BR122023024801A2 - Métodos para síntese química de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (mtc) - Google Patents
Métodos para síntese química de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (mtc) Download PDFInfo
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Abstract
métodos para síntese química de compostos de diaminofenotiazínio incluindo cloreto de metiltionínio (mtc). a presente invenção se refere a métodos para sintetizar e purificar certos compostos de 3,7-diamino-fenotiazín-5-io (referidos aqui como ´´compostos de diaminofenotiazínio´´), incluindo cloreto de metiltionínio (mtc) (também conhecido como azul de metileno).
Description
[001] Esta invenção se refere geralmente ao campo da síntese química e purificação, e mais especificamente aos métodos para sinte tizar e purificar certos compostos de 3,7-diamino-fenotiazín-5-io (referi dos aqui como “compostos de diaminofenotiazínio”) incluindo Cloreto de Metiltionínio (MTC) (também conhecido como Azul de Metileno). A pre sente invenção também se refere aos compostos resultantes (pureza elevada), composições compreendendo-os (por exemplo, comprimidos, cápsulas), e seu emprego nos métodos de patógenos de inativação e métodos de tratamento médico e diagnose, etc., por exemplo, para tauo- patias, doença de Alzheimer (AD), câncer de pele, melanoma, doenças virais, doenças bacterianas e doenças protozoárias.
[002] Por todo este relatório descritivo, incluindo quaisquer reivin dicações que seguem, a não ser que o contexto requeira de outra forma, a palavra “compreender,” e variações tais como “compreende” e “com-preendendo,” será entendida para indicar a inclusão de um número in teiro estabelecido ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, po rém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[003] Deve ser notado que, como empregado no relatório descri tivo e quaisquer reivindicações anexas, as formas singulares “um,” “uma,” e “o/a” incluem os referentes plural, a não ser que o contexto claramente imponha de outra forma. Desse modo, por exemplo, a refe rência a “um veículo farmacêutico” inclui misturas de dois ou mais tais veículos, e similar(es).
[004] As variações são frequentemente expressas aqui como de “cerca de” um valor particular, e/ou a “cerca de” outro valor particular. Quando uma tal variação é expressa, outra modalidade inclui de um va lor particular e/ou ao outro valor particular. Similarmente, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente “cerca de,” será entendido que o valor particular forma outra modali dade.
[005] Cloreto de Metiltionínio (MTC) (também conhecido como Azul de Metileno (MB); cloreto de metiltionina; cloreto de tetrametiltio- nina; cloreto de 3,7-bis(dimetilamino) fenotiazín-5-io; C.I. Básico Azul 9; cloreto de tetrametiltionina; cloreto de 3,7-bis(dimetilamino) fenazatiô- nio; Suíço azul; C.I. 52015; C.I. Solvente Azul 8; anilina violeta; e Uro- lene Blue®) é um composto orgânico tricíclico, solúvel em água, de peso molecular baixo (319,86) da seguinte fórmula:
[006] Cloreto de Metiltionínio (MTC) (também conhecido como Azul de Metileno), talvez o mais bem conhecido corante de fenotiazina e indicador de Redox, também foi empregado como uma sonda óptica de sistemas biofísicos, como um intercalador em materiais nanoporo- sos, como um mediador de redox, e em imagem fotoeletrocrômica.
[007] Ver, por exemplo, Colour Index (Vol. 4, 3a edição, 1971) e Lillie e outro(s), 1979, e as referências citadas aqui.
[008] MTC é atualmente empregado para tratar metemoglobine- mia (uma condição que ocorre quando o sangue não pode liberar oxi gênio onde é necessário no corpo). MTC é também empregado como um corante médico (por exemplo, para manchar certas partes do corpo antes ou durante a cirurgia); um diagnóstico (por exemplo, como um corante indicador para detectar certos compostos presentes na urina); um antisséptico urinário suave; um estimulante para superfícies muco sas; um tratamento preventivo para pedras nos rins; e na diagnose e tratamento de melanoma.
[009] MTC foi empregado para tratar malária, isoladamente (Gutt- mann & Ehrlich, 1891) ou em combinação com cloroquina (Schirmer e outro(s) 2003; Rengelhausen e outro(s) 2004).A malária, em humanos, é causada por uma de quatro espécies de protozoários do gênero Plas- módio: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, ou P. malariae. Todas as es pécies são transmitidas pela picada de um mosquito Anophelesfêmea infectado. Ocasionalmente, a transmissão ocorre por transfusão de sangue, transplante de órgão, partilha de seringas, ou congenitalmente da mãe para o feto. A malária causa 300-500 milhões de infecções em todo mundo e aproximadamente 1 milhão de mortes anualmente. A re sistência ao fármaco, entretanto é a principal preocupação e é maior para P. falciparum, a espécie que é responsável por quase todas as mortes relacionadas com a malária. Os fármacos ou combinações de fármaco que são atualmente recomendados para profilaxia de malária incluem cloridrato de cloroquina/proguanil, mefloquina, doxiciclina e pri- maquina.
[0010] MTC (sob o nome Virostat, de Bioenvision Inc., Nova York) tem mostrado atividade viricidal potente in vitro. Especificamente, o Vi- rostat é eficaz contra vírus tais como HIV e Vírus do Nilo Ocidental em testes em laboratório. O vírus do Nilo Ocidental (WNV) é uma doença potencialmente séria que afeta o sistema nervoso central. A grande maioria de pessoas infectadas não exibirá sintomas visíveis ou sintomas tipo influenza suaves tais como febre e dor de cabeça. Cerca de um em 150 desenvolverá sintomas severos incluindo tremores, convulsões, fraqueza muscular, perda da visão, entorpecimento, paralisia ou coma. Geralmente, WNV é espalhado pela picada de um mosquito infectado, porém pode também se espalhar através de transfusões de sangue, transplantes de órgãos, amamentação ou durante a gravidez da mãe para a criança. O Virostat está também atualmente em ensaios clínicos para o tratamento de Hepatite C crônica. A Hepatite C é uma infecção viral do fígado. O vírus, HCV, é a maior causa de hepatite aguda e do ença do fígado crônica, incluindo cirrose e câncer de fígado. HCV é es palhado primeiramente pelo contato direto com o sangue humano. A maior causa de infecção de HCV em todo o mundo é o uso de transfu sões de sangue não rastreado, e o reuso de agulhas e seringas que não foram adequadamente esterilizadas. A Organização Mundial de Saúde declarou a hepatite C como um problema de saúde global, com aproxi madamente 3% da população mundial infectada com o HCV e varia con sideravelmente por região. A prevalência nos Estados Unidos é esti mada em 1,3% ou aproximadamente 3,5 milhões de pessoas. O Egito contém a mais alta prevalência de hepatite C no mundo, estimado em mais de 20% das nações aproximadamente 62 milhões de pessoas.
[0011] MTC, quando combinado com luz, pode prevenir a replica- ção de ácido nucleico (DNA ou RNA). Plasma, plaquetas e células ver melhas do sangue não contêm DNA ou RNA nuclear. Quando o MTC é introduzido nos componentes do sangue, ele atravessa as paredes da célula bacteriana ou membrana viral, em seguida move-se para o inte rior da estrutura do ácido nucleico. Quando ativados com luz, os com postos em seguida ligam-se ao ácido nucleico do patógeno viral ou bac- teriano, prevenindo a replicação do DNA ou RNA. Em virtude do MTC ser designado para inativar os patógenos, ele tem o potencial de reduzir o risco de transmissão de patógenos que permaneceriam não detecta dos pelo teste.
[0012] O MTC e derivados deste (por exemplo, os “compostos de diaminofenotiazínio”) foram constatados serem úteis no tratamento de tauopatias (tal como, por exemplo, doença de Alzheimer) (ver, por exemplo, Wischik, C.M., e outro(s), 1996, 2002).
[0013] O MTC foi primeiro observado em uma Patente Alemã em 1877 (Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877). Naquela patente, o MTC foi sintetizado por nitrosilação de dimetilanilina, redução subse quente para formar N,N-dimetil-1,4-diaminobenzeno, e subsequente acoplamento oxidativo na presença de sulfeto de hidrogênio (H2S) e clo reto de ferro (III) (FeCl3).
[0014] Bernthsen descreveu estudos subsequentes de MTC e mé todos para sua síntese (ver, Bernthsen, 1885a, 1885b, 1889).
[0015] Fierz-David e Blangley, 1949, também descreveram méto dos para a síntese de MTC a partir de dimetilanilina, como ilustrado no seguinte esquema: Esquema 1
[0016] Na etapa (a), nitrosodimetilanilina é preparada de dimetilani- lina por tratamento com nitrito (NaNO2) em solução de ácido aquoso (HCl). Na etapa (b), o composto nitroso é reduzido para formar p- aminodimetilanilina empregando-se solução de ácido aquoso adicional (Hcl) empregando-se pó de zinco. O resíduo de metal após a etapa (b) é removido por filtração e o filtrado é oxidizado na presença de ácido tiossulfônico, ácido sulfúrico e solução de cloreto de zinco de não redu ção, etapa (c). Outra oxidação na presença de dimetilanilina resulta no ácido tiossulfônico de Bindschedlers verde, etapa (d). O anel é em se guida fechado empregando-se dióxido de manganês ou sulfato de cobre para formar o Azul de Metileno. Mais especificamente, uma solução neutra clara de p-aminodimetilanilina é acidificada (H2SO4), e uma solu ção de cloreto de zinco de não redução é adicionada (ZnCl2 com Na2Cr2O7). Sulfato de alumínio aquoso (Al2(SO4)) e tiossulfato de sódio cristalino (Na2S2O3) são adicionados. Dicromato de sódio aquoso (Na2Cr2O7) é adicionado. A mistura é aquecida por vapor seco. Dimeti- lanilina acídica aquosa (Hcl) é em seguida adicionada. Dicromato de sódio aquoso (Na2Cr2O7) é adicionado. A mistura é aquecida com vapor seco, e torna-se esverdeada-azul escuro na cor devido à formação do ácido tios- sulfônico de Bindschedler verde. Uma suspensão aquosa de dióxido de manganês ou sulfato de cobre é adicionada, e a mistura aquecida por va por seco, e o corante precipita da solução de cloreto de zinco concentrado. Para recuperar o corante da mistura é resfriada e acidificada (H2SO4) para dissolver os sais de alumínio, manganês e crômio. A mistura é resfriada também e o corante bruto coletado por filtração. A purificação da água, cloreto de sódio e cloreto de zinco fornece o sal duplo de zinco de Azul de Metileno como cristais vermelhos brônzeos.
[0017] Métodos para síntese muitos similares são descritos no Co lour Index (Vol. 4, 3a edição, 1971), p. 4470.
[0018] Masuya e outro(s), 1992, descrevem certos derivados de fe- notiazina, e métodos para sua preparação e emprego na terapia fotodi- nâmica de câncer e em imunoensaios utilizando quimioluminescência. Os compostos são preparados por rotinas similares àquelas discutidas acima.
[0019] Leventis e outro(s), 1997, descrevem métodos para a síntese de certos análogos de MTC, os quais empregam a fenotiazina como um material de partida e que adicionam os desejados 3,7-substituintes por halogenação seguido por aminação. Os autores afirmam que o MTC é sintetizado comercialmente pela oxidação de N,N-dimetil-p-fenileno di-amina com Na2Cr2O7 na presença de Na2S2O3, seguido por outra oxida-çãona presença de N,N-dimetilamina.
[0020] Fierz-David e outro(s), 1949, descrevem a síntese do sal du plo de cloreto de zinco de MTC e a remoção do zinco por quelação com carbonato de sódio seguido pela filtração para gerar o Azul de Metileno livre de zinco. Entretanto, os autores admitem que esta técnica não pode ser empregada em grande escala, porque os rendimentos são inferiores.
[0021] Os métodos para sintetizar o MTC de pureza elevada e seus derivados foram propostos em WO 2006/032879. Os compostos são sintetizados de acordo com o seguinte esquema:
[0022] Estas etapas podem ser resumidas como segue: (i) nitro- silação (NOS), (ii) redução de nitrosila (NR), (iii) formação de ácido tios- sulfônico (TSAF), (iv) acoplamento oxidativo (OC), (v) fechamento de anel (RC), e Recristalização (RX). Uma variante é também descrita, na qual o ácido tiossulfônico do intermediário de Bindshedler Verde (com posto 5) não é isolado por filtração.
[0023] Os inventores desenvolveram agora métodos alternatives e melhorados para a síntese dos compostos de diaminofenotiazínio (in-cluindo, em particular, MTC). Os novos métodos resultam em rendi mentos maiores, têm tempos de reação menores e uma taxa de trans ferência maior, requer menos consumo de energia e gera menos des perdício. Os compostos obtidos têm níveis de pureza elevados.
[0024] Um aspecto da presente invenção se refere a métodos para síntese de compostos de diaminofenotiazínio.
[0025] Outro aspecto da invenção se refere aos compostos de dia- minofenotiazínio que são obtidos por, ou obteníveis por, um método como descrito aqui, e às composições compreendendo aqueles com postos.
[0026] Outro aspecto se refere a estes compostos e/ou composi ções para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou ani mal por terapia, por exemplo, em relação a qualquer uma das doenças ou indicações discutidas aqui.
[0027] Como será apreciado por alguém versado na técnica, as ca racterísticas e as modalidades preferidas de um aspecto da invenção também pertencerão a outros aspectos da invenção.
[0028] Em geral, a presente invenção pertence aos métodos para a preparação de certos compostos de 3,7-diamino-fenotiazín-5-io da se guinte fórmula, coletivamente referido aqui como “compostos de dia- minofenotiazínio”: em que:
[0029] cada um de R1e R9é independentemente selecionado de: -H; C1-4 alquila; C2-4 alquenila; e C1-4alquila halogenada;
[0030] cada um de R3NAe R3NBé independentemente selecionado de: C1-4 alquila; C2-4 alquenila; e C1-4 alquila halogenada;
[0031] cada um de R7NAe R7NBé independentemente selecionado de: C1-4 alquila; C2-4 alquenila; e C1-4 alquila halogenada; e
[0032] X é um ou mais contraíons aniônicos para alcançar a neutrali-dadeelétrica.
[0033] A estrutura acima é apenas uma das muitas estruturas de ressonância equivalentes, algumas das quais são mostradas abaixo e todas das quais são pretendidas ser abrangidas pela estrutura acima:
[0034] Em algumas modalidades, os grupos C1-4 alquila são seleci onados de: grupos C1-4 alquila lineares, tais como -Me, -Et, -nPr, -iPr, e -nBu; grupos C3-4 alquila ramificados, tais como -iPr, -iBu, -sBu, e -tBu; e grupos C3-4 alquila cíclicos, tais como -cPr e -cBu.
[0035] Em algumas modalidades, os grupos C2-4 alquenila são se lecionados de grupos C1-4 alquenila lineares, tais como -CH=CH2 (vinila) e -CH2-CH=CH2 (alila).
[0036] Em algumas modalidades, os grupos C1-4 alquila halogena- dos são selecionados de: -CF3, -CH2CF3, e -CF2CF3.
[0037] Em algumas modalidades, cada de R1e R9é independente mente -H, -Me, -Et, ou -CF3.
[0038] Em algumas modalidades, cada de R1e R9é independente mente -H, -Me, ou -Et.
[0039] Em algumas modalidades, cada de R1e R9é independente mente -H.
[0040] Em algumas modalidades, cada de R1e R9é independente mente -Me.
[0041] Em algumas modalidades, cada de R1e R9é independente mente -Et.
[0042] Em algumas modalidades, R1e R9são iguais.
[0043] Em algumas modalidades, R1e R9são diferentes.
[0044] Em algumas modalidades, cada de R3NAe R3NBé indepen dentemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2, ou -CF3.
[0045] Em algumas modalidades, cada de R3NAe R3NBé indepen dentemente -Me ou -Et.
[0046] Em algumas modalidades, cada de R3NAe R3NBé indepen dentemente -Me.
