ES2658101T3

ES2658101T3 - Dispositivo médico implantable con una capa de protección/retención de un agente activo o medicamento, en concreto, hidrosoluble

Info

Publication number: ES2658101T3
Application number: ES09719739.6T
Authority: ES
Inventors: Gilles Ascher; Edoardo Camenzind
Original assignee: Hexacath
Current assignee: Hexacath
Priority date: 2008-02-21
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2018-03-08
Anticipated expiration: 2029-02-20
Also published as: JP2011512215A; EP2249892A2; EP2249892B1; CN102014979A; WO2009112741A2; US20120172794A1; US9011519B2; WO2009112741A3

Abstract

Dispositivo médico implantable (10) que hay que implantar en un lugar de implantación, que comprende al menos un agente terapéuticamente activo o medicamento (36), en concreto, hidrosoluble, caracterizado por que comprende unos medios (30) de recepción de dicho agente activo o medicamento, en forma de depósito sólido, el dispositivo médico implantable (10) comprende una superficie interna (33) y una superficie externa (31) y dichos medios (30) para recibir el agente activo o medicamento están localizados al menos en parte sobre al menos una parte de la superficie externa (31) que comprende una talla de superficie que comprende la formación de reservorios que definen un volumen de reservorio individual predeterminado y que permiten integrar un volumen o una masa predeterminado(a) de agente(s) activo(s) o medicamento(s); y al menos una capa (38) de protección/retención biocompatible y biodegradable que permite realizar la protección del agente activo o medicamento (36) hasta su lugar de implantación, comprendiendo dicha capa de protección biocompatible y biodegradable (38) al menos un agente generador de película biocompatible y biodegradable y al menos un agente hidrófobo, preferentemente, biocompatible, que permite controlar la velocidad de desagregación de la capa de protección/retención.

Description

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DESCRIPCION

Dispositivo médico implantable con una capa de protección/retención de un agente activo o medicamento, en concreto, hidrosoluble

La invención se refiere a un dispositivo médico implantable con una capa de protección/retención de un agente activo o medicamento, en concreto, hidrosoluble.

Más precisamente, este dispositivo médico implantable comprende un agente activo o medicamento, en concreto, hidrosoluble y está caracterizado por que comprende unos medios de recepción de dicho agente activo o medicamento, en forma de depósito sólido, el dispositivo médico implantable comprende una superficie interna y una superficie externa y dichos medios para recibir el agente activo o medicamento están localizados al menos en parte sobre al menos una parte de la superficie externa que comprende una talla de superficie que comprende la formación de reservorios que definen un volumen de reservorio individual predeterminado y que permiten integrar un volumen o una masa predeterminado(a) de agente(s) activo(s) o medicamento(s); y al menos una capa de protección y/o de retención que permite realizar la protección/retención del agente activo o medicamento hasta su sitio de implantación, comprendiendo dicha capa un agente generador de película biocompatible y biodegradable; y al menos un agente hidrófobo, preferentemente, biocompatible, que permite controlar la velocidad de degradabilidad de la capa de protección o de retención.

Se entiende en el marco de la presente invención en la descripción y las reivindicaciones el significado de los siguientes términos:

- Agente activo o terapéuticamente activo: cualquier agente o producto o sustancia o composición, tomado solo o en combinación con otro agente, producto o sustancia, que tiene una actividad terapéutica que puede prevenir o ralentizar o tratar una enfermedad de seres vivos, en particular, de seres humanos o de animales. Se podrá utilizar, en concreto, para la prevención o la reparación de un daño causado en un tejido blando o en un tejido óseo, para realizar la regulación de la cicatrización de una herida, para prevenir o minimizar el riesgo de reestenosis, para inhibir o, al contrario, favorecer una angiogénesis.

- Un medicamento se utiliza en este caso de manera indiferente para tener el mismo significado y es ya sea un agente, ya sea un producto o también una sustancia, que solo o tomado en combinación con otro agente, producto o sustancia, tiene una actividad terapéutica para prevenir o ralentizar o tratar una enfermedad o ser una composición que comprende al menos uno de los agentes terapéuticamente activos, habitualmente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

- Principio activo o medicamento hidrosoluble: se entiende un principio activo o un medicamento que es soluble en medio acuoso y en medio acuoso asimilado tal como medio sanguíneo o plasma.

- Stent: prótesis, colocada en el interior de una cavidad anatómica (endoprótesis), con el fin de preservar la luz interna, que se presenta en forma de un tubo provisto de aberturas en su pared de diferentes tipos de formas y tamaños o de una malla generalmente realizada de un material metálico o de otra sustancia con deformación plástica, expansible o autoexpansible.

- Agente generador de película: un agente capaz de formar una película;

- Agente generador de película biocompatible y biodegradable: un agente generador de película capaz de formar una película que, por una parte, no genera reacciones tisulares y, por otra parte, que pueda resorberse y eliminarse progresivamente por el organismo;

- Agente hidrófobo: un agente escasamente soluble en medio acuoso, de este modo, este agente hidrófobo permite regular el grado de solubilidad de una película o de una capa biocompatible y biodegradable en medio acuoso y, en concreto, en la sangre o el plasma. En el marco de la presente invención, el agente hidrófobo permite controlar la velocidad de desagregación de la capa de protección o de retención.

