algunas realizaciones, hay un exceso molar de cloruro.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 40 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de 5 a 30 equivalentes.
En algunas realizaciones, la cantidad de cloruro es de aproximadamente 10 equivalentes.
En algunas realizaciones, el tratamiento se realiza en un medio acuoso.
En algunas realizaciones, la mezcla de reaccion se agita durante la etapa de reaccion.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el producto de MTC en bruto se disuelve completamente en agua a una concentracion de aproximadamente 0,1 M a una temperatura de aproximadamente 65 °C. La solucion se enfria a temperatura ambiente y despues la solucion se trata con aproximadamente 0,1 equivalentes de sal disodica de EDTA acuoso. La mezcla resultante se agita (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora), se filtra y el filtrado se recoge. Se anade un gran exceso de cloruro de sodio (por ejemplo, aproximadamente 10 equivalentes) al filtrado con agitacion y se recoge el precipitado resultante.
En algunas realizaciones, despues del tratamiento con EDTA (por ejemplo, y antes del tratamiento con cloruro), el producto (por ejemplo, en solucion) se lava adicionalmente con un disolvente organico, como se ha descrito anteriormente para el tratamiento con sulfuro.
En algunas realizaciones, por ejemplo, despues del lavado con un disolvente organico, el pH de la solucion del producto lavado se ajusta a aproximadamente 4,5, a aproximadamente 5,5 o aproximadamente 5,0, como se ha descrito anteriormente para el tratamiento con sulfuro.
Extraccion organica (OE)
En esta etapa, una sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituida)-fenotiazin-5-io, 7, o una sal de cloruro de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8, en solucion o suspension acuosa, se trata con (por ejemplo, se lava con) un disolvente organico.
En algunas realizaciones, la sal, 7, en solucion o suspension acuosa, se trata con (por ejemplo, se lava con) un disolvente organico.
En algunas realizaciones, la sal de cloruro, 8, en solucion o suspension acuosa, se trata con (por ejemplo, se lava con) un disolvente organico.
En algunas realizaciones, el disolvente organico es diclorometano (CH2Ch, DCM).
El DCM es un producto quimico de "clase 2", con una exposition diaria permitida (PDE, por sus siglas en ingles) de 6 mg/dia.
En algunas realizaciones, la relation de volumen de la solucion acuosa o la suspension de sal, 7 u 8, con respecto al disolvente organico (por ejemplo, DCM) es de 0,1 a 10.
En algunas realizaciones, la relacion es de 0,5 a 5.
En algunas realizaciones, la proportion es 0,5 a 2.
En algunas realizaciones, el tratamiento (por ejemplo, el lavado) se realiza de manera iterativa usando una pluralidad de alicuotas del disolvente organico (por ejemplo, DCM).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, se lavan 250 ml de solucion acuosa de la sal, 7 u 8, con 50 ml de DCM, cinco veces, para un volumen total de 250 ml de DCM y una relacion de volumen de 1.
En algunas realizaciones la solucion o suspension acuosa de sal, 7 u 8, tiene un pH de 8 a 12. En algunas realizaciones, el intervalo de pH es de 9 a 12.
En algunas realizaciones, el intervalo de pH es de 9 a 11.
En algunas realizaciones, el intervalo de pH es de aproximadamente 10,8.
En algunas realizaciones, el tratamiento (por ejemplo, el lavado) se realiza a una temperatura de 2 a 20 °C.
En algunas realizaciones, el intervalo de temperatura es de 2 a 15 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura es de aproximadamente 10 °C.
El tratamiento (por ejemplo, el lavado) puede realizarse, por ejemplo, usando un recipiente de reaccion equipado con un agitador mecanico superior fijado a un eje con una paleta, asi como una llave de descarga en el fondo del matraz.
La solucion acuosa o la suspension de sal, 7 u 8, se coloca en el recipiente y se anade una parte alicuota de disolvente organico (por ejemplo, DCM) y la mezcla heterogenea se agita durante un periodo adecuado. Se permite que las capas se separen y la capa inferior (disolvente organico) se desechag a traves de la llave de descarga. Se anade otra alicuota de disolvente organico (por ejemplo, DCM) y el proceso se repite, por ejemplo, varias veces. La extraccion organica (OE) es particularmente eficaz para reducir en gran medida los niveles de impureza organica del producto solido (por ejemplo, cristalino) que se obtiene en ultima instancia.
En algunas realizaciones, en primer lugar se realizan una o mas etapas de tratamiento seleccionadas entre ST, DT, CT y EDTAT, seguidas de extraccion organica (OE).
Recristalizacion (RX)
En esta etapa, una sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7, o una sal de cloruro de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8, se recristaliza.
En algunas realizaciones, la sal, 7, se recristaliza.
En algunas realizaciones, la sal de cloruro, 8, se recristaliza.
La etapa de recristalizacion mejora adicionalmente la pureza y tambien proporciona un producto con un tamano de particula adecuado, por ejemplo, un tamano de particula adecuado para su uso en la formulacion farmaceutica posterior.
Para evitar dudas, observese que "cristalizacion" y "recristalizacion" se usan indistintamente en el presente documento para significar la formacion de un precipitado solido (por ejemplo, cristales) en una solucion o suspension, y que "re" en el termino "recristalizacion" no requiere que el producto recien cristalizado haya estado anteriormente en forma solida o cristalina.
En algunas realizaciones, despues de la recristalizacion, el producto cristalino se filtra y despues se lava sobre el filtro con una solucion de lavado.
En algunas realizaciones, la solucion de lavado es un acido acuoso diluido.
En algunas realizaciones, la solucion de lavado es agua fria, acidificada.
En algunas realizaciones, la solucion de lavado esta a un pH de aproximadamente 1.
En algunas realizaciones, la solucion de lavado esta a una temperatura de aproximadamente 5 °C.
En algunas realizaciones, el lavado se realiza con aproximadamente 1 a aproximadamente 5 volumenes (de 1 vol. a 5 vol.) de la solucion de lavado.
En algunas realizaciones, el lavado con acido se realiza con aproximadamente 4 volumenes (4 vol.) de solucion de ceniza.
En algunas realizaciones, el lavado con acido se realiza con 4 vol., 2 veces, de la solucion de lavado.
