ES2683123T3 - Forma cristalina del inhibidor de SGLT2 de bencilbenceno - Google Patents

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Abstract

Una forma cristalina del compuesto de la fórmula:**Fórmula** caracterizada por (a) un patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos a 11,2, 12,9, 15,5, 17,8, 19,1, 20,0, 20,6, 20,7, 21,2 y 22,8 grados 2θ (± 0,1 grados 2θ), en la que dicho XRPD se hace usando radiación CuKα1; o (b) un espectro Raman que comprende picos a 353, 688 y 825 cm-1; o (c) los picos Raman de acuerdo con los de la Figura 4.

Description

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DESCRIPCION
Forma cristalina del inhibidor de SGLT2 de bencilbenceno Antecedentes de la invencion
Los cotransportadores de glucosa (SGLT) dependientes de sodio ("activos"), incluyendo SGLT1 (que se encuentra predominantemente en el borde en cepillo intestinal) y SGLT2 (localizado en el tubulo proximal renal), se han evaluado significativamente. En particular, se ha encontrado que SGLT2 es responsable de la mayorfa de la recaptacion de glucosa por los rinones. La inhibicion de SGLT renal se considera ahora un enfoque util para tratar la hiperglucemia al aumentar la cantidad de glucosa excretada en la orina (Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:57886, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). El potencial de este enfoque terapeutico se ve adicionalmente apoyado por hallazgos recientes de que las mutaciones en el gen SGLT2 tienen lugar en casos de glucosuria renal familiar, un sfndrome aparentemente benigno caracterizado por la excrecion de glucosa urinaria en presencia de niveles normales de glucosa en suero y ausencia de disfuncion renal general u otro trastorno (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). Por lo tanto, los compuestos que inhiben SGLT, particularmente SGLT2, son candidatos prometedores para su uso como farmacos antidiabeticos (revisado en Washburn WN, Expert Opin Ther Patents 19:1485-99, 2009). Ademas, dado que las celulas cancerosas muestran un aumento en la captacion de glucosa en comparacion con sus homologos normales, la inhibicion de SGLT se ha propuesto como un metodo para tratar el cancer al privar de alimento a las celulas cancerosas. Por ejemplo, los estudios sugieren que SGLT2 desempena un papel en la captacion de glucosa en lesiones metastasicas de cancer de pulmon (Ishikawa N, et al., Jpn J Cancer Res 92:874-9, 2001). Por lo tanto, los inhibidores de SGLT2 tambien pueden ser utiles como agentes anticancerosos.
Ademas de la actividad farmaceutica, una consideracion adicional para el desarrollo exitoso de un medicamento son los parametros que estan relacionados con la naturaleza ffsica de la propia sustancia activa. Algunos de estos parametros son la estabilidad de la sustancia activa en diversas condiciones ambientales, la estabilidad de la sustancia activa durante la produccion de la formulacion farmaceutica y la estabilidad de la sustancia activa en las composiciones finales del medicamento. Con el fin de proporcionar la estabilidad necesaria, la sustancia farmaceuticamente activa utilizada en el medicamento debe ser lo mas pura posible, lo que conduce a su estabilidad en el almacenamiento a largo plazo en diversas condiciones ambientales.
Otro factor a considerar es la distribucion uniforme de la sustancia activa en la formulacion, particularmente cuando la sustancia activa debe administrarse en dosis bajas. Para garantizar una distribucion uniforme, el tamano de partfcula de la sustancia activa puede reducirse a un nivel adecuado, por ejemplo, por molienda. Sin embargo, se debe evitar la descomposicion de la sustancia farmaceuticamente activa como efecto secundario de la molienda (o micronizacion). Como resultado, en vista de las duras condiciones requeridas durante el proceso, la sustancia activa debe ser estable durante todo el proceso de molienda. Aun adicionalmente, si la sustancia activa no es estable durante el proceso de molienda, es poco probable que se consiga una formulacion farmaceutica homogenea con la cantidad especificada de sustancia activa de una manera reproducible.
Otra consideracion mas asociada con el proceso de trituracion para preparar la formulacion farmaceutica deseada es la entrada de energfa causada por este proceso y la tension sobre la superficie de los cristales. En ciertas realizaciones, esto puede conducir a cambios polimorfos, a la amorfizacion o a un cambio en la red cristalina. Dado que la calidad farmaceutica de una formulacion farmaceutica requiere que la sustancia activa siempre tenga la misma morfologfa cristalina, la estabilidad y las propiedades de la sustancia activa cristalina tambien estan sujetas a requisitos estrictos desde este punto de vista.
Otra consideracion para la sustancia farmaceuticamente activa es la estabilidad en una formulacion, que a su vez da lugar a una vida util mas larga del medicamento particular. En este caso, la vida util es el tiempo durante el cual el medicamento puede administrarse sin ningun riesgo de que la sustancia activa se haya degradado. La alta estabilidad de un medicamento en las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en diversas condiciones de almacenamiento es, por lo tanto, una ventaja adicional tanto para el paciente como para el fabricante.
Ademas, la disponibilidad de una forma cristalina bien definida permite la purificacion de la sustancia farmacologica por recristalizacion.
Ademas de los requisitos indicados anteriormente, debe tenerse en cuenta en general que cualquier cambio en el estado solido de una composicion farmaceutica que sea capaz de mejorar su estabilidad ffsica y qufmica proporciona una ventaja significativa sobre las formas menos estables del mismo medicamento.
El compuesto de la presente invencion se ha preparado de acuerdo con los metodos de la Publicacion de Estados Unidos N.° 2009/0118201, presentada el 22 de agosto de 2008, la Solicitud de Estados Unidos N.° 12/545.400, y el documento PCT/US2009/054585, ahora el documento WO2010/022313, ambos presentados el 21 de agosto de 2009. El objetivo de la presente invencion es proporcionar una forma cristalina estable del compuesto que cumpla
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los importantes requisitos impuestos sobre sustancias farmaceuticamente activas como se menciona anteriormente. Breve sumario de la invencion
La presente invencion proporciona formas cristalinas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol que tienen un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2). La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas, metodos para preparar la forma cristalina del compuesto, y el compuesto, para su uso independientemente o junto con otros agentes terapeuticos, en un metodo para tratar enfermedades y afecciones que se ven afectadas por la inhibicion de SGLT2.
La presente invencion proporciona una forma cristalina del compuesto de la formula:
imagen1
caracterizada por
(a) un patron de difraccion de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos a 11,2, 12,9, 15,5, 17,8, 19,1, 20,0, 20,6, 20,7, 21,2 y 22,8 grados 20 (± 0,1 grados 20), en la que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1; o
(b) un espectro Raman que comprende picos a 353, 688 y 825 cm-1; o
(c) los picos Raman de acuerdo con los de la Figura 4.
Tambien se proporciona:
- La forma cristalina anterior caracterizada por:
(a) un patron XRPD que comprende adicionalmente uno o mas picos a 5,4, 11,3, 11,9, 16,3, 23,0, 23,4, 23,6, 23,9, 24,7, 25,4, 25,8, 27,8 y 28,2 grados 20 (±0,1 grados 20), en la que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1; o
(b) los picos XRPD de acuerdo con los de la Figura 2.
- La forma cristalina anterior, caracterizada por:
(a) una endotermia DSC a aproximadamente 136 °C; o
(b) los datos de celda unitaria de acuerdo con la Figura 7.
- Una composicion farmaceutica que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y una forma cristalina del compuesto (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol como se ha definido anteriormente.
- Un metodo para fabricar una forma cristalina del compuesto de la invencion, comprendiendo dicho metodo las etapas:
(a) combinar un complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol bis(L-prolina) y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion;
(b) anadir un disolvente de precipitacion a dicha solucion para proporcionar una mezcla; y
(c) aislar dicha forma cristalina de dicha mezcla.
- Un metodo para fabricar una forma cristalina del compuesto de la invencion, comprendiendo dicho metodo las etapas:
(a) combinar (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion; y
(b) aislar dicha forma cristalina de dicha solucion.
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- Una forma cristalina del compuesto de la invencion para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o afeccion afectada mediante la inhibicion de SGLT2, comprendiendo dicho metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende una forma cristalina del compuesto de la reivindicacion 1, opcionalmente en el que dicha enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, hiperglucemia, complicaciones diabeticas, resistencia a la insulina, sfndrome metabolico, hiperinsulinemia, hipertension, hiperuricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca cronica, aterosclerosis, y cancer.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 proporciona los espectros de difraccion de polvos de rayos X (XRPD) de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol cristalino.
La Figura 2 proporciona una Tabla de datos de XRPD para los espectros de XRPD en la Figura 1.
La Figura 3 proporciona los espectros Raman de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol cristalino.
La Figura 4 proporciona una lista de picos Raman para los espectros Raman en la Figura 3.
La Figura 5 proporciona el analisis gravimetrico termico (TGA) de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol cristalino.
La Figura 6 proporciona los espectros de calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- cloro3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol cristalino.
La Figura 7 proporciona una tabla de datos de celda unitaria para el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol cristalino.
La Figura 8 proporciona un esquema para la preparacion del (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol cristalino.
Descripcion detallada de la invencion
I. Definiciones
Como se usa en el presente documento, los terminos "tratar" y "tratamiento" se refieren a retrasar la aparicion de, retardar o revertir el progreso de, o aliviar o prevenir o bien la enfermedad o afeccion a la que se aplica el termino, o bien uno o mas sfntomas de tal enfermedad o afeccion.
Como se usa en el presente documento, el termino "administrar" significa administracion oral, administracion como un supositorio, contacto topico, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutanea, o la implantacion de un dispositivo de liberacion lenta, por ejemplo, una minibomba osmotica, a un sujeto. La administracion es por cualquier via incluyendo parenteral y transmucosa (por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal o transdermica). La administracion parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arteriola, intradermica, subcutanea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administracion incluyen, pero sin limitacion, el uso de formulaciones liposomicas, infusion intravenosa, parches transdermicos, y similares.
Como se usa en el presente documento, el termino "profarmaco" se refiere a un compuesto precursor que, a continuacion de la administracion, libera el compuesto biologicamente activo in vivo a traves de un cierto proceso qufmico o fisiologico (por ejemplo, un profarmaco al alcanzar un pH fisiologico o a traves de accion enzimatica se convierte en el compuesto biologicamente activo). Un profarmaco puede, en si mismo, o bien carecer de o bien poseer la actividad biologica deseada.
Como se usa en el presente documento, el termino "compuesto" se refiere a una molecula producida por cualquier medio incluyendo, sin limitacion, la sfntesis in vitro o la generacion in situ o in vivo.
Los terminos "liberacion controlada", "liberacion sostenida", "liberacion prolongada", y "liberacion temporizada" tienen por objeto hacer referencia de forma intercambiable a cualquier formulacion que contiene farmaco en la que la liberacion del farmaco no es inmediata, es decir, con una formulacion de "liberacion controlada", la administracion oral no da como resultado la liberacion inmediata del farmaco en una reserva de absorcion. Los terminos se usan de forma intercambiable con "liberacion no inmediata" como se define en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Como se analiza en el mismo, la liberacion inmediata y no inmediata se puede definir cineticamente por referencia a la siguiente ecuacion:
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Forma de ' > Reserva de >
dosificacion |iberaci6n absorcion absorci6n
de farmaco
La "reserva de absorcion" representa una solucion del farmaco administrada en un sitio de absorcion particular, y kr, ka y ke son unas constantes de tasa de primer orden para (1) la liberacion del farmaco a partir de la formulacion, (2) la absorcion y (3) la eliminacion, respectivamente. Para las formas de dosificacion de liberacion inmediata, la constante de tasa para la liberacion de farmaco kr es mucho mayor que la constante de tasa de absorcion ka. Para las formulaciones de liberacion controlada, es cierto lo contrario, es decir, kr << ka, de tal modo que la tasa de liberacion de farmaco a partir de la forma de dosificacion es la etapa de limitacion de tasa en la administracion del farmaco al area objetivo.
Las expresiones "liberacion sostenida" y "liberacion prolongada" se usan en su sentido convencional para hacer referencia a una formulacion de farmaco que preve la liberacion gradual de un farmaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, 12 horas o mas, y que preferiblemente, aunque no necesariamente, da como resultado unos niveles en sangre sustancialmente constantes de un farmaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
Como se usa en el presente documento, el termino "liberacion retardada" se refiere a una preparacion farmaceutica que pasa a traves del estomago intacta y se disuelve en el intestino delgado.