- Agente hidrófobo biocompatible significa que el agente hidrófobo no genera reacciones tisulares.

- Se entiende por biodegradable en el marco de la presente invención, el hecho de que la capa de protección/retención desaparece en el sitio de implantación sea el que sea el mecanismo de acción de ello.

La invención asegura una mejor protección del principio activo o medicamento hasta su destino previsto.

Estado de la técnica

Principios activos y medios de suministro

Se conocen por el documento de los Estados Unidos US 5.874.419 unas composiciones que comprenden un derivado poliiónico de ciclodextrina combinado con un factor de crecimiento, preferentemente, un factor de crecimiento aglutinante de la heparina. Esta composición puede utilizarse en un método para inhibir la reestenosis según diversas vías de administración de las cuales una comprende la difusión de una suspensión acuosa o dispersión del derivado de sacárido directamente en la pared arterial en el sitio. Esta solución presenta el inconveniente mayor de una difusión de suspensión acuosa de dispersión del derivado de sacárido por el catéter con pequeño balón de infusión modificado, lo que implica necesariamente una difusión limitada en el tiempo y con una

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administración casi instantánea del principio activo.

También se conoce por el documento WO 94/22885 la utilización de sacarosa octasulfato de sodio para realizar un tratamiento antitrombótico, véase página 3 línea 13.

También se conoce por el documento de los Estados Unidos US 4.912.093 la utilización de la misma sacarosa octasulfato de sodio para realizar un tratamiento de cicatrización de la piel o del tejido óseo utilizándola en fase o estado líquido (reivindicaciones 6, 8, 9 a 11) o encapsulada en un polímero u otro, véase la reivindicación 18 de este documento.

También se conoce por el artículo del Sr. CAMENZIND et al. en Journal of Cardiovascular Pharmacology, volumen 43, N.°1, de enero de 2004, el suministro intracoronario localizado de octreótido en los humanos en forma de un estudio farmacocinético para determinar la eficacia según la dosis en prevención de reestenosis, páginas 133 a 138. El suministro del octreótido se realiza en forma de solución salina que contiene octreótido radiomarcado con 111In (indio 111) 0,02 |jg por mililitro infundido a una tasa de 18 ml a la hora para llegar a una dosis diana de 0,18 |jg en 30 minutos en el sitio de la angioplastia, con la ayuda de un catéter de infusión e infundido de manera concomitante con heparina, a razón de 200 Ul/ml. Al final del artículo, el Sr. CAMENZIND considera un suministro por stent, pero sin dar ningún medio técnico para llegar a ello.

Se conocen, igualmente, por el documento de los Estados Unidos US 2005/0239743 A1, unas composiciones y unos métodos para inhibir la reestenosis que comprenden la administración de una composición de prevención de la reestenosis que comprende uno o varios polisacáridos en combinación con uno o varios agentes farmacéuticamente activos de entre los cuales se cita el octreótido (véanse reivindicaciones 1 y 5).

En este documento, también está prevista una posibilidad de suministrar la composición con la ayuda de un dispositivo de angioplastia tal como un stent cardíaco, en forma de un revestimiento (Página 1, § [0012]), pero la descripción no da ningún medio técnico sobre una combinación de este tipo con un stent que no sea la incorporación de los compuestos activos en unos polisacáridos como los galactomananos, el arabinogalactano, el ramnogalacturonano, el carragenano y la goma de carruba (página 1, § [0013]). Se realizan unos ensayos in vitro sobre la composición que comprende una combinación de polisacárido(s) y de paclitaxel para comprobar la inhibición de la migración o de la proliferación de células musculares lisas ("Smooth Muscular Cells").

Igualmente, el documento de los Estados Unidos US 7 084 117 describe unas composiciones farmacéuticas, que inhiben la proliferación vascular, así como un método de utilización de esta. Este documento prevé el empleo de sustancias agonistas de receptores de tipo 1 de somatostatina, que pueden disponerse sobre un stent vascular (reivindicación 10). Se indica que este agonista denominado SSTR-1 se aplicaría tradicionalmente en el momento de la cirugía, preferentemente en forma de una formulación de liberación controlado y/o de una tecnología que realiza una barrera.

También, el documento europeo EP 1 470 830 de MEDTRONIC VASCULAR describe un stent revestido de un medicamento aglutinado en un polímero que comprende un copolímero de polisulfona y de estireno en forma secuenciada (block).

También se conoce por el documento de los Estados Unidos US 5.861.168 un método para reducir la probabilidad de reestenosis que resulta de una lesión vascular que comprende un agente precursor de NO tal como la L-arginina o la L-lisina en forma de solución acuosa que puede suministrarse por un catéter (reivindicaciones 1, 3 y 4).

También se conoce por la patente de los Estados Unidos US 6.994.867 una composición para inhibir la reestenosis que comprende un oligómero de L-arginina, la L-arginina o un análogo, aglutinado por un enlace lábil a una matriz de polímeros (véanse las reivindicaciones).