Recristalizacion acida en fno (RX-CAR):
En algunas realizaciones, la recristalizacion es la recristalizacion en agua (por ejemplo, en una solucion acuosa o suspension acuosa) a una temperatura relativamente fria ajustando el pH a un pH relativamente bajo (por ejemplo, "cristalizacion acida en frio").
En algunas realizaciones, el pH se ajusta usando HCI.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 2 a 40 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 2 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 5 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 10 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 15 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de 20 a 30 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura relativamente fria es de aproximadamente 25 °C.
En algunas realizaciones, el pH relativamente bajo es de -1 a 3.
En algunas realizaciones, el pH relativamente bajo es de 0 a 3.
En algunas realizaciones, el pH relativamente bajo es de 0 a 2.
En algunas realizaciones, el pH relativamente bajo es de aproximadamente 1.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta al pH relativamente bajo lentamente.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta durante un periodo de 5 a 120 minutos.
En algunas realizaciones, pH se ajusta durante un periodo de 5 a 60 minutos.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta durante un periodo de 5 a 30 minutos.
En algunas realizaciones, el pH se ajusta durante un periodo de aproximadamente 10 minutos.
La recristalizacion acida en frio (RX-CAR) es particularmente eficaz para reducir en gran medida el contenido de metal del producto solido resultante (por ejemplo, cristalino).
Precipitacion en caliente (RX-HSO):
En algunas realizaciones, la recristalizacion es recristalizacion en agua (por ejemplo, en una solucion acuosa o suspension acuosa) a una temperatura elevada inicial, en presencia de un cloruro, tal como el cloruro de sodio (por ejemplo, "precipitacion en caliente").
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) de sal 7 u 8 es de 0,002 a 0,05 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,005 a 0,04 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,01 a 0,04 M.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) es de aproximadamente 0,03 M.
En algunas realizaciones, la temperatura elevada inicial es de 30 a 90 °C.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 40 a 80 °C.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 50 a 80 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura elevada inicial es de aproximadamente 65 °C.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) de cloruro de (sodio) es de 0,1 a 3,0 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,5 a 2,5 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 1,0 a 2,2 M.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) es de aproximadamente 2,0 M.
En algunas realizaciones, hay un gran exceso molar de cloruro de sodio.
En algunas realizaciones, la relacion molar de cloruro de (sodio) con respecto a la sal, 7 u 8, es de 5 a 100.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 20 a 80.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de 50 a 80.
En algunas realizaciones, la relacion molar es de aproximadamente 65.
En algunas realizaciones, la recristalizacion incluye el secado posterior del precipitado recristalizado (altamente cristalino), por ejemplo, en un horno a una temperatura adecuada (por ejemplo, de 50 a 120 °C) durante un tiempo adecuado (por ejemplo, de 1 a 24 horas).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el producto de MTC en bruto o el producto de MTC en bruto tratado se disuelve en H2O a una concentracion de aproximadamente 0,03 M y aproximadamente a 65 °C. Opcionalmente, la solucion se filtra. Se anade cloruro de sodio. La mezcla se deja enfriar, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente, lentamente, por ejemplo, durante 1 a 10 horas. El precipitado resultante (altamente cristalino) se recoge y, opcionalmente, se seca, por ejemplo, en un horno (por ejemplo, a aproximadamente 75 °C) durante un tiempo adecuado (por ejemplo, aproximadamente 16 horas).
Titulacion (RX-TRIT):
En algunas realizaciones, la recristalizacion es recristalizacion en agua (por ejemplo, en una solucion acuosa o suspension acuosa) a una temperatura elevada inicial, en presencia de tetrahidrofurano (THF) (por ejemplo, titulacion).
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) de sal 7 u 8 es de 0,002 a 0,20 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,01 a 0,20 M.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 0,05 a 0,15 M.
En algunas realizaciones, la concentracion (inicial) es de aproximadamente 0,13 M.
En algunas realizaciones, la temperatura elevada inicial es de 30 a 90 °C.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 40 a 80 °C.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 50 a 80 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura elevada inicial es de aproximadamente 65 °C.
En algunas realizaciones, la proporcion de agua con respecto a THF es de 20:1 a 2:1, en volumen.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 10:1 a 2:1.
En algunas realizaciones, el intervalo es de 7:1 a 3:1.
En algunas realizaciones, la relacion es de aproximadamente 5:1.
En algunas realizaciones, la recristalizacion incluye el secado posterior del precipitado recristalizado (altamente cristalino), por ejemplo, en un horno a una temperatura adecuada (por ejemplo, de 50 a 120 °C) durante un tiempo adecuado (por ejemplo, de 1 a 24 horas).
Por ejemplo, en algunas realizaciones, el producto de MTC en bruto o el producto de MTC en bruto tratado se disuelve en agua a una concentracion de aproximadamente 0,13 M y a aproximadamente 65 °C. Opcionalmente, la solucion se filtra. La mezcla se deja enfriar lentamente y se anade THF cuando la temperatura alcanza aproximadamente 25 °C, en una relacion de volumen de agua:THF de aproximadamente 5:1. La mezcla se deja enfriar nuevamente, por ejemplo, a aproximadamente 5 °C, lentamente, por ejemplo, durante de 1 a 10 horas. El precipitado resultante (altamente cristalino) se recoge y, opcionalmente, se seca, por ejemplo, en un horno (por ejemplo, a aproximadamente 100 °C) durante un tiempo adecuado (por ejemplo, aproximadamente 2 horas).
Composiciones
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en el presente documento.
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de diaminofenotiazinio que se obtiene mediante, o es obtenible mediante, un metodo como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la composicion comprende adicionalmente un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Metodos de inactivacion de patogenos
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere al uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en el presente documento, en un metodo de inactivacion de un patogeno en una muestra (por ejemplo, una muestra de sangre o plasma), comprendiendo el metodo la introduccion del compuesto en la muestra, y exponiendo la muestra a la luz.
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere al uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, que se obtiene mediante, o es obtenible mediante, un metodo como se describe en el presente documento, en un metodo de inactivacion de un patogeno en una muestra (por ejemplo, una muestra de sangre o plasma), comprendiendo el metodo introducir el compuesto en la muestra y exponer la muestra a la luz.