Como se usa en el presente documento, el termino "excipiente farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que facilita la administracion de un agente activo a yla absorcion por un sujeto. Los excipientes farmaceuticos utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, aromas y colores. Un experto en la tecnica reconocera que son utiles otros excipientes farmaceuticos en la presente invencion.
Como se usa en el presente documento, el termino "sujeto" se refiere a animales tales como mamfferos, incluyendo, pero sin limitacion, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, los terminos "cantidad o dosis terapeuticamente eficaz" o "cantidad o dosis terapeuticamente suficiente" o "cantidad o dosis eficaz o suficiente" se refieren a una dosis que produce efectos terapeuticos para los que se administra. La dosis exacta dependera del proposito del tratamiento, y sera comprobada por un experto en la tecnica usando tecnicas conocidas (vease, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edicion, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams y Wilkins).
II. Formas cristalinas
La presente invencion proporciona una forma cristalina de un compuesto que tiene un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, preferiblemente SGLT2. Por lo tanto, el compuesto cristalino de la presente invencion es adecuado para la prevencion y el tratamiento de enfermedades y afecciones, particularmente trastornos metabolicos, incluyendo pero sin limitacion diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, hiperglucemia, complicaciones diabeticas (tales como retinopatfa, nefropatfa, por ejemplo, enfermedad renal progresiva, neuropatfa, ulceras, micro- y macroangiopatfas, y enfermedad del pie diabetico), resistencia a la insulina, sfndrome metabolico (Sfndrome X), hiperinsulinemia, hipertension, hiperuricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca cronica, aterosclerosis y enfermedades relacionadas.
Tambien se divulgan composiciones farmaceuticas y profarmacos de la forma cristalina de acuerdo con la presente invencion.
La presente invencion tambien proporciona procesos sinteticos para preparar el compuesto cristalino de la presente invencion.
La presente invencion tambien proporciona la forma cristalina del compuesto de acuerdo con la presente invencion, para su uso independientemente o junto con otros agentes terapeuticos, en un metodo para tratar enfermedades y afecciones que puede verse afectado por la inhibicion de SGLT.
En un aspecto, la presente invencion proporciona una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol. La estructura qufmica se muestra a continuacion:
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El compuesto cristalino de la presente invencion se puede caracterizar por la difraccion de polvo de rayos X (XRPD), los espectros Raman, la endotermia de calorimetna diferencial de barrido (DSC), el analisis gravimetrico termico (TGA) que muestra la temperatura de descomposicion, y la celda unitaria de la estructura cristalina.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona la forma cristalina del compuesto caracterizada por el XRPD sustancialmente de acuerdo con el de la Figura 1 y los picos sustancialmente de acuerdo con la Figura 2. El compuesto cristalino de la presente invencion puede tener cualquier combinacion de picos sustancialmente de acuerdo con la Figura 2. Ademas, cada pico enumerado en la Figura 2 puede tener un intervalo de error de ± 0,2 grados 20, preferiblemente ± 0,1 grados 20.
La forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que incluye uno o mas picos a 5,4, 11,2, 11,3, 11,9, 12,9, 15,5, 16,3, 17,8, 19,1, 20,0, 20,6, 20,7, 21,2, 22,8, 23,0, 23,4, 23,6, 23,9,
24.7, 25,4, 25,8, 27,8 y 28,2 grados 20 (± 0,1 grados 20), en la que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1. En otra realizacion, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un XRPD que incluye dos o mas, tres o mas, cuatro o mas, o cinco o mas picos a 5,4, 11,2, 11,3, 11,9, 12,9, 15,5, 16,3, 17,8, 19,1, 20,0, 20,6, 20,7, 21,2,
22.8, 23,0, 23,4, 23,6, 23,9, 24,7, 25,4, 25,8, 27,8 y 28,2 grados 20 (± 0,1 grados 20). En algunas otras realizaciones, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un XRPD que incluye picos a 12,9, 19,1 y 20,7 grados 20 (± 0,1 grados 20). En otras realizaciones adicionales, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un XRPD que incluye picos a 11,2, 12,9, 15,5, 17,8, 19,1, 20,0 y 20,7 grados 20 (± 0,1 grados 20). En otras realizaciones mas, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un XRPD que incluye picos a 5,4, 11,2, 11,9, 12,9, 15,5, 16,3, 17,8, y 19,1 grados 20 (± 0,1 grados 20). En aun otras realizaciones, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un XRPD que incluye picos a 5,4, 11,2, 11,9, y 12,9 grados 20 (± 0,1 grados 20). En otra realizacion, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un XRPD que incluye picos a 11,2 y 12,9 grados 20 (± 0,1 grados 20). En otras realizaciones, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por los picos de XRPD sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.
El compuesto cristalino de la presente invencion tambien esta caracterizado por los espectros Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 3 y los picos sustancialmente de acuerdo con la Figura 4. En algunas realizaciones, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un espectro Raman que incluye uno o mas picos a aproximadamente 353, 688, 825, 1178, 1205, 1212, 1608, 2945, 3010 y 3063 cm-1. En otra realizacion, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por un espectro Raman que incluye dos o mas, tres o mas, cuatro o mas, o cinco o mas picos. En otras realizaciones, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por los espectros Raman que incluyen picos a aproximadamente 353, 688 y 825 cm-1. En algunas otras realizaciones, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por los picos Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
El compuesto cristalino de la presente invencion tambien esta caracterizado por la endotermia de calorimetna diferencial de barrido (DSC). En algunas realizaciones, la forma cristalina del compuesto esta caracterizada por una endotermia DSC a aproximadamente 136 °C.
El compuesto cristalino de la presente invencion tambien esta caracterizado por los datos de celda unitaria sustancialmente de acuerdo con la Figura 7. El analisis gravimetrico termico (TGA) tambien se puede usar para caracterizar el compuesto cristalino de la presente invencion. Por ejemplo, un TGA representativo esta sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura 5, lo que demuestra la estabilidad termica del compuesto cristalino por encima de 200 °C.
En algunas realizaciones, el compuesto cristalino esta caracterizado por al menos uno de los siguientes: al menos un pico XRPD como se ha descrito anteriormente, al menos un pico Raman como se ha descrito anteriormente, una endotermia DSC como se ha descrito anteriormente, datos de TGA con respecto a la estabilidad termica como se ha descrito anteriormente, y datos de celda unitaria como se ha descrito anteriormente y en la Figura 7. En otras realizaciones, el compuesto cristalino esta caracterizado por al menos dos de los siguientes: al menos un pico XRPD como se ha descrito anteriormente, al menos un pico Raman como se ha descrito anteriormente, una endotermia DSC como se ha descrito anteriormente, datos de TGA con respecto a la estabilidad termica como se ha descrito anteriormente, y datos de celda unitaria como se ha descrito anteriormente y en la Figura 7. Por ejemplo, el compuesto cristalino puede estar caracterizado por al menos un pico XRPD y al menos un pico Raman, o al menos un pico XRPD y la endotermia DSC, o al menos un pico Raman y la endotermia DSC, o al menos un pico XRPD y los datos de celda unitaria, o al menos un pico Raman y los datos de celda unitaria, etc.
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En algunas realizaciones, el compuesto cristalino de la presente invencion esta caracterizada por un patron de difraccion de polvos de rayos X (XRPD) que incluye uno o mas picos a 5,4, 11,2, 11,3, 11,9, 12,9, 15,5, 16,3, 17,8, 19,1, 20,0, 20,6, 20,7, 21,2, 22,8, 23,0, 23,4, 23,6, 23,9, 24,7, 25,4, 25,8, 27,8 y 28,2 grados 20 (± 0,1 grados 20), en el que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1, y un espectro Raman que incluye uno o mas picos a aproximadamente 353, 688, 825, 1178, 1205, 1212, 1608, 2945, 3010 y 3063 cm'1. Tambien se divulgan compuestos cristalinos caracterizados por un patron de difraccion de polvos de rayos X (XRPD) que incluye uno o mas picos a 11,2, 12,9, 15,5, 17,8, 19,1, 20,0, 20,6, 20,7, 21,2 y 22,8 y 28,2 grados 20 (± 0,1 grados 20), en los que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1, y un espectro Raman que incluye uno o mas picos a aproximadamente 353, 688, y 825 cm-1. Tambien se divulgan compuestos cristalinos caracterizados por un patron de difraccion de polvos de rayos X (XRPD) que incluye uno o mas picos a 11,2 y 12,9 grados 20 (± 0,1 grados 20), en los que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1, y un espectro Raman que incluye uno o mas picos a aproximadamente 353, 688, y 825 cm-1.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol en forma cristalina.
La presente invencion tambien incluye formas marcadas con isotopos de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, en donde uno o mas atomos estan sustituidos con uno o mas atomos que tienen masas atomicas o numeros masicos especfficos. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen, pero sin limitacion, isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fluor, azufre y cloro (tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S y 36Cl). Tambien se divulgan compuestos marcados con isotopos y profarmacos de los mismos, asf como sales farmaceuticamente aceptables marcadas con isotopos y profarmacos de los mismos. Los compuestos marcados con isotopos de la presente invencion son utiles en ensayos de la distribucion tisular de los compuestos y sus profarmacos y metabolitos; los isotopos preferidos para tales ensayos incluyen 3H y 14C. Ademas, en determinadas circunstancias, la sustitucion con isotopos mas pesados, tales como deuterio (2H), pueden proporcionar una estabilidad metabolica aumentada, lo que ofrece ventajas terapeuticas tales como una semi-vida in vivo mayor o menos requisitos de dosificacion. Los compuestos marcados con isotopos de esta invencion y profarmacos de los mismos se pueden preparar, en general, de acuerdo con los metodos descritos en el presente documento al sustituir un reactivo no marcado con isotopos por un reactivo marcado con isotopos.
III. Metodos para fabricar una forma cristalina
La forma cristalina de la presente invencion se puede obtener mediante una diversidad de metodos como se representa en la Figura 8. Por ejemplo, el compuesto cristalino 8 puede prepararse directamente a partir del complejo de L-prolina 7. Como alternativa, la L-prolina del complejo de L-prolina 7 puede eliminarse para proporcionar 8 amorfo, que despues se cristaliza para dar 8 cristalino. 8 cristalino tambien puede prepararse directamente a partir del compuesto en bruto 6, aislando en primer lugar y despues cristalizando 8 amorfo para formar 8 cristalino, o directamente a partir de 6 en bruto.
Se conocen otros metodos para preparar 8 cristalino por un experto en la tecnica. Ademas, cada proceso de cristalizacion se puede repetir para eliminar impurezas adicionales. En algunas realizaciones, se puede usar mas de uno de los diversos procesos de cristalizacion para preparar el compuesto cristalino de la presente invencion.
En algunas realizaciones, 8 cristalino puede prepararse a partir del co-cristal bis L-prolina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol como se describe en los Ejemplos. Brevemente, los materiales de partida co-cristalinos se recogen en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol o etanol) para obtener una solucion, y se anade un disolvente de precipitacion (por ejemplo, agua) para lograr la cristalizacion del compuesto deseado.
Por consiguiente, la presente invencion tambien proporciona un metodo para fabricar una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, incluyendo el metodo (a) combinar el complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol bis(L-prolina) y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion; (b) anadir un disolvente de precipitacion a la solucion para proporcionar una mezcla; y (c) aislar la forma cristalina de la mezcla de la etapa (b).
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para fabricar una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, incluyendo el metodo (a) combinar (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion; (b) anadir un disolvente de precipitacion a la solucion para proporcionar una mezcla; y (c) aislar la forma cristalina de la mezcla de la etapa (b).
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para fabricar una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi}bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol,
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incluyendo el metodo (a) combinar (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol amorfo y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion; (b) anadir un disolvente de precipitacion a la solucion para proporcionar una mezcla; y (c) aislar la forma cristalina de la mezcla de la etapa (b).
