ES2692875T3

ES2692875T3 - Extracto vegetal de cannabis pobre en THC para el tratamiento de enfermedades

Info

Publication number: ES2692875T3
Application number: ES08833341.4T
Authority: ES
Inventors: Regina Kläger; Rudolph Kläger; Heinz Letzel
Original assignee: Bionorica SE
Current assignee: Bionorica SE
Priority date: 2007-09-26
Filing date: 2008-09-26
Publication date: 2018-12-05
Anticipated expiration: 2028-09-26
Also published as: US20200155628A1; US10603344B2; US20100216872A1; US20130012575A1; US20150044315A1; EP2192911B8; US8337908B2; EP2192911A2; US20180125905A1; RU2010116181A; WO2009039843A2; RU2599028C2; DE102007046086A1; RU2016121857A; EP3446697A1; EP2192911B1; WO2009039843A3; PL2192911T3; RU2016121857A3

Abstract

Agente que contiene un extracto vegetal que presenta un contenido en THC de menos del 0,5 % en peso de las flores y/o las hojas y/o los tallos y/o las raíces y/o las semillas de una variedad pobre en tetrahidrocannabinol (THC) de Cannabis sativa subsp. sativa, para su uso en el tratamiento de prurito.

Description

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DESCRIPCION

Extracto vegetal de cannabis pobre en THC para el tratamiento de enfermedades

La presente invencion se refiere a un extracto vegetal de una variedad pobre en tetrahidrocannabinol (TCH) de Cannabis sativa subsp. sativa para el tratamiento de enfermedades. Ademas, la invencion se refiere a la preparacion del extracto asf como a composiciones farmaceuticas o topicas que contienen este extracto y a sus usos.

El genero vegetal Cannabis pertenece a la familia de las Cannabaceae y, segun los conocimientos mas recientes, se compone de una unica especie (Cannabis sativa), que se presente en tres subespecies: canamo industrial (Cannabis sativa subsp. sativa) L., canamo mdico (Cannabis sativa subsp. indica) (Lam.) y canamo ruderal (Cannabis sativa var. spontanea). En funcion del fin de uso se diferencia entre canamo estupefaciente o medicinal con el principio activo THC asf como canamo industrial y decorativo.

El cannabis es popular como materia prima renovable a causa de su cultivo que no plantea problemas y su completo aprovechamiento. No se necesita ningun tipo de herbicida, ya que las plantas, incluso despues de pocos dfas, cubren el suelo con sombra por completo, de modo que ninguna mala hierba encuentra ya luz. Ademas, el cannabis es extremadamente resistente a plagas y de cuidado facil. El cannabis produce mas biomasa que cualquier otra planta de produccion domestica, se puede emplear de forma extremadamente diversa en la industria y es estimada a causa de su gran durabilidad, compatibilidad con el medio ambiente y bajo balance energetico.

A partir del cannabis se puede producir una pluralidad de distintos productos de todos los campos de la vida cotidiana, tales como por ejemplo materiales (planchas de materiales de construccion, materiales aislantes, material de junta, etc.), productos cosmeticos (cremas, aceite para masajes, jabon, etc.), alimentos (piensos, aceite, margarinas, grasas, etc.), aceites, productos de aceite (aceite para la produccion de tintas de impresion o de pinturas al oleo asf como emplastes y masillas, plasticos de aceite, tensioactivos), papeles, no tejidos, celulosas, materiales aislantes y materiales (fibras cortas y largas) naturales.

En las plantas de cannabis se encuentran como ingredientes los denominados cannabinoides. Se estima que la resina de la planta de cannabis contiene mas de 70 cannabinoides distintos, de los que algunos, por ejemplo THC, tienen efectos psicotropicos. Las estructuras diana de los cannabinoides en caso de la entrada en el organismo humano son los receptores de cannabinoide CB-1 y CB-2 del sistema de endocannabinoide. Es un ligando fisiologico de estos receptores el derivado de acido araquidonico anandamida. Actualmente se conoce sobre todo el cannabinoide THC como principio activo medico. Asf, se puede aplicar por ejemplo el THC semisintetico, dronabinol, en Alemania y en otros pafses como estupefaciente sujeto a receta medica (nombre comercial Marinol® en caso de anorexia y caquexia en pacientes con VIH y SIDA, y como antiemetico en caso de nauseas y vomitos con terapia con citostaticos y radioterapia en el marco de una terapia contra el cancer. El derivado de THC completamente sintetico Nabilon tiene una indicacion similar. Ademas, el THC se encuentra en la fase de prueba clmica para el tratamiento de glaucomas y enfermedades autoinmunitarias, tales como esclerosis multiple, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Un cannabinoide conocido adicional, no obstante, no psicoactivo, de plantas de canamo hembra de Cannabis sativa es el cannabidiol (CBD). Medicamente actua como espasmolttico y ansiolftico, antiinflamatorio, contra nauseas y reduciendo la presion ocular interna.

El documento WO 2005/072719 describe un extracto vegetal que contiene al menos un cannabinoide acido y que presenta al mismo tiempo un contenido reducido en THC del 0-5 % en peso. Este extracto vegetal se obtiene preferentemente de las flores de las variedades Cannabis sativa subsp. sativa y Cannabis sativa subsp. indica mediante procedimientos de extraccion lfquida, preferentemente en condiciones no descarboxilantes. Las condiciones no descarboxilantes son necesarias para mantener lo mas reducido posible el contenido en THC. Aparte se menciona ciertamente el uso de los extractos vegetales para la produccion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cutaneas inflamatorias, tales como por ejemplo dermatitis o psoriasis, sin embargo sin ningun tipo de dato experimental que pudiera demostrar la eficacia.

El documento WO02/32420 desvela un procedimiento para la preparacion de un extracto de cannabis a partir de variedades de cannabis pobres en THC que comprende las etapas del secado, la trituracion y la extraccion, asf como los correspondientes extractos para la produccion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tales como asma.

Ademas se desvela en el documento US 2007/0060639 una composicion farmaceutica que comprende al menos un cannabinoide tridclico para la administracion intranasal. Ademas se describe el uso de esta composicion farmaceutica en rinitis alergica.