Metodos de tratamiento medico
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo de tratamiento (por ejemplo, de una patologia) del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a un compuesto de diaminofenotiazinio, que se obtiene mediante, o es obtenible mediante, un metodo como se describe en el presente documento, para su uso en un metodo de tratamiento (por ejemplo, de una patologia) del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere al uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en el presente documento, para la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una patologia. Un aspecto de la presente divulgacion se refiere al uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, que se obtiene mediante, o es obtenible mediante, un metodo como se describe en el presente documento, para la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento de una patologia.
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento de una enfermedad en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en el presente documento.
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento de una patologia en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de diaminofenotiazinio, que se obtiene mediante, o es obtenible mediante, un metodo como se describe en el presente documento.
Patologias
En algunas realizaciones, la patologia es una taupatia.
Una "taupatia" es una afeccion en la que la proteina tau (y la funcion aberrante o el procesamiento de la misma) desempena un papel. La enfermedad de Alzheimer es un ejemplo de una taupatia. La patogenia de los trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Pick y la paralisis supranuclear progresiva (PSP) parece correlacionarse con una acumulacion de agregados de tau truncados patologicos en el giro dentado y las celulas piramidales estrelladas del neocortex, respectivamente. Otras demencias incluyen la demencia fronto-temporal (DFT); la demencia fronto-temporal con parkinsonismo vinculada al cromosoma 17 (DFTP-17); complejo de desinhibicion-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (CDDPA); degeneracion palido-ponto-nigral (DPPN); sindrome de Guam-ALS; degeneracion palido-nigro-luisiana (DPNL); degeneracion cortico-basal (CDB) y otros (vease, por ejemplo, Wischik et al., 2000, especialmente la Tabla 5.1 en el mismo). Cada una de estas enfermedades, que se caracteriza principalmente o parcialmente por una agregacion tau anormal, se denomina en el presente documento una "taupatia".
En algunas realizaciones, la patologia es la enfermedad de Alzheimer (EA).
En algunas realizaciones, la patologia es el cancer de piel.
En algunas realizaciones, la patologia es el melanoma.
En algunas realizaciones, la patologia es virica, bacteriana o protozoaria.
En algunas realizaciones, la patologia protozoaria es la malaria. En esta realizacion, el tratamiento puede ser en combinacion con otro agente antimicrobiano, por ejemplo, en combination con cloroquina o atovacuona.
En algunas realizaciones, la patologia virica es provocada por la hepatitis C, el VIH o el virus del Nilo Occidental.
Tratamiento
El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afeccion, se refiere generalmente al tratamiento y la terapia, ya sea de un ser humano o de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algun efecto terapeutico deseado, por ejemplo, la inhibition del progreso de la afeccion, e incluye una reduction en la tasa de progreso, un alto en la tasa de progreso, una regresion de la afeccion, una mejoria de la afeccion y una curacion de la afeccion. Tambien se incluye el tratamiento como medida profilactica (es decir, profilaxis, prevention).
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad de un compuesto activo o un material, composition o forma de dosificacion que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado, proporcionado con una relation beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con una pauta de tratamiento deseado.
El termino "tratamiento" incluye tratamientos combinados y terapias, en las que se combinan dos o mas tratamientos o terapias, por ejemplo, secuencial o simultaneamente. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia (la administration de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, farmacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profarmacos (por ejemplo, como en terapia fotodinamica, GDEPT, ADEPT, etc. cirugia, radioterapia y terapia genica.
Vias de administracion
El compuesto de diaminofenotiazinio o la composicion farmaceutica que lo comprende, puede administrarse a un sujeto/paciente mediante cualquier via de administracion conveniente, ya sea por via sistemica/por via periferica o por via topica (es decir, en el sitio de action deseado).
Las vias de administracion incluyen, pero no se limitan a, la oral (por ejemplo, mediante ingestion); bucal; sublingual; transdermica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, aposito, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, aposito, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante pulverization nasal); ocular (por ejemplo, mediante colirios); pulmonar (por ejemplo, mediante inhalation o terapia de insuflacion usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a traves de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyeccion, incluyendo subcutanea, intradermica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal en el cerebro); mediante implante de un deposito o reservorio, por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular.
El sujeto/paciente
El sujeto/paciente puede ser un animal, un mamifero, un mamifero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, uombat), un monotrema (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hamster, una rata, un raton), un murido (por ejemplo, un raton), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), un ave (por ejemplo, un pajaro), un canido (por ejemplo, un perro), un felido (por ejemplo, un gato), un equido (por ejemplo, un caballo), un porcino (por ejemplo, un cerdo), un ovido (por ejemplo, una oveja), un bovido (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, titi, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpance, orangutan, gibon) o un ser humano.
Ademas, el sujeto/paciente puede ser cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una realizacion preferida, el sujeto/paciente es un ser humano.
Formulaciones
Si bien es posible que el compuesto de diaminofenotiazinio se use (por ejemplo, se administre) solo, con frecuencia es preferible presentarlo como una composition o formulation.
En algunas realizaciones, la composicion es una composicion farmaceutica (por ejemplo, formulacion, preparation, medicamento) que comprende un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en el presente documento y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composicion es una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en el presente documento, junto con uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, incluyendo, pero no limitada a, vehiculos farmaceuticamente aceptables, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes enmascaradores, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes.
En algunas realizaciones, la composicion comprende adicionalmente otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapeuticos o profilacticos.
Pueden encontrarse vehiculos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados en textos farmaceuticos convencionales. Vease, por ejemplo, el Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a edition (editores M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, EE.UU.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edicion, Publication. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y el Handbook of Pharmaceutical Excipientes, segunda edicion, 1994.