La patente de los Estados Unidos US 2003/028243, inventor BATES, compañía COOK, describe una capa externa porosa 20 biocompatible cuya porosidad está regulada para permitir una liberación controlada del principio activo situado en una capa subyacente 18 (véase, en particular, párrafo [0058], página 6).

La patente WO/0187372 de CORDIS tiene como propósito unas combinaciones de medicamentos útiles para la prevención de la reestenosis basándose en una terapia multimedicamento combinada con un stent (véase página 9). Este documento prevé con referencia a las figuras 1 a 4, modificar la superficie de los stents para proporcionar un suministro adecuado de medicamentos. En el marco de la tabla 2, en el ejemplo 1, se presenta la presencia de medicamento comezclado con un polímero. El ejemplo 2 muestra un ejemplo de multicapas en el que el stent está revestido en primer lugar de una capa de parileno C™. En la tabla 2, algunos ejemplos muestran una capa de base que comprende rapamicina mezclada con el polímero y una capa superior de dexametasona mezclada con el polímero o de manera inversa, o incluso la mezcla de los medicamentos en el polímero y, a continuación, una capa barrera a base de polibutilmetacrilato (véanse los dos últimos ejemplos de la tabla 2 página 13, hacia la línea 4).

El documento WO2006/102359 hace referencia a un dispositivo médico que puede comprender unos reservorios

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tales como 10. Este documento prevé la liberación de un cierto número de principios activos, que están listados en la tabla 1 en la página 33. En la página 35 se precisa que puede estar previsto con el agente farmacéutico una cantidad eficaz de un inhibidor de hidratación para reducir el carácter hidrófilo del agente beneficioso, con el fin de controlar su suministro (página 35, 1er párrafo completo). Este inhibidor de hidratación puede ser un material polímero (página 35, última línea). Se dan múltiples ejemplos (página 36, líneas 2 a 10). Como ejemplo no limitativos de agentes beneficiosos útiles como inhibidor de hidratación, también se citan diversos principios activos y, en particular, la rapamicina y sus derivados, el fenofibrato, los taxoteres, el zotarolimus (véase página 36, último párrafo y página 37). A continuación, se da toda una lista de materiales polímeros en la página 37 hasta la página 41. El ejemplo 1 se refiere a unos experimentos con unas muestras con una carga de medicamento y, a continuación, un ensayo de extracción del medicamento a partir de la muestra (véanse páginas 52 a 59). El ejemplo 3 tiene como propósito la protección de la dexametasona por la presencia de zotarolimus. La dexametasona se utiliza como medicamento.

La patente de los Estados Unidos US 6 702 850 B1 de la compañía MEDIPLEX tiene como propósito un stent que tiene un revestimiento multicapa adherente en su superficie, que puede prevenir reestenosis y trombosis en el sitio de implantación. El stent comprende al menos dos capas de revestimiento. La primera capa es un polímero con uno o varios agentes activos biológicamente dispersado(s) en este. La segunda capa está formada por un polímero a base de heparina hidrófoba, que inhibe la coagulación de la sangre y forma una superficie hidrófoba con reducción de la fricción entre el stent y el sitio donde se encuentra la lesión (véase el resumen y las figuras). En la columna 3 se precisa, líneas 30 a 43, que el polímero antitrombótico con la heparina está preparado por el enlace de las macromoléculas multifuncionales, tales como el ácido poliacrílico y unos materiales hidrófobos, tales como la octadecilamina con la heparina. También se precisa que este polímero heparinizado antitrombótico reduce o evita la liberación brusca del agente biológicamente activo de la primera capa, permitiendo, de este modo, una liberación de este producto sobre un período de tiempo relativamente prolongado (columna 3, líneas 53 a 57).

FINALIDADES DE LA INVENCIÓN

La presente invención tiene como finalidad principal resolver el nuevo problema técnico que consiste en la provisión de una solución técnica que permita administrar un agente terapéuticamente activo o un medicamento, en concreto, hidrosoluble, en forma de depósito sólido, estando al mismo tiempo protegido sobre su recorrido hasta el sitio de administración por una capa de protección/retención cuya, según una realización particular, desagregación puede estar ventajosamente controlada sobre un período de tiempo dado.

La presente invención también tiene como finalidad principal resolver este nuevo problema técnico según una solución técnica que permita la administración de este agente terapéuticamente activo o de este medicamento según una vía de administración habitual, con, si es posible, una solución que permita determinar la cantidad y/o el período de tiempo de liberación del agente activo o medicamento y, en concreto, compatible con el empleo de un dispositivo médico implantable, en particular, un stent.

La presente invención también tiene como finalidad principal resolver los nuevos problemas técnicos anteriormente citados, según una solución técnica que permita realizar un tratamiento de la reestenosis y, en concreto, de la reestenosis vascular y, en particular, al nivel cardíaco.

El conjunto de estos problemas técnicos se resuelve por primera vez por la presente invención, de una manera segura y fiable, utilizable a escala industrial y médica.