[0047] Em algumas modalidades, cada de R3NAe R3NBé indepen dentemente -Et.
[0048] Em algumas modalidades, R3NAe R3NBsão iguais.
[0049] Em algumas modalidades, R3NAe R3NBsão diferentes.
[0050] Em algumas modalidades, cada de R7NAe R7NBé indepen- dentemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2, ou -CF3.
[0051] Em algumas modalidades, cada de R7NAe R7NBé indepen dentemente -Me ou -Et.
[0052] Em algumas modalidades, cada de R7NAe R7NBé indepen dentemente -Me.
[0053] Em algumas modalidades, cada de R7NAe R7NBé indepen dentemente -Et.
[0054] Em algumas modalidades, R7NAe R7NBsão iguais.
[0055] Em algumas modalidades, R7NAe R7NBsão diferentes.
[0056] Em algumas modalidades, R3NAe R3NBe R7NAe R7NBsão iguais.
[0057] Em algumas modalidades, os grupos -N(R3NA)(R3NB) e - N(R7NA)(R7NB) são iguais , e são selecionados de: -NMe2, -NEt2, - N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr), e -N(CH2CH=CH2)2.
[0058] Em algumas modalidades, os grupos -N(R3NA)(R3NB) e - N(R7NA)(R7NB) são iguais, e são selecionados de : -NMe2 e -NEt2.
[0059] Em algumas modalidades, os grupos -N(R3NA)(R3NB) e - N(R7NA)(R7NB) são diferente de -NMe2.
[0060] Em algumas modalidades, um ou mais dos átomos de carbono é/são 11C ou 13C.
[0061] Em algumas modalidades, um ou mais dos átomos de carbono é/são 11C.
[0062] Em algumas modalidades, um ou mais dos átomos de car bono é/são 13C.
[0063] Em algumas modalidades, um ou mais dos átomos de nitro gênio é/são 15N.
[0064] Em algumas modalidades, um ou mais ou todos os átomos de carbono de um ou mais ou todos os grupos R3NA, R3NB, R7NAe R7NB é/são 13C.
[0065] Em algumas modalidades, cada um dos grupos -N(R3NA) (R3NB) e -N(R7NA)(R7NB) é -N(13CH3)2.
[0066] Em algumas modalidades, cada um de R1e R9é -H, e cada um dos grupos -N(R3NA)(R3NB) e -N(R7NA)(R7NB) é -N(13CH3)2.
[0067] Em algumas modalidades, cada de R1e R9é -H; cada um dos grupos -N(R3NA)(R3NB) e -N(R7NA)(R7NB) é -N(13CH3)2; e X- é Cl-.
[0068] Em algumas modalidades, X-é independentemente um ânion de halogênio (isto é, haleto).
[0069] Em algumas modalidades, X-é independentemente Cl-, Br-, ou I-.
[0070] Em algumas modalidades, X-é independentemente Cl-.
[0071] Em algumas modalidades, o composto está na forma de um sal misturado, por exemplo, um sal misturado de ZnCl2.
[0072] Em algumas modalidades, X-é como definido acima exceto que o composto não seja um sal misturado de ZnCh
[0073] Exemplos de tais compostos incluem os seguintes:
[0074] Os métodos descritos aqui podem produzir compostos de di- aminofenotiazínio de pureza elevada.
[0075] Por exemplo, muitos dos métodos descritos aqui produzem MTC de pureza muito elevada com níveis extremamente baixos de im-purezas orgânicas (por exemplo, de Azure B e Metileno Violeta Ber- nthsen (MVB)) e impurezas de metal (por exemplo, encontrando ou ex cedendo os limites da Farmacopeia Europeia).
[0076] Desse modo, um aspecto da presente invenção pertence a um composto de diaminofenotiazínio como descrito aqui, obtido por,ob-tenível por, um método como descrito aqui. Em algumas modalidades, a presente invenção pertence a MTC obtido por, obtenível por, um mé todo como descrito aqui.
[0077] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza maior do que 98%.
[0078] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza maior do que 97%.
[0079] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza maior do que 96%.
[0080] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza maior do que 95%.
[0081] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza maior do que 94%.
[0082] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza maior do que 93%.
[0083] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza maior do que 92%.
[0084] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 6% de Azure B como impureza.
[0085] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 5% de Azure B como impureza.
[0086] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 4% de Azure B como impureza.
[0087] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 3% de Azure B como impureza.
[0088] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 2% de Azure B como impureza.
[0089] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 1% de Azure B como impureza.
[0090] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 0,15% de MVB como impureza.
[0091] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 0,14% de MVB como impureza.
[0092] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 0,13% de MVB como impureza.
[0093] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 0,10% de MVB como impureza.
[0094] Em algumas modalidades, o composto possui menos do que 0,05% de MVB como impureza.
[0095] (Todas as porcentagens de purezas descritas aqui são em peso, a não ser que de outra forma especificado.)
[0096] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza elementar (por exemplo, for Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Ni, Mo, Cd, Sn, e Pb) que é melhor do que os limites da Farmacopeia Europeia (EP).
[0097] O termo “pureza elementar” referido aqui pertence às quan tidades de onze (11) metais especificados pela Farmacopeia Europeia: Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Ni, Mo, Cd, Sn, e Pb.
[0098] Os limites de Farmacopeia Europeia referidos aqui são apre sentados na tabela abaixo:
[0099] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza elementar que é melhor do que 0,9 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP).
[00100] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza elementar que é melhor do que 0,5 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP).
[00101] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza elementar que é melhor do que 0,2 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP).
[00102] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, MTC) possui uma pureza elementar que é melhor do que 0,1 vezes os limites da Farmacopeia Europeia (EP).
[00103] (Por exemplo, 0,5 times os limites da Farmacopeia Europeia mais recentes (EP) é 50 µg/g Al, 50 µg/g Cr, 50 µg/g Zn, etc.)
[00104] Todas as combinações plausíveis e compatíveis dos graus de pureza acima são descritas aqui como se cada combinação indivi dual fosse especificamente e explicitamente relacionada.
[00105] Os presentes inventores identificaram vários métodos para sintetizar MTC e outros compostos de diaminofenotiazínio. Em particu lar, eles identificaram melhorias aos métodos de WO2006/032879.
[00106] Os métodos para síntese descritos aqui fornecem produções elevadas de composto de diaminofenotiazínio.
[00107] Em algumas modalidades, a produção é maior do que 35%.
[00108] Em algumas modalidades, a produção é maior do que 37,5%.
[00109] Em algumas modalidades, a produção é maior do que 40%.
[00110] Em algumas modalidades, a produção é maior do que 42,5%.
[00111] Em algumas modalidades, a produção é maior do que 45%.
[00112] Em algumas modalidades, a produção é maior do que 47,5%.
[00113] Preferivelmente, a produção reportada é puramente aquela do composto de diaminofenotiazínio e, portanto leva em consideração o perfil de impureza e o conteúdo de umidade da amostra. Em algumas modalidades, as produções são calculadas com base no peso anidroso.
[00114] Em um aspecto da presente invenção, os métodos eficientes para síntese de compostos de diaminofenotiazínio são fornecidos.
[00115] Uma importante característica destes métodos é que várias etapas podem ser concluídas no mesmo vaso de reação.
[00116] Por exemplo, a etapa de redução de nitrosila (NR) (ii), a etapa de formação de ácido tiossulfônico (TSAF) (iii) e a etapa de aco-plamento oxidativo (OC) (iv) podem todas serem realizadas no Por exemplo,a redução de nitrosila (NR) etapa (ii),a formação de ácido tios- sulfônico (TSAF) etapa (iii) e o acoplamento oxidativo (OC) etapa (iv) podem todos ser realizados no mesmo vaso de reação. Nenhuma filtra ção é realizada entre as etapas (ii) e (iii).
[00117] Geralmente, quando as etapas subsequentes em uma sín tesesão referidas para ocorrerem no “mesmo vaso de reação” ou no “mesmo pote”, isto significa que as etapas de reação ocorrem no mesmo recipiente.Os reagentes para as etapas subsequentes na síntese são simplesmente adicionados ao produto da etapa anterior, sem a transfe rência do produto em outro recipiente. Em particular, exclui a transfe rência de um produto de reação a outro recipiente através de um filtro. Para uma reação ocorrer totalmente no mesmo vaso de reação, a rea ção pode ser denominada um método de 1-pote. Similarmente, onde existe uma única transferência de um primeiro vaso a um segundo, isto pode ser denominado um método de 2-potes. Uma síntese na qual exis tem duas transferências pode ser denominada um método de 3-potes, etc.
[00118] A omissão da filtração entre as etapas (ii) e (iii) poupa tempo e desse modo aumenta a taxa de transferência da reação. Também sig nifica que menos vasos de reação são requeridos quando comparado ao método da técnica anterior. Menos água residual é gerada, como não existe lavagem do sólido filtrado. Adicionalmente, foi observado que a eliminação desta etapa de filtração induz a uma produção aumentada de produto de MTC, em relação às relações onde uma tal filtração é realizada. Nos casos preferidos, a pureza do produto composto não é comprometida.
[00119] Cr(VI) é empregado (pelo menos) na etapa de acoplamento oxidativo (OC). É altamente tóxico, e a contaminação de Cr(VI) é inaceitável em produtos destinados para o uso na farmácia. Também, pode desestabilizar o intermediário híbrido e impedir a etapa de fecha mento de anel (RC) subsequente, desse modo, reduzindo a produção do composto de diaminofenotiazínio final. No método de WO2006/032879, é portanto necessário reduzir o Cr(VI) residual ao Cr(III) pela adição de hidrossulfeto de sódio (Na2S2O4) ou pelo ajuste do pH.
[00120] No presente método, a omissão da etapa de filtração entre as etapas NR e TSAF, significa que o agente de redução empregado na redução de nitrosila (NR) não é removido. Os presentes inventores sur preendentemente constataram que este agente de redução pode ser empregado para reduzir o Cr(VI) após o acoplamento oxidativo (OC).
[00121] Consequentemente, em alguns casos, a etapa de redução de cromato após o acoplamento oxidativo pode ocorrer no mesmo vaso de reação como as etapas de NR, TSAF e OC. Nestes casos, não existe a necessidade de adicionar um outro agente de redução (tal como Na2S2O4) ou ajustar o pH. Desse modo, menos materiais são emprega dos, e menos resíduo é gerado. Nos casos preferidos, a pureza do pro duto composto não é comprometida.
[00122] Em alguns casos, a etapa de nitrosilação (NO) e/ou o fecha mento de anel (RC) pode também ser concluído no mesmo vaso de re ação como as etapas de redução de nitrosila (NR), formação de ácido tiossulfônico (TSAF) e acoplamento oxidativo (OC).
[00123] Completar a etapa de fechamento de anel (RC) no mesmo vaso de reação é particularmente vantajoso, como eliminar outra etapa de filtração do método de WO2006/032879, desse modo reduzindo o resíduo, aumentando a produção e poupa tempo. Também, a elimina ção desta etapa de filtração significa que não existe necessidade de adicionar ácido clorídrico aquoso ao produto filtrado de sólido verde para formar uma suspensão (como na etapa (v) de WO2006/032879, como acima mostrado). Isto também reduz o uso de material e resíduo.
[00124] Desse modo, em algumas modalidades, o método para sín tese compreende as etapas de, na ordem
[00125] Redução de nitrosila (NR);
[00126] Formação de ácido tiossulfônico (TSAF);
[00127] Acoplamento oxidativo (OC);
[00128] em que estas etapas são concluídas no mesmo vaso de re ação.
[00129] Em algumas modalidades, opcionalmente, o intermediário híbrido formado na etapa de acoplamento oxidativo (OC) é isolado e purificado, por exemplo, por filtração, antes de ser submetido á etapa de fechamento de anel (RC).
[00130] Em algumas modalidades, o método para síntese compre ende as etapas de, na ordem
[00131] nitrosilação (NOS);
[00132] redução de nitrosila (NR);
[00133] formação de ácido tiossulfônico (TSAF);
[00134] acoplamento oxidativo (OC);
[00135] em que estas etapas são concluídas no mesmo vaso de re ação.
[00136] Em algumas modalidades, o método para síntese compre ende as etapas de, na ordem
[00137] Redução de nitrosila (NR);
[00138] formação de ácido tiossulfônico (TSAF);
[00139] acoplamento oxidativo (OC);
[00140] fechamento de anel (RC);
[00141] em que estas etapas são concluídas no mesmo vaso de re ação.
[00142] Em algumas modalidades, o método para síntese compre ende as etapas de, na ordem
[00143] nitrosilação (NOS);
[00144] redução de nitrosila (NR);
[00145] formação de ácido tiossulfônico (TSAF);
[00146] acoplamento oxidativo (OC);
[00147] fechamento de anel (RC);
[00148] em que estas etapas são concluídas no mesmo vaso de re ação.
[00149] Em algumas modalidades, as etapas de NO, NR, TSAF e OC são concluídas em um primeiro vaso de reação, a etapa de fechamento de anel (RC) é concluída em um segundo vaso de reação, e formação de sal (CSF) (e opcionalmente a recristalização (RX)) é concluída em um terceiro vaso de reação. Em outras palavras, este é um método de ‘três potes’.
[00150] Em algumas modalidades, as etapas de NO, NR, TSAF, OC e RC são concluídas em um primeiro vaso de reação, e formação de sal (por exemplo, formação de sal de cloreto CSF) (e opcionalmente a re- cristalização (RX)) é concluída em um segundo pote. Em outras pala vras, este é um ‘método de dois potes’.
[00151] Em um outro aspecto da presente invenção, um método para síntese é fornecido o qual compreende as etapas de, na ordem
[00152] formação de ácido tiossulfônico (TSAF);
[00153] acoplamento oxidativo (OC);
[00154] fechamento de anel (RC);
[00155] em que durante ou antes da etapa de formação de ácido ti- ossulfônico (TSAF) um agente de ativação é adicionado.
[00156] Em algumas modalidades, o método para síntese compre ende as etapas de, na ordem
[00157] redução de nitrosila (NR);
[00158] formação de ácido tiossulfônico (TSAF);
[00159] acoplamento oxidativo (OC);
[00160] fechamento de anel (RC);
[00161] em que durante ou antes da etapa de formação de ácido ti- ossulfônico (TSAF) um agente de ativação é adicionado.
[00162] Em algumas modalidades, o método para síntese compre ende as etapas de, na ordem
[00163] nitrosilação (NOS);
[00164] redução de nitrosila (NR);
[00165] formação de ácido tiossulfônico (TSAF);
[00166] acoplamento oxidativo (OC);
[00167] fechamento de anel (RC);
[00168] em que durante ou antes da etapa de formação de ácido ti- ossulfônico (TSAF) um agente de ativação é adicionado.
[00169] Em algumas modalidades, opcionalmente, o intermediário híbrido formado na etapa de acoplamento oxidativo (OC) é isolado e purificado, por exemplo, por filtração, antes de ser submetido à etapa de fechamento de anel (RC).
[00170] Opcionalmente, neste aspecto, o composto de diaminofeno- tiazínio não é um sal duplo de ZnCl2.
[00171] Nesta etapa, um N,N-dissubstituído-3-opcionalmente substi tuído anilina, 1, é 4-nitrosilado para fornecer um N,N-dissubstituído-3- opcionalmente substituído-4-nitrosil anilina, 2, como ilustrado no se guinte esquema:
[00172] Em algumas modalidades, an N,N-dimetil anilina, 1’, é 4-ni- trosilado para fornecer um N,N-dimetil-4-nitrosil anilina, 2’, como ilus trado no seguinte esquema:
[00173] Em algumas modalidades, a nitrosilação é realizada empre gando-se um nitrito.
[00174] Em algumas modalidades, o nitrito é ou compreende NO2-.
[00175] Em algumas modalidades, o nitrito é ou compreende nitrito de metal de álcali.
[00176] Em algumas modalidades, o nitrito é ou compreende nitrito de sódio ou nitrito de potássio.
[00177] Em algumas modalidades, o nitrito é nitrito de sódio (NaNO2).