Otro aspecto de la presente divulgation se refiere a metodos de fabrication de una composicion farmaceutica que comprende mezclar al menos un compuesto fenotiazinico [11C]-radiomarcado o de tipo fenotiazinico, como se define en el presente documento, junto con uno o mas ingredientes farmaceuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, vehiculos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formulan como unidades individuales (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) de compuesto activo
La expresion "farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificacion, etc., que son, dentro del alcance del criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestion (por ejemplo, un ser humano) sin toxicidad excesiva, irritation, respuesta alergica u otro problema o complication, en proportion con una relation razonable de riesgo/beneficio. Cada vehiculo, diluyente, excipiente, etc. tambien debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier metodo bien conocido en la tecnica de la farmacia. Dichos metodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo a un vehiculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e intima el compuesto activo a los vehiculos (por ejemplo, vehiculos liquidos, vehiculos solidos finamente divididos, etc.) y despues moldeando el producto, si es necesario.
La formulacion puede prepararse para proporcionar una liberation rapida o lenta; una liberation inmediata, retardada, temporalizada o sostenida; o una combination de las mismas.
Las formulaciones adecuadas para la administration parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion), incluyen liquidos esteriles acuosos o no acuosos, isotonicos, apirogenos (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en donde el principio activo se disuelve, se suspende o se proporciona de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otro material microparticulado). Dichos liquidos pueden contener otros ingredientes farmaceuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostaticos, agentes de suspension, agentes espesantes y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del recipiente. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los ejemplos de vehiculos isotonicos adecuados para su uso en dichas formulaciones incluyen la inyeccion de cloruro de sodio, la solution de Ringer o la inyeccion de Ringer lactato. Normalmente, la concentration del principio activo en el liquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 mg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 mg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitarias o de dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado secado por congelation (liofilizado) que requiera solo la adicion del vehiculo liquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Ejemplos de formulaciones preferidas
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a una unidad de dosificacion (por ejemplo, un comprimido o capsula farmaceutica) que comprenda de 20 a 300 mg de un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en el presente documento (por ejemplo, obtenido mediante, u obtenible mediante, un metodo como el descrito en el presente documento; tiene una pureza como se describe en el presente documento; etc.) y un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la unidad de dosificacion es un comprimido.
En algunas realizaciones, la unidad de dosificacion es una capsula.
En algunas realizaciones, la cantidad es de 30 a 200 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 30 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 60 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 100 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 150 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 200 mg.
En algunas realizaciones, el vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable es o comprende uno o ambos de entre un glicerido (por ejemplo, Gelucire 44/14 ®; gliceridos de lauroil macrogol-32 PhEur, USP) y dioxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil 200 ® al 2 %; dioxido de silicio coloidal, PhEur, USP).
Dosificacion
Un experto en la materia apreciara que las dosificaciones adecuadas del compuesto de diaminofenotiazinio y las composiciones que comprenden el compuesto de diaminofenotiazinio, pueden variar de un paciente a otro. La determinacion de la dosis optima generalmente implicara el equilibrio del nivel de beneficio terapeutico contra cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de diversos factores incluyendo, pero no limitados a, la actividad del compuesto particular, la via de administracion, el tiempo de administracion, la tasa de excrecion del compuesto, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinacion, la gravedad de la afeccion y la especie, el sexo, la edad, el peso, la afeccion, la salud general y el historial medico previo del paciente. La cantidad de compuesto y la via de administracion seran en ultima instancia a criterio del medico, veterinario o clinico, aunque generalmente la dosis es seleccionadora para conseguir concentraciones locales en el sitio de accion que consigan el efecto deseado sin provocar efectos secundarios sustanciales o perjudiciales.
La administracion puede efectuarse en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del tratamiento. Los metodos de determinacion de los medios mas eficaces y la dosis de administracion son bien conocidos por los expertos en la materia y variaran con la formulacion utilizada para la terapia, el proposito de la terapia, la celula o celulas diana que se estan tratando y el sujeto que se esta tratando. Las administraciones unicas o multiples pueden realizarse con el nivel de dosis y el patron seleccionado por el especialista, veterinario o clinico.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo esta en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (mas normalmente de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por dia. Cuando el compuesto activo es una sal, un ester, una amida, un profarmaco o similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del compuesto original y, por tanto, el peso real que se usa aumenta proporcionalmente.
En algunas realizaciones, el compuesto activo (por ejemplo, MTC) se administra a un paciente humano de acuerdo con la siguiente pauta de dosificacion: aproximadamente 100 mg, 3 veces al dia.
En algunas realizaciones, el compuesto activo (por ejemplo, MTC) se administra a un paciente humano de acuerdo con la siguiente pauta de dosificacion: aproximadamente 150 mg, 2 veces al dia.
En algunas realizaciones, el compuesto activo (por ejemplo, MTC) se administra a un paciente humano de acuerdo con la siguiente pauta de dosificacion: aproximadamente 200 mg, 2 veces al dia.
Ejemplos
Los siguientes son ejemplos que se proporcionan unicamente para ilustrar la presente invencion y no pretenden limitar el alcance de la invencion, como se describe en el presente documento.
Ejemplo 1
Este es un metodo de 3 recipientes, tal como se muestra en el Esquema 1, a continuacion.
Figure imgf000035_0001
La Tabla 1 esboza las cantidades de reactivos y disolventes utilizados para producir MTC en una escala de 10 g (es dedr, a partir de 10 g de dimetilanilina).
Tabla 1 cantidades de reactivo utilizadas en cada eta a de sintesis
Figure imgf000036_0001
Sintesis de N,N-dimetil-p-fenilendiamina (compuesto 3, etapas uno y dos)
A un matraz de fondo redondo de 1 litro de 3 bocas equipado con un embudo de adicion y termometro, y mantenido en un bano de hielo, se le anadieron agua (100 ml) y dimetilanilina (PM 121,18, 10,00 g, 82,52°mmol). La mezcla se agito hasta que la temperatura fue de 5 °C (± 2 °C) y se anadio acido clorhidrico concentrado (32 %, 24,00 ml, 2,4 vol.) durante un periodo de 5 minutos. Una vez que la temperatura volvio a 5 °C (± 2 °C) y la dimetilanilina se disolvio completamente, se anadio una solucion de nitrito de sodio (PM 69,00, 6,30 g, 91,30°mmol) en agua (50 ml, 5,0 vol.) al embudo de adicion. La solucion incolora se anadio gota a gota durante un periodo de 25 minutos, lo que llevo a que la mezcla de reaccion se volviera turbia y de color naranja. Una vez completada la adicion, la mezcla se agito durante 1 hora a 5 °C (± 2 °C). Al final de este periodo, comenzo la etapa 2. Se anadio acido clorhidrico concentrado (32 %, 24,0 ml, 2,4 vol.) a la mezcla en una porcion. La adicion de hierro en porciones (PM 63,50, 12,10 g, 190,55°mmol) comenzo despues en un periodo de 25 minutos. Durante la adicion, se observo espuma burbujeante sobre la superficie de la mezcla y la temperatura subio a 10 °C. Una vez finalizada la adicion de hierro, la mezcla se en agitacion y se mantuvo a una temperatura de 10-12 °C durante 2 horas. Normalmente, la reaccion se dejo agitando durante la noche y se obtuvo una solucion de color marron rojizo oscuro.