Descripción detallada de la invención

El conjunto de los problemas técnicos enunciados más arriba se resuelve por primera vez por la presente invención de una manera sencilla, segura y fiable, utilizable a escala industrial y médica.

Según un primer aspecto, la invención se refiere a un dispositivo médico implantable que comprende al menos un agente terapéuticamente activo o medicamento, en concreto, hidrosoluble, caracterizado por que comprende unos medios de recepción de dicho agente terapéuticamente activo o medicamento, en forma de depósito sólido, el dispositivo médico implantable comprende una superficie interna y una superficie externa y dichos medios para recibir el agente activo o medicamento están localizados al menos en parte sobre al menos una parte de la superficie externa que comprende una talla de superficie que comprende la formación de reservorios que definen un volumen de reservorio individual predeterminado y que permiten integrar un volumen o una masa predeterminado(a) de agente(s) activo(s) o medicamento(s); y al menos una capa de protección/retención biocompatible y biodegradable que permite realizar la protección del agente terapéuticamente activo o medicamento hasta su lugar implantado, comprendiendo dicha capa de protección al menos un agente generador de película biocompatible y biodegradable y al menos un agente hidrófobo, preferentemente, biocompatible, que permite controlar la velocidad de desagregación de la capa de protección/retención.

Se entiende por la expresión "en forma de depósito sólido" que el agente o el medicamento está depositado en forma de depósito o fase sólida sobre o en los medios de recepción, en particular, para formar al menos una capa

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sólida de dicho agente o medicamento.

Según otra característica opcional, el agente generador de película biocompatible y biodegradable se elige de entre un polialquilenglicol, una polivinilpirrolidona o sus mezclas en cualesquiera proporciones.

Según también otra característica opcional, el polialquilenglicol comprende o está constituido por polietilenglicol.

Según una característica opcional, el agente hidrófobo biocompatible comprende la dexametasona o un derivado de la dexametasona.

Según también otra característica particular, el derivado de dexametasona comprende la dexametasona, la dexametasona fosfato, la dexametasona acetato.

Según otra característica opcional, la relación relativa entre el agente generador de película biocompatible y biodegradable y el agente hidrófobo varía de un 99 % a un 1 % de agente generador de película para un 1 % a un 99 % en peso de agente hidrófobo.

Según también otra característica opcional, la capa de protección/retención depositada sobre el principio activo o medicamento previamente depositado o cargado él mismo sobre los medios de recepción anteriormente citados comprende de 0,1 a 100 |jg de componente dexametasona por mm2 de superficie de capa de protección/retención.

Según una característica particular, dichas formaciones de reservorio pueden elegirse de entre el grupo que comprende unas incisiones, unos canales, unas ranuras, unos pocillos o cavidades.

Según otra característica particular, dichas formaciones de reservorio tienen un fondo cerrado cóncavo o no cóncavo.

Según un modo de realización particular, el dispositivo médico comprende un stent que tiene una superficie externa y una superficie interna, dichos medios para recibir dicho agente activo o medicamento están al menos en parte localizados sobre al menos una parte de dicha superficie externa y comprenden una talla de superficie del stent.

Un ejemplo de un dispositivo médico implantable, que puede ser un stent, que comprende una talla de superficie, se divulga en el documento europeo EP 1 180 903 B1 y en el cual el experto en la materia puede tomar cualquier información útil. Este documento muestra la realización de la formación de reservorios sobre la superficie del dispositivo médico implantable tal como un stent, que puede ser en forma de incisiones, en forma de canales o de ranuras y que pueden tener un perímetro cerrado sobre las paredes laterales y una cúspide abierta para proporcionar unos reservorios para el agente activo o medicamento aplicado selectivamente sobre las formaciones. Todas las formaciones descritas, así como el método de formación pueden utilizarse en el marco de la presente invención.

Según un modo de realización particular, puede utilizarse en el marco de la invención cualquier dispositivo médico implantable, en concreto, cualquier stent de la técnica anterior y, en concreto, los descritos en el documento europeo EP 1 180 903 o en el documento europeo EP 1 277 449. Este último documento muestra la previsión de vaciamientos realizados sobre la superficie interna del stent.

Otro ejemplo de un procedimiento para la producción de stent para angioplastia con una talla de superficie se describe en el documento europeo EP 0 850 604 B1. Según otro modo de realización particular de la invención, puede utilizarse un dispositivo médico implantable como un stent realizado de acero inoxidable o realizado a partir de una composición de aleación, tal como se describe en el documento anterior del depositante Hexacath EP- 1 674 117. En particular, el stent puede tener una capa adicional pasiva o bien inerte como se describe en esta patente.

Según otra característica particular, el dispositivo médico implantable, tal como un stent, puede estar provisto de una talla de superficie más específica, que comprende la formación sobre la superficie externa del dispositivo médico implantable al menos en parte de microrreservorios, tales como unos micropocillos o microcavidades, que tienen en un modo de realización particular una forma hemisférica u ovoide o un contorno elipsoidal, en el que el fondo de los microrreservorios puede ser de cualquier forma y, en concreto, de forma cerrada cóncava o no cóncava.