Un ejemplo de un procedimiento para la preparacion de un extracto de cannabis se desvela en el documento US 2003/0017216A1. Para esto se mezcla el material vegetal con un disolvente, por ejemplo, isopropanol, durante un periodo determinado de tiempo. A este respecto, el periodo de tiempo es menor que el que sena necesario para obtener una concentracion de equilibrio de cannabinoides disueltos en el disolvente. A continuacion se separan el disolvente y los cannabinoides disueltos del material vegetal.

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La eficacia medica de un extracto vegetal de la variedad pobre en THC Cannabis sativa subsp. sativa hasta ahora no se ha tenido en cuenta en absoluto y no se ha examinado. Un extracto vegetal de este tipo tendna no solo la ventaja de la facilitacion economica; por el cultivo legal de variedades pobres en THC, tales como por ejemplo Futura 75, se evita por completo ademas sobre todo un posible conflicto en relacion con la ley de estupefacientes.

Las enfermedades del grupo de enfermedades de causa alergica e inmunologica se tratan actualmente sobre todo con los preparados de cortisona lastrados con efectos secundarios (conocidos tambien como preparados de glucocorticoides) o inhibidores de calcineurina (de la clase de los citostaticos). No obstante, la extension del area de la piel que se puede tratar por via topica tanto en los preparados de cortisona como en los inhibidores de calcineurina se limita por el hecho de que con una administracion sobre una gran superficie se tiene que contar con una reabsorcion sistemica relevante a traves del area cutanea tratada. Con ello surten efecto de forma clmicamente relevante los efectos secundarios de los dos principios terapeuticos en todo el cuerpo.

Ademas de la limitacion de la extension del area de la piel que se puede tratar, tambien esta limitada la duracion de la terapia. No obstante, en el caso de muchos smtomas sujetos a cortisona o que se pueden tratar solo por inhibidores de calcineurina, tales como por ejemplo en el caso de la neurodermitis, se trata de enfermedades cronicas y, por tanto, que necesitan un tratamiento permanente con un considerable padecimiento de los pacientes afectados. El tratamiento con inhibidores de calcineurina esta limitado a como maximo cuatro semanas por ciclo. Algo similar se aplica al tratamiento con preparados de cortisona. En ambos casos, despues de la interrupcion de la terapia, medicamente necesario para evitar efectos secundarios graves y en parte irreversibles, se tiene que contar con una exacerbacion aguda y extremadamente molesta para el paciente de sus smtomas ("efecto rebote").

Para el tratamiento con cortisona no existe ningun esquema fijo con respecto a los efectos secundarios locales. No obstante, fundamentalmente se tiene que contar con una considerable atrofia de las areas cutaneas tratadas. Ademas de cambios en la piel cosmeticos que limitan la calidad de vida ("piel coriacea"), que tienen una considerable relevancia sobre todo en caso de afectacion por la enfermedad en la zona facial, se observan tambien cambios en la piel funcionalmente relevantes. Las atrofias de la piel conllevan sobre todo una vulnerabilidad patologicamente aumentada de las areas de la piel tan delgadas como el papel.

A pesar de que tanto los preparados de cortisona como los inhibidores de calcineurina en la mayor parte de los pacientes muestran una buena eficacia, el cumplimiento terapeutico es relativamente bajo a causa de los efectos secundarios que se han mencionado anteriormente y, por tanto, temidos. Con frecuencia, los pacientes asumen los smtomas de su enfermedad por miedo a los efectos secundarios del grupo mencionado de sustancias.

Por tanto, es objetivo de la presente invencion facilitar un medicamento eficaz y sin efectos secundarios para el tratamiento de enfermedades, preferentemente para el tratamiento de enfermedades del grupo de enfermedades de causa alergica e inmunologica, a base vegetal, que no solo sea economico y sencillo de facilitar, sino que tambien, a causa de la aparicion rapida y convincente de su accion y (hasta ahora) ningun efecto secundario, consiga un cumplimiento terapeutico muy elevado en los pacientes. En un primer aspecto se resuelve el objetivo de la presente invencion mediante un extracto vegetal de las flores y las hojas proximas a las flores y/o los tallos y/o las rafces y/o las semillas, preferentemente de las flores y las hojas proximas a las flores de una variedad pobre en tetrahidrocannabinol (THC) de Cannabis sativa subsp. sativa para el tratamiento de enfermedades (en lo sucesivo "extracto vegetal").

En el marco de la presente invencion, por una "variedad pobre en tetrahidrocannabinol (THC)" se entiende aquella que en un extracto vegetal de este tipo presenta menos del 5 %, preferentemente menos del 2 %, en particular menos del 0,5 al 0,2 % o del 0,1 o el 0 % (% en peso) de contenido en THC. En particular, por ello se ha de entender aquellas cantidades de THC que no representan una concentracion clmicamente relevante.

Sorprendentemente, mediante los ensayos llevados a cabo en el marco de la invencion se ha podido demostrar que este extracto vegetal muestra una eficacia comparable o incluso superior a la de cortisona y calcineurina (jsin sus efectos secundarios!) con respecto a enfermedades del grupo de enfermedades de causa alergica e inmunologica. En pacientes con neurodermitis de curso clmicamente muy espectacular, la necesidad que se encuentra en primer plano en casi todos los pacientes de la mitigacion del prurito se pudo mejorar practicamente de forma espectacular en comparacion con los inhibidores de calcineurina o cortisona prescritos anteriormente. La relevancia clmica se desprende de las consecuencias secundarias de este smtoma patognomonico cardinal de la neurodermitis: rascado hasta el sangrado en las areas cutaneas afectadas a causa del prurito incoercible con liquenificacion consecutiva. A diferencia de la influencia en el smtoma que comienza solo en el intervalo de dfas (prurito) tras la terapia con cortisona, con el extracto vegetal pobre en THC en una forma de administracion farmaceuticamente adecuada se puede mejorar el smtoma patognomonico del prurito en el intervalo de pocos minutos. Mediante esta mejora de la sintomatica clmica que se encuentra en primer plano del "prurito" se mejoran de forma clmicamente visible tambien smtomas secundarios, tales como lesiones cutaneas debido al rascado con sangrados, seguido de posterior liquenificacion, en el intervalo de pocos dfas. Esto de maxima importancia sobre todo en el caso de mujeres o en la zona facial.