Sintesis del acido tiosulfonico de N,N-dimetil-p-fenilendiamina (compuesto 4, etapa tres)
La reaccion continuo en el mismo recipiente que el descrito anteriormente, sin filtracion de los residuos de hierro. El matraz de fondo redondo se mantuvo en un bano de hielo para bajar la temperatura a 5 °C (± 2 °C). Se anadio hexadecahidrato de sulfato de aluminio (PM 630,39, 7,80 g, 12,38°mmol) en forma de un solido seco y la mezcla se dejo agitar durante 5 minutos para permitir que se produjera la disolucion. Despues se anadio una solucion de pentahidrato de tiosulfato de sodio (PM 248,10, 22,52 g, 90,77°mmol) en agua (25,0 ml, 2,5 vol.), en una porcion y la mezcla se agito durante otros 5 minutos. Despues se anadio una solucion de dihidrato de dicromato de sodio (PM 298,00, 10,08 g, 33,83°mmol) en agua (40,0 ml, 4,0 vol.) al embudo de adicion y la solucion se anadio gota a gota a la mezcla de reaccion durante un periodo de 25 minutos. Durante este proceso, la temperatura de la mezcla aumento ligeramente (generalmente a 9 °C). Una vez finalizado el proceso de adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora. Al final de este periodo, la siguiente etapa se realizo directamente en el mismo matraz.
Sintesis del acido tiosulfonico de verde de Bindschedler (compuesto 5, etapa cuatro)
Se preparo una solucion de dimetilanilina (PM 121,18, 10,00 g, 82,52°mmol), agua (10,0 ml, 1,0 vol.) y acido sulfurico mediante la adicion en porciones de acido sulfurico a una mezcla enfriada con hielo de dimetilanilina y agua. La temperatura se controlo durante toda la adicion, de modo que no se permitio que subiera por encima de 15 °C. Al anadir la porcion final de acido, la solucion se dejo enfriar a 5 °C (± 2 °C). La solucion se anadio despues a la mezcla de reaccion en una porcion y se anadio una solucion de dihidrato de dicromato de sodio (PM 298,00, 27,05 g, 90,77°mmol) en agua (70,0 ml, 7,0 vol.) al embudo de adicion. La adicion gota a gota de la solucion de dicromato se realizo durante un periodo de 25 minutos y el proceso de adicion se acompano de un brillo de la superficie de color purpura y una coloracion verde que aparecio en la mezcla de reaccion a granel. La mezcla se dejo en agitacion a 5 °C (± 2 °C) durante 2 horas. Al final de este periodo, se anadio al matraz agente de filtro de celulosa SCAR-O-FLOC (10,0 g) y la mezcla se agito hasta que se formo una suspension suave. La suspension se filtro despues y el resto se lavo con agua (100,0 ml, 10,0 vol.). El resto se uso directamente en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
Sintesis del cloruro de metiltioninio (compuesto 6, etapa cinco)
El residuo verde obtenido se volvio a suspender en acido clorhidrico 0,01 M (250,0 ml, 25,0 vol.) y se devolvio a un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un termometro, condensador y tapon. Se anadio pentahidrato de sulfato de cobre (PM 249,69, 2,06 g, 8,25°mmol) a la suspension en el matraz y la mezcla de color verde oscuro se calento a 85 °C durante 1 hora. Al final de este periodo, la mezcla se habia vuelto de color azul oscuro, lo que indicaba que se habia formado azul de metileno.
Aislamiento de cloruro de metiltioninio (compuesto 6, etapa seis) mediante "precipitacion por adicion de sal" La mezcla de reaccion se filtro en caliente (a la temperatura de reaccion, 85 °C) produciendo un filtrado de color azul oscuro y un residuo de color azul oscuro. El residuo se lavo despues con agua caliente (~60 °C, 100,0 ml, 4 veces, 10,0 vol., 4 veces) y los filtrados combinados se anadieron a un vaso de precipitados.
Se anadio cloruro de sodio (PM 58,44, 100,00 g, 1,71 mol) a los filtrados combinados en un vaso de precipitados y la mezcla se coloco en una placa caliente, pero se apago y se dejo agitar durante un minimo de tres horas, pero normalmente durante la noche, para permitir que el MTC cristalizara.
Despues, el producto se aislo por filtracion proporcionando un solido de color verde oscuro/azul/oro, que se seco en un horno de vacio a 50 °C durante 16 horas.
Se obtuvo MTC con un rendimiento del 55 % (52 %). [El rendimiento entre parentesis representa la pureza del reactivo y/o del producto].
Ejemplo 2
El proceso del Ejemplo 1 se aumento a escala para usar 20 g de dimetilanilina. Al final de la sintesis (usando un proceso de "precipitacion por adicion de sal" de cloruro de sodio) se obtuvo MTC con un rendimiento del 63 % (56 %). [El rendimiento entre parentesis representa la reactividad y/o la pureza del producto].
Ejemplo 3
Se uso el proceso del Ejemplo 1, excepto porque el aislamiento de MTC (etapa final) se consiguio mediante el siguiente proceso.
La mezcla de reaccion se filtro en caliente (a la temperatura de reaccion, 85 °C) produciendo un filtrado de color azul oscuro y un residuo de color azul oscuro. El residuo se lavo despues con agua caliente (~60 °C, 100,0 ml, 4 veces, 10 vol., 4 veces) y los filtrados combinados se anadieron a un vaso de precipitados.