Hay que señalar que el tamaño, la forma y el número de los microrreservorios, tales como micropocillos o microcavidades, determina, por una parte, la cantidad de agente activo o medicamento integrado y, por otra parte, el período de tiempo de liberación de este.

Según una característica particular, el volumen de la red proporcionada por los microrreservorios, es decir, el volumen de cada microrreservorio, por consiguiente, el volumen total proporcionado, puede estar controlado, predeterminado y definido por tres parámetros, que pueden utilizarse individualmente o en combinación.

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Los parámetros de control de volúmenes comprenden:

a) el tamaño individual de los microrreservorios que pueden ser de tamaño micrométrico, en concreto, en el campo comprendido entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 600 pm, en particular, entre 10 y 150 pm, de tamaño medio.

b) la profundidad y la forma del fondo cerrado de los microrreservorios estando la profundidad controlada para evitar favorecer unas debilidades mecánicas y unas roturas o fracturas o fisuras potenciales en el dispositivo médico, en concreto, en forma de un stent.

c) el número total de los microrreservorios presente sobre la superficie externa del dispositivo médico implantable, en concreto, un stent.

Tradicionalmente, el número total de los microrreservorios puede estar comprendido entre 1.000 y más de un millón sobre un dispositivo médico implantable dado.

Con un volumen total de este tipo de la red de los microrreservorios, tales como unas microcavidades o unos micropocillos, tales como se han definido anteriormente o en la descripción que sigue tomada en su conjunto, la cantidad de un agente terapéuticamente activo o de un medicamento, presente en forma de un depósito sólido en las cavidades o pocillos de la talla de superficie y según la presente invención, puede variar de 0,1 pg a más de 1 g, que depende, en concreto, de las características físicas y químicas del agente terapéuticamente activo o del medicamento depositado.

Según un ejemplo de realización particular, el número total de los microrreservorios realizados sobre la superficie aparente del stent implantable puede estar comprendido entre 100 y 15.000 sobre un stent que tenga una longitud de aproximadamente 16 mm.

El método de fabricación de los microrreservorios, tales como micropocillos o microcavidades, lo conoce bien el experto en la materia y puede resultar de los anteriores documentos de la técnica anterior que revelan una talla de superficie de un stent. Cualquier nueva talla de superficie está incluida muy evidentemente en el marco de la invención.

Según también otra característica opcional, el stent comprende un sustrato y al menos una capa de revestimiento cerámico con eventualmente al menos una capa de adhesión metálica no porosa intermedia como se describe esto en el documento europeo anterior del depositante EP-1 674 117.

Según también otra característica opcional, se deposita una capa de protección y/o de retención biocompatible y biodegradable en la superficie externa, en forma de depósito sólido, en dichos microrreservorios, por encima de dicho agente activo o medicamento presente él mismo previamente en forma o fase sólida, con el fin de asegurar con ello su protección hasta su sitio de implantación, así como la liberación de dicho agente activo o medicamento en las inmediaciones del sitio implantado.

El experto en la materia comprende que la capa de protección es lo suficientemente resistente para la desagregación durante la implantación del dispositivo médico hasta el sitio de implantación, para que esta capa de protección impida sustancialmente la pérdida del principio activo hasta el sitio de implantación, permaneciendo, de este modo, el medicamento o agente activo depositado en los microrreservorios en forma de depósito sólido protegido hasta el sitio de implantación del dispositivo médico. Después de la implantación del dispositivo médico y obtención de un contacto directo del dispositivo médico con los tejidos circundantes, el medicamento o agente activo está localmente biodisponible. Para un stent, después de despliegue en la estructura anatómica tratada, el medicamento o agente activo, presente en los microrreservorios dispuestos sobre la superficie externa del dispositivo, está localmente biodisponible. La estructura anatómica tratada consiste en la pared de un vaso sanguíneo, un tejido blando o un tejido óseo. Cuando la estructura tratada consiste en una pared de un vaso sanguíneo, después de despliegue del stent, el acceso del flujo sanguíneo a la superficie externa del stent y a los microrreservorios que contienen el principio activo o el medicamento está fuertemente limitado.

Según un primer modo de realización particular, el medicamento o agente activo, en concreto, hidrosoluble, presente en forma de un depósito sólido, comprende un agente de promoción de la cicatrización, en forma de un depósito sólido, en una cantidad eficaz para inducir una respuesta de cicatrización/curación de tejidos lesionados en las inmediaciones del dispositivo médico implantado.

Según una variante de realización particular, este dispositivo está caracterizado por que el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste en un sacárido no reductor o un análogo sulfatado de este.

Según otra variante de realización particular, el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste sustancialmente en un disacárido no reductor o un análogo sulfatado de este.

Según también una variante de realización particular, el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste sustancialmente en sacarosa o un análogo sulfatado de esta.

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Según otra variante de realización particular, el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste sustancialmente en un monosacárido o un análogo sulfatado de este.