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Ademas, este extracto vegetal hasta ahora no ha mostrado ningun tipo de efecto secundario. De este modo no se tienen que temer todos los efectos secundarios que se han mencionado anteriormente en el tratamiento con cortisona o inhibidores de calcineurina o los mismos, en particular con respecto a los efectos secundarios topicos de una terapia prolongada con cortisona, incluso se pueden curar. El uso de cortisona e inhibidores de calcineurina se puede evitar por completo. De este modo, para pacientes que hasta ahora para las clases mencionadas de sustancias eran resistentes a terapia o en los que los efectos secundarios ya eran graves o que habfan rechazado la terapia con estos grupos de sustancias se presenta un enfoque terapeutico completamente nuevo.

Ademas se ha podido mostrar un efecto antimicotico clmicamente evidente, pero hasta ahora tampoco sospechado, que resultana ser, tanto por via topica como por via sistemica, muy valioso, sobre todo a causa de su rapida aparicion de la accion, en el espectro terapeutico adicional. Esta eficacia se refiere tanto a saprofitos como a dermatofitos y levaduras. La relevancia de este efecto antimicotico se desprende, mas alla de la eficacia hasta ahora pobre o libre de efectos secundarios, tanto de la necesidad de la aplicacion de antimicoticos tales como metronidazol (tanto por via topica como por via sistemica) en distintas enfermedades cutaneas como su potencial nada despreciable de efectos secundarios.

De acuerdo con la sorprendente eficacia que se ha indicado anteriormente del extracto vegetal de la presente invencion se usa este extracto para la preparacion de un farmaco preferentemente para el tratamiento de neurodermitis, eccema de contacto, alergias, la prevencion o el tratamiento de reacciones fototoxicas, el tratamiento de dermatosis pruriginosas inflamatorias, rosacea, dermatitis perioral, acne, acne conglobata, psoriasis, (vulgar, artritis psoriasica, pustulosa), picaduras de mosquito, atrofias cutaneas (en particular tambien cambios cutaneos debidos a cortisona), rinitis alergica, rinitis medicamentosa, conjuntivitis, otitis externa, asma bronquial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sarcoidosis, o enfermedades inflamatorias-reumaticas de las partes blandas o articulaciones asf como micosis. Por dermatosis pruriginosas inflamatorias en el sentido de la presente invencion se entiende en particular enfermedades seleccionadas del grupo compuesto por rosacea, dermatitis perioral, psoriasis vulgar, psoriasis pustulosa, acne, acne conglobata.

Por enfermedades inflamatorias-reumaticas en el sentido de la presente invencion se entiende enfermedades seleccionadas del grupo compuesto por poliartritis cronica, enfermedad de Bechterew, artropatfa psoriasica, polimialgia reumatica, colagenosis y vasculitis.

En el marco de la presente invencion se entiende por el termino "neuroderm(at)itis" (incluso mejor: dermatitis atopica o "eccema atopico") una enfermedad cutanea que aparece cada vez con mas frecuencia por brotes, que afecta sobre todo a adolescentes. La piel de un afectado por neurodermitis en la fase aguda es muy sensible y puede reaccionar de forma alergica a factores estresantes psfquicos y ffsicos asf como a toda una serie de factores patogenos y ambientales individualmente diferentes. En la fase aguda, la piel esta inflamada y el afectado padece muy en especial el prurito insoportable. En la medida de lo que se sabe, a la neurodermitis no subyace ninguna enfermedad de los organos internos, sino procesos inflamatorios que producen radicales libres de las capas externas de la piel, de tal modo que mediante la administracion externa en una forma de aplicacion topica mediante una composicion dermatologica o cosmetica por ejemplo en forma de pomadas, cremas o geles se puede influir en este caso de forma positiva.

Las "micosis" en el sentido de la presente invencion son enfermedades fungicas que se desencadenan la mayona de las veces por hongos filamentosos u hongos geirnparos. En este caso se diferencia entre micosis superficiales y sistemicas. Las micosis superficiales pueden afectar a todo el cuerpo, el mas conocido es el pie de atleta (dermatofitosis del pie), pero tambien pueden estar afectadas las mucosas (candidiasis o candidosis).

Ademas pueden estar presentes simultaneamente micosis y neurodermitis, en particular en pliegues de la piel (fosa poplttea, etc.).

El extracto vegetal de la presente invencion se puede obtener mediante cualquier procedimiento de extraccion conocido por el experto en la materia. Para extractos que se pueden usar al mismo tiempo como formas farmaceuticas lfquidas de aplicacion directa son adecuados los siguientes agentes de extraccion: agua fna, solucion salina, acido acetico diluido, vino fortificado, mezclas de etanol-agua, etanol, otros alcoholes de bajo peso molecular, acetona, esteres, eteres y mezclas de los mismos. Para la obtencion de extractos secos son habituales y conocidos por el experto en la materia metanol, disolventes organicos tales como acetona, eteres, diclorometano asf como gases supercnticos, extraccion al vado y liofilizacion. En este caso se puede seleccionar entre metodos de extraccion sencillos, seleccionados del grupo compuesto por maceracion en reposo, maceracion en movimiento, digestion, percolacion, repercolacion, evacolacion y diacolacion y procedimientos de extraccion especiales, seleccionados del grupo compuesto por una combinacion de maceracion y percolacion, extraccion ultrasonica, extraccion a contracorriente y extraccion con separadores, centnfugas y decantadores. Estos procedimientos son conocidos por el experto en la materia y se hace referencia a modo de ejemplo a Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (5a edicion, tomo 2; pag. 1026-1030 Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York (1991)). Como material de partida se pueden emplear plantas o partes vegetales frescas, sin embargo habitualmente se parte de plantas y/o partes vegetales secas que se pueden triturar mecanicamente antes de la extraccion. En este

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caso son adecuados todos los metodos de trituracion conocidos por el experto en la materia, como ejemplo se menciona la molturacion con un mortero.