El pH de los filtrados combinados se ajustaria a pH = 1 usando acido clorhidrico concentrado y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante un minimo de tres horas, pero normalmente durante la noche, para permitir que el MTC cristalizara.
El producto se aislo despues por filtracion proporcionando un solido de color verde oscuro/azul/oro, que se seco en un homo de vado a 50 °C durante 16 horas.
El MTC se obtuvo con un rendimiento del 44 % (39 %).
Eiemplo 4
El proceso del Ejemplo 3 se aumento a escala para usar 20 g de dimetilanilina, con la excepcion de que se utilizo un volumen de la suspension de 25,0 vol. en la etapa cinco. Al final de la sintesis (usando un proceso de "precipitacion por adicion de sal" con acido clorddrico) se obtuvo un MTC con un rendimiento del 56 % (50 %).
Eiemplo 5a
Este es un metodo de 2 recipientes, como se muestra en el Esquema 2a, a continuacion:
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Esquema 2. Proceso de MTC en dos reactores
La Tabla 2a resume las cantidades de reactivos y disolventes utilizados para producir MTC en una escala de 10 g (es decir, a partir de 10 g de dimetilanilina) usando el metodo del Ejemplo 5a.
Tabla 2a: Cantidades de reactivos
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A un matraz de fondo redondo (MFR) se le anadieron N,N-dimetilanilina (C6H5N(CH3)2, PM 121,2, 10 g, 0,0825 mol), agua (150°cm3) y HCl (32 %, 24°cm3). La mezcla se enfrio a ~5 °C. A esta mezcla se le anadio gota a gota una solucion acuosa de nitrito de sodio (NaNO2, PM 69,0, 6,3 g, 00,0913 mol) en agua (100°cm3) durante un periodo de 25 minutos. La suspension resultante se agito a baja temperatura (5-10 °C) durante 1 hora. La mezcla se enfrio a aproximadamente 5 °C. Se anadio HCl (32 %, 24°cm3) en una aKcuota. Se anadieron limaduras de hierro (Fe, PM 55,85, 12,1 g, 0,217 mol) en porciones de una alicuota. La mezcla se agito durante 2 horas a una temperatura inferior a 30 °C.
La mezcla se enfrio a aproximadamente 5 °C. La mezcla se trato con hexadecahidrato de sulfato de aluminio (Al2(SO4)3.16H2O, PM 630,42, 26 g, 0,412 mol). La mezcla se trato con una solucion de pentahidrato de tiosulfato de sodio (Na2S2O3^5H2O, PM 248,2, 22,5 g, 0,0907 mol) en agua (25°cm3). Se anadio gota a gota una solucion de dihidrato de dicromato de sodio (Na2Cr2Oz^2H2O, p M 298,0, 10,0 g, 0,0336°mmol) en agua (40°cm3) durante un periodo de 30 minutos. La solucion se agito despues a baja temperatura (aproximadamente 5 °C) durante 1 hora. Despues se anadio una solucion homogenea de N,N-dimetilanilina (C6H5N(CH3)2, PM 121,2, 10 g, 0,0825 mol), agua (10 cm3) y H2SO4 (98 %, 8 g) a la solucion enfriada. Despues, se anadio gota a gota una solucion de dihidrato de dicromato de sodio (Na2Cr2Oz^2H2O, PM 298,0, 26,0 g, 0,0872°mmol) en agua (70°cm3) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agito a aproximadamente 5 °C durante 2 horas.
Se anadio pentahidrato de sulfato de cobre (II) (CuSO4^5H2O, PM 249,7, 2,06 g, 8,25°mmol) a la mezcla de reaccion. La temperatura aumento a 85 °C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 1 hora. Se formo un color azul profundo. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se filtro. El residuo se lavo con agua (80°cm3, 2 veces). El filtrado se recogio. El filtrado se trato con acido clorhidrico para obtener un pH de 1, lo que precipito el cloruro de metiltioninio en bruto. La mezcla se agito hasta que desaparecio el color azul profundo. La mezcla se filtro para proporcionar cloruro de metiltioninio (MTC) en bruto en forma de un solido (10,62 g, 40 % basado en el peso anhidro).
Eiemplo 5b
Este es un metodo de 2 recipientes, como se muestra en el Esquema 2b, a continuation:
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Esquema 2b: Proceso de MTC en dos reactores
La Tabla 2b esboza las cantidades de reactivos y disolventes utilizados para producir MTC en una escala de 10 g (es dear, a partir de 10 g de dimetilanilina) usando el metodo del Ejemplo 5b.
T l 2 : n i r iv
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Etapa i
1. Se anade N,W-dimetilanilina (10,0 g, 0,0825 mol) al matraz de reaccion.
2. Se anade una mezcla de acido clorhidrico al 32 % (24°cm3) y agua (150°cm3) al matraz de reaccion.
3. La solucion se agita para garantizar la homogeneidad.
4. La mezcla de reaccion se enfria a 5 °C (± 2 °C).
5. Se anade una solucion de un nitrito de sodio acuoso [(6,3 g, 0,0913 mol) en agua (50°cm3) durante 30 minutos. Se observara una temperatura maxima de 10 °C, durante la cual se obtiene una mezcla de reaccion matron con un precipitado de color naranja.
6. La reaccion debe agitarse durante 60 minutos adicionales, mientras se mantiene una temperatura de 5 °C (±2 °C).
Etapa ii
7. Adicion de acido clorhidrico al 32 % (24°cm3)
8. Adicion de limaduras de hierro (12,1 g, 0,217 mol) durante 60 minutos, garantizando que la temperatura permanezca por debajo de 35 °C.
9. La reaccion se deja agitar durante aproximadamente 17 horas. (± 1 h), a aprox. 20 °C. Durante este tiempo, el precipitado de color naranja desaparecera, se formara espuma de la mezcla de reaccion y quedara un licor de reaccion de color marron homogeneo que contiene restos de limaduras de hierro residuales).
[Metodo de CCF: neutralizar una muestra de mezcla de reaccion con NaHCO3 y extraer en acetato de etilo, manchar la capa de acetato de etilo y desarrollar la TLC con acetato de etilo, hexano 1:3. El nitroso se desarrolla con un Fr = -0,3 (mancha de color naranja) y la diamina en la linea basal (mancha de color marron)].