[00178] Em algumas modalidades, a relação molar de nitrito para ani lina,1, é de 0,8 a 1,5.
[00179] Em algumas modalidades, a relação molar é de 1,0 a 1,5.
[00180] Em algumas modalidades, a relação molar é de 1,1 a 1,5.
[00181] Em algumas modalidades, a relação molar é de 1,1 a 1,3.
[00182] Em algumas modalidades, a nitrosilação é realizada sob con dições acídicas.
[00183] Em algumas modalidades, a nitrosilação é realizada em um pH de 1 ou menos.
[00184] Em algumas modalidades, a nitrosilação é realizada em um pH de 1 a -1.
[00185] Em algumas modalidades, a nitrosilação é realizada em um pH de 1 a 0.
[00186] (a não ser que de outro modo especificado, todos os valores de pH são medidos em temperatura ambiente.)
[00187] Em algumas modalidades, as condições acídicas são obti das empregando-se um ácido forte.
[00188] Em algumas modalidades, as condições acídicas são obti das empregando-se HCl (o qual possui um próton de ácido forte).
[00189] Em algumas modalidades, a relação molar de prótons de ácido para anilina, 1, é de 1 a 4.
[00190] Em algumas modalidades, a variação é de 2 a 4.
[00191] Em algumas modalidades, a variação é de 3 a 4.
[00192] Em algumas modalidades, a relação é de cerca de 3,2.
[00193] Em algumas modalidades, a variação é de 2 a 3.
[00194] Em algumas modalidades, a variação é de 2,25 a 2,75.
[00195] Em algumas modalidades, a relação é de cerca de 2,5.
[00196] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um meio aquoso.
[00197] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 2 a 25°C.
[00198] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 2 a 15°C.
[00199] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 2 a 10°C.
[00200] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 5°C.
[00201] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 10 a 240 minutos.
[00202] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 30
[00203] a 120 minutos.
[00204] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de cerca de 60 minutos.
[00205] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00206] Nesta etapa, um N,N-dissubstituído-3-opcionalmente substi- tuído-4-nitrosil anilina, 2, é reduzido para formar um N,N-dissubstituído- 1,4-diamino-5-opcionalmente substituído benzeno, 3, como ilustrado no seguinte esquema:
[00207] Em algumas modalidades, um N,N-dimetil-4-nitrosil anilina, 2’, é reduzido para formar um N,N-dimetil-1,4-diamino-benzeno, 3’, como ilustrado no seguinte esquema:
[00208] Em algumas modalidades, a redução é por reação com um agente de redução.
[00209] Em algumas modalidades, o agente de redução é ou com preende Fe(0).
[00210] Em algumas modalidades, o agente de redução é ou com preende ferro metálico.
[00211] Em algumas modalidades, o agente de redução é ferro me tálico.
[00212] O ferro metálico pode ser obtido comercialmente, por exem plo, como limalhas de metal.
[00213] Em algumas modalidades, a relação molar de Fe(0) para ani lina,1, é de 1,0 para 4,0.
[00214] Em algumas modalidades, a variação é de 1,5 para 4,0.
[00215] Em algumas modalidades, a variação é de 1,5 para 3,0.
[00216] Em algumas modalidades, a variação é de 1,5 para 2,5.
[00217] Em algumas modalidades, a variação é de 1,5 para 3,5.
[00218] Em algumas modalidades, a variação é de 2,0 para 3,0.
[00219] Em algumas modalidades, a relação é de cerca de 2,4.
[00220] Em algumas modalidades, o excesso de agente de redução empregado é suficiente para reduzir qualquer Cr(VI) residual da etapa de acoplamento oxidativo (OC) subsequente.
[00221] Em algumas modalidades, a reação é realizada sob condi ções acídicas.
[00222] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um pH de 1 ou menos.
[00223] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um pH de 1 a -1.
[00224] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um pH de 1 a 0.
[00225] Em algumas modalidades, as condições acídicas são obti das empregando-se um ácido forte.
[00226] Em algumas modalidades, as condições acídicas são obti das empregando-se HCl (o qual possui um próton de ácido forte).
[00227] Em algumas modalidades, a relação molar de prótons de ácido para anilina, 1, é de 1 a 4.
[00228] Em algumas modalidades, a variação é de 2 a 4.
[00229] Em algumas modalidades, a variação é de 3 a 4.
[00230] Em algumas modalidades, a relação é de cerca de 3,2.
[00231] Em algumas modalidades, a variação é de 2 a 3.
[00232] Em algumas modalidades, a variação é de 2,25 a 2,75.
[00233] Em algumas modalidades, a relação é de cerca de 2,5
[00234] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um meio aquoso.
[00235] Em algumas modalidades, a reação é realizada em uma tem-peratura de 2 a 35°C.
[00236] Em algumas modalidades, a reação é realizada em uma tem-peratura de 10 a 30°C.
[00237] Em algumas modalidades, a reação é realizada em uma tem-peratura de cerca de 10°C.
[00238] Em algumas modalidades, a reação é realizada durante um tempo de 10 a 240 minutos.
[00239] Em algumas modalidades, a reação é realizada durante um tempo de 30 a 180 minutos.
[00240] Em algumas modalidades, a reação é realizada durante um tempo de cerca de 120 minutos.
[00241] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00242] Ao contrário dos métodos de WO2006/032879, quando o agente de redução é ferro metálico, o excesso de ferro metálico não é removido da mistura reacional após a conclusão da reação por filtração.
[00243] Nesta etapa, um N,N-dissubstituído-1,4-diamino-5-opcional- mente substituído benzeno, 3, é oxidizado na presença de a tiossulfato para fornecer um éster de S-{2-(amino)-3-(opcionalmente substituído)- 5-(dissubstituído-amino)-fenil} de ácido tiossulfúrico, 4, como ilustrado no seguinte esquema:
[00244] Em algumas modalidades, an N,N-dimetil-1,4-diamino-ben- zeno, 3’, é oxidizado na presença de um tiossulfato para fornecer um éster de S-{2-(amino)-5-(dimetilamino)-fenil} de ácido tiossulfúrico, 4’, como ilustrado no seguinte esquema:
[00245] O tiossulfato é ou compreende S2O3-2.
[00246] Em algumas modalidades, o tiossulfato é ou compreende Na2S2O3.
[00247] Em algumas modalidades, o tiossulfato é Na2S2O3 ou um hi drato deste.
[00248] Na2S2O3 pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como o sal anidroso ou como o pentaidrato.
[00249] Em algumas modalidades, a relação molar de tiossulfato para diamina, 3, é de 0,8 a 1,5.
[00250] Em algumas modalidades, a relação molar é de 1,0 a 1,5.
[00251] Em algumas modalidades, a relação molar é de 1,1 a 1,5.
[00252] Em algumas modalidades, a relação molar é de 1,1 a 1,3.
[00253] Em algumas modalidades, a oxidação é por reação com um agente de oxidação.
[00254] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é ou com preende Cr(VI).
[00255] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é ou com preende Cr2O7-2.
[00256] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é ou com preende Na2Cr2O7.
[00257] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é Na2Cr2O7 ou um hidrato deste.
[00258] Na2Cr2O7 pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como um diidrato.
[00259] Em algumas modalidades, a relação molar de Cr(VI) para di amina, 3, é 0,2 a 2,0.
[00260] Em algumas modalidades, a relação molar é de 0,2 a 1,0.
[00261] Em algumas modalidades, a relação molar é de 0,2 a 0,8.
[00262] Em algumas modalidades, a relação molar é de 0,3 a 0,7.
[00263] Em alguns dos métodos descritos aqui, um agente de ativa ção pode ser adicionado antes ou durante a etapa de formação de ácido tiossulfônico. Isto ativa o íon de tiossulfato, aumentando sua reatividade. A produção do composto de diaminofenotiazínio final é aumentada. Em alguns casos, a produção aumenta em pelo menos cerca de 10%, pre-ferivelmente cerca de 20%, e mais preferivelmente cerca de 25%, em relação às reações em que o agente de ativação é omitido.
[00264] Sem desejar estar ligado por teoria, pensa-se que o agente de ativação promova a nucleofilicidade do íon de tiossulfato, desse modo, aumentando a produção do ácido de tiossulfônico (na etapa de TSAF).
[00265] O agente de ativação pode compreender ou consiste em um composto compreendendo um cátion de alumínio. O composto é prefe-rivelmente um sal de alumínio solúvel em água. A natureza do ânion não é crucial, contanto que não interfira com a reação. Tais compostos in-cluem,porém não são limitados a, sulfato de alumínio. Sem desejar estar ligado por teoria, pensa-se que o tiossulfato de alumínio seja tão altamente dissociado que efetivamente reaja como um ácido tiossulfú- rico livre (ver ‘The Fundamental Processes Of Dye Chemistry", por Dr. Hans Eduard Fierz-David).
[00266] Por exemplo, um agente de ativação consistindo em hexa- decaidrato de sulfato de alumínio pode aumentar a produção em cerca de 25%.
[00267] Entre cerca de 0,20 e cerca de 2,0 equivalentes molars de agente de ativação são preferivelmente adicionados à mistura, em rela ção ao número de moles de materiais de partida reagentes (isto é, a N,N-dialquilanilina).
[00268] Consequentemente, em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de um agente de ativação.
[00269] Em algumas modalidades, o agente de ativação compreende Al(III).
[00270] Em algumas modalidades, o agente de ativação compreende Al2(SO4)3.
[00271] Em algumas modalidades, o agente de ativação compreende um hidrato de Al2(SO4)3.
[00272] Em algumas modalidades, o agente de ativação compreende Al2(SO4)3 hexadecaidrato.
[00273] Em algumas modalidades, a relação molar de Al(III) à dia mina é de cerca de 0,05 a cerca de 2,0.
[00274] Em algumas modalidades, a relação molar de Al(III) à dia mina é de cerca de 0,10 a cerca de 2,0.
[00275] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 0,05 a cerca de 1,0.
[00276] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 0,10 a cerca de 1,0.
[00277] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 0,05 a cerca de 0,8.
[00278] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 0,10 a cerca de 0,8.
[00279] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 0,05 a cerca de 0,6.
[00280] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 0,10 a cerca de 0,6.
[00281] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 0,15 a cerca de 0,5.
[00282] Em algumas modalidades, a relação molar é cerca de 0,15.
[00283] Em algumas modalidades, a relação molar é cerca de 0,5.
[00284] Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de um ácido forte.
[00285] Opcionalmente, o ácido pode ser adicionado ao agente de oxidação.
[00286] Alternativamente, o ácido pode ser adicionado à diamina an tes do tratamento com o agente de oxidação.
[00287] Em algumas modalidades, o ácido forte é ácido sulfúrico (H2SO4) (o qual possui dois prótons de ácido forte).
[00288] Em algumas modalidades, a relação molar de prótons de ácido para diamina, 15, é de 1,0 a 4,0.
[00289] Em algumas modalidades, a variação é de 1,5 a 2,5.
[00290] Em algumas modalidades, a variação é de cerca de 2,0.
[00291] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um meio aquoso.
[00292] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 2 a 25°C.
[00293] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 2 a 15°C.
[00294] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 2 a 10°C.
[00295] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 5°C.
[00296] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 10 a 240 minutos.
[00297] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 30 a 120 minutos.
[00298] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de cerca de 60 minutos.
[00299] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00300] Nesta etapa, um éster de S-{2-(amino)-3-(opcionalmente substituído)-5-(dissubstituído amino)-fenil} de ácido tiossulfúrico, 4, é oxidativamente acoplado a um N,N-dissubstituído-3-opcionalmente substituído-anilina, 5, empregando-se um agente de oxidação que é ou compreende Cr(VI), para fornecer um [4-{2-(tiossulfato)-4- (dissubstituído amino)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(op- cionalmente substituído)-cicloexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído amônio, 6, como ilustrado no seguinte esquema:
[00301] Em algumas modalidades, um éster de S-{2-(amino)-5-(di- metilamino)-fenil} de ácido tiossulfúrico, 4’, é oxidativamente acoplado a um N,N-dimetil-anilina, 5’, empregando-se um agente de oxidação que é ou compreende Cr(VI), para fornecer um [4-{2-(tiossulfato)-4-(dimeti- lamino)-fenil-imino}-cicloexa-2,5-dienilideno]-N,N-dimetil amônio, 6’, como ilustrado no seguinte esquema:
[00302] Em algumas modalidades, o éster, 4, é adicionado primeiro, antes da anilina, 5, ser adicionada.
[00303] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é ou com preende Cr2O72-.
[00304] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é ou com preende Na2Cr2O7.
[00305] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é Na2Cr2O7.
[00306] Em algumas modalidades, a relação molar de éster, 4, para anilina, 5, é de 0,5 a 1,5.
[00307] Em algumas modalidades, a variação é de 0,8 a 1,2.
[00308] Em algumas modalidades, a variação é de cerca de 1,0.
[00309] Em algumas modalidades, a relação molar de Cr(VI) para anilina, 5, é de 0,4 a 4,0.
[00310] Em algumas modalidades, a variação é de 0,6 a 3,0.
[00311] Em algumas modalidades, a variação é de 0,8 a 3,0.
[00312] Em algumas modalidades, a variação é de cerca de 1,0.
[00313] Em algumas modalidades, a reação é realizada sob condi ções acídicas.
[00314] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um pH de 1 ou menos.
[00315] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um pH de 1 a -1.
[00316] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um pH de 1 a 0.
[00317] Em algumas modalidades, o pH no fim de uma etapa de re ação, é de 2 a 6.
[00318] Em algumas modalidades, o pH no fim de uma etapa de re ação, é de 3 a 5.
[00319] Em algumas modalidades, o pH no fim de uma etapa de re ação, é de cerca de 4.
[00320] Em algumas modalidades, o pH no fim de uma etapa de re ação, é de cerca de 3,94.
[00321] Em algumas modalidades, as condições acídicas são obti das empregando-se um ácido forte.
[00322] Em algumas modalidades, as condições acídicas são obti das empregando-se H2SO4 (o qual possui dois prótons de ácido forte).
[00323] Em algumas modalidades, a relação molar de prótons de ácido para anilina, 5, é de 1,0 a 4,0.
[00324] Em algumas modalidades, a variação é de 1,5 a 2,5.
[00325] Em algumas modalidades, a variação é de cerca de 2,0.
[00326] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um meio aquoso.
[00327] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 2 a 20°C.
[00328] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 2 a 15°C.
[00329] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 5°C.
[00330] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 10 minu tos a 12 horas.
[00331] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 30 minu tos a 4 horas.
[00332] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de cerca de 2 horas.
[00333] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00334] Em algumas modalidades, anilina, 5, é o mesma como ani lina,1. Isolamento e Purificação de intermediário híbrido (IAPOZI)
[00335] Nesta etapa, onde presente, o intermediário híbrido, 6, é iso lado e purificado.
[00336] Em algumas modalidades, o isolamento e purificação são por filtração.
[00337] Em algumas modalidades, o isolamento e purificação é por filtração seguido por lavagem.
[00338] Em algumas modalidades, a lavagem é lavagem com H2O.
[00339] Em algumas modalidades, a lavagem é lavagem com H2O e tetraidrofurano (THF).
[00340] Em algumas modalidades, a relação de volume H2O para THF é de 1:1 a 10:1, preferivelmente 4:1.
[00341] Em algumas modalidades, o isolamento e purificação é por filtração seguido por lavagem e secagem.
[00342] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por ar.
[00343] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por ar du rante 2 a 72 horas.
[00344] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por ar du rante 2 a 48 horas.
[00345] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por ar du rante 2 a 24 horas.
[00346] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por forno.
[00347] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por forno durante 2 a 72 horas.
[00348] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por forno durante 2 a 48 horas.
[00349] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por forno durante 2 a 24 horas.
[00350] Em algumas modalidades, a secagem é secagem por forno de 30 a 60°C durante 2 a 48 horas.