Como disolventes para la realizacion de las extracciones se pueden usarse, tal como se ha mencionado anteriormente, todos los disolventes con una cierta polaridad, preferentemente disolventes organicos, agua (destilada o no destilada) o mezclas de disolventes organicos y agua, en particular alcoholes de bajo peso molecular, esteres, hidrocarburos, cetonas o hidrocarburos con contenido en halogeno con contenidos mas o menos elevados de agua. Son ejemplos disolventes proticos (agua, alcoholes, acidos, aminas primarias y secundarias) y aproticos (acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, triamida de acido hexametilfosforico, nitrometano, terc- aminas). Es particularmente preferente la extraccion con agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, pentano, hexano, heptano, acetona, cloroformo, polipropilenglicoles, polietilenglicoles, acetato de etilo, diclorometano, triclorometano asf como mezclas de los mismos. La extraccion se realiza por norma general a de 15 a 25 °C (extractos acuosos) o de 20 a 35 °C (alcoholes de bajo peso molecular), en principio preferentemente a temperatura ambiente, para proteger de forma fiable los componentes del extracto sensibles a temperatura. Despues de la extraccion, los extractos en bruto obtenidos se pueden someter dado el caso a otras etapas habituales, tales como por ejemplo purificacion, concentracion y/o decoloracion. En caso deseado, los extractos producidos de este modo se pueden someter por ejemplo a una separacion selectiva de ingredientes individuales indeseados. Los extractos se pueden someter tambien a continuacion por ejemplo a un secado por pulverizacion o liofilizacion. Por el termino "extracto" de acuerdo con la presente invencion se entiende por consiguiente una sustancia y/o una mezcla de sustancias que se obtiene mediante una o varias etapas de extraccion y/u otras etapas del procedimiento de la planta del canamo.

En una forma de realizacion particularmente preferente se obtiene el extracto vegetal de la presente invencion con un medio de extraccion, disolvente y/o mezcla de disolventes seleccionados del grupo compuesto por agua, solucion salina, alcoholes de bajo peso molecular, acetona, esteres y eteres. A este respecto se usa preferentemente como medio de extraccion solucion salina al 0,9 %, etanol o isopropanol, preferentemente etanol al 90 % o isopropanol al 70 %.

Segun una forma de realizacion preferente de la presente invencion, para la obtencion del extracto vegetal se usa la variedad de Cannabis sativa subsp. sativa pobre en THC Futura 75. Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un extracto vegetal a partir de las flores y las hojas proximas a las flores de una Cannabis sativa subsp. sativa pobre en THC, que comprende las etapas de a) secado de las flores y/o las hojas proximas a las flores y/o los tallos y/o las rafces y/o las semillas, b) trituracion de las flores y/o las hojas proximas a las flores y/o los tallos y/o las rafces y/o las semillas y c) extraccion de las flores y/o las hojas proximas a las flores y/o los tallos y/o las rafces y/o las semillas. Preferentemente se lleva a cabo el procedimiento con las flores y/o las hojas proximas a las flores, ya que aqu esta contenida la mayor parte de principio activo.

Segun un tipo de realizacion preferente, la extraccion comprende las etapas C-1) mezcla de las flores y las hojas proximas a las flores durante 24 h-48 h o 12 h-48 h con un medio de extraccion a temperatura ambiente y C-2) filtracion del extracto.

En otra forma de realizacion mas preferente, el procedimiento de la presente invencion comprende la etapa de liofilizacion del extracto obtenido y/o extraccion al vado del extracto obtenido. En una forma de realizacion preferente, el procedimiento de la presente invencion usa como medio de extraccion disolvente y/o mezclas de disolventes seleccionados del grupo compuesto por agua, solucion salina, alcoholes de bajo peso molecular, acetona, esteres y eteres, preferentemente solucion salina al 0,9 %, etanol o isopropanol, preferentemente etanol al 90 % o isopropanol al 70 %.

En una forma de realizacion particularmente preferente se usa en los procedimientos de la presente invencion la variedad de Cannabis sativa subsp. sativa pobre en THC Futura 75. Sin embargo, se puede sustituir tambien por cualquier otra variedad de Cannabis sativa con un contenido en THC segun el respectivo estado de las regulaciones legales nacionales (en la ley de estupefacientes alemana actualmente del 0,2 %). Otro objeto de la presente invencion comprende una composicion farmaceutica que comprende un extracto vegetal, preferentemente de las flores y las hojas proximas a las flores de una variedad de Cannabis sativa pobre en THC, preferentemente la variedad de Cannabis sativa subsp. sativa pobre en THC Futura 75.

La invencion se refiere asimismo a una composicion cosmetica o dermatologica en una forma de aplicacion topica, que comprende un extracto vegetal, preferentemente de las flores y las hojas proximas a las flores de una variedad de Cannabis sativa pobre en THC, preferentemente de la variedad de Cannabis sativa subsp. sativa pobre en THC Futura 75.

En una forma de realizacion particular, la composicion farmaceutica o dermatologica comprende ademas coadyuvantes y aditivos farmaceuticamente adecuados. Los agentes o las composiciones farmaceuticas de la invencion se preparan con vehuculos solidos o lfquidos o diluyentes habituales y coadyuvantes farmaceuticos y tecnicos habituales de forma correspondiente al tipo de administracion deseado con una dosificacion adecuada de forma en sf conocida. Las preparaciones preferentes consisten en una forma de administracion que es adecuada

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para una administracion topica, oral inhalada, intranasal, enterica o parenteral, por ejemplo i.p. (intraperitoneal), i.v. (intravenosa), i.m. (intramuscular) o percutanea. Tales formas de administracion son por ejemplo comprimidos, comprimidos con cubierta pelicular, grageas, pfldoras, capsulas, polvos, cremas, pomadas, lociones, lfquidos, tales como jarabes, geles, lfquidos inyectables, por ejemplo para la inyeccion i.p., i.v., i.m. o percutanea, sprays nasales, pero tambien sprays para inhalacion, etc. Ademas son adecuadas tambien formas de absorcion retardada, tales como preparaciones implantables, asf como supositorios. A este respecto, las preparaciones individuales liberan los extractos de acuerdo con la invencion en funcion de su tipo gradualmente o la totalidad de la cantidad en un tiempo breve al cuerpo. Para la administracion oral se pueden emplear capsulas, pfldoras, comprimidos, grageas y lfquidos u otras formas de administracion orales conocidas como preparados farmaceuticos. En este caso, los farmacos pueden estar formulados de tal modo que liberan los principios activos en un tiempo breve y los liberan al cuerpo o presentan un efecto de absorcion retardada, de tal modo que se consigue un suministro de principio activo al cuerpo lento de mayor duracion. Las unidades de dosificacion pueden contener, aparte de al menos un extracto vegetal de acuerdo con la invencion, uno o varios vehuculos farmaceuticamente compatibles, por ejemplo sustancias para el ajuste de la reologfa del farmaco, sustancias con actividad superficial, promotores de la solubilidad, microcapsulas, micropartfculas, granulados, diluyentes, aglutinantes, tales como almidon, azucar, sorbitol y gelatina, ademas cargas tales como acido silfcico y talco, lubricantes, colorantes, aromas y otras sustancias.