Etapa iii
10. La mezcla de reaccion se enfria a 5 °C (± 1 °C)
11. Adicion de sulfato de aluminio solido (26,0 g, 0,0423 mol).
12. La mezcla de reaccion se agita durante 5 minutos.
13. Adicion de solucion de tiosulfato de sodio [(22,5 g, 0,0907 mol) en agua (25°cm3)] en una alicuota.
14. La mezcla de reaccion se agita durante cinco minutos.
15. Adicion de solucion de dicromato de sodio [(10,0 g, 0,0336 mol) en agua (40°cm3) gota a gota durante 30 minutos. Se mantiene una temperatura no superior a 12 °C (± 1 °C). El precipitado de color marron aparece durante esta etapa, con un ligero aclaramiento en el color de la mezcla de reaccion de color marron.
16. La reaccion se agita durante 1 h a 5 °C (± 2 °C).
Etapa iv
17. Se prepara una solucion de N,N-dimetilanilina [(10,0 g, 0,0825 mol) en agua (10°cm3) y acido sulfurico (8 g)] mediante la adicion de acido sulfurico gota a gota a una mezcla fria de N,N-dimetilanilina y agua. Se debe tener precaucion durante la adicion de acido ya que es extremadamente exotermica.
18. La solucion de N,N-dimetilanilina [(10,0 g, 0,0825 mol) en agua (10°cm3) y acido sulfurico (8 g)] se anade despues al matraz de reaccion como una sola alicuota.
19. Adicion de una solucion de dicromato de sodio [(26,0 g, 0,0872 mol) en agua (70°cm3)] gota a gota durante 30 minutos, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 12 °C.
20. La reaccion se agita durante 2 h adicionales. 5 °C (± 2 °C).
21. Adicion de 10 g de coadyuvante de filtracion de celulosa (BW SCAR-O-FLOC).
Etapa v
22. Adicion de sulfato de cobre (2,0 g, 8,03°mmol).
23. La reaccion se calienta a 85 °C y se agita durante 1 h. La reaccion se volvera de color purpura metalico, despues de color azul.
24. Los compuestos insolubles se recogen por filtracion mientras todavia se encuentran a 85 °C.
25. La torta del filtro se lava con agua precalentada (60 °C) (100°cm3, 4 veces). Cada filtrado de un lavado se combina con el filtrado de reaccion. [Un tiempo de reposo, de al menos 2 minutos, entre la adicion del lavado en el filtro y el lavado a traves de la torta del filtro, permite que la torta se empape por completo.]
26. El filtrado combinado se enfria a 20 °C.
27. El filtrado se ajusta a pH 1 usando acido clorhidrico (32 %) (aprox. 12°cm3).
28. El filtrado se agita durante 18 horas adicionales para garantizar una cristalizacion completa.
29. El cloruro de metiltioninio cristalino se recoge por filtracion al vacio.
30. La torta del filtro se lava con agua (20°cm3, 2 veces) preenfriada (5 °C); acidificada (pH 1).
31. Despues, el cloruro de metiltioninio cristalino se seca en un horno a 40 °C durante 18 horas.
Rendimiento = 48 % (± 3 %) *
* (Rendimiento teniendo en cuenta las sales, las impurezas organicas y el contenido de agua)
Lo anterior ha descrito los principios, las realizaciones preferidas y los modos de operacion de la presente invencion. Sin embargo, la invencion no debe interpretarse limitada a las realizaciones particulares analizadas. En su lugar, las realizaciones descritas anteriormente deben considerarse ilustrativas en lugar de restrictivas, y debe apreciarse que los expertos en la materia pueden realizar variaciones en esas realizaciones sin apartarse del alcance de la presente invencion como se describe en el presente documento.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un metodo de smtesis que comprende las etapas de, en orden:
reduccion de nitrosilo (NR), en la que una N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida-4-nitrosil anilina, 2, se reduce para formar dicho N,N-disustituido-1,4-diamino-5-opcionalmente sustituido benceno, 3:
Figure imgf000043_0001
formacion de acido tiosulfonico (TSAF), en la que un benceno N,W-disustituido-1,4-diamino-5-opcionalmente sustituido, 3, es oxidado en presencia de un tiosulfato, preferentemente un tiosulfato, que es o que comprende Na2S2O3, para proporcionar dicho S-{2-(amino)-3-(opcionalmente sustituido)-5-(amino disustituido)-fenil}-ester de acido tiosulfurico, 4:
Figure imgf000043_0002
acoplamiento oxidativo (OC), en el que un S-{2-(amino)-3-(opcionalmente sustituido)-5-(amino disustituido)-fenil} ester del acido tiosulfurico, 4, esta acoplado oxidativamente a una N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituidaanilina, 5, usando un agente oxidante que es o que comprende Cr(VI), para proporcionar un amonio [4-{2-(tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenil-imino}-3-(opcionalmente sustituido)-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-disustituido, 6:
Figure imgf000043_0003
en el que;
cada uno de R1 y R9 es seleccionado independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;
cada uno de R3NA y R3NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;
cada uno de R7NA y R7NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y,
en el que las etapas de reduccion de nitrosilo (NR), de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) y de acoplamiento oxidativo (OC) se completan en un solo recipiente de reaccion; y,
en el que dicha reduccion en dicha etapa de reduccion de nitrosilo (NR) es por reaccion con un agente reductor que es o que comprende Fe(O).
2. Un metodo de smtesis de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha oxidacion en dicha etapa de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) es por reaccion con un agente oxidante, que es o que comprende Cr(VI) preferentemente un agente oxidante, que es o que comprende Na2Cr2Oz.
3. Un metodo de sintesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho agente reductor, que es o que comprende Fe(0), es un agente reductor, que es o que comprende hierro metalico, en el que dicho hierro metalico se usa preferentemente en exceso, y en el que el exceso de hierro metalico no se retira de la mezcla de reaccion despues de completarse la reaccion,
y/o, en el que dicha reduccion en dicha etapa de reduccion de nitrosilo (NR) se realiza preferentemente en condiciones acidas.