[00351] Por exemplo, em algumas modalidades, a mistura reacional é filtrada, e o resíduo (por exemplo, ~100 mmol de produto bruto) é la vado com H2O (por exemplo, 4 x 250 cm3) e/ou THF (por exemplo, 100 cm3), e em seguida secado por ar durante a noite.
[00352] Por exemplo, em algumas modalidades, a mistura reacional é filtrada (por exemplo, através de um filtro de Buchner sob vácuo), o sólido removido, adicionado a outro vaso com água fresca, a mistura vigorosamente agitada, e novamente filtrada. O processo de “filtro de recuperar ressuspensos” pode ser repetido diversas vezes. O sólido fi-nalmente obtido pode ser empregado nas etapas subsequentes.
[00353] Em algumas modalidades, um agente filtrante é adicionado antes da filtração. Isto pode melhorar a facilidade de filtração e reduzir a perda do produto na filtração.
[00354] Um agente filtrante adequado compreende ou consiste em celulose. A celulose é um material bruto regenerativo, e desse modo pode ser disposta por incineração ao mesmo tempo que mantendo um ciclo fechado de CO2.
[00355] Em algumas modalidades, a filtração é seguida pela lavagem do produto filtrado com um ‘volume de lavagem’ de água.
[00356] Em algumas tais modalidades, o volume de lavagem total é menor do que cerca de 100 volumes (100 vol.) de água (em relação à quantidade de anilina), menor do que cerca de 50 vol., menor do que cerca de 30 vol., menor do que cerca de 20 vol., ou menor do que ou cerca de 10 vol.
[00357] Em algumas modalidades, o volume de lavagem total é em pregado em porções (por exemplo, 4 x 10 vol. para fornecer um volume de lavagem total de 40 vol.).
[00358] É notado que estes volumes de lavagem são significante- mente menores do que os volumes de lavagem empregados durante as filtrações em WO2006/032879.
[00359] O método WO2006/032879 usa aproximadamente 250 volu mes de água no total para a reação. Empregando-se os métodos da presente invenção é possível reduzir isto a, por exemplo, cerca de 53 volumes de água.
[00360] A redução no volume de lavagem reduz o desperdício de água no fim da reação e é vantajoso como significantemente reduz o volume de desperdício. Os menores volumes de perda têm a vantagem de facilitar a armazenagem e o transporte, e pode, portanto representar uma economia de custo. Adicionalmente, um menor volume de lavagem significa que o regime de filtração será menor no geral, com conse quente economia de tempo e energia. Adicionalmente, visto que os vo lumes de lavagem podem ser aquecidos para este procedimento, um menor volume no geral possui vantagens adicionais em termos de eco nomia de energia e custo.
[00361] Em algumas modalidades, o resíduo filtrado é empregado di-retamente na próxima etapa sem outro tratamento.
[00362] Nesta etapa, um [4-{2-(tiossulfato)-4-(dissubstituído amino)- 6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente substitu- ído)-cicloexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído amônio, 6, é subme tido ao fechamento de anel para fornecer um sal de 3,7-bis(dissubstitu- ído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7, como ilustrado no seguinte esquema:
[00363] Em algumas modalidades, um [{2-(tiossulfato)-4-(dimetila- mino)-fenil-imino}-cicloexa-2,5-dienilideno]-N,N-dimetil amônio, 6’, é submetido ao fechamento de anel para fornecer um sal de 3,7-bis(dime- tilamino)-fenotiazín-5-io, 7’, como ilustrado no seguinte esquema:
[00364] Em algumas modalidades, o fechamento de anel é obtido pelo tratamento com um agente de oxidação.
[00365] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é ou com preende Cu(II).
[00366] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é ou com preende Cu(II) sulfato.
[00367] Em algumas modalidades, o agente de oxidação é sulfato de Cu(II) ou um hidrato deste.
[00368] O sulfato de Cu(II) pode ser obtido comercialmente, por exemplo, como um pentaidrato.
[00369] Sem querer estar ligado por qualquer teoria particular, acre dita-se que o Cu(II) é convertido em Cu(I) na reação, e precipita como Cu2O insolúvel.
[00370] Em algumas modalidades, fechamento de anel é realizada sob condições acídicas.
[00371] Em algumas modalidades, fechamento de anel é realizado em um pH de 1 a 5.
[00372] Em algumas modalidades, fechamento de anel é realizado em um pH de 2 a 5.
[00373] Em algumas modalidades, fechamento de anel é realizado em um pH de 3 a 4,5.
[00374] Em algumas modalidades, fechamento de anel é realizado em um pH de 3,5 a 4,1.
[00375] Em algumas modalidades, fechamento de anel é realizado em um pH de cerca de 3,8.
[00376] Em algumas modalidades, o pH desejado é obtido pela adi ção de ácido forte.
[00377] Em algumas modalidades, o pH desejado é obtido pela adi ção de HCl.
[00378] Em algumas modalidades, a relação molar de Cu(II) para amônio, 6, é de 0,02 a 0,15.
[00379] Em algumas modalidades, a variação é de 0,03 a 0,12
[00380] Em algumas modalidades, a variação é de cerca de 0,10.
[00381] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um meio aquoso.
[00382] Em algumas modalidades, a reação é realizada suspen dendo-se o [4-{2-(tiossulfato)-4-(dissubstituído amino)-6-(opcional- mente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente substituído)-cicloexa- 2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído amônio, 6 (por exemplo, como ob tido da etapa de acoplamento oxidativo (OC)) em uma solução de ácido clorídrico aquoso, adicionando-se o agente de oxidante e em seguida aquecendo.
[00383] Em algumas tais modalidades, o volume de suspensão em pregadoé de cerca de 15 a cerca de 30 equivalentes volumétricos (15 vol. a 30 vol.), em relação à anilina, isto é, para 10,0 g de anilina (apro ximadamente 10 mL) o volume de suspensão seria de cerca de 150 a 300 mL.
[00384] Em algumas modalidades, o volume de suspensão é de cerca de 25 vol.
[00385] Este volume de suspensão é significantemente reduzido comparado ao volume de suspensão empregado no método WO2006/032879. Sem desejar estar ligado por teoria, pensa-se que a redução significante do volume de suspensão empregado nesta etapa pode ser vantajoso por várias razões. Primeiramente, tem o benefício de uma capacidade de reator reduzida sendo requerida, significando que um menor vaso de reator é requerido para a síntese empregando- se a mesma massa do intermediário Verde de Bindschedler, ou uma massa maior pode ser empregada no tamanho padrão do vaso empre gado. Isto pode ter benefícios em termos de produtividade. Secundari amente, a etapa de fechamento de anel ocorre em temperatura elevada (85 °C), desse modo um volume menor de solvente pode ser vantajoso, uma vez que levará um tempo menor para alcançar a temperatura ideal, e requer menos consumo de energia para alcançar aquela temperatura, resultando igualmente em economia de energia e de custo. O uso de um volume de suspensão menor pode também levar a um aumento na produção do produto. O custo de depósito de lixo, tratamento e trans porte é também reduzido se um volume menor de efluente é finalmente obtido no fim do processo.
[00386] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 30 a 95°C.
[00387] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 50 a 90°C.
[00388] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 60 a 90°C.
[00389] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 85°C.
[00390] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 10 a 120 minutos.
[00391] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 20 a 90 minutos.
[00392] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de cerca de 60 minutos.
[00393] Em algumas modalidades, a reação é realizada até a mistura reacional mudar de cor, por exemplo, tornar-se um cor azul escuro.
[00394] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00395] Em algumas modalidades, após a reação, a mistura reacio- nal é filtrada e o filtrado coletado. (O filtrado contém o produto desejado em solução.)
[00396] Em algumas modalidades, a filtração é realizada em uma temperatura próxima a uma temperatura de reação, para fornecer um filtrado “quente”.
[00397] Em algumas modalidades, a mistura reacional é primeiro res friada, e a filtração é realizada a cerca da temperatura ambiente, para fornecer um filtrado “frio”.
[00398] Em algumas modalidades, um agente filtrante é adicionado antes da filtração. Isto pode melhorar a facilidade de filtração e reduzir a perda de produto na filtração.
[00399] Um agente filtrante adequado compreende ou consiste em celulose. A celulose é um material bruto regenerativo, e desse modo pode ser disposta por incineração ao mesmo tempo que mantendo o ciclo fechado de CO2.
[00400] Em algumas modalidades, a filtração é seguida por lavagem do produto filtrado com um ‘volume de lavagem’ de água.
[00401] Em algumas tais modalidades, o volume de lavagem total é menor do que cerca de 200 volumes (200 vol.) de água (em relação à quantidade de anilina), menor do que cerca de 150 vol., menor do que cerca de 100 vol., menor do que cerca de 50 vol., menor do que cerca de 25 vol., ou menor do que ou cerca de 20 vol.
[00402] Em algumas modalidades, o volume de lavagem total é em pregado em porções (por exemplo, 4 x 10 vol. para fornecer um volume de lavagem total de 40 vol., ou 4 x 5 vol. para fornecer um volume de lavagem total de 20 vol.).
[00403] É notado que estes volumes de lavagem são significante- mente menores do que os volumes de lavagem empregados durante as filtrações em WO2006/032879.
[00404] Como mencionado acima, o método WO2006/032879 em prega aproximadamente 250 volumes de água no total para a reação. Empregando-se os métodos da presente invenção, é possível reduzir isto a, por exemplo, cerca de 53 volumes de água.
[00405] A redução no volume de lavagem reduz o desperdício de água no fim da reação e é vantajoso como significantemente reduz o volume de desperdício. Menores volumes de desperdício têm a vanta gem de facilitar a armazenagem e o transporte, e pode, portanto repre sentar uma economia de custo. Adicionalmente, um volume de lavagem menor significa que o regime de filtração será menor no geral, com con sequente economia de energia e tempo. Adicionalmente, uma vez que os volumes de lavagem podem ser aquecidos para este procedimento, um menor volume total possui vantagens adicionais em termos de eco nomia de energia e custo.
[00406] Vantajosamente, em algumas modalidades, o resíduo final filtrado obtido após a filtração acima descrita pode, com ajuste ao pH relevante, ser empregado como o solvente de suspensão para esta etapa em reações subsequentes durante pelo menos 2 ciclos de reação. Isto é vantajoso uma vez permite reciclar do qual é um produto de resí duos,porém também lava a produções maiores de produto.
[00407] Nesta etapa, um sal de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9- (opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7, é reagido com o cloreto, para fornecer um sal de cloreto de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9- (opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 8, como ilustrado no se guinte esquema:
[00408] Em algumas modalidades, um sal de 3,7-bis(dimetilamino)- fenotiazín-5-io, 7’, é reagido com o cloreto, para fornecer um sal de clo reto de 3,7-bis(dimetilamino)-fenotiazín-5-io, 8’ (isto é, MTC), como ilus trado no seguinte esquema:
[00409] Tratamento com Ácido Clorídrico como uma fonte de cloreto:
[00410] Em algumas modalidades, o cloreto é ácido clorídrico.
[00411] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um pH relativamente baixo.
[00412] Em algumas modalidades, o pH relativamente baixo é de -1 a 3.
[00413] Em algumas modalidades, o pH relativamente baixo é de 0 a 3.
[00414] Em algumas modalidades, o pH relativamente baixo é de 0 a 2.
[00415] Em algumas modalidades, o pH relativamente baixo é de cerca de 1.
[00416] Em algumas modalidades, o pH é ajustado ao pH relativa mente baixo vagarosamente.
[00417] Em algumas modalidades, o pH é ajustado durante um perí odo de 5 a 120 minutos.
[00418] Em algumas modalidades, o pH é ajustado durante um perí odo de 5 a 60 minutos.
[00419] Em algumas modalidades, o pH é ajustado durante um perí odo de 5 a 30 minutos.
[00420] Em algumas modalidades, o pH é ajustado durante um perí odo de cerca de 10 minutos.
[00421] Em algumas modalidades, a reação é realizada em uma tem-peratura relativamente fria.
[00422] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 2 a 40°C.
[00423] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 2 a 30°C.
[00424] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 5 a 30°C.
[00425] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 10 a 30°C.
[00426] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 15 a 30°C.
[00427] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 20 a 30°C.
[00428] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de cerca de 25°C.
[00429] Em algumas modalidades, a reação é realizada até a mistura reacional (inicialmente, por exemplo, uma cor azul escuro) tornar-se azul claro a incolor.
[00430] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00431] Tratamento com um sal de cloreto como uma fonte de clo reto:
[00432] Em algumas modalidades, o cloreto é sal de cloreto.
[00433] Em algumas modalidades, o cloreto é cloreto de metal de álcali.
[00434] Em algumas modalidades, o cloreto é cloreto de sódio.
[00435] Em algumas modalidades, existe um grande excesso molar de cloreto de (sódio).
[00436] Em algumas modalidades, a relação molar de cloreto para sal, 7, é de 5 a 200.
[00437] Em algumas modalidades, a relação molar é de 10 a 150.
[00438] Em algumas modalidades, a relação molar é de 10 a 100.
[00439] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 50.
[00440] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um meio aquoso.
[00441] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 20 a 95°C.
[00442] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 30 a 95°C.
[00443] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de 50 a 80°C.
[00444] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de cerca de 65°C.
[00445] Em algumas modalidades, a temperatura de reação é de cerca de temperatura ambiente.
[00446] Em algumas modalidades, o tempo de reação é de 10 a 30 minutos.
[00447] Em algumas modalidades, a reação é realizada até a mistura reacional (inicialmente, por exemplo, uma cor azul escuro) tornar-se azul claro a incolor.
[00448] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00449] Em algumas modalidades, a mistura reacional é deixada res-friarapós a adição do cloreto, para produzir o produto como um precipi-tado.
[00450] Em algumas modalidades, o composto de diaminofenotiazí- nio final é lavado com ácido aquoso após a precipitação / cristalização.
[00451] Sem desejar estar ligado por teoria, esta lavagem de ácido adicional pode ajudar a remover contaminantes de sal inorgânico e as sim pode resultar em um produto de diaminofenotiazínio mais puro. A lavagem de ácido ‘remoção de licor’ o produto de diaminofenotiazínio quando está sobre o filtro, desse modo removendo o meio de reação residual, o qual pode conter altos níveis de sais e outras impurezas.
[00452] Em algumas modalidades, a lavagem de ácido é realizada com solução de ácido clorídrico aquosa.
[00453] Em algumas modalidades, a lavagem de ácido é realizada com 5% de solução aquosa de ácido clorídrico.
[00454] Em algumas modalidades, a lavagem de ácido é realizada com solução aquosa de ácido clorídrico.
[00455] Em algumas modalidades, a lavagem de ácido é realizada com cerca de 1 a cerca de 3 volumes (1 vol. a 3 vol.) da solução de ácido aquosa.
[00456] Em algumas modalidades, a lavagem de ácido é realizada com cerca de 2 volumes (2 vol.) de solução de ácido aquosa.
[00457] Em algumas modalidades, a lavagem de ácido é realizada com 2 x 1 vol. da solução de ácido aquosa.
[00458] Após a etapa de formação de sal de cloreto (CSF), uma ou mais etapas adicionais de tratamento ou purificação (isto é, ST, DT, CT, EDTAT, OE) pode(m) ser realizada(s), como descrito também abaixo. Se duas ou mais destas etapas de tratamento são realizadas, elas po dem ser realizadas em qualquer ordem. Estas etapas de tratamento for necem uma pureza melhorada, especialmente conteúdo de metal redu zido e conteúdo de impureza orgânica reduzida.
[00459] Em algumas modalidades, o método para síntese adicional mente compreende uma etapa subsequente selecionada de:
[00460] Tratamento de sulfeto (ST);
[00461] Tratamento de dimetilditiocarbamato (DT);
[00462] Tratamento de carbonato (CT); e
[00463] Tratamento de ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTAT).
[00464] Em algumas modalidades, o método para síntese adicional mente compreende uma etapa subsequente selecionada de:
[00465] Tratamento de sulfeto (ST);
[00466] Tratamento de dimetilditiocarbamato (DT);
[00467] Tratamento de carbonato (CT);
[00468] Tratamento de ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTAT); e
[00469] Extração orgânica (OE).