En la etapa (a) de los metodos anteriores, el disolvente puede ser cualquier disolvente adecuado para formar una solucion, y que es miscible con el disolvente de precipitacion usado en la etapa (b). Tfpicamente, el disolvente en la etapa (a) es un disolvente polar, que en algunas realizaciones es un disolvente protico. Los disolventes adecuados incluyen, alcoholes C1-C4, etilenglicol y polietilenglicol tal como PEG400, alcanoatos, tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, y acetato de butilo, acetonitrilo, alcanonas, tal como acetona, butanona, metil etil cetona y metil propil cetona, y mezclas de dos o mas de estos disolventes. Los disolventes mas preferidos se seleccionan del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, y mezcla de dos o mas de estos disolventes. Aun se prefieren adicionalmente metanol y etanol. En una realizacion seleccionada, el disolvente usado en la etapa (a) es metanol.
La etapa (a) de los metodos anteriores puede realizarse a temperaturas generalmente de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente (por ejemplo, 65 °C para metanol). Un intervalo de temperatura preferido es entre aproximadamente 35 °C y 100 °C, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 45 °C a 80 °C. Una vez se obtiene una solucion, se anade un disolvente de precipitacion. Un disolvente de precipitacion es uno en el que el producto es mucho menos soluble que el disolvente de la solucion inicial. Los disolventes de precipitacion adecuados incluyen agua, eteres, eteres cfclicos, alcanos, cicloalcanos, fenilos y mezclas de los mismos, en particular eteres C4-C6-alifaticos, alcanos C6-C8, cicloalcanos C6-C8, fenilos tales como benceno, tolueno y xileno, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de disolventes precipitantes son diisopropileter, terc-butilmetileter (TBME), ciclohexano, metilciclohexano, hexano, heptano, octano y mezclas de los mismos. En una realizacion seleccionada, el disolvente de precipitacion es agua.
Las relaciones precisas de disolventes y material de partida son menos crfticas para la invencion, pero las relaciones optimizadas pueden producir mayores rendimientos y un producto cristalizado mas uniforme. La relacion de disolventes en los metodos anteriores puede ser cualquier relacion adecuada de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:9, incluyendo aproximadamente 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 y aproximadamente 1:8. El intervalo de relaciones de disolvente es preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:9, mas preferiblemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:7, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:5. En un grupo de realizaciones, cuando se usa metanol como disolvente y el agua es el disolvente de precipitacion, la relacion de metanol con respecto a agua en la mezcla de la etapa (b) es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:9 en volumen, mas preferiblemente de aproximadamente 1:5 en volumen.
La relacion de complejo con respecto a disolvente, tal como una mezcla de metanol y agua, puede ser cualquier relacion adecuada para promover la cristalizacion. Por ejemplo, la relacion de complejo con respecto a disolvente puede ser de aproximadamente 1:5 (peso/volumen, o p/v) a aproximadamente 1:50 (p/v), incluyendo aproximadamente 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40 y aproximadamente 1:45 (p/v). La relacion de complejo con respecto a disolvente es preferiblemente de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:25 (p/v), mas preferiblemente de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:15 (p/v). En otro grupo de realizaciones, la relacion de complejo con respecto a disolvente y disolvente de precipitacion en la mezcla de la etapa (b) es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:25 (p/v). En otras realizaciones, la relacion de complejo con respecto a metanol y agua en la mezcla de la etapa (b) es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:25 (p/v). En algunas otras realizaciones, la relacion de complejo con respecto a metanol y agua en la mezcla de la etapa (b) es de aproximadamente 1:2:7 (p/v/v) a aproximadamente 1:3:10 (p/v/v), preferiblemente aproximadamente 1:2:10 (p/v/v).
La mezcla para cristalizar el 8 cristalino tambien puede contener una diversidad de otros componentes, tales como acidos, bases y sales. Los acidos utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, acido acetico, acido formico, acido clorhfdrico, acido sulfurico y otros acidos debiles y acidos fuertes. Las bases utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, amoniaco, hidroxido sodico y otros. Las sales utiles en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato potasico y otras. En algunas realizaciones, la mezcla de la etapa (b) en los metodos anteriores incluye hidroxido de sodio. En otras realizaciones, la mezcla de la etapa (b) en los metodos anteriores incluye cloruro de sodio.
Despues de la adicion del disolvente de precipitacion, la mezcla se mantiene generalmente a temperatura ambiente, o se enfrfa, durante un perfodo de tiempo suficiente para permitir que se produzca la formacion completa de cristales del producto. La temperatura de la mezcla en la etapa (b) es preferiblemente aproximadamente la misma o menor que en la etapa (a). Durante el almacenamiento, la temperatura de la solucion que contiene el producto se reduce preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -10 °C a 25 °C o incluso inferior, incluso mas preferiblemente en el intervalo de -5 °C a 15°C. La etapa (b) se puede realizar con o sin agitacion. Como se ha senalado anteriormente, las condiciones para la etapa (b) pueden afectar al tamano, la forma y la calidad de los cristales obtenidos.
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La cristalizacion puede inducirse por metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo, por medios mecanicos tales como raspado o frotamiento de la superficie de contacto del recipiente de reaccion con, por ejemplo, una varilla de vidrio. Opcionalmente, la solucion saturada o sobresaturada puede inocularse con cristales de siembra. La mezcla para cristalizar 8 cristalino tambien puede contener un cristal de siembra del compuesto cristalino 8. En algunas realizaciones, la solucion o mezcla en los metodos anteriores incluye un cristal de siembra del compuesto cristalino de la presente invencion.
El aislamiento de la forma cristalina deseada puede realizarse eliminando el disolvente y el disolvente de precipitacion de los cristales. Generalmente, esto se realiza mediante metodos conocidos como, por ejemplo, filtracion, filtracion por aspiracion, decantacion o centrifugacion. Se puede conseguir un aislamiento adicional eliminando cualquier exceso del disolvente o disolventes de la forma cristalina mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica como, por ejemplo, la aplicacion de un vacfo, y/o calentamiento por encima de 20 °C, preferiblemente en un intervalo de temperatura por debajo de 80 °C, incluso mas preferiblemente por debajo de 50 °C.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para fabricar una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, incluyendo el metodo (a) combinar (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion; y (b) aislar la forma cristalina de la solucion. En otras realizaciones, el metodo tambien incluye anadir un disolvente de precipitacion a la solucion. En la etapa (a) de los metodos anteriores, el disolvente puede ser cualquier disolvente adecuado para formar una solucion. Los disolventes adecuados incluyen alcanoatos tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, y acetato de butilo, eteres tales como eter etflico, metil terc-butil eter y mezclas de dos o mas de estos disolventes. Los disolventes mas preferidos se seleccionan del grupo que consiste en acetato de etilo, eter etflico, metil terc-butil eter y una mezcla de dos o mas de estos disolventes. Todavfa mas preferidos son acetato de etilo y metil terc-butil eter. El (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-
ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol puede tener cualquier forma adecuada, incluyendo amorfa, cristalina, o una combinacion de las mismas. Ademas, el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol puede tener cualquier nivel de pureza adecuado, tal como purificado o no purificado.
En algunas realizaciones, el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol es (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol amorfo. El (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-
ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol amorfo, compuesto amorfo 8, puede prepararse por una diversidad de metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el compuesto amorfo 8 puede aislarse de la mezcla en bruto 6 usando metodos conocidos de aislamiento. Como alternativa, el compuesto amorfo 8 puede prepararse a partir del complejo 7 eliminando la L-prolina usando metodos conocidos en la tecnica. En algunas realizaciones, el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol amorfo se prepara a partir de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)- 6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol bis(L-prolina) combinando el complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3- (4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol bis(L-prolina) y una mezcla de disolvente adecuada con mezcla para formar una solucion, y aislando el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol amorfo de la solucion. Los disolventes y mezclas de disolventes adecuadas se han descrito anteriormente.
IV. Composiciones farmaceuticas
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol, en un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La forma cristalina proporcionada en esta invencion puede incorporarse en una diversidad de formulaciones para administracion terapeutica. Mas particularmente, la forma cristalina de la presente invencion puede formularse en composiciones farmaceuticas, por formulacion con excipientes o diluyentes farmaceuticamente aceptables apropiados, y pueden formularse en preparaciones en formas solidas, semi-solidas, lfquidas o gaseosas, tales como comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos, granulos, grageas, geles, suspensiones, unguentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Por tanto, la administracion de la forma cristalina de la presente invencion se puede lograr de diversas formas, incluyendo administracion oral, bucal, parenteral, intravenosa, intradermica (por ejemplo, subcutanea, intramuscular), transdermica, etc. Ademas, la forma cristalina se puede administrar de una forma local en lugar de sistemica, por ejemplo, en una formulacion en deposito o de liberacion sostenida.
Se hallan formulaciones adecuadas para su uso en la presente invencion en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se pueden fabricar de una forma que es conocida por los expertos en la tecnica,
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es decir, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, preparacion de grageas, levigacion, emulsionado, encapsulacion, atrapamiento o procesos de liofilizacion.
En una realizacion preferida, la forma cristalina de la presente invencion se prepara para su administracion en una formulacion de liberacion sostenida, liberacion controlada, liberacion prolongada, liberacion temporizada o liberacion retardada, por ejemplo, en matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contienen el agente terapeutico. Diversos tipos de materiales de liberacion sostenida han quedado establecidos y son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Las formulaciones de liberacion prolongada actuales incluyen comprimidos recubiertos con pelfcula, sistemas multiparticulados o de microgranulos, tecnologfas de matriz que usan materiales hidrofilos o lipofilos y comprimidos a base de cera con excipientes de formacion de poros (vease, por ejemplo, Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); y Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Los sistemas de administracion de liberacion sostenida pueden, dependiendo de su diseno, liberar los compuestos con el transcurso de horas o dfas, por ejemplo, durante 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas o mas. Normalmente, las formulaciones de liberacion sostenida se pueden preparar usando polfmeros de origen natural o sinteticos, por ejemplo, vinil pirrolidonas polimericas, tales como polivinil pirrolidona (PVP); polfmeros hidrofilos de carboxivinilo; hidrocoloides hidrofobos y/o hidrofilos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y carboxipolimetileno.
Las formulaciones de liberacion sostenida o prolongada tambien se pueden preparar usando ingredientes naturales, tales como minerales, incluyendo dioxido de titanio, dioxido de silicio, oxido de cinc y arcilla (vease, Patente de Estados Unidos 6.638.521). Las formulaciones de liberacion prolongada a modo de ejemplo que se pueden usar en la administracion de un compuesto de la presente invencion incluyen las que se describen en las patentes de Estados Unidos n.° 6.635.680; 6.624.200; 6.613.361; 6.613.358, 6.596.308; 6.589.563; 6.562.375; 6.548.084; 6.541.020; 6.537.579; 6.528.080 y 6.524.621. Las formulaciones de liberacion controlada de particular interes incluyen las que se describen en las patentes de Estados Unidos n.° 6.607.751; 6.599.529; 6.569.463; 6.565.883; 6.482.440; 6.403.597; 6.319.919; 6.150.354; 6.080.736; 5.672.356; 5.472.704; 5.445.829; 5.312.817 y 5.296.483. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente otras formulaciones de liberacion sostenida aplicables.
Para administracion oral, la forma cristalina de la presente invencion se puede formular facilmente al combinarse con excipientes farmaceuticamente aceptables que son bien conocidos en la tecnica. Tales excipientes posibilitan que los compuestos se formulen como comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, emulsiones, suspensiones lipofilas e hidrofilas, lfquidos, geles, jarabes, suspensiones, suspensiones y similares, para su ingestion oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener al mezclar los compuestos con un excipiente solido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir sustancias auxiliares adecuadas, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden anadirse agentes disgregantes, tales como una polivinilpirrolidona reticulada, agar o acido algfnico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Las preparaciones farmaceuticas que se pueden usar por via oral incluyen capsulas a presion hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste por presion pueden contener los principios activos mezclados con carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las capsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, pueden anadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administracion.
Los nucleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse soluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden anadirse tintes o pigmentos a los recubrimientos de los comprimidos o grageas para la identificacion o para caracterizar combinaciones distintas de dosis de compuesto activo.