4. Un metodo de sintesis de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que comprende adicionalmente, antes de dicha etapa de reduccion de nitrosilo (NR), la etapa adicional de:
nitrosilacion (NOS), en la que una anilina N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida, 1, se 4-nitrosila para proporcionar dicha N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida-4-nitrosil anilina, 2:
Figure imgf000044_0001
en la que dicha nitrosilacion se realiza preferentemente usando un nitrito, por ejemplo, nitrito de sodio, y/o en la que dicha nitrosilacion se realiza preferentemente en condiciones acidas.
5. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la etapa de nitrosilacion (NOS) se completa en el mismo recipiente de reaccion que las etapas de reduccion de nitrosilo (NR), de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) y de acoplamiento oxidativo (OC).
6. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que comprende adicionalmente,
despues de la etapa de acoplamiento oxidativo (OC), la etapa de cierre de anillo (RC), en la que dicho amonio [4-{2-(tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenil-imino}-3-(opcionalmente sustituido)-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-disustituido, 6, es sometido a un cierre de anillo para proporcionar una sal de 3,7-bis(aminodisustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7:
Figure imgf000044_0002
en la que X es uno o mas contraiones anionicos para conseguir neutralidad electrica,
en donde la etapa de cierre de anillo (RC) se completa preferentemente en el mismo recipiente de reaccion que las etapas de reduccion de nitrosilo (NR), de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) y de acoplamiento oxidativo (OC).
7. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente, despues de la etapa de acoplamiento oxidativo (OC), y
antes de la etapa de cierre del anillo (RC), si esta presente, la etapa de:
aislamiento y purificacion del intermedio zwitterionico (IAPOZI), en la que dicho amonio [4-{2-(tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenil-imino}-3-(opcionalmente sustituido)-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-disustituido, 6, es aislado y es purificado, siendo el aislamiento y la purificacion preferentemente por filtracion seguida de lavado.
8. Un metodo de sintesis de acuerdo con la reivindicacion 6 o con la reivindicacion 7, que comprende dicha etapa de cierre del anillo (RC) y la siguiente etapa adicional de:
formacion de sal de cloruro (CSF), en la que dicha sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7, se hace reaccionar con cloruro, para proporcionar una sal de cloruro de 3,7-bis(amino d isustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8:
Figure imgf000045_0001
9. Un metodo de sintesis de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el cloruro es acido clorhidrico, y en el que la formacion de sal de cloruro (CSF) se realiza preferentemente a un pH relativamente bajo de 0 a 2, mas preferentemente de aproximadamente 1.
10. Un metodo de sintesis de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la formacion de sal de cloruro (CSF) se realiza a una temperatura relativamente fria de 20 a 30 °C, preferentemente a aproximadamente 25 °C.
11. Un metodo de sintesis de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que dicho cloruro es cloruro de sodio.
12. Un metodo de sintesis de la reivindicacion 1 que comprende adicionalmente las etapas de:
nitrosilacion (NOS) antes de la etapa de reduccion de nitrosilo (NR), en la que una anilina N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida, 1, se 4-nitrosila para proporcionar dicha N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida-4-nitrosil anilina, 2:
Figure imgf000045_0002
en el que las etapas de nitrosilacion (NOC), de reduccion de nitrosilo (NR), de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) y de acoplamiento oxidativo (OC) se completan en un solo recipiente de reaccion, y
el cierre de anillo (RC), despues del acoplamiento oxidativo (OC), en el que dicho amonio [4-{2-(tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenilimino}-3-(opcionalmente sustituido)-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-disustituido aislado y purificado, 6, es sometido a un cierre de anillo, para proporcionar una sal de 3,7-bis(amino-disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7:
Figure imgf000045_0003
formacion de sal de cloruro (CSF), despues del cierre de anillo (RC), en la que dicha sal de 3,7-bis(amino disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7, se hace reaccionar con cloruro para proporcionar una sal de cloruro de 3,7-bis(amino-disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8:
Figure imgf000046_0001
en la que cada uno de R1 y R9 es seleccionado independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado,
cada uno de R3NA y R3NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y
cada uno de R7NA y R7NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado.
13. Un metodo de smtesis de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente las etapas de:
nitrosilacion (NOS), antes de la reduccion de nitrosilo (NR), en la que una anilina N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida, 1, se 4-nitrosila para proporcionar dicha N,N-disustituida-3-opcionalmente sustituida-4-nitrosil anilina, 2:
Figure imgf000046_0002
cierre de anillo (RC), despues del acoplamiento oxidativo (OC), en el que el amonio [4-{2-(tiosulfato)-4-(amino disustituido)-6-(opcionalmente sustituido)-fenil-imino}-3-(opcionalmente sustituido)-ciclohexa-2,5-dieniliden]-N,N-disustituido, 6, es sometido a un cierre de anillo para proporcionar una sal de 3,7-bis(amino-disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7:
Figure imgf000046_0003
en la que la nitrosilacion (NOC), la reduccion de nitrosilo (NR), la formacion de acido tiosulfonico (TSAF), el acoplamiento oxidativo (OC) y las etapas de cierre de anillo (RC) se completan en un solo recipiente de reaccion, formacion de sal de cloruro (CSF), en la que se hace reaccionar dicha sal de 3,7-bis(amino-disustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 7 con cloruro, para proporcionar una sal de cloruro de 3,7-bis(aminodisustituido)-1,9-(opcionalmente sustituido)-fenotiazin-5-io, 8:
Figure imgf000047_0001
en la que cada uno de R1 y R9 es seleccionado independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;
cada uno de R3NA y R3NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;
y cada uno de R7NA y R7NB es seleccionado independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado.
14. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, que comprende adicionalmente la adicion de un agente activador antes o durante la etapa de formacion de acido tiosulfonico (TSAF), en el que el agente activador comprende preferentemente sulfato de aluminio.
15. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion anterior, en el que se anade un agente de filtracion al recipiente de reaccion, en el que se completan las etapas de reduccion de nitrosilo (NR), de formacion de acido tiosulfonico (TSAF) y de acoplamiento oxidativo (OC), siendo el agente de filtracion preferentemente un agente de filtracion que es o que comprende celulosa.
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