[00470] Em algumas modalidades, o método para síntese adicional mente compreende uma etapa subsequente selecionada de:
[00471] tratamento de sulfeto (ST);
[00472] tratamento de dimetilditiocarbamato (DT);
[00473] tratamento de carbonato (CT); e
[00474] tratamento de ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTAT);
[00475] seguido pela etapa subsequente de:
[00476] extração orgânica (OE).
[00477] Em algumas modalidades, o método para síntese adicional mente compreende uma etapa subsequente selecionada de:
[00478] tratamento de sulfeto (ST);
[00479] seguido pela etapa subsequente de:
[00480] extração orgânica (OE).
[00481] Em algumas modalidades, o método para síntese adicional mente compreende a etapa subsequente de:
[00482] extração orgânica (OE).
[00483] Em algumas modalidades, o método para síntese adicional mente compreende a etapa subsequente de:
[00484] recristalização (RX).
[00485] Desse modo, em algumas modalidades, o método para sín tese compreende as etapas de, na ordem:
[00486] nitrosilação (NOS);
[00487] redução de nitrosila (NR);
[00488] formação de ácido tiossulfônico (TSAF);
[00489] acoplamento oxidativo (OC);
[00490] opcionalmente, isolamento e purificação de intermediário hí brido (IAPOZI);
[00491] fechamento de anel (RC);
[00492] formação de sal de cloreto (CSF);
[00493] uma ou mais de:
[00494] tratamento de sulfeto (ST);
[00495] tratamento de dimetilditiocarbamato (DT);
[00496] tratamento de carbonato (CT); e
[00497] tratamento de ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTAT);
[00498] extração orgânica (OE);
[00499] recristalização (RX).
[00500] Em algumas modalidades, uma ou mais etapas de trata mento adicional selecionadas de ST, DT, CT, e EDTAT são realizadas, seguido por OE.
[00501] Nesta etapa, um sal de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9- (opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotia- zín-5-io, 8, é tratado com um sulfeto.
[00502] Em algumas modalidades, o sal, 7, é tratado com um sulfeto.
[00503] Em algumas modalidades, o sal de cloreto, 8, é tratado com um sulfeto.
[00504] O sulfeto é ou compreende S2-.
[00505] Em algumas modalidades, o sulfeto é um sulfeto de metal.
[00506]
[00507] Em algumas modalidades, o sulfeto é um sulfeto de metal de álcali.
[00508] Em algumas modalidades, o sulfeto é ou compreende Na2S.
[00509] Em algumas modalidades, o sulfeto é Na2S.
[00510] Em algumas modalidades, o sulfeto é um sulfeto de metal de transição.
[00511] Em algumas modalidades, o sulfeto é ou compreende ZnS.
[00512] Em algumas modalidades, o sulfeto é ZnS.
[00513] Em algumas modalidades, a quantidade de sulfeto é de 0,01 a 0,20 equivalentes.
[00514] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,15 equi valentes.
[00515] Em algumas modalidades, a variação é de cerca de 0,1 equi valentes.
[00516] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é de 0,005 a 0,25 M.
[00517] Em algumas modalidades, a variação é de 0,02 a 0,30 M.
[00518] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,20 M.
[00519] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) é de cerca de 0,10 M.
[00520] Em algumas modalidades, o tratamento é tratamento com um sulfeto e um cloreto.
[00521] Em algumas modalidades, o cloreto é ou compreende NaCl.
[00522] Em algumas modalidades, o cloreto é NaCl.
[00523] Em algumas modalidades, existe um excesso molar
[00524] de cloreto.
[00525] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 300 equivalentes.
[00526] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 40 equivalentes.
[00527] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 30 equivalentes.
[00528] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de cerca de 20 equivalentes.
[00529] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de cerca de 200 equivalentes.
[00530] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em uma temperatura de 2 a 20°C.
[00531] Em algumas modalidades, a temperatura varia de 2 a 15°C.
[00532] Em algumas modalidades, a variação de temperatura é de 5 a 15°C.
[00533] Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 10°C (por exemplo, 10 ± 2°C).
[00534] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em um meio aquoso.
[00535] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado sob con dições básicas.
[00536] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em um pH de 9 a 12.
[00537] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em um pH de 10 a 11.
[00538] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em um pH de cerca de 10,5.
[00539] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado de modo que o pH da mistura reacional alcance pelo menos de 9 a 12.
[00540] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado de modo que o pH da mistura reacional alcance pelo menos de 10 a 11.
[00541] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado de modo que o pH da mistura reacional alcance pelo menos cerca de 10,5.
[00542] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em uma temperatura de cerca de 10°C (por exemplo, 10 ± 2°C) e em um pH de cerca de 10,5, ou é realizado de modo que o pH da mistura reacional alcance pelo menos cerca de 10,5.
[00543] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00544] Por exemplo, em algumas modalidades, o produto MTC bruto é completamente dissolvido em água em uma concentração de cerca de 0,1 M em uma temperatura de cerca de 65°C. A solução é resfriada. A solução resfriada é opcionalmente filtrada. A solução é tra tada com cerca de 0,1 equivalentes de sulfeto de sódio aquoso, ou uma quantidade suficiente para obter um pH de cerca de 10,5 (por exem plo, 10,5 ± 0,5). A mistura resultante é agitada (por exemplo, durante cerca de 10 minutos), filtrada, e o filtrado coletado. Em algumas moda lidades, um grande excesso de cloreto de sódio (por exemplo, cerca de 23 equivalentes) é adicionado ao filtrado com agitação, e o precipitado resultante é coletado. Alternativamente, em outra modalidade, o pH da solução fria (por exemplo, cerca de 20°C) é ajustado a cerca de pH 1 empregando-se HCl, e o precipitado resultante coletado.
[00545] Em algumas modalidades, após o tratamento com sulfeto (por exemplo, e antes do tratamento com cloreto), o produto (por exem plo, em solução) é adicionalmente lavado com um solvente orgânico.
[00546] Em algumas modalidades, o solvente orgânico é selecionado de diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, acetato de etila, dietil éter, clorobenzeno, éter de petróleo (por exemplo, 40:60), benzeno, to- lueno, e acetato de metila. Em algumas modalidades, o solvente orgâ nicoé diclorometano.
[00547] Em algumas modalidades, por exemplo, após lavar com um solvente orgânico, o pH da solução do produto lavado é ajustado a cerca de 4,5 a cerca de 5,5, ou cerca de 5,0. Em algumas modalidades, a solução é (por exemplo, é adicionalmente) aquecida/resfriada a aproxi madamente 20°C e em seguida submetida para resfriar a recristalização de ácido (por exemplo, pH ajustado a cerca de 1 empregando-se HCl, e o precipitado resultante coletado). Em uma modalidade alternativa, a solução é (por exemplo, é adicionalmente) aquecida a aproximada mente 65°C e submetida à precipitação por saturação quente.
[00548] Por exemplo, em algumas modalidades, o produto MTC bruto é completamente dissolvido em água em uma concentração de cerca de 0,06 M em uma temperatura de cerca de 60°C. A solução é resfriada. A solução resfriada é opcionalmente filtrada. A solução é tra tada com cerca de 0,07 equivalentes de sulfeto de sódio aquoso. A mistura resultante é agitada (por exemplo, durante cerca de 15 minutos), filtrada, e o filtrado coletado. O filtrado é lavado com diclorometano (por exemplo, várias vezes). Em algumas modalidades, o filtrado lavado é aquecido a cerca de 60°C, e um grande excesso de cloreto de sódio (por exemplo, cerca de 260 equivalentes) é adicionado ao filtrado (quente) com agitação. A solução quente é deixada resfriar muito vaga rosamente, e o precipitado (altamente cristalino) é coletado (por exem plo,“precipitação por saturação quente”). Alternativamente, em outra modalidade, o pH do filtrado lavado frio (por exemplo, cerca de 20°C) é ajustado a cerca de pH 1 empregando-se HCl, e o precipitado resultante coletado.
[00549] Nesta etapa, um sal de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9- (opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotia- zín-5-io, 8, é tratado com um dimetilditiocarbamato.
[00550] Em algumas modalidades, o sal, 7, é tratado com um dime- tilditiocarbamato.
[00551] Em algumas modalidades, o sal de cloreto, 8, é tratado com um dimetilditiocarbamato.
[00552] O dimetilditiocarbamato é ou compreende (CH3)2NCS2-.
[00553] Em algumas modalidades, o dimetilditiocarbamato é ou com-preende (CH3)2NCS2Na.
[00554] Em algumas modalidades, o dimetilditiocarbamato é (CH3)2NCS2Na.
[00555] Em algumas modalidades, a quantidade de dimetilditiocarba- mato é de 0,01 a 0,20 equivalentes.
[00556] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,15 equi valentes.
[00557] Em algumas modalidades, a variação é de cerca de 0,1 equi valentes.
[00558] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é 0,005 a 0,25 M.
[00559] Em algumas modalidades, a variação é de 0,02 a 0,30 M.
[00560] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,20 M.
[00561] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) é de cerca de 0,10 M.
[00562] Em algumas modalidades, o tratamento é tratamento com um dimetilditiocarbamato e um cloreto.
[00563] Em algumas modalidades, o cloreto é ou compreende NaCl.
[00564] Em algumas modalidades, o cloreto é NaCl.
[00565] Em algumas modalidades, existe um excesso molar de clo reto.
[00566] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 40 equivalentes.
[00567] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 30 equivalentes.
[00568] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de cerca de 20 equivalentes.
[00569] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em um meio aquoso.
[00570] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00571] Por exemplo, em algumas modalidades, o produto MTC bruto é completamente dissolvido em água em uma concentração de cerca de 0,1 M em uma temperatura de cerca de 65°C. A solução é resfriada. A solução resfriada é opcionalmente filtrada. A solução é tratada com cerca de 0,1 equivalentes de sal de sódio de ácido dimetil- ditiocarbâmico aquoso. A mistura resultante é agitada (por exemplo, du-rante cerca de 10 minutos), filtrada, e o filtrado coletado. Um grande excesso de cloreto de sódio (por exemplo, cerca de 23 equivalentes) é adicionado ao filtrado com agitação, e o precipitado resultante é cole tado.
[00572] Em algumas modalidades, após tratamento com dimetilditio- carbamato (por exemplo, e antes do tratamento com cloreto), o produto (por exemplo, em solução) é adicionalmente lavado com um solvente orgânico, como acima descrito para o tratamento com sulfeto.
[00573] Em algumas modalidades, por exemplo, após lavar com um solvente orgânico, o pH da solução do produto lavado é ajustado a cerca de 4,5 a cerca de 5,5, ou cerca de 5,0, como acima descrito para o tra tamento com sulfeto.
[00574] Nesta etapa, um sal de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9- (opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotia- zín-5-io, 8, é tratado com um carbonato.
[00575] Em algumas modalidades, o sal, 7, é tratado com um carbo nato.
[00576] Em algumas modalidades, o sal de cloreto, 8, é tratado com um carbonato.
[00577] O carbonato é ou compreende CO32-.
[00578] Em algumas modalidades, o carbonato é ou compreende carbonato de metal de álcali.
[00579] Em algumas modalidades, o carbonato é ou compreende carbonato de sódio.
[00580] Em algumas modalidades, o carbonato é carbonato de sódio.
[00581] Em algumas modalidades, a quantidade de carbonato de sódio é 0,01 a 0,20 equivalentes.
[00582] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,15 equi valentes.
[00583] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 0,1 equivalentes.
[00584] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é de 0,005 a 0,25 M.
[00585] Em algumas modalidades, a variação é de 0,02 a 0,30 M.
[00586] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,20 M.
[00587] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) é de cerca de 0,10 M.
[00588] Em algumas modalidades, o tratamento é tratamento com um carbonato e um cloreto.
[00589] Em algumas modalidades, o cloreto é ou compreende NaCl.
[00590] Em algumas modalidades, o cloreto é NaCl.
[00591] Em algumas modalidades, existe um excesso molar de clo reto.
[00592] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 40 equivalentes.
[00593] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 30 equivalentes.
[00594] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de cerca de 20 equivalentes.
[00595] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em um meio aquoso.
[00596] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00597] Por exemplo, em algumas modalidades, o produto MTC bruto é completamente dissolvido em água em uma concentração de cerca de 0,1 M em uma temperatura de cerca de 65°C. A solução é resfriada. A solução resfriada é opcionalmente filtrada. A solução é tra tada com cerca de 0,1 equivalentes de carbonato de sódio aquoso. A mistura resultante é agitada (por exemplo, durante cerca de 10 minutos), filtrada, e o filtrado coletado. Um grande excesso de cloreto de sódio (por exemplo, cerca de 23 equivalentes) é adicionado ao filtrado com agitação, e o precipitado resultante é coletado.
[00598] Em algumas modalidades, após tratamento com carbonato (por exemplo, e antes do tratamento com cloreto), o produto (por exem plo, em solução) é adicionalmente lavado com um solvente orgânico, como acima descrito para o tratamento com sulfeto.
[00599] Em algumas modalidades, por exemplo, após lavar com um solvente orgânico, o pH da solução do produto lavado é ajustado a cerca de 4,5 a cerca de 5,5, ou cerca de 5,0, como acima descrito para o tra tamento com sulfeto.
[00600] Nesta etapa, um sal de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9- (opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotia- zín-5-io, 8, é tratado com ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA) ou um sal de EDTA.
[00601] Em algumas modalidades, o sal, 7, é tratado com EDTA ou um sal de EDTA.
[00602] Em algumas modalidades, o sal de cloreto, 8, é tratado com EDTA ou um sal de EDTA.
[00603] Em algumas modalidades, o sal de EDTA é ou compreende sal de metal de álcali de EDTA.
[00604] Em algumas modalidades, o sal de EDTA é ou compreende sal de EDTA dissódico.
[00605] Em algumas modalidades, o sal de EDTA é sal de EDTA dis- sódico.
[00606] Em algumas modalidades, a quantidade de EDTA é de 0,01 a 0,20 equivalentes.
[00607] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,15 equi valentes.
[00608] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 0,1 equivalentes.
[00609] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é de 0,005 a 0,25 M.
[00610] Em algumas modalidades, a variação é de 0,02 a 0,30 M.
[00611] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,20 M.
[00612] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) é de cerca de 0,10 M.
[00613] Em algumas modalidades, o tratamento é tratamento com EDTA ou um sal de EDTA e um cloreto.
[00614] Em algumas modalidades, o cloreto é ou compreende NaCl.
[00615] Em algumas modalidades, o cloreto é NaCl.
[00616] Em algumas modalidades, existe um excesso molar de clo reto.
[00617] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 40 equivalentes.
[00618] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de 5 a 30 equivalentes.
[00619] Em algumas modalidades, a quantidade de cloreto é de cerca de 10 equivalentes.
[00620] Em algumas modalidades, o tratamento é realizado em um meio aquoso.
[00621] Em algumas modalidades, a mistura reacional é agitada du rante a etapa de reação.
[00622] Por exemplo, em algumas modalidades, o produto MTC bruto é completamente dissolvido em água em uma concentração de cerca de 0,1 M em uma temperatura de cerca de 65°C. A solução é resfriada à temperatura ambiente, e, em seguida, a solução é tratada com cerca de 0,1 equivalentes de sal de EDTA dissódico aquoso. A mistura resultante é agitada (por exemplo, durante cerca de 1 hora), fil trada, e o filtrado coletado. Um grande excesso de cloreto de sódio (por exemplo, cerca de 10 equivalentes) é adicionado ao filtrado com agita ção, e o precipitado resultante é coletado.
[00623] Em algumas modalidades, após tratamento com EDTA (por exemplo, e antes do tratamento com cloreto), o produto (por exemplo, em solução) é adicionalmente lavado com um solvente orgânico, como acima descrito para o tratamento com sulfeto.