Según también otra variante de realización particular, el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste sustancialmente en glucosa o un análogo sulfatado de esta.

Según otra variante de realización particular, el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste sustancialmente en fructosa o un análogo sulfatado de esta.

Según una característica particular de la invención, el análogo sulfatado anteriormente citado está en forma de una sal elegida de entre una sal de sodio, una sal de potasio o sus mezclas.

Según un ejemplo de realización particular, el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste sustancialmente en sacarosa octasulfato de sodio.

Según otro modo de realización particular de la invención, completamente independiente del modo de realización anterior, pero que puede combinarse también con este, el dispositivo según la invención está caracterizado por que el agente activo o medicamento, en concreto, hidrosoluble (36), comprende al menos un inhibidor de factores de crecimiento, tales como los IGF, en forma de depósito sólido.

Según una variante de realización particular de la invención, el inhibidor de factores de crecimiento comprende el octreótido, en forma de depósito sólido.

Según también otro modo de realización particular de la invención, completamente independiente de los modos de relaciones anteriores, pero que puede combinarse también con estos, el dispositivo según la invención está caracterizado por que el agente activo o medicamento, en concreto, hidrosoluble (36), comprende un agente precursor de NO, en forma sólida.

Según una variante de realización particular de la invención, el agente precursor de NO se elige de entre la L- arginina, la L-lisina o sus mezclas.

Según también otro modo de realización particular de la invención, el dispositivo está caracterizado por que comprende al menos un agente terapéutico adicional, en particular, un agente antirreestenosis. Según una variante de realización particular, el agente antirreestenosis se elige de entre un medicamento que inhibe la proliferación de las células musculares lisas, un inhibidor del citoesqueleto y un antibiótico trieno macrocíclico. Este agente antirreestenosis puede ser hidrosoluble o no hidrosoluble. Como ejemplo de agente antirreestenosis hidrosoluble, este último puede pertenecer a la familia de los péptidos, mientras que como medicamento no hidrosoluble un ejemplo es un medicamento que pertenece a la familia de los limus.

Cada uno de estos agentes antirreestenosis lo conoce bien el experto en la materia y, por lo tanto, no es necesario detallarlos.

Características técnicas de la capa de protección y/o retención:

La capa de protección y/o retención constituye un sistema de película que controla la protección/retención de agente(s) activo(s) o medicamento(s) hidrosoluble(s) en el marco de dispositivos médicos implantables, de entre los cuales se pueden citar nos implantes tales como unos implantes coronarios y, en concreto, unos stents, que pueden comprender una talla de superficie (microtalla).

Además, durante el proceso de implantación de estos dispositivos médicos implantables, por ejemplo, un stent, un implante o una prótesis y, en particular, durante la fase de subida hacia el lugar de implantación, esta capa de protección/retención permite proteger y evitar la pérdida de agente activo integrado con dicho dispositivo implantable. De este modo, la retención del agente activo es efectiva hasta el sitio de implantación y, por lo tanto, permite garantizar y controlar el encaminamiento de la cantidad de agente activo o medicamento.

Según una característica particular eventual, se podrá utilizar un dispositivo implantable denominado con microtallas, en concreto, un stent con microtallas. Se entiende por "microtallas", la fabricación de microtallas tales como unas cavidades, pocillos o ranuras en superficie, en concreto, superficie exterior, del dispositivo médico implantable, que permiten integrar un volumen o una masa controlada de agente activo o de medicamento. La microestructura también tiene como finalidad proteger el agente activo durante la puesta del dispositivo médico respectivamente durante el despliegue del stent evitando cualquier pérdida del agente activo antes de la aplicación contra la pared de la estructura anatómica, por ejemplo, la pared de un vaso sanguíneo, tal como una arteria. Un dispositivo médico implantable de este tipo puede estar realizado de diversos materiales denominados "biocompatibles" que el experto en la materia conoce bien, por ejemplo, de acero inoxidable 316L, de nitinol, que puede estar recubierto de una o varias capas que mejoran las propiedades mecánicas, como se describe en el documento anterior del depositante EP-1 674 117.

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Los elementos constitutivos de la capa de retención:

La capa de retención está constituida por uno o varios agentes generadores de película biocompatibles y biorresorbibles y por un agente hidrófobo, preferentemente, biocompatible, que permiten retrasar la desagregación de la capa de retención.

Agentes generadores de película:

El agente generador de película biocompatible y biodegradable puede elegirse de entre un polialquilenglicol, una polivinilpirrolidona y sus mezclas en cualesquiera proporciones.

El polialquilenglicol puede ser el polietilenglicol, en particular, el polietilenglicol 8000.

El agente generador de película biocompatible y biorresorbible presenta una concentración en la película que forma la capa de protección/retención superior a un 1 % en peso si es el único agente generador de película constitutivo de la capa de retención.

La utilización de cualquier otro polímero biocompatible y biorresorbible de la familia de los glicoles es posible, así como cualquier combinación de estos polímeros glicólicos que pueden dar como resultado final un copolímero.