Las formas cristalinas descritas en el presente documento se pueden formular tambien para su administracion parenteral mediante inyeccion, por ejemplo, mediante inyeccion de bolo o infusion continua. Para la inyeccion, el compuesto se puede formular en preparaciones al disolver, suspender o emulsionar el mismo en un disolvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, gliceridos de acidos alifaticos sinteticos, esteres de acidos alifaticos superiores o propilenglicol; y, si se desea, con aditivos convencionales, tales como solubilizantes, agentes isotonicos, agentes de suspension, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes. En algunas realizaciones, las formas cristalinas de la invencion se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente, en tampones fisiologicamente compatibles, tales como solucion de Hank, solucion de Ringer o tampon salino fisiologico. Las formulaciones para su inyeccion se pueden presentar en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en
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ampollas o contenedores multidosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vefnculos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion, tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmaceuticas para su administracion parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones de inyeccion oleosa adecuadas. Los disolventes o vefnculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones de inyeccion acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la emulsion, tales como carboximetilcelulosa sodica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspension puede contener tambien estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones muy concentradas. Como alternativa, el principio activo se puede encontrar en forma de polvo para su constitucion con un vehnculo adecuado, por ejemplo, agua apirogena esteril, antes de su uso.
La administracion sistemica tambien puede ser por medios transmucosa o transdermicos. Para administracion transmucosa o transdermica, se usan en la formulacion agentes penetrantes adecuados para la barrera que va a permearse. Para la administracion topica, los agentes se formulan en pomadas, cremas, salvas, polvos y geles. En una realizacion, el agente de administracion transdermica puede ser DMSO. Los sistemas de administracion transdermica pueden incluir, por ejemplo, parches. Para la administracion transmucosa, se usan en la formulacion agentes penetrantes adecuados para la barrera que va a permearse. Tales penetrantes se conocen generalmente en la tecnica. Las formulaciones de administracion transdermica a modo de ejemplo que pueden hallar uso en la presente invencion incluyen las que se describen en las patentes de Estados Unidos n.° 6.589.549; 6.544.548; 6.517.864; 6.512.010; 6.465.006; 6.379.696; 6.312.717 y 6.310.177.
Para la administracion bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar, formuladas de una forma convencional.
Ademas de las formulaciones descritas previamente, una forma cristalina de la presente invencion tambien se puede formular como una preparacion en deposito. Dichas formulaciones de larga duracion pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutaneo o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales polimericos adecuados o hidrofobos (por ejemplo en forma de una emulsion en aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico o como derivados poco solubles, por ejemplo, una sal muy poco soluble.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender vefnculos o excipientes adecuados en fase solida o de gel. Los ejemplos de tales vefnculos o excipientes incluyen, pero sin limitacion, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polfmeros tales como polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para su uso en la presente invencion incluyen composiciones en donde los principios activos estan contenidos en una cantidad terapeuticamente eficaz. La presente invencion tambien contempla composiciones farmaceuticas que comprenden las formas cristalinas de la invencion en mezcla con una cantidad eficaz de otros agentes terapeuticos como componentes de combinacion, particularmente los usados para tratar enfermedades y afecciones que se pueden ver afectadas por la inhibicion de SGLT, tales como agentes antidiabeticos, agentes reductores/moduladores de lfpidos, agentes para tratar complicaciones diabeticas, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antihiperuricemicos y agentes para tratar la insuficiencia cardiaca cronica, aterosclerosis o trastornos relacionados. Una cantidad eficaz del compuesto y/o componente de combinacion sera, por supuesto, dependiente del sujeto que se este tratando, la gravedad de la dolencia y la forma de administracion. La determinacion de una cantidad eficaz se encuentra claramente dentro de las capacidades de los expertos en la tecnica, especialmente a la luz de la divulgacion detallada proporcionada en el presente documento. En general, una cantidad eficaz o efectiva de un compuesto se determina al administrar en primer lugar una dosis baja o una cantidad pequena, y entonces aumentar en incrementos la dosis o dosificaciones administradas hasta que se observa un efecto terapeutico deseado en el sujeto tratado, sin efectos secundarios toxicos o con efectos secundarios toxicos mmimos. Los metodos aplicables para determinar una dosis y programacion de dosificacion apropiadas para su administracion de la presente invencion se describen, por ejemplo, en The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 11a Ed., Brunton, Lazo y Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003).
V. Metodos de uso
Se proporcionan formas cristalinas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol para su uso en un metodo para prevenir o tratar una enfermedad. En una realizacion, la presente invencion proporciona formas cristalinas del compuesto de la presente invencion para su uso en un metodo para tratar una enfermedad o afeccion afectada por la inhibicion de SGLT2, incluyendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende una forma cristalina del compuesto de la presente invencion. Las enfermedades afectadas por la inhibicion de
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SGLT2 incluyen, pero sin limitacion, diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, hiperglucemia, complicaciones diabeticas (tales como retinopatfa, nefropatfa, neuropatfa, ulceras, micro- y macroangiopatfas, gota y enfermedad del pie diabetico), resistencia a la insulina, sfndrome metabolico (Sfndrome X), hiperinsulinemia, hipertension, hiperuricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca cronica, ateroesclerosis, cancer y enfermedades relacionadas, que comprende administrar una cantidad eficaz de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, a un sujeto que lo necesite. En otra realizacion, el compuesto cristalino puede usarse para la preparacion de un medicamento para tratar la diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2, hiperglucemia, complicaciones diabeticas, resistencia a la insulina, sfndrome metabolico, hiperinsulinemia, hipertension, hiperuricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca cronica, ateroesclerosis, cancer y enfermedades relacionadas. En otras realizaciones, el compuesto cristalino es para su uso en un metodo para tratar la diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, hiperglucemia, complicaciones diabeticas, resistencia a la insulina, sfndrome metabolico, hiperinsulinemia, hipertension, hiperuricemia, obesidad, edema, dislipidemia, insuficiencia cardiaca cronica, aterosclerosis, y cancer.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona una composicion que comprende una forma cristalina del compuesto de la presente invencion para su uso en un metodo para tratar la diabetes, incluyendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion. La diabetes puede ser cualquier forma adecuada de diabetes, incluyendo, pero sin limitacion, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, y complicaciones diabeticas. En algunas realizaciones, la diabetes es diabetes mellitus de tipo 1. En algunas otras realizaciones, la diabetes es diabetes mellitus de tipo 2.
Tambien se contempla el uso de las formas cristalinas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, junto con otros agentes terapeuticos, particularmente los usados para tratar las enfermedades y afecciones anteriormente mencionadas, tales como agentes antidiabeticos, agentes reductores/moduladores de lfpidos, agentes para tratar complicaciones diabeticas, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antihiperuricemicos y agentes para tratar la insuficiencia cardiaca cronica, aterosclerosis o trastornos relacionados. Los expertos en la tecnica apreciaran que otros agentes terapeuticos analizados posteriormente pueden tener multiples usos terapeuticos y no se deberfa interpretar que la mencion de un agente en una categorfa particular limite en modo alguno su utilidad en una terapia de combinacion con los compuestos de la presente invencion.
Los ejemplos de agentes antidiabeticos adecuados para su uso junto con formas cristalinas de (2S,3R,4R,5S,6R)-2- (4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol de la presente invencion incluyen insulina y mimeticos de insulina, sulfonilureas (tales como acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, gliburida, gliclopiramida, tolazamida, tolciclamida, tolbutamida y similares), potenciadores de la secrecion de la insulina (tales como JTT-608, glibuzol y similares), biguanidas (tales como metformina, buformina, fenformina y similares), combinaciones de sulfonilurea/biguanida (tales como gliburida/metformina y similares), meglitinidas (tales como repaglinida, nateglinida, mitiglinida y similares), tiazolidinadionas (tales como rosiglitazona, pioglitazona, isaglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, balaglitazona, darglitazona, CLX-0921 y similares), combinaciones de tiazolidinadiona/biguanida (tales como pioglitazona/metformina y similares), oxadiazolidinedionas (tales como YM440 y similares), agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR)-gamma (tales como farglitazar, metaglidasen, MBX- 2044, GI 262570, GW1929, GW7845 y similares), agonistas dobles de PPAR-alfa/gamma (tales como muraglitazar, naveglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, JTT-501, GW-409544, GW-501516 y similares), pan agonistas de PPAR- alfa/gamma/delta (tales como PLX204, GlaxoSmithKline 625019, GlaxoSmithKline 677954 y similares), agonistas del receptor retinoide-x (RXR) (tales como ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, bexaroteno y similares), inhibidores de alfa-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y similares), estimulantes del receptor de insulina tirosina quinasa (tales como TER-17411, L-783281, KRX-613 y similares), inhibidores de la tripeptidil peptidasa II (tales como UCL-1397 y similares), inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (tales como sitagliptina, vildagliptina, denagliptina, saxagliptina, alogliptina, dutogliptina, NVP-DPP728, P93/01, P32/98, FE 99901, TS-021, TSL-225, GRC8200, compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 6.869.947; 6.727.261; 6.710.040; 6.432.969; 6.172.081; 6.011.155, y similares), activadores de glucocinasa (tal como ARRY-403, piragliatina (RO4389620), RO0281675, MK-0941, TTP355, GKA50, GKA60, GKM-001, PSN010, PSN-GK1, compuestos descritos en Sarabu, R., et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 21, N.° 1, 2011, pags. 13-33, y similares), inhibidores de la protefna tirosina fosfatasa-1B (tales como KR61639, IDD-3, PTP-3848, PTP-112, OC-86839, PNU- 177496, compuestos descritos en Vats, R. K., et al., Current Science, Vol. 88, n.° 2, 25 de enero de 2005, pags. 241249, y similares), inhibidores de la glicogeno fosforilasa (tales como NN-4201, CP-368296 y similares), inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de la fructosa 1,6-bisfosfatasa (tales como CS-917, MB05032 y similares), inhibidores de la piruvato deshidrogenasa (tales como AZD-7545 y similares), derivados de imidazolina (tales como BL11282 y similares), inhibidores de la gluconeogenesis hepatica (tales como FR-225659 y similares), D- quiroinositol, inhibidores de glicogeno sintasa cinasa-3 (tales como compuestos descritos en Vats, R. K., et al., Current Science, Vol. 88, n.° 2, 25 de enero de 2005, pags. 241-249, y similares), inhibidores de deshidrogenasa 11 beta-hidroxiesteroide de tipo 1 (tal como carbenoxolona, INCB13739 y similares), antagonistas del receptor de glucagon (tales como BaY-27-9955, NN-2501, NNC-92-1687 y similares), peptido-1 de tipo glucagon (GlP-1), agonistas del receptor de GLP-1 (tales como exenatida, liraglutida, CJC-1131, AVE-0100, AZM-134, LY-315902, GlaxoSmithKline 716155 y similares), amilina, analogos y agonistas de amilina (tales como pramlintida y similares),
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inhibidores de la protefna de union a acido graso (aP2) (tales como compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 6.984.645; 6.919.323; 6.670.380; 6.649.622; 6.548.529, y similares), agonistas del receptor beta- 3 adrenergico (tales como solabegron, CL-316243, L-771047, FR-149175 y similares), y otros potenciadores de la sensibilidad a la insulina (tales como reglixano, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, fK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY- 510929, AR-H049020, GW-501516 y similares).
Los ejemplos de agentes para tratar complicaciones diabeticas adecuados para su uso junto con el compuesto cristalino de la presente invencion incluyen inhibidores de la aldosa reductasa (tales como epalrestat, imirestat, tolrestat, minalrestat, ponalrestat, zopolrestat, fidarestat, ascorbil gamolenato, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN- 311, GP-1447, IDD-598, risarestat, zenarestat, metosorbinilo, AL-1567, M-16209, TAT, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-81 1, lindolrestat, sorbinilo y similares), inhibidores de la formacion de productos finales de glicacion advanzada (AGE) (tales como piridoxamina, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedina y similares), descomponedores de AGE (tales como ALT-711 y similares), sulodexida, 5-hidroxi-1-metilhidantofna, factor de crecimiento I de tipo insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, analogos del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidermico, factor de crecimiento nervioso, uridina, inhibidores de la protefna quinasa C (tales como ruboxistaurina, midostaurina y similares), antagonistas de los canales de sodio (tales como mexiletina, oxcarbazepina y similares), inhibidores del factor nuclear kappaB (NF-kappaB) (tales como dexlipotam y similares), inhibidores de peroxidasa lipfdica (tales como tirilazad mesilato y similares), inhibidores de la dipeptidasa acida alfa enlazada N-acetilada (tales como GPI-5232, GPI-5693 y similares), y derivados de carnitina (tales como carnitina, levacecamina, levocarnitina, ST-261 y similares).