[00624] Em algumas modalidades, por exemplo, após lavar com um solvente orgânico, o pH da solução do produto lavado é ajustado a cerca de 4,5 a cerca de 5,5, ou cerca de 5,0, como acima descrito para o tra tamento com sulfeto.
[00625] Nesta etapa, um sal de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9- (opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotia- zín-5-io, 8, em suspensão ou solução aquosa, é tratado com (por exem plo, lavado com) um solvente orgânico.
[00626] Em algumas modalidades, o sal, 7, em suspensão ou solu ção aquosa, é tratado com (por exemplo, lavado com) um solvente or gânico.
[00627] Em algumas modalidades, o sal de cloreto, 8, em suspensão ou solução aquosa, é tratado com (por exemplo, lavado com) um sol vente orgânico.
[00628] Em algumas modalidades, o solvente orgânico é diclorome- tano (CH2Cl2, DCM).
[00629] DCM é um químico “classe 2”, com uma exposição diária permitida (PDE) de 6 mg/dia.
[00630] Em algumas modalidades, a relação de volume de suspen são ou solução aquosa de sal, 7 ou 8, para solvente orgânico (por exem plo, DCM) é de 0,1 a 10.
[00631] Em algumas modalidades, a relação é de 0,5 a 5.
[00632] Em algumas modalidades, a relação é de 0,5 a 2.
[00633] Em algumas modalidades, o tratamento (por exemplo, lava gem) é realizado iterativamente empregando-se uma pluralidade de alí-quotas do solvente orgânico (por exemplo, DCM).
[00634] Por exemplo, em algumas modalidades, 250 mL de solução aquosa do sal, 7 ou 8, é lavado com 50 mL de DCM, cinco vezes, para um volume total de 250 mL DCM, e uma relação de volume de 1.
[00635] Em algumas modalidades, suspensão ou solução aquosa de sal, 7 ou 8, possui um pH de 8 a 12.
[00636] Em algumas modalidades, a variação de pH é de 9 a 12.
[00637] Em algumas modalidades, a variação de pH é de 9 a 11.
[00638] Em algumas modalidades, a variação de pH é de cerca de 10,8.
[00639] Em algumas modalidades, o tratamento (por exemplo, lava gem) é realizado em uma temperatura de 2 a 20°C.
[00640] Em algumas modalidades, a variação de temperatura é de 2 a 15°C.
[00641] Em algumas modalidades, a temperatura é de cerca de 10°C.
[00642] O tratamento (por exemplo, lavagem) pode ser realizado, por exemplo, empregando-se um vaso de reação equipado com um agita-dormecânico suspenso ligado a uma haste com uma pá bem como uma torneira de escoamento na base do frasco. A suspensão ou solução aquosa do sal, 7 ou 8, é colocada no vaso, e uma alíquota do solvente orgânico (por exemplo, DCM) é adicionada e a mistura heterogênea agitada durante um período adequado. As camadas são deixadas se parar, e a camada inferior (solvente orgânico) é descartada por meio da torneira de escoamento. Outra alíquota de solvente orgânico (por exem plo, DCM) é adicionada e o processo repetido, por exemplo, várias ve zes.
[00643] A extração orgânica (OE) é particularmente efetiva para grandiosamente reduzir os níveis de impureza orgânica do produto só lido (por exemplo, cristalina) recentemente obtido.
[00644] Em algumas modalidades, uma ou mais etapas de trata mento adicional selecionadas de ST, DT, CT, e EDTAT são realizadas primeiro, seguido por extração orgânica (OE).
[00645] Nesta etapa, um sal de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9- (opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7, ou um sal de cloreto de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotia- zín-5-io, 8, é recristalizado.
[00646] Em algumas modalidades, o sal, 7, é recristalizado.
[00647] Em algumas modalidades, o sal de cloreto, 8, é recristali- zado.
[00648] A etapa de recristalização também melhora a pureza e tam bém fornece um produto com um tamanho de partícula adequado, por exemplo, um tamanho de partícula adequado para o uso na formulação farmacêutica subsequente.
[00649] Para evitar dúvida, note que “cristalização” e “recristalização” são empregadas alternadamente aqui para significar a formação de um precipitado sólido (por exemplo, cristais) de uma solução ou suspensão, e que “re-“ no termo “recristalização” não requer que o produto recente-mente cristalizado esteja previamente em uma forma sólida ou crista lina.
[00650] Em algumas modalidades, após a recristalização, o produto cristalino é filtrado e em seguida lavado no filtro com uma solução de lavagem.
[00651] Em algumas modalidades, a solução de lavagem é um ácido aquoso diluído.
[00652] Em algumas modalidades, a solução de lavagem é água es friada, acidificada.
[00653] Em algumas modalidades, a solução de lavagem está em um pH de cerca de 1.
[00654] Em algumas modalidades, a solução de lavagem é em uma temperatura de cerca de 5 °C.
[00655] Em algumas modalidades, a lavagem é realizada com de cerca de 1 a cerca de 5 volumes (1 vol. a 5 vol.) da solução de lavagem.
[00656] Em algumas modalidades, a lavagem de ácido é realizada com cerca de 4 volumes (4 vol.) da solução de lavagem.
[00657] Em algumas modalidades, a lavagem de ácido é realizada com 2 x 4 vol. da solução de lavagem.
[00658] Recristalização Acídica Fria (RX-CAR):
[00659] Em algumas modalidades, a recristalização é recristalização de água (por exemplo, de uma solução aquosa ou suspensão aquosa) em uma temperatura relativamente fria, ajustando-se o pH a um pH re lativamente baixo (por exemplo, “cristalização acídica fria”).
[00660] Em algumas modalidades, o pH é ajustado empregando-se HCl.
[00661] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 2 a 40°C.
[00662] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 2 a 30°C.
[00663] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 5 a 30°C.
[00664] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 10 a 30°C.
[00665] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 15 a 30°C.
[00666] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de 20 a 30°C.
[00667] Em algumas modalidades, a temperatura relativamente fria é de cerca de 25°C.
[00668] Em algumas modalidades, o pH relativamente baixo é de -1 a 3.
[00669] Em algumas modalidades, o pH relativamente baixo é de 0 a 3.
[00670] Em algumas modalidades, o pH relativamente baixo é de 0 a 2.
[00671] Em algumas modalidades, pH relativamente baixo é de cerca de 1.
[00672] Em algumas modalidades, o pH é ajustado ao pH relativa mente baixo vagarosamente.
[00673] Em algumas modalidades, o pH é ajustado durante um perí odo de 5 a 120 minutos.
[00674] Em algumas modalidades, o pH é ajustado durante um perí odo de 5 a 60 minutos.
[00675] Em algumas modalidades, o pH é ajustado durante um perí odo de 5 a 30 minutos.
[00676] Em algumas modalidades, o pH é ajustado durante um perí odo de cerca de 10 minutos.
[00677] A recristalização acídica fria (RX-CAR) é particularmente efi caz para grandemente reduzir o conteúdo de metal do produto sólido resultante (por exemplo, cristalino).
[00678] Precipitação por saturação quente (RX-HSO):
[00679] Em algumas modalidades, a recristalização é recristalização de água (por exemplo, de uma solução aquosa ou suspensão aquosa) em uma temperatura elevada inicial, na presença de um cloreto, tal como cloreto de sódio (por exemplo, “precipitação por saturação quente”).
[00680] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é de 0,002 a 0,05 M.
[00681] Em algumas modalidades, a variação é de 0,005 a 0,04 M.
[00682] Em algumas modalidades, a variação é de 0,01 a 0,04 M.
[00683] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) é de cerca de 0,03 M.
[00684] Em algumas modalidades, a temperatura elevada inicial é de 30 a 90°C.
[00685] Em algumas modalidades, a variação é de 40 a 80°C.
[00686] Em algumas modalidades, a variação é de 50 a 80°C.
[00687] Em algumas modalidades, a temperatura elevada inicial é de cerca de 65°C.
[00688] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) de cloreto de (sódio) é de 0,1 a 3,0 M.
[00689] Em algumas modalidades, a variação é de 0,5 a 2,5 M.
[00690] Em algumas modalidades, a variação é de 1,0 a 2,2 M.
[00691] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) é de cerca de 2,0 M.
[00692] Em algumas modalidades, existe um excesso molar maior de cloreto de (sódio).
[00693] Em algumas modalidades, a relação molar de cloreto de (só dio) para o sal, 7 ou 8, é de 5 a 100.
[00694] Em algumas modalidades, a relação molar é de 20 a 80.
[00695] Em algumas modalidades, a relação molar é de 50 a 80.
[00696] Em algumas modalidades, a relação molar é de cerca de 65.
[00697] Em algumas modalidades, a recristalização inclui secagem subsequente do precipitado recristalizado (altamente cristalino), por exemplo, em um forno em uma temperatura adequada (por exemplo, de 50 a 120°C) durante um tempo adequado (por exemplo, de 1 a 24 ho ras).
[00698] Por exemplo, em algumas modalidades, o produto MTC bruto ou produto MTC bruto tratado é dissolvido em H2O em uma con centração de cerca de 0,03 M, e aproximadamente 65°C. Opcional mente, a solução é filtrada. Cloreto de sódio é adicionado. A mistura é deixada resfriar, por exemplo, a cerca de temperatura ambiente, vaga rosamente, por exemplo, durante 1 a 10 horas. O precipitado resultante (altamente cristalino) é coletado, e opcionalmente secado, por exemplo, em um forno (por exemplo, a cerca de 75°C) durante um tempo apropri ado (por exemplo, cerca de 16 horas).
[00699] Trituração (RX-TRIT):
[00700] Em algumas modalidades, a recristalização é recristalização de água (por exemplo, de uma solução aquosa ou suspensão aquosa) em uma temperatura elevada inicial, na presença de tetraidrofurano (THF) (por exemplo, trituração).
[00701] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) de sal 7 ou 8 é de 0,002 a 0,20 M.
[00702] Em algumas modalidades, a variação é de 0,01 a 0,20 M.
[00703] Em algumas modalidades, a variação é de 0,05 a 0,15 M.
[00704] Em algumas modalidades, a concentração (inicial) é de cerca de 0,13 M.
[00705] Em algumas modalidades, a temperatura elevada inicial é de 30 a 90°C.
[00706] Em algumas modalidades, a variação é de 40 a 80°C.
[00707] Em algumas modalidades, a variação é de 50 a 80°C.
[00708] Em algumas modalidades, a temperatura elevada inicial é de cerca de 65°C.
[00709] Em algumas modalidades, a relação de água para THF é de 20:1 a 2:1, em volume.
[00710] Em algumas modalidades, a variação é de 10:1 a 2:1.
[00711] Em algumas modalidades, a variação é de 7:1 a 3:1.
[00712] Em algumas modalidades, a relação é de cerca de 5:1.
[00713] Em algumas modalidades, a recristalização inclui secagem subsequente do precipitado recristalizado (altamente cristalino), por exemplo, em um forno em uma temperatura adequada (por exemplo, de 50 a 120°C) durante um tempo adequado (por exemplo, de 1 a 24 ho ras).
[00714] Por exemplo, em algumas modalidades, o produto MTC bruto ou produto MTC bruto tratado é dissolvido em água em uma con centração de cerca de 0,13 M, e aproximadamente 65°C. Opcional mente, a solução é filtrada. A mistura é deixada resfriar vagarosamente, e THF é adicionado quando a temperatura alcança cerca de 25°C, em uma relação de volume de água:THF de cerca de 5:1. A mistura é no vamente deixada resfriar, por exemplo, a cerca de 5°C, vagarosamente, por exemplo, durante 1 a 10 horas. O precipitado resultante (altamente cristalino) é coletado, e opcionalmente secado, por exemplo, em um forno (por exemplo, a cerca de 100°C) durante um tempo apropriado (por exemplo, cerca de 2 horas).
[00715] Um aspecto da presente invenção pertence às composições compreendendo um composto de diaminofenotiazínio, como descrito aqui.
[00716] Um aspecto da presente invenção pertence às composições compreendendo um composto de diaminofenotiazínio o qual é obtido por, ou é obtenível por, um método como descrito aqui.
[00717] Em algumas modalidades, a composição também compre ende um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00718] Um aspecto da presente invenção pertence ao emprego de um composto de diaminofenotiazínio, como descrito aqui, em um mé todo de inativar um patógeno em amostra (por exemplo, uma amostra de sangue ou plasma) o método compreendendo introduzir o composto na amostra, e expor a amostra à luz.
[00719] Um aspecto da presente invenção pertence ao emprego de um composto de diaminofenotiazínio, o qual é obtido por, ou é obtenível por, um método como descrito aqui, em um método de inativar um pa- tógeno em amostra (por exemplo, uma amostra de sangue ou plasma) o método compreendendo introduzir o composto na amostra e expor a amostra à luz.
[00720] Um aspecto da presente invenção pertence a um composto de diaminofenotiazínio, como descrito aqui, para o uso em um método de tratamento (por exemplo, de uma condição de doença) do corpo hu mano ou animal por terapia.
[00721] Um aspecto da presente invenção pertence a um composto de diaminofenotiazínio, o qual é obtido por, ou é obtenível por, um mé todo como descrito aqui, para o uso em um método de tratamento (por exemplo, de uma condição de doença) do corpo humano ou animal por terapia.
[00722] Um aspecto da presente invenção pertence ao emprego de um composto de diaminofenotiazínio, como descrito aqui, para a fabri cação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição de doença.
[00723] Um aspecto da presente invenção pertence ao emprego de um composto de diaminofenotiazínio, o qual é obtido por, ou é obtenível por, um método como descrito aqui, para a fabricação de um medica mento para o uso no tratamento de uma condição de doença.
[00724] Um aspecto da presente invenção pertence a um método de tratamento de uma condição de doença em um paciente, compreen dendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de diaminofenotiazínio, como descrito aqui.
[00725] Um aspecto da presente invenção pertence a um método de tratamento de uma condição de doença em um paciente, compreen dendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de diaminofenotiazínio, o qual é obtido por, ou é obtenível por, um método como descrito aqui.
[00726] Em algumas modalidades, a condição de doença é uma tauopatia.
[00727] Uma “tauopatia” é uma condição na qual a proteína tau (e função anormal ou processamento desta) desempenha um papel. A do ença de Alzheimer é um exemplo de tauopatia. A patogênese de distúr bios neurodegenerativos tais como doença de Pick e paralisia supranu clear progressiva (PSP) surge correlacionada com um acúmulo de agre gados tau truncados patológicos no giro denteado e células piramidais estreladas do neocórtex, respectivamente. Outras demências incluem demência fronto-temporal (FTD); demência fronto-temporal com parkin- sonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17); complexo de desinibi- ção-demência-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC); degeneração pa- lido-ponto-nigral (PPND); síndrome de Guam-ALS; degeneração palido- nigro-luisiana (PNLD); degeneração córtico-basal (CBD) e outras (ver, por exemplo, Wischik e outro(s), 2000, especialmente a Tabela 5.1 dele). Cada uma destas doenças, que é caracterizada primariamente ou parcialmente por agregação tau anormal, é referida aqui como uma “tauopatia.”
[00728] Em algumas modalidades, a condição de doença é doença de Alzheimer (AD).
[00729] Em algumas modalidades, a condição de doença é câncer de pele.
[00730] Em algumas modalidades, a condição de doença é mela noma.
[00731] Em algumas modalidades, a condição de doença é viral, bac- teriana ou protozoária.
[00732] Em algumas modalidades, a condição de doença protozoária é malária. Nesta modalidade, o tratamento pode ser em combinação com outro agente antimicrobiano, por exemplo, em combinação com cloroquina ou atovaquona.
[00733] Em algumas modalidades, a condição de doença viral é cau sada por Hepatite C, HIV ou vírus do Nilo Ocidental.
[00734] O termo “tratamento,” como empregado aqui no contexto de tratar uma condição, pertence geralmente ao tratamento e terapia, seja de um humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é obtido, por exemplo, a ini bição do progresso da condição, e inclui uma redução na taxa de pro gresso, uma parada na taxa de progresso, regressão da condição, me lhora da condição e cura da condição. O tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia, prevenção) é também incluído.