Se pueden obtener comprimidos correspondientes por ejemplo mediante mezcla del extracto de acuerdo con la invencion con coadyuvantes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes tales como dextrosa, azucar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, disgregantes tales como almidon de mafz o acido algmico, aglutinantes tales como almidon o gelatina, lubricantes tales como carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden estar compuestos tambien por varias capas.

Correspondientemente se pueden producir grageas mediante revestimiento de nucleos producidos de forma analoga a comprimidos con agentes usados habitualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo polivinilpirrolidona o goma laca, goma arabiga, talco, oxido de titanio o azucar. A este respecto, la carcasa de la gragea se puede componer de varias capas, pudiendo usarse los coadyuvantes que se han mencionado anteriormente en los comprimidos.

Los principios activos se pueden formular tambien en forma de una solucion que esta destinada a la administracion oral o topica y que contiene, aparte de un extracto vegetal de acuerdo con la invencion activo, como componentes un aceite farmaceuticamente compatible y/o una sustancia con actividad superficial lipofila farmaceuticamente compatible y/o una sustancia con actividad superficial hidrofila farmaceuticamente compatible y/o un disolvente miscible con agua farmaceuticamente compatible. Asimismo se pueden emplear cremas, pomadas, lociones y tinturas para la aplicacion externa. En estas formas de administracion estan contenidos con frecuencia coadyuvantes, por ejemplo sustancias para el ajuste de la reologfa de los farmacos, agentes con actividad superficial, conservantes, promotores de la solubilidad, diluyentes, sustancias para aumentar la capacidad de permeacion para los extractos de acuerdo con la invencion a traves de la piel, colorantes, aromas y agentes de proteccion de la piel, tales como acondicionadores y reguladores de la humedad. Junto con los extractos de acuerdo con la invencion pueden estar contenidos tambien otros principios activos en el farmaco (Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie, tomo 4 (1953), pag. 1-39; J. Pharm. Sci. (1963) 52:918 y siguientes., H. V. Czetsch- Lindenwald, Pharm. hd. (1961) 2:72 y siguientes, Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG (1971)). Se pueden facilitar composiciones cosmeticas correspondientes de los extractos vegetales de acuerdo con la invencion de forma analoga segun formulaciones conocidas habituales para el experto en la materia en una forma de aplicacion topica.

En otra forma de realizacion, por tanto, la preparacion cosmetica o dermatologica de acuerdo con la invencion para el uso topico ("composicion topica") se puede realizar en forma de una pomada, crema, gel, locion (leche para la piel), pasta o preferentemente emulsion. Asimismo son posibles sistemas anhidros. En general, por emulsiones se entiende sistemas heterogeneos que se componen de dos lfquidos no miscibles entre sf o miscibles solo de forma limitada, que habitualmente se denominan fases. En una emulsion esta dispersado uno de los dos lfquidos en forma de pequenas gotas muy finas en el otro lfquido. Si los dos lfquidos son agua y aceite y si pequenas gotas de aceite estan finamente distribuidas en agua, entonces se trata de una emulsion de aceite en agua (emulsion O/W). El caracter fundamental de una emulsion O/W esta marcado por el agua. En el caso de una emulsion de agua en aceite (emulsion W/O) se trata del principio inverso, en cuyo caso el caracter fundamental esta determinado por el aceite. Ademas son conocidos sistemas mixtos, tales como emulsiones de agua en aceite en agua (emulsion W/O/W) y emulsiones de aceite en agua en aceite (emulsiones O/W/O). Todas las emulsiones mencionadas son adecuadas de acuerdo con la invencion. A los sistemas anhidros adecuados de acuerdo con la invencion pertenecen preparaciones de aceite puras, tales como por ejemplo aceites para la piel. Las pastas que se pueden emplear asimismo que contienen la preparacion de acuerdo con la invencion se caracterizan por que se componen de los mismos componentes o componentes similares que una emulsion, pero en esencia son anhidras. En el marco de la presente invencion se usan de forma sinonima las expresiones fase oleosa y fase lipfdica. En otra forma de realizacion preferente, la preparacion de acuerdo con la invencion puede contener como otro componente un emulsionante. En una realizacion muy preferente, este emulsionante puede ser un emulsionante O/W. Los emulsionantes se pueden seleccionar ventajosamente del grupo de los emulsionantes no ionicos, anionicos, cationicos o anfoteros.

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Los extractos vegetales de acuerdo con la invencion se pueden aplicar tambien en soluciones adecuadas, tales como por ejemplo solucion salina fisiologica, solucion para infusion o inyeccion, sprays nasales, gotas oculares. Para una administracion parenteral, los principios activos pueden estar disueltos o suspendidos en un diluyente fisiologicamente compatible. Como diluyente son adecuadas tambien soluciones oleosas, tales como por ejemplo soluciones en aceite de sesamo, aceite de ricino y aceite de semilla de algodon. Para aumentar la solubilidad se pueden anadir promotores de la solubilidad, tales como por ejemplo benzoato de bencilo o alcohol bendlico. En una forma de realizacion particular, la composicion farmaceutica o dermatologica de la presente invencion contiene otros principios activos o coadyuvantes, preferentemente dexpantenol. El dexpantenol como coadyuvante en composiciones acuosas, tales como por ejemplo sprays acuosos, favorece la adherencia. Se emplea preferentemente dexpantenol en sprays nasales, sprays bucales y gotas oculares/pomadas oculares. En otra forma de realizacion, la composicion farmaceutica de la presente invencion contiene adicionalmente una cantidad farmaceuticamente eficaz de la protema filagrina, bien de forma conjunta o bien de forma separada en el espacio del extracto vegetal de acuerdo con la invencion.