Los ejemplos de agentes antihiperuricemicos adecuados para su uso junto con el compuesto cristalino de la presente invencion incluyen inhibidores de la sfntesis del acido urico (tales como alopurinol, oxipurinol y similares), agentes uricosuricos (tales como probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona y similares) y alcalinizadores de la orina (tales como hidrogenocarbonato sodico, citrato de potasio, citrato de sodio y similares).
Los ejemplos de agentes reductores/moduladores de lfpidos adecuados para su uso junto con el compuesto cristalino de la presente invencion incluyen inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (tales como acitemato, atorvastatina, bervastatina, carvastatina, cerivastatina, colestolona, crilvastatina, dalvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, nisvastatina, pitavastatina, pravastatina, ritonavir, rosuvastatina, saquinavir, simvastatina, visastatina, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BMS- 180431, BMY-21950, compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 5.753.675; 5.691.322; 5.506.219; 4.686.237; 4.647.576; 4.613.610; 4.499.289, y similares), derivados de acido ffbrico (tales como gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, AHL-157 y similares), agonistas de PPAR-alfa (tales como GlaxoSmithKline 590735 y similares), agonistas de PPAR-delta (tales como GlaxoSmithKline 501516 y similares), inhibidores de la acil- coenzima A:colesterol aciltransferasa (tales como avasimibe, eflucimibe, eldacimibe, lecimibida, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, C1-1011, DUP-129, U-73482, U-76807, TS-962, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR- 129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-27677, FCE-28654, YIC- C8-434, CI-976, RP-64477, F-1394, CS-505, CL-283546, YM-17E, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004 y similares), probucol, agonistas del receptor de la hormona tiroidea (tales como liotironina, levotiroxina, KB-2611, GC- 1 y similares), inhibidores de la absorcion de colesterol (tales como ezetimibe, SCH48461 y similares), inhibidores de fosfolipasa A2 asociada a lipoprotefna (tales como rilapladib, darapladib y similares), inhibidores de la protefna de transferencia de trigliceridos microsomicos (tales como CP-346086, BMS-201038, compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 5.595.872; 5.739.135; 5.712.279; 5.760.246; 5.827.875; 5.885.983; 5.962.440; 6.197.798; 6.617.325; 6.821.967; 6.878.707, y similares), activadores del receptor de lipoprotefna de baja densidad (tales como LY295427, MD-700 y similares), inhibidores de la lipoxigenasa (tales como compuestos descritos en los documentos WO 97/12615, WO 97/12613, WO 96/38144 y similares), inhibidores de la carnitina palmitoil-transferasa (tales como etomoxir y similares), inhibidores de la escualeno sintasa (tales como YM-53601, TAK-475, SDZ-268- 198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, compuestos descritos en las patentes de Estados Unidos n.° 5.712.396; 4.924.024; 4.871.721, y similares), derivados de acido nicotfnico (tales como acipimox, acido nicotfnico, ricotinamida, nicomol, niceritrol, nicorandilo y similares), secuestrantes de acidos biliares (tales como colestipol, colestiramina, colestilan, colesevelam, GT-102-279 y similares), inhibidores del cotransportador de sodio/acido biliar (tales como 264W94, S-8921, SD-5613 y similares), e inhibidores de protefnas de transferencia de ester de colesterol (tales como torcetrapib, JTT-705, PNU-107368E, SC-795, CP-529414 y similares).
Los ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para su uso junto con el compuesto cristalino de la presente invencion incluyen inhibidores de la recaptacion de la serotonina-norepinefrina (tales como sibutramina, milnacipran, mirtazapina, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina y similares), inhibidores de la recaptacion de la norepinefrina- dopamina (tales como radafaxina, bupropion, aminaptina y similares), inhibidores de la recaptacion de serotonina- norepinefrina-dopamina (tal como tesofensina y similares), inhibidores selectivos de la recaptacion de la serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y similares), inhibidores selectivos de la recaptacion de la norepinefrina (tales como reboxetina, atomoxetina y similares), estimulantes de la liberacion de la norepinefrina (tales como rolipram, YM-992 y similares), anorexfgenos (tales como anfetamina,
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metanfetamina, dextroanfetamina, fentermina, benzfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropion, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fenilpropanolamina y similares), agonistas de la dopamina (tales como ER-230, doprexina, mesilato de bromocriptina y similares), antagonistas de la H3-histamina (tales como impentamina, tioperamida, ciproxifan, clobenpropit, GT-2331, GT-2394, A-331440, y similares), agonistas del receptor 5-HT2c (tales como 1-(m-clorofenil)piperazina (m-CPP), mirtazapina, APD-356 (lorcaserina), SCA-136 (vabicaserina), ORG- 12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER- 8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, MK-212, BVT,933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 y similares (vease, por ejemplo, Nilsson B M, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034)), agonistas del receptor beta-3 adrenergico (tales como L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS- 194449, BRL-37344, CP-331679, CP-331648, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY- 377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 y similares), agonistas de la colecistoquinina (tales como SR-146131, SSR-125180, BP-3,200, A-71623, A-71378, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, GW-5823, y similares), combinaciones de antidepresivos/inhibidores de acetilcolinasterasa (tales como venlafaxina/rivastigmina, sertralina/galantamina y similares), inhibidores de lipasa (tales como orlistat, ATL-962 y similares), agentes anti- epilepticos (tales como topiramato, zonisamida y similares), leptina, analogos de leptina y agonistas del receptor de leptina (tales como LY-355101 y similares), antagonistas y moduladores del receptor de neuropeptido Y (NPY) (tales como SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J- 115814 y similares), factor neurotrofico ciliar (tal como Axokine y similares), agonistas del receptor beta de la hormona tiroidea (tales como KB-141, GC-1, GC-24, GB98/284425 y similares), antagonistas del receptor canabinoide CB1 (tales como rimonabant, SR147778, SLV 319 y similares (vease, por ejemplo, Antel J y col., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016)), antagonistas del receptor de la hormona de concentracion de melanina (tales como GlaxoSmithKline 803430X, GlaxoSmithKline 856464, SNAP-7941, T-226296 y similares (vease, por ejemplo, Handlon AL y Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022)), agonistas del receptor de melanocortin-4 (incluyendo PT-15, Ro27-3225, THIQ, NBI 55886, NBI 56297, NBI 56453, NBI 58702, NBI 58704, MB243 y similares (vease, por ejemplo, Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043)), antagonistas selectivos del receptor muscarfnico M1 (tales como telenzepina, pirenzepina y similares), antagonistas del receptor opioide (tales como naltrexona, metilnaltrexona, nalmefeno, naloxona, alvimopan, norbinaltorfimina, nalorfina y similares), y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de agentes antihipertensores y agentes para tratar la insuficiencia cardiaca cronica, aterosclerosis o enfermedades relacionadas adecuadas para su uso junto con el compuesto cristalino de la presente invencion incluyen bimoclomol, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (tales como captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo y similares), inhibidores de la endopeptidasa neutra (tales como tiorfan, omapatrilat, MdL-100240, fasidotrilo, sampatrilat, GW-660511, mixanprilo, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotrilo y similares), antagonistas del receptor de angiotensina II (tales como candesartan cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan medoxomilo, telmisartan, valsartan, tasosartan, enoltasosartan y similares), inhibidores de la enzima convertidora endotelina (tales como CGS 35066, CGS 26303, CGS-31447, SM-19712 y similares), antagonistas del receptor de endotelina (tales como tracleer, sitaxsentan, ambrisentan, L-749805, TBC- 3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 y similares), agentes diureticos (tales como hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, triclormetiazida, indapamida, metolazona, furosemida, bumetanida, torsemida, clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, hidroflumetiazida, tripamida, mefrusida, bencilhidroclorotiazida, penflutizida, meticlotiazida, azosemida, acido etacrfnico, torasemida, piretanida, meticrane, canrenoato de potasio, espironolactona, triamtereno, aminofilina, cicletanina, LLU-alfa, PNU-80873A, isosorbida, D-manitol, D-sorbitol, fructosa, glicerina, acetazolamida, metazolamida, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan, conivaptan y similares), antagonistas de los canales de calcio (tales como amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipeno, nimodipina, verapamilo, S- verapamilo, aranidipina, efonidipina, barnidipina, benidipina, manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, pranidipina, lercanidipina, isradipina, elgodipina, azelnidipina, lacidipina, vatanidipina, lemildipina, diltiazem, clentiazem, fasudilo, bepridilo, gallopamilo y similares), agentes antihipertensores vasodilatadores (tales como indapamida, todralazina, hidralazina, cadralazina, budralazina y similares), beta bloqueantes (tales como acebutolol, bisoprolol, esmolol, propanolol, atenolol, labetalol, carvedilol, metoprolol y similares), agentes bloqueantes simpaticos (tales como amosulalol, terazosina, bunazosina, prazosina, doxazosina, propranolol, atenolol, metoprolol, carvedilol, nipradilol, celiprolol, nebivolol, betaxolol, pindolol, tertatolol, bevantolol, timolol, carteolol, bisoprolol, bopindolol, nipradilol, penbutolol, acebutolol, tilisolol, nadolol, urapidilo, indoramina y similares), agonistas del adrenoceptor alfa-2 (tales como clonidina, metildopa, CHF-1035, guanabenz acetato, guanfacina, moxonidina, lofexidina, talipexol y similares), agentes antihipertensores de accion central (tales como reserpina y similares), inhibidores de la agregacion de trombocitos (tales como warfarina, dicumarol, fenprocoumon, acenocoumarol, anisindiona, fenindiona, ximelagatran y similares), y agentes antiplaquetarios (tales como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato etilo, sarpogrelato, dilazep, rapidilo, beraprost y similares).
Ademas, en otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende cantidades eficaces de una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, y al menos un miembro seleccionado del grupo de agentes terapeuticos
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enumerados anteriormente como componentes de combinacion, en un excipiente farmaceuticamente aceptable.
El compuesto cristalino de la presente invencion tambien es util para metodos de tratamiento de trastornos de la glucosa. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto para su uso en un metodo para disminuir la glucosa en sangre en un sujeto que lo necesite, incluyendo el metodo administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composicion que comprende una forma cristalina del compuesto de la presente invencion. En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto para su uso en un metodo de reduccion de los niveles en plasma de hemoglobina glicada (HbA1c) en un sujeto que lo necesite, incluyendo el metodo administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composicion que comprende una forma cristalina del compuesto de la presente invencion. En otras realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona un compuesto para su uso en un metodo para aumentar la excrecion de glucosa en la orina de un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho metodo administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composicion que comprende una forma cristalina del compuesto de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar profilacticamente para evitar o retardar la aparicion o progresion de una enfermedad o afeccion (tal como hiperglucemia), o terapeuticamente para lograr un efecto deseado (tal como un nivel deseado de glucosa en suero) durante un periodo de tiempo sostenido.
La forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol puede administrarse a un sujeto, por ejemplo, un paciente humano, un animal domestico tal como un gato o un perro, independientemente o junto con un componente de combinacion, en la forma de sus sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos, o en forma de una composicion farmaceutica en donde los compuestos y/o componentes de combinacion se mezclan con vehfculos o excipiente o excipientes adecuados en una cantidad terapeuticamente eficaz. Por consiguiente, la forma cristalina de (2s,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, y un agente activo adicional a combinar con la misma, se puede encontrar presente en una formulacion individual, por ejemplo una capsula o comprimido, o en dos formulaciones separadas, que pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, en la forma de un kit que comprende numeros seleccionados de dosis de cada agente.