[00735] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz,” como empre gado aqui, pertence àquela quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou dosagem de compreender um composto ativo, que seja eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comen surado com uma relação benefício/risco, quando administrada de acordo com um regime de tratamento desejado.
[00736] O termo “tratamento” inclui terapias e tratamentos de combi nação, em que dois ou mais tratamentos ou terapias são combinados, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente. Exemplos de tra-tamentos e terapias incluem, porém não são limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, fármacos, anticorpos (por exemplo, como em imunoterapia), profármacos (por exemplo, como em terapia fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirur gia; terapia de radiação; e terapia de gene.
[00737] O composto de diaminofenotiazínio, ou a composição farma cêutica compreendendo-o, pode ser administrado a um indivíduo/paci- ente por qualquer rotina conveniente de administração, seja sistemica- mente/perifericamente ou topicamente (isto é, no sítio de ação dese jado).
[00738] As rotinas de administração incluem, porém não são limita dos a, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por um remendo, emplastro, etc.); transmuco- sal (incluindo, por exemplo, por um remendo, emplastro, etc.); intranasal (por exemplo, por vaporização nasal); ocular (por exemplo, por colírios); pulmonar (por exemplo, por terapia de inalação ou insuflação empre gando-se, por exemplo, por meio de um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parenteral, por exemplo, por injeção, inclu indo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intra orbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, suba- racnoide, e intraesternal (incluindo, por exemplo, injeção intracatéter no cérebro); por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente.
[00739] O indivíduo/paciente pode ser um animal, mamífero, um ma mífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um monotremo (por exemplo, duckbilled platypus), um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo), murino (por exem plo, um camundongo), um lagomorph (por exemplo, um coelho), aviário (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cachorro), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco (mon key) ou macaco (ape)), um macaco (monkey) (por exemplo, sagüi, ba buíno), um macaco (ape) (por exemplo, gorila, chimpanzé, orango tango,gibão), ou um humano.
[00740] Além disso, o indivíduo/paciente pode ser qualquer de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
[00741] Em uma modalidade preferida, o indivíduo/paciente é um hu mano.
[00742] Ao mesmo tempo que é possível para o composto de diami- nofenotiazínio a ser empregado (por exemplo, administrado) sozinho, é frequentemente preferível apresentá-lo como uma composição ou for-mulação.
[00743] Em algumas modalidades, a composição é uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação, preparação, medicamento) compreendendo um composto de diaminofenotiazínio, como descrito aqui, e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00744] Em algumas modalidades, a composição é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de diaminofe- notiazínio, como descrito aqui, junto com um ou mais outros ingredien tes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versa dos na técnica, incluindo, porém não limitado a, farmaceuticamente aceitáveis veículos, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tam pões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensoativos (por exemplo, agentes umectantes), agentes de mascaramento, agentes de coloração, agentes aromatizantes, e agentes adoçantes.
[00745] Em algumas modalidades, a composição também compre ende outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[00746] Excipientes, diluentes, veículos adequados, etc. podem ser encontrados nos textos farmacêuticos padrões. Ver, por exemplo, Han dbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edição (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nova York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edição, pub. Lippincott, Wil liams &Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edição, 1994.
[00747] Outro aspecto da presente invenção se refere aos métodos de preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto tipo fenotiazina ou fenotiazina radiorrotulada- [11C], como definido aqui, junto com um ou mais outros ingredientes far- maceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc. Se formula das como unidades distintas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada uni dade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto ativo.
[00748] O termo “farmaceuticamente aceitáveis,” como empregado aqui, se refere a compostos, ingredientes, materiais, composições, for mas de dosagem, etc., que são, dentro do escopo do julgamento mé dico, adequados para o uso em contato com os tecidos do indivíduo em questão (por exemplo, humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma relação benefício/risco razoável. Cada veículo, diluente, exci- piente, etc. deve também ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[00749] As formulações podem ser preparadas por quaisquer méto dos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de levar em associação o composto ativo com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente levar em associação o composto ativo com os veículos (por exemplo, veículos líquidos, veículo sólido finamente dividido etc.), e em seguida moldar o produto, se ne cessário.
[00750] A formulação pode ser preparada para fornecer para libera ção rápida ou lenta; liberação imediata, retardada, temporizada ou sus tentada; ou uma combinação destas.
[00751] As formulações adequadas para a administração parenteral (por exemplo, por injeção), incluem líquidos estéreis, aquosos ou não aquosos, isotônicos, livre de pirógeno (por exemplo, soluções, suspen sões), em que o ingrediente ativo seja dissolvido, suspenso ou de outra forma fornecido (por exemplo, em um lipossoma ou outro microparticu- lado). Tais líquidos podem adicionalmente conter outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como anti-oxidantes, tampões, con servantes, estabilizantes, bacteriostatos, agentes de suspensão, agen tes espessantes, e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue (ou outro fluido corpóreo relevante) do recipiente pretendido. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, e similar(es). Exemplos de veículos isotônicos adequados para o uso em tais formulações incluem injeção de cloreto de sódio, solução de Ringer, ou injeção de Ringer lactato. Tipicamente, a concentração do ingrediente ativo no líquido é de cerca de 1 ng/mL a cerca de 10 mg/mL, por exemplo, de cerca de 10 ng/mL a cerca de 1 mg/mL. As formulações podem ser apresentadas em recipientes se lados de dose única ou multidose, por exemplo, ampolas e frasconetes, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. As suspen sões e soluções de injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
[00752] Um aspecto da presente invenção se refere a uma unidade de dosagem (por exemplo, uma cápsula ou comprimido farmacêutico) compreendendo de 20 a 300 mg de um composto de diaminofenotiazí- nio como descrito aqui (por exemplo, obtido por, ou obtenível por, um método como descrito aqui; tendo uma pureza como descrita aqui; etc.), e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00753] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem é um com-primido.
[00754] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem é uma cápsula.
[00755] Em algumas modalidades, a quantidade é de 30 a 200 mg.
[00756] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 30 mg.
[00757] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 60 mg.
[00758] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 100 mg.
[00759] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 150 mg.
[00760] Em algumas modalidades, a quantidade é de cerca de 200 mg.
[00761] Em algumas modalidades, o excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável é ou compreende um ou ambos de um gli- cerídeo (por exemplo, Gelucire 44/14 ®; glicerídeos de lauroil macrogol- 32 PhEur, USP) e dióxido de silício coloidal (por exemplo, 2% de Aerosil 200 ®; Dióxido de Silício Coloidal PhEur, USP). Dosagem
[00762] Será apreciado por alguém versado na técnica que as dosa gens apropriadas do composto de diaminofenotiazínio, e as composi ções compreendendo o composto de diaminofenotiazínio, podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ideal geral mente envolverá o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais danosos. O nível de dosagem sele cionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo, porém não limitado a, a atividade do composto particular, a rotina de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais empregados em combinação, a severidade da condição, e a espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral, e história médica anterior do paciente. A quantidade do composto e a rotina de administração, em última análise, estará a critério do medico, veterinário ou clínico, apesar que geral mente a dosagem será selecionada para obter concentrações locais no sítio de ação que obtém o efeito desejado sem causar efeitos colaterais prejudiciais ou danosos substanciais.
[00763] A administração pode ser efetuada em uma dose, continua mente ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em inter valos apropriados) durante todo o curso do tratamento. Os métodos de determinar a dosagem e os meios mais eficazes de administração são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e variará com a for mulação empregada para a terapia, o propósito da terapia, a(s) célula(s) alvo sendo tratadas, e o indivíduo sendo tratado. As administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o padrão e nível de dose sendo selecionados pelo médico, veterinário ou clínico tratando.
[00764] Em geral, a dose adequada do composto ativo está na faixa de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 µg a cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do indivíduo por dia. Onde o composto ativo é um sal, um éster, uma amida, um profármaco, ou similar(es), a quantidade administrada é calculada com base no com posto origem e então o peso real a ser empregado é aumentado propor-cionalmente.
[00765] Em algumas modalidades, o composto ativo (por exemplo, MTC) é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.
[00766] Em algumas modalidades, o composto ativo (por exemplo, MTC) é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 150 mg, 2 vezes ao dia.
[00767] Em algumas modalidades, o composto ativo (por exemplo, MTC) é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 200 mg, 2 vezes ao dia.
[00768] A seguir são fornecidos exemplos somente para ilustrar a presente invenção e não são pretendidos limitar o escopo da invenção, como descrita aqui.
[00769] Este é um método de 3-potes, como descrito no Esquema 1, abaixo.
[00770] A Tabela 1 resume as quantidades de reagentes e solventes empregados para produzir MTC em uma escala de 10 g (isto é, partindo de 10 g de dimetilanilina). Tabela 1 - quantidades de reagente empregado em cada etapa sin-tética
As produções em colchetes são responsáveis pelo material de partida e/ou Pureza do produto
[00771] Síntese de N,N-dimetil-p-fenileno diamina (composto 3, etapas um e dois)
[00772] A um frasco de base circular de 1 litro com 3 gargalos equi pado com um funil de gotejamento e termômetro, e deixado em um banho de gelo, água (100 mL) e dimetilanilina (MW 121,18, 10,00 g, 82,52 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada até a temperatura ser 5 °C (± 2°C), e ácido clorídrico concentrado (32 %, 24,00 mL, 2,4 vol.) adicionado durante um período de 5 minutos. Uma vez que a tem peratura retornou a 5 °C (± 2°C), e a dimetilanilina foi completamente dissolvida, uma solução de Nitrito de sódio (MW 69,00, 6,30 g, 91,30 mmol) em água (50 mL, 5,0 vol.) foi adicionado ao funil de gotejamento. A solução incolor foi adicionada gota a gota durante um período de 25 minutos, o qual induziu a mistura reacional tornar-se alaranjada e turva. Na conclusão da adição, a mistura foi agitada durante 1 hora a 5 °C (± 2°C). No fim deste período, a etapa 2 começou. O ácido clorídrico con centrado (32 %, 24,0 mL, 2,4 vol.) foi adicionado à mistura em uma por ção. A adição em porções de ferro (MW 63,50, 12,10 g, 190,55 mmol) em seguida começou durante um período de 25 minutos. Durante a adição, espuma borbulhante foi observada na superfície da mistura e a temperatura subiu a 10°C. Na conclusão da adição de ferro, a mistura foi deixada agitar, mantida em uma temperatura de 10-12°C durante 2 horas. Tipicamente, a reação foi deixada agitar durante a noite, e uma solução vermelha-amarronzada escura foi obtida.
[00773] Síntese do ácido tiossulfônico de N,N-dimetil-p-fenileno diamina (composto 4, três etapas)
[00774] A reação continuou no mesmo vaso como acima descrito, sem filtração dos resíduos de ferro. O frasco de base circular foi mantido em um banho de gelo para diminuir a temperatura a 5°C (± 2°C). Hexa- decaidrato de sulfato de alumínio (MW 630,39, 7,80 g, 12,38 mmol) foi adicionado como um sólido seco, e a mistura deixada agitar durante 5 minutos para permitir a dissolução ocorrer. Uma solução de pentaidrato de tiossulfato de sódio (MW 248,10, 22,52 g, 90,77 mmol) em água (25,0 mL, 2,5 vol.) foi em seguida adicionada, em uma porção, e a mistura agitada durante outros 5 minutos. Uma solução de diidrato de dicromato de sódio (MW 298,00, 10,08 g, 33,83 mmol) em água (40,0 mL, 4,0 vol.) foi em seguida adicionada ao funil de gotejamento, e a solução adicio nadaà mistura reacional gota a gota durante um período de 25 minutos. Durante este processo a temperatura da mistura aumentou levemente (normalmente a 9°C). Na conclusão do processo de adição, a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. No fim deste período, a próxima etapa foi realizada diretamente no mesmo frasco.
[00775] Síntese do ácido tiossulfônico de Bindschedler’s Verde (composto 5, quatro etapas)
[00776] Uma solução de dimetilanilina (MW 121,18, 10,00 g, 82,52 mmol), água (10,0 mL, 1,0 vol.) e ácido sulfúrico foi preparada pela adi ção em porções de ácido sulfúrico a uma mistura gelada de dimetilani- lina e água. A temperatura foi monitorada através da adição tal que não fosse permitido elevar acima de 15°C. Na adição da porção final de ácido, a solução foi deixada resfriar a 5°C (± 2°C). A solução foi em se guida adicionada à mistura reacional em uma porção, e uma solução de diidrato de dicromato de sódio (MW 298,00, 27,05 g, 90,77 mmol) em água (70,0 mL, 7,0 vol.) adicionada ao funil de gotejamento. A adição gota a gota da solução de dicromato foi realizada durante um período de 25 minutos, e o processo de adição foi acompanhado por uma bri- lhosa superfície púrpura e a coloração verde apareceu na mistura rea- cional grossa. A mistura foi em seguida deixada agitar a 5 °C (± 2°C) durante 2 horas. No fim deste período, agente filtrante de celulose SCAR-O-FLOC (10,0 g) foi adicionado ao frasco, e a mistura agitada até uma suspensão macia ter formado. A suspensão foi em seguida filtrada, e o resíduo lavado com água (100,0 mL, 10,0 vol.). O resíduo foi empre gado diretamente na próxima etapa sem outro tratamento.
[00777] Síntese do cloreto de metiltionínio (composto 6, cinco etapas)
[00778] O resíduo verde obtido foi ressuspenso em 0,01 M de ácido clorídrico(250,0 mL, 25,0 vol.) e retornou a um frasco de base circular de 1 litro equipado com um termômetro, condensador e tampão. Pen- taidrato de sulfato de cobre (MW 249,69, 2,06 g, 8,25 mmol) foi adicio nado à suspensão no frasco, e a mistura verde escuro aquecida a 85°C durante 1 hora. No fim deste período, a mistura tornou-se azul escuro, indicando que o Azul de Metileno formou.
[00779] Isolamento de cloreto de metiltionínio (composto 6, seis etapas) por “precipitação por saturação”
[00780] A mistura reacional foi filtrada quente (em temperatura de re ação, 85 °C) produzindo um filtrado azul escuro e resíduo azul escuro. O resíduo foi em seguida lavado com água quente (~60 C, 4 x 100,0 mL, 4 x 10,0 vol.) e os filtrados combinados adicionados a um béquer.
[00781] Cloreto de sódio (MW 58,44, 100,00 g, 1,71 mol) foi adicio nado aos filtrados combinados em um béquer e a mistura foi colocada em uma chapa elétrica quente, porém desligada, e deixada agitar du rante um mínimo de três horas, porém tipicamente durante a noite, para permitir o MTC cristalizar.
[00782] O produto foi em seguida isolado por filtração produzindo um sólido verde/azul/dourado escuro, o qual foi secado em um forno a vá cuo a 50 °C durante 16 horas.
[00783] MTC foi obtido em 55% de produção (52%). [A produção em colchetes é responsável pela pureza do produto e/ou reagente.] Exemplo 2
[00784] O processo do Exemplo 1 foi escalado para empregar 20 g de dimetilanilina. No fim da síntese, (empregando-se um processo de “precipitação por saturação” de cloreto de sódio) o MTC foi obtido em 63% de produção (56 %). [A produção em colchetes é responsável pela pureza do produto e/ou reagente.]
[00785] O processo do Exemplo 1 foi empregado, exceto que o isolamento de MTC (etapa final) foi obtido pelo seguinte processo.
[00786] A mistura reacional foi filtrada quente (em temperatura de re ação, 85°C) produzindo um filtrado azul escuro e resíduo azul escuro. O resíduo foi em seguida lavado com água quente (~60°C, 4 x 100,0 mL, 4 x 10,0 vol.) e os filtrados combinados adicionados a um béquer.
[00787] O pH dos filtrados combinados seriam ajustados a pH = 1 empregando-se ácido clorídrico concentrado, e a mistura deixada agitar em temperatura ambiente durante um mínimo de três horas, porém tipi-camente durante a noite, para permitir o MTC cristalizar.