Un polímero biocompatible y biorresorbible tal como la PoliVinilPirrolidona PVP (Número CAS: 9003-39-8) puede utilizarse, igualmente, como agente generador de película de la capa de protección/retención. Además, puede utilizarse, igualmente, una combinación de agente generador de película a base de polímero glicólico y de PVP.

Agentes que permiten retrasar la desagregación de la capa de protección retención:

Para retrasar la desagregación, en particular, la desintegración y/o la disolución, de la capa de protección/retención del agente activo o medicamento, se utilizará un agente hidrófobo, preferentemente, biocompatible, o una mezcla de agentes de los cuales al menos uno es hidrófobo. Como agente hidrófobo, se utilizará, en particular, la dexametasona o un derivado de esta, que es muy escasamente soluble en medio acuoso. La dexametasona es un agente que permite retrasar de manera eficaz la desagregación de la capa de retención.

El agente dexametasona es biocompatible. Además, todos los derivados de la dexametasona que tienen una hidrofobicidad relativa, tales como, por ejemplo, la sal disódica de dexametasona fosfato (N.° CAS 2392-39-4) o la dexametasona acetato (N.° CAS 1177-87-3) pueden utilizarse como agente que permite retrasar la desagregación de la capa de protección/retención.

El experto en la materia comprenderá que los candidatos elegibles como agente que permite retrasar la desagregación de la capa de protección/retención deben dar un carácter hidrófobo relativo a la capa de protección/retención y poseer, preferentemente, una inocuidad reconocida en este tipo de aplicación y un carácter preferentemente biocompatible probado desde hace tiempo.

Modo de deposición:

El depósito de la capa de protección/retención en la superficie del dispositivo médico implantable podrá tener lugar por cualquier técnica conocida por el experto en la materia, como, por ejemplo, por vaporización, nebulización o pulverización, tal como la técnica denominada "air spray", por vaporización, nebulización o pulverización ultrasónica o por cualquier otro sistema que pueda depositar unas películas por nebulización, pulverización de soluciones.

El depósito de la capa de protección/retención puede efectuarse, igualmente, por la técnica denominada de "jetting". Esta técnica denominada de "jetting", que el experto en la materia conoce bien, procede directamente de las técnicas de deposición o de impresión por chorro de tinta o "Ink-jet deposition".

También se puede realizar la capa de protección/retención por una técnica denominada de inmersión o de sumersión o en inglés técnica de "dipping".

Es inútil describir más en detalle todas estas técnicas, ya que el experto en la materia conoce bien todas estas técnicas.

Composición de la Capa de Protección/Retención:

Las características físico-químicas de esta capa o de esta película controlan su desagregación en el tiempo cuando la película está sometida a unas condiciones acuosas, séricas, plasmáticas y/o sanguíneas.

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• Lista de los elementos constitutivos, funciones y composiciones de la capa de retención-elución:

Para ello, se da a continuación el mejor modo actual de realización de la capa de protección/retención. Está claro para el experto en la materia que pueden utilizarse de manera equivalente otros agentes generadores de película u otros agentes que permiten retrasar la velocidad de desagregación de la capa de retención.

componente: Papel principal Papel secundario Composición en la película

PEG 8000: Agente generador de película agente de biodisponibilidad > 1 % peso%

Dexametasona: Agente que permite retrasar la velocidad de desagregación de la capa de retención Sin actividad debido a una cantidad demasiado escasa • 1 a 99 %peso • 0,1 a 100 microg/mm2 de superficie de la capa de protección/retención

Agua: 0-15% volumétrico

Metanol: Disolventes Modificación de la tensión de superficie de la película depositada 40-100% volumétrico

Etanol: 0-20% volumétrico

Isopropanol: 0-40 % volumétrico

Butanol y/o isobutanol: 0-40 % volumétrico

• Rendimientos, tiempo de aguante de la película de retención: de 1 a 45 minutos.

• Espesor de la película de protección/retención: 0,1 a 20 um.

Según un modo de realización particular, se puede prever de un 40 a un 70 % en peso de agente hidrófobo y de un 60 a un 30 % en peso de agente generador de película en la capa de protección/retención.

Espesor de la Capa de protección/retención y el número posible de subcapas:

En general, es deseable que el espesor total de la capa de protección/retención no sea demasiado importante. En efecto, un espesor demasiado importante podría modificar el perfil y disminuir la navegabilidad del dispositivo médico implantable, tal como un stent. En general, es deseable que el espesor total de la capa de protección/retención no rebase los 20 micrómetros (micras).

El caso más sencillo es que la capa de protección/retención esté compuesta por una única capa de espesor y de composición dadas. No obstante, en función de las necesidades, se puede considerar el caso en el que la capa de protección/retención esté compuesta por varias subcapas de protección/retención de espesores y de composiciones variables. Entonces, el espesor total de la capa de protección/retención es la suma de los espesores de las diferentes subcapas que la constituyen.

Reparto y concentración de agente que permite retrasar la desagregación de la capa de protección/retención:

La concentración total de agente que permite retrasar la desagregación de la capa de protección/retención está fijada por la masa total de este agente con respecto a la masa total de la capa de protección/retención.