La dosificacion apropiada del compuesto variara de acuerdo con la via de administracion y la formulacion elegidas de la composicion, entre otros factores, tales como la respuesta del paciente. La dosificacion se puede aumentar o disminuir con el paso del tiempo, segun requiera un paciente individual. Inicialmente se puede dar a un paciente una dosis baja, que se aumenta entonces hasta una dosificacion eficaz tolerable por el paciente. Normalmente, una dosificacion util para los adultos puede ser de 1 a 2000 mg, preferiblemente de 1 a 200 mg, cuando se administra por via oral, y de 0,1 a100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, cuando se administra por via intravenosa, administrada en cada caso de 1 a 4 veces por dfa. Cuando un compuesto de la invencion se administra junto con otro agente terapeutico, una dosificacion util del componente de combinacion puede ser de un 20 % a un 100 % de la dosis normalmente recomendada.
la cantidad y el intervalo de dosificacion se pueden ajustar individualmente para proporcionar unos niveles en plasma de los compuestos activos que sean suficientes para mantener un efecto terapeutico. Preferiblemente, los niveles en suero terapeuticamente eficaces se lograran al administrar dosis diarias individuales, pero en la invencion se incluyen programaciones de dosis diarias multiples eficaces. En los casos de administracion local o captacion selectiva, la concentracion local eficaz del farmaco puede no estar relacionada con la concentracion en plasma. Un experto en la tecnica sera capaz de optimizar las dosificaciones locales terapeuticamente eficaces sin experimentacion innecesaria.
VI. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invencion de ninguna manera. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente una diversidad de parametros no crfticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados.
Los nombres de compuestos mostrados en los siguientes ejemplos se obtuvieron de las estructuras mostradas usando el algoritmo CambridgeSoft Struct=Name como se implementa en la version 10.0 de ChemDraw Ultra. Salvo que se indique de otro modo, las estructuras de compuestos sintetizados en los ejemplos posteriores se confirmaron usando los siguientes procedimientos:
(1) Los espectros de masas de cromatograffa de gases con ionizacion por electronebulizacion (MS ESI) se obtuvieron con un espectrometro de masas Agilent 5973N equipado con un cromatografo de gases Agilent 6890 con una columna HP-5 MS (recubrimiento de 0,25 pm; 30 m x 0,25 mm). La fuente de iones se mantuvo a 230 °C y los espectros se exploraron de 25-500 amu a 3,09 s por exploracion.
(2) Los espectros de masas de cromatograffa lfquida de alta presion (LC-MS) se obtuvieron usando un aparato Finnigan Surveyor HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna XB-C18 (4,6 x 50 mm, 5 pm), y un espectrometro de masas de trampa de iones Finnigan
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LCQ con ionizacion por electronebulizacion. Los espectros se exploraron de 80 a 2000 amu usando un tiempo de iones variable de acuerdo con el numero de iones en la fuente. Los eluyentes fueron B: acetonitrilo y D: agua. La elucion en gradiente de un 10 % a un 90 % de B en 8 min a un caudal de 1,0 ml/min se usa con una retencion final a un 90 % de B de 7 min. El tiempo de ejecucion total es de 15 min.
(3) La espectroscopfa de RMN unidimensional rutinaria se realizo en espectrometros Varian Mercury-Plus de 400 MHz o de 300 MHz. Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos de Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd. y se transfirieron a tubos de RMN de ID de 5 mm. Los espectros se adquirieron a 293 K. Los desplazamientos qufmicos se registraron en la escala de ppm y se referenciaron a las senales de disolvente apropiadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2Cl2 y 7,26 ppm para CDCb para los espectros de 1H.
Cuando se usan las siguientes abreviaturas y acronimos por la totalidad de la divulgacion, estos tienen los siguientes significados: ACN, acetonitrilo; Ac2O, anhfdrido acetico; AcOEt, acetato de etilo; AcOH, acido acetico; AlBr3, bromuro de aluminio; AlCb, cloruro de aluminio; BBr3, tribromuro de boro; BF3Et2O, eterato trifluoruro de boro; n-BuLi, n-butil litio; s-BuLi, s-butil litio; t-BuLi, f-butil litio; t-BuOK, terc-butoxido de potasio; CaCb, cloruro de calcio; calc., calculado; CD3OD, metanold CDCb, cloroformo-d; CF3SO3H, acido trifluorometanosulfonico; CH2Cl2, cloruro de metileno; CH2I2, yoduro de metileno; CH3CN, acetonitrilo; (COCl)2, cloruro de oxalilo; DAST, trifluoruro de (dietilamino)azufre; DCM, diclorometano; DIAD, azodicarboxilato de diisopropilo; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DMEM, medio Eagle modificado de Dulbecco; DMF, W,W-dimetilformamida; dMf, peryodinano de Dess-Martin; DMSO, dimetilsulfoxido; AE, acetato de etilo; equiv. equivalentes; ESI, ionizacion por electronebulizacion; Et, etilo; Et3SiH, trietilsilano; EtOAc, acetato de etilo; EtOH, etanol; FBS, suero fetal bovino; h, hora; H2, gas hidrogeno; H2SO4, acido sulfurico; Hepes, acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfonico; 1H RMN, resonancia magnetica nuclear de protones; HpLC, cromatograffa lfquida de alto rendimiento; IPA, alcohol isopropflico (2-propanol); IPC, Control en proceso; K2CO3, carbonato potasico; K2CrO7, dicromato de potasio; KOH, hidroxido potasico; LC-ESI-MS, cromatograffa lfquida - ionizacion por electronebulizacion - espectrometrfa de masas; LC-MS, cromatograffa lfquida - espectroscopfa de masas; Me, metilo; MeOH, metanol; MeSO3H, acido metanosulfonico; Mg, magnesio; MgCl2, cloruro de magnesio; min, minuto; MS, espectroscopfa de masas; MsOH, acido metanosulfonico; NaH, hidruro sodico; NaHCO3, bicarbonato sodico; NaOAc, acetato sodico; NaOH, hidroxido sodico; Na2SO4, sulfato sodico; NH4Cl, cloruro de amonio; Pd/C, paladio sobre carbono; PE, eter de petroleo; Ph, fenilo; POCb, oxicloruro de fosforo; PPh3, trifenilfosfina; Fr, factor de retencion; ta, temperatura ambiente; SOCb, cloruro de tionilo; TBAI, yoduro de tetrabutilamonio; TFA, acido trifluoroacetico; THF, tetrahidrofurano; TLC, cromatograffa de capa fina; TMS, trimetilsililo; T ris, trishidroximetilaminometano (or 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol).
Ejemplo 1. Preparacion de (2S,3R,4R,5S,6R)-2'-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi) bencil)fenil)-6-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, complejo bis(L-prolina)
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5 Preparacion de 2-ciclopropoxietanol (1)
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A una suspension de polvo de Mg (86,7 g, 3,6 mol) y yodo (cat.) en THF anhidro (0,7 l) se le anadio lentamente 1,210 dibromoetano (460 g, 2,4 mol) en THF anhidro (2 l) lentamente a una velocidad para mantener la temperature interna entre 40-55 °C. Despues de la adicion, se anadio gota a gota una solucion de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (100 g, 0,56 mol) en THF anhidro (750 ml). La mezcla de reaccion se mantuvo a 40-55 °C durante 16 h y se inactivo mediante la adicion de una solucion acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y se concentro para dar el producto del tftulo (27 g) en forma de un 15 aceite de color amarillo, que se uso directamente sin purificacion adicional.
Ejemplo 1B
Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de 2-ciclopropoxietilo (2)
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A una solucion agitada de hidroxido sodico (32 g, 0,8 mol) en agua (180 ml) y THF (180 ml) se le anadio el Ejemplo 1A (27 g, 0,26 mol) de -5 a 0 °C. Posteriormente, se anadio gota a gota una solucion de cloruro de p-toluenosulfonilo 5 (52 g, 0,27 mol) en THF (360 ml). La mezcla de reaccion se mantuvo de -5 a 0 °C durante 16 h. Despues, la mezcla
de reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (53,3 g). Se uso directamente sin purificacion adicional.
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Ejemplo 1C
Preparacion de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol (3)
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A una solucion agitada de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxibencil)benceno (747 g, 2,31 mol) en diclorometano se le anadio tribromuro de boro (1,15 kg, 4,62 mol) lentamente a -78 °C. La mezcla de reaccion se dejo elevar a temperatura ambiente. Cuando la reaccion estaba completa segun se midio por TLC, la reaccion se interrumpio con agua. La 20 mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico saturado, agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo se recristalizo en eter de petroleo para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (460 g, rendimiento del 68%). 1H RMN (CDCb, 400 MHz): 6 7,23~7,29 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,00 (s, 2H).
25 Ejemplo 1D
Preparacion de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)benceno (4)
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Una mezcla del Ejemplo 1C (56,7 g, 210 mmol) y Cs2CO3 (135 g, 420 mmol) en DMF (350 ml) se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se anadio el Ejemplo 1B (53,3 g, 210 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyo con agua (3 l) y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna 35 ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo:acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del tftulo en forma de un lfquido (51 g, rendimiento del 64%). 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 6 7,22~7,29 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 0,62-0,66 (m, 2H), 0,49-0,52(m, 2H).
40 Ejemplo 1E
Preparacion de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi) bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-
metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (5)
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A una solucion agitada del Ejemplo 1D (213 g) en THF anhidro/tolueno (1:2 (v/v), 1,7 l) en una atmosfera de argon se le anadio gota a gota n-BuLi (2,5 M hexano, 245,9 ml) a -60 ± 5 °C. La mezcla se agito durante 30 min antes de transferirse a una solucion agitada de 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-p-D-glucolactone (310,5 g) en tolueno (1,6 l) a -60 ± 50 5 °C. La mezcla de reaccion se agito continuamente a -60 ± 5 °C durante 1 h antes de la inactivacion con una
solucion acuosa de cloruro de amonio saturado (1,5 l). Despues, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente
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y se agito durante 1 h. La capa organica se separo y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se disolvio en metanol (450 ml) y se anadio acido metanosulfonico (9,2 ml) a 0 °C. La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 20 h. Se inactivo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico (50 g) en agua (500 ml) y se anadio mas cantidad de agua (900 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se usaron directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 1F
Preparacion de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi) bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol, complejo bis(L-prolina) (7)
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A una solucion agitada del Ejemplo 1E en ChhCh/CI-bCN (650 ml:650 ml) a -5 °C se le anadio trietilsilano (28,2 ml, 563 mmol) y seguido de BF3Et2O (52,3 ml, 418,9 mmol). La reaccion se agito durante 16 h mientras la temperatura se dejo calentar a temperatura ambiente gradualmente. La reaccion se interrumpio con una solucion acuosa de bicarbonato sodico saturado a pH 8,0. Los volatiles organicos se eliminaron al vacfo. El residuo se repartio entre acetato de etilo (2,25 l) y agua (2,25 l). La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto 6 (230 g, pureza del 82,3%). Este producto y L-prolina (113,7 g) en EtOH/H2O (15:1 v/v, 2,09 l) se agitaron a 80 °C durante 1 h cuando se convirtio en una solucion transparente. Se anadio gota a gota hexano (3,0 l) en la solucion caliente anterior durante 50 min, manteniendose la temperatura a aproximadamente 60 °C. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. El solido se filtro, se lavo con EtOH/ H2O (15:1 (v/v), 2 x 300 ml), hexano (2 x 900 ml), y se seco a 45 °C al vacfo durante 10 h para dar el compuesto del tftulo puro 7 en forma de un solido de color blanco (209 g). Pureza (HPLC) del 99,2% (UV). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 6 7,25~7,34 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03-4,11 (m, 5H), 3,96-4,00 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 3H), 3,68-3,72 (m, 1H), 3,36-3,46 (m, 6H), 3,21-3,30 (m, 3H), 2,26-2,34 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 1,94-2,02 (m, 4H), 0,56-0,57 (m, 2H), 0,52-0,53(m, 2H).
Ejemplo 2. Preparacion directa del compuesto cristalino 8 a partir del Complejo 7
Este ejemplo ilustra la preparacion de una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
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En un matraz de 4 bocas de 5,0 l equipado con un agitador mecanico se anadieron el co-cristal de partida (150,0 g) y metanol (300 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente con agitacion mecanica (agitador de anclaje, 2 palas, 9 cm) hasta que se formo una solucion/suspension turbia, a la que se le anadio gota a gota agua destilada (1500 ml) a una velocidad de ~12,5 ml/min. A medida que la mezcla se calento desde la exotermia de la adicion de agua a metanol, la mezcla se volvio transparente despues de anadir aproximadamente de 1/5 a 1/3 del agua. Despues de que se completara la adicion, la reaccion se agito continuamente a 80 rpm durante 5 h mas. La mezcla de reaccion se filtro sobre un papel de filtro de velocidad media y la torta de filtro se lavo con agua destilada (450 ml y despues 300 ml) y se seco al vacfo usando una bomba de aceite (~6 mm de Hg) a 45 °C durante 48 horas para dar el producto diana en forma de un solido cristalino de color blanco (94,2 g, rendimiento del 93,9%, pureza (HPLC): 99,3%).