La filagrina es una protema cationica rica en histidina o un grupo de isoformas de protemas que se originan de la profilagrina en el proceso de queratinizacion de la piel. La filagrina es una protema de las celulas epiteliales que se queratinizan de la epidermis, que agrega los filamentos y que surge por modificacion postraduccional de la profilagrina en los queratinocitos. La filagrina posee funciones de formacion de estructura para la epidermis. Recientemente se formulo como una causa de la generacion de una neurodermitis un deficit de filagrina de causa genetica.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso del extracto vegetal o de la composicion farmaceutica para la produccion de un farmaco para el tratamiento de neurodermitis, alergias, dermatosis pruriginosas inflamatorias, picaduras de mosquito, atrofias cutaneas, rinitis alergica, rinitis medicamentosa, otitis externa, asma bronquial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sarcoidosis, conjuntivitis, enfermedades inflamatorias-reumaticas asf como micosis o la prevencion o el tratamiento de reacciones fototoxicas. Preferentemente se usa el extracto vegetal o la composicion farmaceutica en aplicaciones topicas junto con una cantidad farmaceuticamente eficaz de la protema filagrina.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere al uso del extracto vegetal de acuerdo con la invencion como medicamento para el tratamiento eficaz de pacientes que no responden, o responden de forma insuficiente o mala a una terapia con una dosis convencional de cortisona o que rechazan el tratamiento con cortisona y/o que, debido a los efectos secundarios, no se pueden tratar con preparados que contienen cortisona. Convencionalmente en estos casos se puede recurrir solo a los agentes terapeuticos mas fuertes (aparte de las cortisonas) conocidos hasta la fecha, los inhibidores de calcineurina, que conducen con mucha frecuencia solo a una mitigacion sintomatica insuficiente de los smtomas subjetivamente muy insoportables para los pacientes. El hecho de que el tratamiento ademas puede verse lastrado por graves efectos secundarios hace que la situacion aun sea mas problematica. Por ello, los presentes inventores han buscado una posibilidad de complementar o sustituir los inhibidores de calcineurina por medicamentos mas eficaces y mas compatibles para el tratamiento de la neurodermitis asf como tambien a la inversa las calcineurinas. Por tanto, la presente invencion pone a disposicion una terapia eficaz y sin efectos secundarios de estos pacientes (denominados en el marco de la presente invencion "pacientes en los que fracasa la terapia". Estos pacientes en los que fracasa la terapia se pueden tratar, tal como se ha indicado anteriormente, en lugar de con cortisona de forma eficaz con el extracto de cannabis de acuerdo con la invencion, de tal manera que no se tiene que recurrir a los inhibidores de calcineurina y viceversa. Por tanto, la invencion se refiere asimismo a una terapia de sustitucion para la terapia con inhibidores de calcineurina y/o cortisona, administrandose el extracto vegetal de acuerdo con la invencion en una composicion farmaceutica o topica al paciente.

Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de cannabinoides o de los extractos vegetales de acuerdo con la invencion para la produccion de un farmaco para el tratamiento de neurodermitis (dermatitis atopica), alergias, dermatosis pruriginosas inflamatorias, picaduras de mosquito, atrofias cutaneas, rinitis alergica, rinitis medicamentosa, otitis externa, asma bronquial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, sarcoidosis, conjuntivitis, micosis o enfermedades inflamatorias-reumaticas o en la prevencion o el tratamiento de reacciones fototoxicas. Estas indicaciones se pueden tratar asimismo de forma conjunta.

Preferentemente se usan los cannabinoides en las aplicaciones topicas junto con filagrina.

Sin embargo, se prefiere en particular el tratamiento de la neurodermitis y micosis, dado el caso presentes de forma conjunta, mediante los cannabinoides o los extractos vegetales o de acuerdo con la invencion.

En otra forma de realizacion, la invencion se refiere al tratamiento de brotes agudos de la neurodermitis, que dado el caso conllevan un intenso prurito. En este caso resulta adecuada una dosificacion de 0,1-5 g/l, en particular 0,5-1 g/l de extracto vegetal en un disolvente, preferentemente isopropanol, para tratar los brotes agudos. Ademas se puede seleccionar una composicion solida que contenga el 2-70 %, en particular del 5 al 10 % del extracto vegetal de acuerdo con la invencion. Por tanto, los extractos vegetales de acuerdo con la invencion son particularmente adecuados para el tratamiento de neurodermitis, ya que se realiza ventajosamente una mitigacion del prurito. En otra

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forma de realizacion preferente se debe aplicar el extracto vegetal para el tratamiento posterior en una menor dosificacion (por ejemplo 1/3 o 1/2).

A continuacion se va a aclarar la invencion mediante ejemplos, sin embargo, sin limitarse a estos ejemplos.

1. Preparacion del extracto

1.1. Material de partida: las flores y/o las hojas proximas a las flores de la variedad de canamo industrial pobre en THC (por ejemplo variedad Futura 75) preferentemente secas despues de la cosecha forman el material de partida. Estas se secan al aire seco ("buhardilla") y a bajas temperaturas (< 35 grados Celsius) colgando hacia abajo de cuerdas de tender.

1.2. Tratamiento: en el tratamiento en primer lugar se muelen finamente las flores y las hojas proximas a las flores secas. El granulado finamente molido se introduce a continuacion en una relacion de 1:4 a 1:5 (relaciones de volumen) en distintos disolventes y permanece en los mismos durante 24 h a 48 h en frascos ambarinos impermeables a luz hasta el proceso de extraccion a temperatura ambiente, pero no superior.

A continuacion se filtra el extracto y se almacena en frascos impermeables a luz a aproximadamente 2 grados Celsius.