[00788] O produto foi em seguida isolado por filtração produzindo um sólido verde/azul/dourado escuro, o qual foi secado em um forno a vá cuo a 50 °C durante 16 horas.
[00789] MTC foi obtido em 44% de produção (39%).
[00790] O processo do Exemplo 3 foi escalado para empregar 20 g de dimetilanilina, com a exceção de que um volume de suspensão de 25,0 vol foi utilizado na etapa cinco. No fim da síntese (empregando-se um processo de “precipitação por saturação” de ácido hidroclórico) o MTC foi obtido em 56% de produção (50%)
[00791] Este é um método de 2-potes, como mostrado no Esquema 2a, abaixo:
[00792] A Tabela 2a resume as quantidades de reagentes e solven- tes empregados para produzir MTC em uma escala de 10 g (isto é, par- tindo de 10 g de dimetilanilina) empregando-se o método do Exemplo 5a. Tabela 2a: Quantidades de reagent
[00793] A um frasco de base circular (RBF) foi adicionado N,N-dime- tilanilina (C6H5N(CH3)2, MW 121,2, 10 g, 0,0825 mol), água (150 cm3), e HCl (32 %, 24 cm3). A mistura foi resfriada a ~5°C. A esta mistura foi adicionado gota a gota uma solução aquosa de Nitrito de sódio (NaNO2, MW 69,0, 6,3 g, 00,0913 mol) em água (100 cm3) durante um período de 25 minutos. A suspensão resultante foi agitada em uma temperatura baixa (5-10°C) durante 1 hora. A mistura foi resfriada a aproximada mente 5°C. HCl (32 %, 24 cm3) foi adicionado em uma alíquota. Lima lhas de ferro (Fe, MW 55,85, 12,1 g, 0,217 mol) foram adicionadas em uma porção de alíquota. A mistura foi agitada durante 2 horas em uma temperatura abaixo de 30°C.
[00794] A mistura foi resfriada a aproximadamente 5°C. A mistura foi tratada com hexadecaidrato de sulfato de alumínio (Al2(SO4)3.16H2O, MW 630,42, 26 g, 0,412 mol). A mistura foi tratada com uma solução de pentaidrato de tiossulfato de sódio (Na2S2O3^5H2O, MW 248,2, 22,5 g, 0,0907 mol) em água (25 cm3). Uma solução de diidrato de dicromato de sódio (Na2Cr2O7^H2O, MW 298,0, 10,0 g, 0,0336 mmol) em água (40 cm3) foi adicionado gota a gota durante um período de 30 minutos. A solução foi em seguida agitada em baixa temperatura (cerca de 5°C) durante 1 hora. Uma solução homogênea de N,N-dimetilanilina (C6H5N(CH3)2, MW 121,2, 10 g, 0,0825 mol), água (10 cm3) e H2SO4 (98%, 8 g) foi em seguida adicionada à solução resfriada. Em seguida, uma solução de diidrato de dicromato de sódio (Na2Cr2O7^2H2O, MW 298,0, 26,0 g, 0,0872 mmol) em água (70 cm3) foi adicionada gota a gota durante um período de 30 minutos. A mistura foi agitada a aproxi madamente 5°C durante 2 horas.
[00795] Pentaidrato de sulfato de cobre (II) (CuSOrd^O, MW 249,7, 2,06 g, 8,25 mmol) é adicionado a uma mistura reacional. A temperatura foi aumentada a 85°C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 1 hora. A cor azul escuro foi formada. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada. O resíduo foi lavado com água (2 x 80 cm3). O filtrado foi coletado. O filtrado foi tratado com ácido clorídricopara obter um pH de 1, isto precipita o cloreto de metilti- onínio bruto. A mistura foi agitada até a cor azul escuro desaparecer. A mistura foi filtrada para fornecer o cloreto de metiltionínio bruto (MTC) como um sólido (10,62 g, 40 % - com base no peso anidroso).
[00796] Este é um método de 2-potes, como mostrado no Esquema 2b, abaixo: Esquema 2b: Processo de MTC de dois reatores
[00797] A Tabela 2b resume as quantidades de reagentes e solven tes empregados para produzir MTC em uma escala de 10 g (isto é, par tindo de 10 g de dimetilanilina) empregando-se o método do Exemplo 5b. Tabela 2b: Quantidades de Reagente
[00798] 1. N,N-dimetilanilina (10,0 g, 0,0825 mol) é adicionado a um frasco de reação.
[00799] 2. Uma mistura de 32 % de ácido clorídrico(24 cm3) e água (150 cm3) é adicionada a um frasco de reação.
[00800] 3. A solução é agitada para assegurar a homogeneidade.
[00801] 4. A mistura reacional é resfriada a 5°C (± 2°C).
[00802] 5. Uma solução de um nitrito de sódio aquoso [(6,3 g, 0,0913 mol) em água (50 cm3)] é adicionada durante 30 minutos. A temperatura máxima de 10°C será observada, durante o que, uma mistura reacional marrom com precipitado alaranjado é obtida.
[00803] 6. A reação deve ser agitada durante um adicional de 60 mi nutos, enquanto mantendo a temperatura de 5°C (± 2°C).
[00804] 7. Adição de 32% de ácido clorídrico(24 cm3)
[00805] 8. Adição de limalhas de ferro (12,1 g, 0,217 mol) durante 60 minutos assegurando que a temperatura permaneça abaixo de 35°C.
[00806] 9. A reação é deixada agitar durante aproximadamente 17 horas. (± 1 hr.), em aprox. 20°C. Durante este tempo o precipitado ala-ranjado desaparece, a espuma da mistura reacional ocorrerá e um lí quido de reação marrom homogêneo contendo limalhas de ferro residu ais permanece).
[00807] [Método de TLC: neutralizar a amostra da mistura reacional com NaHCO3 e extrair em acetato de etila, marcar a camada de acetato de etila e executar o TLC com acetato de etila, hexano 1:3. O nitroso executa com um Rf = ~0,3 (marca alaranjada) e a diamina no valor de referência (marca marrom)].
[00808] 10. A mistura reacional é resfriada a 5°C (± 1°C)
[00809] 11. A adição de Sulfato de alumínio sólido (26,0 g, 0,0423 mol).
[00810] 12. A mistura reacional é agitada durante 5 minutos
[00811] 13. A adição de solução de tiossulfato de sódio [(22,5 g, 0,0907 mol) em água (25 cm3)] em uma alíquota.
[00812] 14. A mistura reacional é agitada durante cinco minutos
[00813] 15. A adição de solução de dicromato de sódio [(10,0 g, 0,0336 mol) em água (40 cm3) gota a gota durante 30 minutos. A tem-peratura de não mais do que 12°C (±1°C) é mantida. O precipitado mar rom aparece durante esta etapa, com um leve clareamento na cor da mistura reacional marrom.
[00814] 16. A reação é agitada durante 1 hora a 5 °C (± 2 °C).
[00815] 17. Uma solução de N,N-dimetilanilina [(10,0 g, 0,0825 mol) em água (10 cm3) e Ácido sulfúrico (8 g)] é preparada adicionando-se o ácido sulfúrico gota a gota a uma mistura de N,N-dimetilanilina resfriada e água. Prudência deve ser tomada durante a adição do ácido como este é extremamente exotérmico.
[00816] 18. A N,N-dimetilanilina [(10,0 g, 0,0825 mol) em água (10 cm3) e solução de ácido sulfúrico (8 g)] é em seguida adicionado a um frasco de reação como uma alíquota.
[00817] 19. Adição de uma solução de dicromato de sódio [(26,0 g, 0,0872 mol) em água (70 cm3)] gota a gota durante 30 minutos, en quanto mantendo a temperatura abaixo de 12°C.
[00818] 20. A reação é agitada durante um adicional de 2 horas. 5°C (± 2°C).
[00819] 21. Adição de 10 g de filtro auxiliar de celulose (BW SCAR- O-FLOC). Etapa v
[00820] 22. Adição de sulfato de cobre (2,0 g, 8,03 mmol).
[00821] 23. A reação é aquecida a 85°C e agitada durante 1 hora. A reação se tornará púrpura metálica, em seguida azul.
[00822] 24. Os insolúveis são coletados por filtração enquanto ainda a 85°C.
[00823] 25. A massa filtrante é lavada com água pré-aquecida (60°C) (4 x 100 cm3). Cada filtrado de uma lavagem é combinado com um fil trado de reação. [Um tempo em repouso, de pelo menos 2 minutos, en tre a adição da lavagem no filtro, e puxando a lavagem através da massa filtrante, permite a massa completamente embeber.]
[00824] 26. O filtrado combinado é resfriado a 20°C.
[00825] 27. O filtrado é ajustado ao pH 1 empregando-se (32%) ácido clorídrico(aprox. 12 cm3).
[00826] 28. O filtrado é agitado durante um adicional de 18 horas para garantir a cristalização completa.
[00827] 29. O cloreto de metiltionínio cristalino é coletado por filtra ção a vácuo.
[00828] 30. A massa filtrante é lavada com pré-resfriada (5 °C); água acidificada (pH 1) (2 x 20 cm3).
[00829] 31. O cloreto de metiltionínio cristalino é secado em um forno a 40°C durante 18 horas. Produção = 48 % (± 3 %) * *(Produção levando em consideração conteúdo de sais, impurezas or gânicas, e água)
[00830] O precedente descreveu os princípios, modalidades preferi das, e métodos de operação da presente invenção. Entretanto, a invenção não deve ser interpretada como limitante das modalidades particulares discutidas. Em vez disso, as modalidades acima descritas devem ser consideradas como ilustrativas ao invés de restritivas, e de vem ser apreciadas que variações podem ser feitas naquelas modalida des por trabalhadores versados na técnica sem divergir do escopo da presente invenção como descrito aqui.
[00831] A presente invenção não é limitada por aquelas modalidades que são abrangidas pelas reivindicações anexas, as quais reivindica ções se referem apenas a alguns de muitos aspectos e modalidades da invenção.
Claims (12)
1. Método para síntese, caracterizado pelo fato de que com-preende as etapas de, na ordem: reduzir nitrosila (NR), na qual uma N,N-dissubstituído-3-op- cionalmente substituída-4-nitrosil anilina, 2, é reduzida para formar o N,N-dissubstituído-1,4-diamino-5-opcionalmente substituído benzeno, 3: 1 formar ácido tiossulfônico (TSAF), na qual um N,N-dissubstituído-1,4- diamino-5-opcionalmente substituído benzeno, 3, é oxidado, na pre sença de um tiossulfato, de preferência, um tiossulfato, que é ou com preende Na2S2O3, para fornecer o éster de S-{2-(amino)-3-(opcional- mente substituído)-5-(dissubstituído-amino)-fenil} de ácido ácido tiossul- fúrico, 4: acoplar oxidativamente (OC), na qual um éster de S-{2-(amino)-3-(opci- onalmente substituído)-5-(dissubstituído amino)-fenil} de ácido tiossul- fúrico, 4, é oxidativamente acoplado a uma N,N-dissubstituído-3-opcional- mente substituído-anilina, 5, utilizando um agente de oxidação, que é ou compreende Cr(VI), para fornecer um [4-{2-(tiossulfato)-4-(dissubstituído amino)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente subs- tituído)-cicloexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído amônio, 6: nas quais cada um de R1e R9é independentemente selecionado de: - H; C1-4 alquila; C2-4 alquenila; e C1-4 alquila halogenada; cada um de R3NAe R3NBé independentemente selecionado de: C1-4 alquila; C2-4 alquenila; e C1-4 alquila halogenada; cada um de R7NAe R7NBé independentemente selecionado de: C1-4alquila; C2-4alquenila; e C1-4 alquila halogenada; e sendo que a redução de nitrosila (NR), formação de ácido tiossulfônico (TSAF), e as etapas de acoplamento oxidativo (OC) são concluídas em um único vaso de reação; sendo que a redução, na etapa de redução de nitrosila (NR), é feita por reação com um agente redutor, que é ou compreende ferro metálico, sendo que o referido ferro metálico é usado em excesso e sendo que o excesso de ferro metálico não é removido da mistura de reação após a conclusão da reação; e sendo que um agente de filtração é adicionado ao recipiente de reação, no qual as etapas de redução de nitrosila (NR), formação de ácido tiossulfônico (TSAF) e acoplamento oxidativo (OC) são concluí das, sendo que o referido agente de filtração é adicionado ao recipiente de reação antes da filtragem, e sendo que o referido agente de filtração é celulose ou compreende celulose.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida oxidação, na referida etapa de formação de ácido tiossulfônico (TSAF), é por reação com um agente de oxidação, que é ou compreende Cr(VI), de preferência, com um agente de oxida ção,que é ou compreende Na2Cr2O7.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que a referida redução, na referida etapa de redução de nitrosila (NR), é realizada sob condições acídicas.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: antes da referida etapa de redução de nitrosila (NR), a etapa adicional de: nitrosilar (NOS), na qual uma N,N-dissubstituído-3-opcional- mente substituído anilina, 1, é 4-nitrosilada para fornecer a referida N,N- dissubstituído-3-opcionalmente substituído-4-nitrosil anilina, 2: 1 sendo que a referida nitrosilação é realizada utilizando um nitrito, por exemplo, nitrito de sódio, e/ou sendo que a referida nitrosilação é realizada sob condições acídicas.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a etapa de nitrosilação (NOS) é concluída no mesmo vaso de reação como as etapas de redução de nitrosila (NR), formação de ácido tiossulfônico (TSAF), e acoplamento oxidativo (OC).
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: após a etapa de acoplamento oxidativo (OC), a etapa de: fechar o anel (RC), na qual o referido [4-{2-(tiossulfato)-4- (dissubstituído amino)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(op- cionalmente substituído)-cicloexa-2,5-dienilideno]-N,N-dissubstituído amônio isolado e purificado, 6, é submetido ao fechamento de anel para fornecer um sal de 3,7-bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazín-5-io, 7: X é um ou mais contraíons aniônicos para obter neutralidade elétrica; e sendo que a etapa de fechamento de anel (RC) é, de prefe-rência, concluída no mesmo vaso de reação como as etapas de redução de nitrosila (NR), formação de ácido tiossulfônico (TSAF), e acopla mento oxidativo (OC).
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda: após a etapa de acoplamento oxidativo (OC), e antes da etapa de fechamento de anel (RC), se presente, isolar e purificar o intermediário híbrido (IAPOZI), sendo que o referido [4-{2-(tiossulfato)-4-(dissubstituído amino)-6-(opcionalmente substituído)-fenil-imino}-3-(opcionalmente substituído)-cicloexa-2,5-die- nilideno]-N,N-dissubstituído amônio, 6, é isolado e purificado; sendo que o isolamento e purificação são, de preferência, pela filtração seguida por lavagem.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracteri-zado pelo fato de que compreende a referida etapa de fechamento de anel (RC), e a etapa adicional subsequente de: formar sal de cloreto (CSF), na qual o referido sal de 3,7- bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazín-5- io, 7, é reagido com o cloreto, para fornecer um sal de cloreto de 3,7- bis(dissubstituído-amino)-1,9-(opcionalmente substituído)-fenotiazín-5- io, 8:
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o cloreto é o ácido clorídrico ou cloreto de sódio, e sendo que a formação do sal de cloreto (CSF) é, de preferência, reali zada em um pH relativamente baixo, de 0 a 2, mais preferivelmente, de cerca de 1.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a formação de sal de cloreto (CSF) é realizada em uma temperatura relativamente fresca de 20 a 30°C, de preferência, de cerca de 25°C.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a adição de um agente de ativação antes ou durante a etapa de formação de ácido tiossulfônico (TSAF), sendo que o agente de ativação compreende sul fato de alumínio.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende: após a etapa de acoplamento oxidativo (OC); uma etapa de redução de cromato (CR), na qual o produto da etapa de acoplamento oxidativo (OC) é tratado para converter Cr(VI) residual em Cr(III).
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