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Este ejemplo ilustra condiciones alternativas para preparar el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol cristalino.
Procedimiento A:
Un matraz de 4 bocas de 250 ml se cargo con el complejo de partida (10,0 g) y metanol (33,5 ml). Despues de calentar a reflujo durante 20 min con agitacion mecanica, se formo una solucion transparente. Se le anadio gota a gota lentamente agua (67,0 ml) durante 20 min. La mezcla de reaccion se enfrio lentamente a temperatura ambiente (25 °C) en un bano de aceite y se agito durante 3 h mas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro mediante papel de filtro y la torta de filtro se lavo con agua (2 x 20 ml), se seco al vacfo a 65 °C durante 8 h para dar un solido cristalino de color blanco. Rendimiento: 6,0 g (89,6%)
Procedimiento B:
Un matraz de 4 bocas de 250 ml se cargo con el complejo de partida (10,0 g) y metanol (33,5 ml). Despues de la agitacion durante 20 min con agitacion mecanica, los solidos no se disolvieron por completo. Se anadio lentamente gota a gota agua (67,0 ml) durante 20 min. Al principio todos los solidos restantes se disolvieron y despues comenzaron a formarse nuevos cristales. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h mas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro sobre papel de filtro y la torta de filtro se lavo con agua (2 x 20 ml), se seco al vacfo a 65 °C durante 8 h para dar un solido cristalino de color blanco. Rendimiento: 6,0 g (89,6%).
Los procedimientos A y B se resumen en la tabla a continuacion con otras condiciones para preparar el 8 cristalino directamente a partir del complejo 7.
Tabla 1. Tabla resumen de condiciones de cristalizacion
Complejo (g)
Metanol (ml) Agua (ml) Temp. (°C) Rendimient o (%)
4,0
20,0 80,0 70 87,4
10,0
33,5 67,0 25 89,6
10,0
33,5 100,0 25 91,1
10,0
33,5 67,0 70 89,6
Ejemplo 4. Preparacion directa del compuesto cristalino 8 a partir del Complejo 7
Este ejemplo ilustra la preparacion de una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi) bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
El compuesto 7 (14,0 kg) se disolvio en metanol (36,2 kg) y agua desionizada (DI) (11,2 kg) y despues se filtro. Se anadio mas cantidad de agua DI (41,3 kg) y despues se anadieron cristales de siembra a 35 ± 5 °C para cristalizar el compuesto 8 de la solucion. Se anadio mas cantidad de agua DI (41,3 kg) para completar la precipitacion. La suspension resultante se filtro, y los solidos de producto se aclararon en el filtro con agua DI, se transfirieron a bandejas, y se secaron al vacfo a ~65 °C para proporcionar 8,75 kg del compuesto 8.
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En un reactor revestido de vidrio de 200 l equipado con un agitador de paletas de doble nivel y un condensador de vidrio se anadieron secuencialmente el complejo 7 (7,33 kg), acetato de etilo (67,5 kg) y agua pura (74,0 kg). La mezcla se calento a reflujo y se agito a reflujo durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a aproximadamente 50 °C y la capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (34,0 kg). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua pura (3 x 74,0 kg) (la prueba IPC mostro que los criterios de IPC para el residuo de L-prolina se cumplieron despues de tres lavados con agua). La mezcla se concentro a 40 °C al vacfo (~15 mmHg) durante 3 h hasta que el nivel del lfquido cayo por debajo de la pala del agitador de nivel inferior. La mezcla (18 kg) se descargo y se transfirio a un evaporador rotatorio de 20 l. La mezcla se concentro al vacfo (40 °C, ~5 mmHg) hasta un volumen mfnimo. La cantidad traza restante de acetato de etilo se elimino por destilacion azeotropica a 40 °C al vacfo con metanol (10 kg). El residuo se seco al vacfo de una bomba de aceite (~6 mmHg) a 40 °C durante 10 h para dar 8 en forma de un solido de color blanco amorfo (4,67 kg, pureza (HPLC): 99,2%) que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
La recristalizacion se realizo mediante las siguientes etapas. En un reactor revestido de vidrio de 100 l equipado con un agitador de palas de doble nivel y un condensador de vidrio se anadieron el 8 amorfo anterior (4,67 kg) y metanol (18,0 kg). La mezcla se calento a reflujo a 70 °C durante 30 min hasta que se formo una solucion transparente, a la que se le anadio agua pura (45,0 kg) durante 2 horas. Despues de que se completara la adicion (la temperatura de reaccion estaba a 41 °C), la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reaccion se filtro y la torta humeda se lavo con agua pura (2 x 15 kg) y se seco al vacfo a 55~60 °C durante 12 horas para dar el producto diana en forma de un solido cristalino de color blanquecino (3,93 kg, rendimiento: 84% en dos etapas; pureza (HPLC): 99,7%).
Ejemplo 6. Preparacion directa del compuesto cristalino 8 a partir de 8 amorfo
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Un matraz de 4 bocas de 5 l se cargo con 8 (amorfo), 116 g, y metanol (580 ml). La mezcla de reaccion se calento a 60 °C con agitacion mecanica y la solucion se volvio transparente. Se anadio gota a gota agua (2320 ml) a la solucion de reaccion a 40 ml/min a 50 °C. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro y la torta de filtro se lavo con agua (2 x 200 ml), se seco al vacfo a 55 °C durante 12 horas, para proporcionar 8 cristalino de color blanco. El rendimiento es de 112,8 g (97,2%).
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Este ejemplo ilustra la preparacion de una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
Un matraz de 4 bocas de 250 ml se cargo con 6 (12,0 g, Pureza HPLC: 88,3%) y metanol (48 ml). Despues del calentamiento a reflujo durante 30 min con agitacion magnetica (120 RPM), se anadio gota a gota agua (72 ml) a la solucion anterior durante 20 min. Despues del calentamiento a reflujo durante 30 min mas, la mezcla se enfrio lentamente de 40 a 45 °C, y se anadio el cristal de siembra (10 mg). Despues de agitar durante 2 horas mas de 35 a 40 °C, la mezcla se enfrio lentamente de 20 a 25 °C y se agito durante 16 horas mas. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con agua (2 x 24 ml), se seco al vacfo de 60 a 65 °C durante 12 horas, para proporcionar 8 cristalino de color blanquecino. El rendimiento es de 10,6 g (88,3%). Pureza HPLC: 91,8%.
Ejemplo 8. Preparacion directa del compuesto cristalino 8 a partir de 6 en bruto (sin cristal de siembra)
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Este ejemplo ilustra la preparacion de una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
Un matraz de 3 bocas de 100 ml se cargo con 6 (5,0 g, Pureza HPLC: 90,7%) y metanol (20 ml). Despues del calentamiento a reflujo durante 30 min con agitacion magnetica (120 RPM), se anadio gota a gota agua (30 ml) a la solucion anterior durante 20 min. Despues del calentamiento a reflujo durante 30 min mas, la mezcla se enfrio lentamente de 20 a 25 °C durante 3 horas. Despues de agitar durante 60 horas mas de 20 a 25 °C, la mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con agua (2 x 10 ml), se seco al vacfo de 60 a 65 °C durante 12 horas, para proporcionar 8 cristalino de color blanquecino. El rendimiento es de 4,3 g (86%). Pureza HPLC: 92,6%.
Ejemplo 9. Preparacion del compuesto cristalino 8 por un disolvente individual
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Este ejemplo ilustra la preparacion de una forma cristalina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
Una botella de vidrio de 40 ml se cargo con (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (300 mg, Pureza HPLC: 99,6%) y (10 ml). Despues de agitar durante 15 min de 20 a 25 °C, el solido se disolvio absolutamente. La solucion se mantuvo en reposo pero permitio que el disolvente se evaporara lentamente. Despues de 2 semanas, solo quedaban aproximadamente 2 ml de etanol y se formaron muchos cristales en forma de aguja. La mezcla se filtro, se seco al vacfo de 60 a 65 °C durante 12 horas, para proporcionar 8 cristalino de color blanco. El rendimiento es de 246 mg (82%). Pureza HPLC: 99,7%.
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Se disolvieron aproximadamente 100 mg del compuesto cristalino 8 con una cantidad minima de disolvente a aproximadamente 60 °C. La solucion se filtro y se separo en dos partes, con una parte enfriada en un bano de hielo y agitada (rapido), y la otra parte se dejo enfriar de forma natural por exposicion a la atmosfera y temperatura ambiente (lento). Los solidos se recogieron en un filtro, se secaron y se analizaron por XRPD. La tabla a continuacion resume los disolventes y los resultados de la recristalizacion. Todos los cristales formados son identicos al XRPD del material de partida.
Tabla 2. Resumen de cristalizacion del Compuesto 8 a
partir de soluciones saturadas en caliente
Disolventes
Metodos1 Resultados2
ACN
rapido lento Cristal, sin cambio Cristal, sin cambio
EtOH al 95%
rapido lento Cristal, sin cambio Cristal, sin cambio
EtOAc
rapido lento Cristal, sin cambio Cristal, sin cambio
IPA
rapido lento Cristal, sin cambio Cristal, sin cambio
Butanol
rapido lento Cristal, sin cambio Cristal, sin cambio
Butanona
rapido lento Cristal, sin cambio Cristal, sin cambio
1,4-dioxano-Heptano (1:1)
rapido lento Cristal, sin cambio Sin cristal
IPA-EtOAc (1:1)
rapido lento Cristal, sin cambio Cristal, sin cambio
''Rapido = enfriamiento en un bano de hielo; lento = enfriamiento por exposicion a atmosfera y temperatura ambiente. 2 Sin cambio = XRPD del producto identico al XRPD del material de partida.
Ejemplo 11. Baja higroscopicidad del compuesto cristalino 8
La tendencia hacia la higroscopicidad del compuesto cristalino 8 en forma de polvo se ensayo al 75% y al 92,5% de humedad relativa a 25 °C durante hasta 10 dfas. Reactivos incluidos: (1) agua: interno, MilliQ, 18,2 Mq; (2) NaCl: grado AR; (3) KNO3: grado AR; (4) solucion saturada de NaCl con solido de NaCl adicional durante 25 °C/75% de HR de control; y (5) solucion saturada de KNO3 con solido de KNO3 adicional durante 25 °C/92,5% de HR de control. El equipo usado inclufa (1) desecadores, 240 mm de DI; y (2) botellas de pesaje con tapas: 50 mm de DI x 30 mm de altura.
Las soluciones saturadas de sal y los solidos se transfirieron a desecadores individuales, y se equilibraron a 25 °C al menos durante una noche para alcanzar las lecturas de humedad relativa deseadas. Se colocaron cuatro botellas de pesaje en cada desecador y se equilibraron durante una noche. Las botellas de pesaje vacfas se pesaron y se registraron los pesos de tara (W1). Se anadieron 0,5 g del compuesto cristalino 8 en tres botellas de pesaje en cada desecador para formar una capa fina con un espesor de 1-2 mm. Se registro el peso de la muestra en cada botella (W2). Se uso una botella de pesaje vacfa para la calibracion en blanco. Las botellas se dejaron en cada desecador con las tapas abiertas. Las tapas se cerraron y cada botella se peso con precision los dfas 1, 5 y 10 (W3). Las botellas se devolvieron a cada desecador con las tapas abiertas inmediatamente despues del pesaje.
Se uso la siguiente formula para calcular el aumento de peso:
W2-W1-W2- WB
% de aumento de peso = x 100%
Wb = el aumento de peso de la botella de pesaje vacfa.
Tabla 3. Resultados del ensayo del compuesto cristalino 8 a 25 °C/75% de HR.