Para la preparacion del extracto son adecuados, en funcion del fin de uso, extractos acuosos con agua o extractos alcoholicos de etanol asf como isopropanol. Estos se deben almacenar de forma refrigerada hasta la formacion de estabilizantes adecuados, al igual que las cremas que se pueden preparar a partir de los mismos y clmicamente de alta eficacia (vease mas adelante). Un extracto acuoso diluido en la relacion 1:5 es adecuado de forma excelente para gotas nasales, oculares y oticas. A partir del extracto de isopropilo se pueden preparar tinturas para el cabello para el tratamiento de enfermedades del cuero cabelludo. El extracto etanolico es el mas adecuado para la produccion de preparaciones (por ejemplo cremas) para las restantes areas de la piel, habiendose generalizado tambien en este caso comenzar el tratamiento en caso de smtomas especialmente marcados, en particular prurito, con una tintura etanolica o isopropanolica. Para el tratamiento de micosis son agentes de eleccion inicialmente, es decir, para los primeros dfas de tratamiento, hasta que se hayan reducido las eflorescencias superficialmente visibles, asimismo tinturas (no diluidas), debido a que conducen a una aparicion particularmente rapida de la accion.

2. Eficacia clmica 2.1. Generalidades

En ni una sola de las aplicaciones clmicas que se describen a continuacion en el marco de pruebas de curacion medicas se emplearon adicionalmente de forma complementaria farmacos topicos o sistemicos, tales como por ejemplo antihistammicos, preparados de cortisona o inhibidores de calcineurina.

Todos los pacientes tratados fueron informados acerca del caracter de prueba de curacion medica de su terapia con extracto vegetal topica titulada de forma individual y se les indicaron las alternativas terapeuticas disponibles de forma convencional, con las que se habfan tratado previamente la mayona de las veces ya con un resultado insatisfactorio. Todos los pacientes prefirieron el tratamiento con el extracto vegetal de la presente invencion o una crema en la que se incorporo este extracto vegetal. En ninguno de los pacientes tratados en parte hasta 11 meses y, en caso de pocos smtomas, tambien de forma intermitente aparecieron efectos farmacologicos indeseados, en particular hipersensibilizaciones. Todos los pacientes pidieron informacion acerca de la forma en la que podfan consumir los preparados de cannabis pobres en THC despues de la prueba de curacion medica.

2.2. Tratamiento de neurodermitis:

En el marco de las pruebas de curacion medica se trataron 21 pacientes de edades diferentes con neurodermitis grave cronica como promedio durante de 7 a 10 dfas. Todos los pacientes teman en comun: evolucion grave cronica con prurito insoportable, tratamiento previo con cortisonas asf como inhibidores de calcineurina con efecto insuficiente o interrupcion del tratamiento provocado por los efectos secundarios o rechazo de los pacientes de una terapia con cortisona (adicional) o un tratamiento con inhibidores de calcineurina. En todos los pacientes se produjo una clara mitigacion o reduccion del smtoma patognomonico prurito. El comienzo del efecto comenzo en el intervalo de minutos despues de la primera administracion topica. La duracion del efecto ascendio aproximadamente a 1224 h. Las eflorescencias mas sustanciales se redujeron en el intervalo de 3-7 dfas. En la medida en la que los pacientes, gracias a la mitigacion o liberacion de los smtomas, olvidaron la continuacion del tratamiento local, los smtomas de la enfermedad aparecieron de nuevo despues de dfas a semanas, pero, despues de un nuevo tratamiento, volvieron a desaparecer con la misma rapidez y claridad que en la primera terapia. Entre los 21 pacientes tratados con el extracto no hubo ni un solo paciente en el que fracasara la terapia.

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2.3. Tratamiento de micosis

En el caso de una paciente de 18 anos de edad con mucho sobrepeso se produjo una micosis pruriginosa en la region del pliegue inframamario izquierdo, es decir, un espacio intertriginoso. La aplicacion doble de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion por dfa condujo, ya despues de 2 dfas, a una mejora de los smtomas clara y tambien detectable opticamente mediante las eflorescencias. Los smtomas ha^an desaparecido por completo despues de una semana de tratamiento adicional. Normalmente, con una terapia antimicotica topica se establece una duracion de al menos 14 dfas. No aparecio recidiva alguna en los siguientes 5 meses de verano controlables desde ese momento.

La duracion de la terapia convencional de 14 dfas se aplico en un paciente masculino de 58 anos de edad con una dermatofitosis de pie de aparicion reciente con intensas hiperqueratosis en la region del talon para conseguir concentraciones con actividad antimicotica tambien en areas cutaneas de situacion mas profunda. Aparte de la eliminacion mecanica de las areas cutaneas hiperqueratinizadas, en este paciente en los primeros tres dfas de tratamiento se aplico al extracto vegetal fresco no diluido (preparado en una relacion 1:4) de la presente invencion 2x al dfa. Despues del secado se complemento este tratamiento con la aplicacion de una crema que contiene este extracto. Desde el dfa de tratamiento 3 al 14 se administro la crema ya solo 1-2 veces al dfa y se retiro despues de una duracion del efecto de aproximadamente 1 hora para evitar ensuciamientos de la ropa a base de la clorofila aun no eliminada en los lotes de prueba. Despues de ese tratamiento se produjo una eliminacion completa de la micosis.

Una paciente de 57 anos de edad, que padece ya desde su juventud neurodermitis por causa genetica, informa desde hace anos de micosis cutaneas que recidivan una y otra vez en el area de las lesiones debidas a neurodermitis del tegumento, en particular en la region interdigital pedal intertriginosa afectada una y otra vez. Desde que la paciente es tratada con las preparaciones topicas del extracto vegetal de la presente invencion, de forma intermedia entre tanto 11 meses, no se presento ni una unica recidiva de una micosis.

2.4. Tratamiento de urticaria

En tres pacientes se presento por trabajos de jardinena (arrancado de malas hierbas de arbustos de plantas vivaces) urticaria en los dos antebrazos con marcados exantemas y un muy intenso prurito. Estos smtomas se pudieron eliminar por completo y de forma permanente con una crema aplicada de inmediato de unguento de alcohol de lanolina (DAB 998), en la que se habfa incorporado el extracto vegetal alcoholico de la presente invencion hasta la saturacion, en el intervalo de 10-30 minutos (prurito) y 30-60 minutos (exantema) despues de una unica administracion.

2.5. Tratamiento de picaduras de mosquito

Se pudieron eliminar por completo y de forma duradera picaduras de mosquito con intensos halos urticariales con un tamano de aproximadamente una moneda de 5 marcos alemanes en 4 casos en pacientes de edades diferentes con una unica administracion de una crema que contiene el extracto vegetal de la presente invencion.