Peso
Botella vacfa Peso de la muestra Aspecto Botella + Muestra Peso de la muestra Aumento de peso Aspecto
Inicial 1 dfa
1
30,36142 0,50434 Polvo de color 30,86727 0,50585 0,32914% Polvo de color
blanco blanco
2
32,96588 0,50631 Polvo de color 33,47323 0,50735 0,23503% Polvo de color
blanco blanco
3
31,27798 0,50066 Polvo de color 31,77934 0,50136 0,16978% Polvo de color
blanco blanco
Blanco
31,92783 31,92768 -0,00015
Promedio
0,24465%
5 dfas
1
30,86648 0,50506 0,10509% Polvo de color
blanco
2
33,47339 0,50751 0,19948% Polvo de color
blanco
3
31,77962 0,50164 0,15779% Polvo de color
blanco
Blanco
31,92802 0,00019
Promedio
0,15412%
10 dfas
1
30,86738 0,50596 0,35095% Polvo de color
blanco
2
33,47321 0,50733 0,23108% Polvo de color
blanco
3
31,77947 0,50149 0,19574% Polvo de color
blanco
Blanco
31,92768 -0,00015
Promedio
0,25926%
Tabla 4. Resultados del ensayo del compuesto cristalino 8 a 5 °C/92,5 % de HR.
Botella vacfa Peso de la muestra Aspecto Botella + Muestra Peso de la muestra Aumento de peso Aspecto
Inicial 1 dfa
1
34,11948 0,50356 Polvo de color blanco 34,62330 0,50382 0,05362% Polvo de color blanco
2
30,13094 0,50215 Polvo de color blanco 30,63360 0,50266 0,10355% Polvo de color blanco
3
33,01277 0,50546 Polvo de color blanco 33,51923 0,50646 0,19982% Polvo de color blanco
Blanco
40,35822 40,35821 -0,00001
Promedio
0,11900%
5 dfas
1
34,62358 0,50410 0,04170% Polvo de color blanco
2
30,63446 0,50352 0,20711% Polvo de color blanco
3
33,51977 0,50700 0,23939% Polvo de color blanco
Blanco
40,35855 0,00033
Promedio
0,16273%
10 dfas
1
34,62472 0,50524 0,26015% Polvo de color blanco
2
30,63428 0,50334 0,16330% Polvo de color
5
10
15
20
25
„ , Peso de la Botella vacia . muestra Aspecto Botella + Muestra Peso de la muestra Aumento de peso Aspecto
blanco
3
33,51994 0,50717 0,26511% Polvo de color blanco
Blanco
40,35859 0,00037
Promedio
0,22952%
Los aumentos de peso del compuesto cristalino 8 en muestras de polvo al 75% y una humedad relativa del 92,5% a 25 °C durante 10 dfas estaban por debajo del 0,26%. Por lo tanto, el compuesto cristalino 8 en forma de polvo presento una baja higroscopicidad en las condiciones de estudio.
Ejemplo 12. Preparacion de capsulas que contienen el compuesto cristalino 8
Para preparar capsulas que conteman el compuesto cristalino 8, se mezclaron el compuesto y la celulosa microcristalina silicificada (Prosolv HD90) y despues se cribaron a traves de un tamiz #30 en una bolsa de polietileno. Se elimino una porcion de la mezcla del compuesto cristalino 8/Prosolv HD90. El estearato de magnesio se tamizo a traves de un tamiz #30 en esta porcion y se mezclo la mezcla. La porcion de 3 componentes se devolvio a la mezcla mas grande del compuesto 8/Prosolv HD90, y la mezcla se mezclo adicionalmente. La mezcla final se coloco en una bolsa de polietileno. Las cubiertas vacfas de la capsula (Tamano 2) se pesaron para determinar el peso promedio de la capsula. La mezcla final en la bolsa de polietileno se suministro a un encapsulador MG2 Planeta y se cargaron aproximadamente 100 mg de la mezcla final en cada capsula. Aproximadamente cada 5 a 10 minutos, las capsulas cargadas se muestrearon para determinar un peso de llenado aceptable. Esto se logro muestreando 10 capsulas cargadas, pesando cada capsula cargada y comparando los resultados con el peso teorico promedio de una capsula mas la carga de 100 mg de mezcla deseada. Se inspeccionaron visualmente otras 10 capsulas en busca de grietas, virutas, abolladuras, marcas inesperadas, y cierres. Si es necesario, la encapsulacion y el proceso de carga de la mezcla se pueden ajustar para mantener el relleno adecuado del peso diana en las capsulas. Las capsulas aceptables se colocaron en una bolsa de polietileno con doble revestimiento para su posterior procesamiento. Las capsulas cargadas se clasificaron por peso de forma electronica, con capsulas rellenas de bajo y alto peso rechazadas, y capsulas rellenas de peso aceptable enviadas para su posterior procesamiento. Las capsulas verificadas de peso aceptable se pulieron y se colocaron en bolsas dobles de polietileno.
Tabla 5. Componentes de capsulas de 20 mg con 8 cristalino
Componente
Cantidad por unidad (mg/capsula) Funcion Estandar de calidad
Compuesto cristalino 8
20,00 Principio activo Interno
Celulosa microcristalina silicificada HD90)
(Prosolv® 79,40 Emoliente y matriz hidrofila USP/NF; Ph. Eur., JP.
Estearato de magnesio (HyQual®, calidad vegetal)
0,60 Lubricante USP/NF; Ph. Eur., JP
Tamano 2, Gelatina, Color blanco, cubierta opacos Coni-Snap® (0999)
Cuerpo y 1 Cubierta de capsula Interno

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina del compuesto de la formula:
    imagen1
    caracterizada por
    (a) un patron de difraccion de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos a 11,2, 12,9, 15,5, 17,8, 19,1,
  2. 20.0, 20,6, 20,7, 21,2 y 22,8 grados 20 (± 0,1 grados 20), en la que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1; o
    (b) un espectro Raman que comprende picos a 353, 688 y 825 cm'1; o
    (c) los picos Raman de acuerdo con los de la Figura 4.
  3. 2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por un patron XRPD que comprende picos a 11,2, 12,9, 15,5, 17,8, 19,1, 20,0, 20,6, 20,7, 21,2 y 22,8 grados 20 (± 0,1 grados 20), en la que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1.
  4. 3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada por:
    (a) un patron XRPD que comprende adicionalmente uno o mas picos a 5,4, 11,3, 11,9, 16,3, 23,0, 23,4, 23,6, 23,9, 24,7, 25,4, 25,8, 27,8 y 28,2 grados 20 (±0,1 grados 20), en la que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1; o
    (b) los picos XRPD de acuerdo con los de la Figura 2.
  5. 4. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por:
    (a) un espectro Raman que comprende picos a 353, 688, 825, 1178, 1205, 1212, 1608, 2945, 3010 y 3063 cm-1; o
    b) los picos Raman de acuerdo con los de la Figura 4.
  6. 5. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por
    (a) un patron de difraccion de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos a 11,2, 12,9, 15,5, 17,8, 19,1,
  7. 20.0, 20,6, 20,7, 21,2 y 22,8 y 28,2 grados 20 (± 0,1 grados 20), en la que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1; y
    un espectro Raman que comprende picos a 353, 688, y 825 cm-1; preferiblemente
    (b) un patron de difraccion de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos a 5,4, 11,2, 11,3, 11,9, 12,9, 15,5, 16,3, 17,8, 19,1, 20,0, 20,6, 20,7, 21,2, 22,8, 23,0, 23,4, 23,6, 23,9, 24,7, 25,4, 25,8, 27,8 y 28,2 grados 20 (± 0,1 grados 20), en la que dicho XRPD se hace usando radiacion CuKa1; y
    un espectro Raman que comprende picos a 353, 688, 825, 1178, 1205, 1212, 1608, 2945, 3010 y 3063 cm-1.
  8. 6. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por:
    (a) una endotermia DSC a aproximadamente 136 °C; o
    (b) los datos de celda unitaria de acuerdo con la Figura 7.
  9. 7. Una composicion farmaceutica que comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable y una forma cristalina del compuesto (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran- 3,4,5-triol como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  10. 8. Una forma cristalina de un compuesto de la reivindicacion 1 que esta marcada con isotopos.
  11. 9. Un metodo para fabricar una forma cristalina del compuesto de la reivindicacion 1, comprendiendo dicho metodo las etapas:
    (a) combinar un complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol bis(L-prolina) y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion;
    (b) anadir un disolvente de precipitacion a dicha solucion para proporcionar una mezcla; y
    (c) aislar dicha forma cristalina de dicha mezcla.
  12. 10. El metodo de la reivindicacion 9, en el que:
    (a) el disolvente de la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en metanol y etanol; o
    (b) el disolvente de la etapa (a) es metanol; o
    (c) el disolvente de precipitacion es agua; o
    (d) el disolvente de la etapa (a) es metanol y el disolvente de precipitacion es agua, preferiblemente en el que;
    (i) la relacion de metanol con respecto agua en la mezcla de la etapa (b) es de 1:1 a 1:9 en volumen; o
    (ii) la relacion de metanol con respecto agua en la mezcla de la etapa (b) es aproximadamente 1:5 en volumen; o
    (e) la relacion de complejo con respecto a disolvente y disolvente de precipitacion en la mezcla de la etapa (b) es de 1:10 a 1:25 (p/v); o
    (f) la mezcla de la etapa (b) comprende ademas una base; o
    (g) la mezcla de la etapa (b) comprende ademas una sal; o
    (h) la mezcla de la etapa (b) comprende ademas un cristal de siembra del compuesto de la reivindicacion 1.
  13. 11. Un metodo para fabricar una forma cristalina del compuesto de la reivindicacion 1, comprendiendo dicho metodo las etapas:
    (a) combinar (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion; y
    (b) aislar dicha forma cristalina de dicha solucion.
  14. 12. El metodo de la reivindicacion 11, comprendiendo dicho metodo las etapas:
    (a) combinar (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol amorfo y un disolvente adecuado con mezcla para formar una solucion; y
    (b) anadir un disolvente de precipitacion a dicha solucion para formar una mezcla; y
    (c) aislar dicha forma cristalina de dicha mezcla.
  15. 13. El metodo de la reivindicacion 11, que comprende adicionalmente anadir un disolvente de precipitacion a dicha solucion, preferiblemente en el que:
    (a) el disolvente de la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en metanol y etanol; o
    (b) el disolvente de la etapa (a) es metanol; o
    (c) el disolvente de precipitacion es agua; o
    (d) el disolvente de la etapa (a) es metanol y el disolvente de precipitacion es agua, preferiblemente en el que:
    (i) la relacion de metanol con respecto a agua en la mezcla de la etapa (b) es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:9 en volumen; o
    (ii) la relacion de metanol con respecto agua en la mezcla de la etapa (b) es aproximadamente 1:5 en volumen; o
    (e) la relacion de complejo con respecto a disolvente y disolvente de precipitacion en la mezcla de la etapa (b) es de 1:1 a 1:9 en volumen; o
    (f) la solucion comprende ademas un cristal de siembra del compuesto de la reivindicacion 1.
  16. 14. El metodo de la reivindicacion 13, en el que el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)- 6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol es (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol amorfo.
  17. 15. El metodo de la reivindicacion 14, en el que el (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)- 6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol amorfo se prepara a partir de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2- ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol bis(L-prolina) mediante
    (a2) combinacion del complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol bis(L-prolina) y una mezcla de disolvente adecuada con mezcla para formar una solucion; y
    (a3) aislamiento de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol amorfo de dicha solucion de la etapa (a2), preferiblemente en el que:
    (a) dicha mezcla de disolventes de la etapa (a2) comprende un disolvente organico y un disolvente acuoso; o
    (b) dicha mezcla de disolventes de la etapa (a2) comprende acetato de etilo y agua.
  18. 16. Una forma cristalina del compuesto de la reivindicacion 1 para su uso en un metodo para tratar una enfermedad 5 o afeccion afectada por la inhibicion de SGLT2, comprendiendo dicho metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende una forma cristalina del compuesto de la reivindicacion 1, opcionalmente en el que dicha enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, hiperglucemia, complicaciones diabeticas, resistencia a la insulina, sfndrome metabolico, hiperinsulinemia, hipertension, hiperuricemia, obesidad, edema, dislipidemia, 10 insuficiencia cardiaca cronica, aterosclerosis, y cancer.
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