En otro paciente masculino de 55 anos de edad, despues de una picadura de insecto paraumbilical aproximadamente 3 cm a la izquierda, se produjo una urticaria extremadamente marcada en toda la region meso- e hipogastrica izquierda. El hallazgo fue tan grave que, en este caso, sin una experiencia previa clmica con el extracto vegetal de la presente invencion, muy probablemente se habna tratado por via local y sistemica con dexametasona (una cortisona particularmente potente). Sin embargo, despues de que en el paciente no se hubiera reconocido ningun tipo de signo de un incipiente choque anafilactico, bajo supervision medica en primer lugar se llevo a cabo una prueba de tratamiento con el extracto vegetal de la presente invencion o una crema que contiene este extracto vegetal. Ya despues de aproximadamente 20-30 minutos habfa desaparecido el prurito sustancialmente, se habfa reducido claramente el habon en el punto de la picadura, se habfa reducido la hinchazon y el exantema tambien habfa disminuido. Si bien es cierto que en este paciente a lo largo de los 5 dfas siguientes reaparecieron episodios de prurito y tampoco habfa desaparecido por completo el exantema, estos smtomas residuales reaccionaron con regularidad a la nueva aplicacion de la crema.

3. Posible mecanismo de accion

La rapida aparicion de la accion asf como la larga duracion de accion del extracto vegetal de la presente invencion hablan en favor de dos puntos de ataque distintos:

1. La aparicion rapida de la accion, que tiene lugar en el intervalo de minutos, hace suponer que el extracto vegetal reacciona, entre otras cosas, con los receptores de prurito del sistema nervioso sensible de la piel. A favor de esto habla que en este momento los mediadores de los mastocitos (por ejemplo, histaminas y leucotrienos) ya se han liberado y causan los smtomas insoportables en el tejido de la piel. Un punto de ataque en los correspondientes receptores se puede asumir ya por el hecho de que el alivio sintomatico por rascado por encima del defecto de la piel destruye tambien estos receptores. Por ello ya no se pueden disparar mas potenciales de accion generadores de prurito. De ello se deduce que tambien el efecto local que actua a corto

plazo del extracto vegetal se puede explicar a traves de estos receptores, si no por su destruccion, s^ por ejemplo por un posible efecto competitivo.

2. Se puede explicar la larga duracion de accion por el contrario a traves de un mecanismo de accion

5 completamente diferente. En este caso se trata probablemente de una inhibicion de secrecion causada por el

extracto vegetal de las histaminas y los leucotrienos de los mastocitos. A favor de esto habla que en los mastocitos del ser humano ya se han detectado dos tipos de receptores de endocannabinoides. Con ello tambien queda demostrado que el centro de control de todas las reacciones inmunologicas con mediacion celular, el mastocito, se puede ver influido de forma decisiva por los cannabinoides. De este conocimiento se deduce que 10 tambien las demas enfermedades de las que se habla en la presente invencion, que tambien estan mediadas por

reacciones de mastocitos, se ven influidas de forma favorable.

3. De estas consideraciones se deduce ademas que todas las reacciones inmunitarias mediadas por mastocitos se ven influidas de forma favorable por los cannabinoides.

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REIVINDICACIONES

1. Agente que contiene un extracto vegetal que presenta un contenido en THC de menos del 0,5 % en peso de las flores y/o las hojas y/o los tallos y/o las rafces y/o las semillas de una variedad pobre en tetrahidrocannabinol (THC) de Cannabis sativa subsp. sativa, para su uso en el tratamiento de prurito.
2. Agente que contiene un extracto vegetal que presenta un contenido en THC de menos del 0,5 % en peso de las flores y/o las hojas y/o los tallos y/o las rafces y/o las semillas de una variedad pobre en tetrahidrocannabinol (THC) de Cannabis sativa subsp. sativa, para su uso en el tratamiento de prurito de acuerdo con la reivindicacion 1, estando seleccionada una enfermedad del grupo de neurodermitis, eccema de contacto, alergias, la prevencion o el tratamiento de reacciones fototoxicas, rosacea, dermatitis perioral, acne, acne conglobata, picaduras de mosquitos, atrofias cutaneas, cambios en la piel debidos a cortisona, micosis, urticaria, rinitis alergica, rinitis medicamentosa, conjuntivitis, otitis externa, colitis ulcerosa, sarcoidosis.
3. Agente que contiene un extracto vegetal que presenta un contenido en THC de menos del 0,5 % en peso de las flores y/o las hojas y/o los tallos y/o las rafces y/o las semillas de una variedad pobre en tetrahidrocannabinol (THC) de Cannabis sativa subsp. sativa, para su uso en el tratamiento de prurito de acuerdo con la reivindicacion 1, estando seleccionada una enfermedad del grupo de neurodermitis, micosis, picaduras de insectos.
4. Agente para su uso en el tratamiento de prurito de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, usandose como medio de extraccion disolventes y/o mezclas de disolventes, estando seleccionados los disolventes del grupo compuesto por agua, solucion salina, alcohol, acetona, esteres y eteres.
5. Agente para su uso en el tratamiento de prurito de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, usandose como medio de extraccion solucion salina al 0,9 %, etanol al 90 % o isopropanol al 70 %.
6. Agente para su uso en el tratamiento de prurito de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, siendo la variedad pobre en THC de Cannabis sativa subsp. sativa la variedad Futura 75.
7. Agente para su uso en el tratamiento de prurito de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, presentando el contenido en THC menos del 0,2 % o del 0,1 o el 0 % (% en peso) de contenido en THC.
8. Composicion farmaceutica que comprende un agente para su uso en el tratamiento de prurito de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes.
9. Agente para su uso en el tratamiento de prurito de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 8 para su uso en el tratamiento de pacientes en los que fracasa la terapia y/o pacientes que rechazan una terapia con preparados de cortisona y/o inhibidores de calcineurina asf como de efectos secundarios de preparados de cortisona y/o inhibidores de calcineurina o para la terapia de sustitucion para el tratamiento con preparados de cortisona y/o inhibidores de calcineurina.