El agente que permite retrasar la desagregación de la capa de protección/retención puede estar repartido de manera homogénea o uniforme sobre todo el espesor de la capa de protección/retención. En ese caso, la fuerza de retención o la velocidad de desagregación o de desaparición (disminución del espesor) de la capa de protección/retención es constante sobre todo el espesor de la capa de protección/retención.

Para algunas necesidades, es posible obtener una fuerza de protección/retención variable en función del espesor de la capa de retención. Se habla de obtener un gradiente de la fuerza de protección/retención. Para realizar este gradiente de la fuerza de protección/retención, la concentración del agente que permite retrasar la desagregación de la capa de protección/retención varía en función del espesor de la capa de protección/retención. De este modo, en una capa de protección/retención denominada monocapa, un gradiente de la concentración del agente que permite retrasar la desagregación de la capa de protección/retención sobre todo el espesor permitirá obtener un gradiente de la fuerza de retención en dicha capa.

Puede obtenerse un resultado similar, combinando varias subcapas de retención de composiciones y de espesores diferentes. El gradiente de la fuerza de retención será la resultante de las fuerzas de retención de las diferentes subcapas individuales.

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La capa de protección/retención puede ser discontinua que recubre solamente el(los) principio(s) activo(s) o medicamento(s) previamente presente(s) en los microrreservorios del dispositivo médico o del stent

De este modo, se comprende que la fuerza de retención de la capa de protección/retención está regulada para impedir sustancialmente cualquier pérdida del principio activo o medicamento durante el trayecto del dispositivo médico hasta su posicionamiento final en el sitio de implantación.

Funciones de los disolventes:

Los disolventes utilizados no entran en la composición de la capa de protección/retención, puesto que se evaporan totalmente para obtener la capa "seca" denominada en el estado o fase sólida, de protección/retención. Sin embargo, el empleo de una mezcla de disolventes permite modificar prácticamente a voluntad los parámetros de depósito de la capa de protección/retención como la homogeneidad, el reparto, el espesor, el tiempo de secado...

MÉTODO DE TRATAMIENTO

Según un segundo aspecto, la presente invención también tiene como propósito un método de tratamiento de un sujeto, ser humano o animal, que tenga necesidad de ello, que comprende la previsión de un dispositivo médico implantable tal como se define en la presente descripción y las reivindicaciones y la implantación de este dispositivo médico implantable en el lugar apropiado de dicho sujeto, con el fin de realizar el tratamiento apropiado.

Este tratamiento apropiado puede ser un tratamiento médico con al menos un agente activo o un medicamento del que se desea una acción local en el sitio de implantación. Este agente activo o este medicamento puede utilizarse para realizar la prevención o la reparación de un daño causado en un tejido o en un hueso, para realizar la regulación de la cicatrización de una herida, para prevenir o minimizar el riesgo de reestenosis, para inhibir o, al contrario, favorecer una angiogénesis.

El experto en la materia comprenderá fácilmente que la invención puede utilizarse para realizar diversos tratamientos en un sujeto.

Otras finalidades, características y ventajas de la invención se mostrarán de manera clara a la luz de la descripción explicativa que va a seguir que hace referencia a varios ejemplos o modos de realización de la invención dados sencillamente a título de ilustración y que no han de limitar de ninguna forma el alcance de la invención.

En los ejemplos, todos los porcentajes se dan en peso, la temperatura es en grados Celsius, la presión es la presión atmosférica, salvo indicación contraria.

Descripción de las figuras

- la figura 1 representa un primer modo de realización de un dispositivo médico implantable y, en particular, en este caso, un stent, que tiene una superficie externa que comprende una talla de superficie;

- la figura 2 representa una vista ampliada según la zona de la flecha II de la Figura 1, de una parte curvada del dispositivo médico implantable, en particular, en este caso, un stent, desde arriba de la superficie externa, para ver mejor la talla de superficie;

- la figura 3 representa una vista también aumentada de un corte transversal según la línea de corte III-III de la figura 2 de una microtalla, en este caso, un microrreservorio 30, tal como un micropocillo o una microcavidad con fondo cerrado cóncavo y para mostrar el depósito sólido de medicamento(s), así como la capa sólida externa de protección/retención, en el interior de dicha microtalla, en este caso, un microrreservorio.

Ejemplos de la invención

Ejemplo 1

Preparación de un dispositivo médico implantable, en particular, un stent, que tiene una superficie externa que comprende una talla de superficie

Con referencia a la figura 1, se ha tomado un dispositivo médico implantable 10, por ejemplo, en este caso, un stent 20, realizado, en este caso, de acero inoxidable 316L o un acero inoxidable 316L revestido de al menos una capa de transición, en concreto, de oxinitruro de titanio, como se describe en la patente europea anterior de HEXACATH EP- 1 674 117.

El dispositivo 10, tal como un stent 20, que comprende una superficie externa 31, destinada a entrar en contacto con los tejidos internos de un sujeto, en particular, un vaso sanguíneo y una superficie interna 33, se ha sometido a la formación de una talla de superficie para que comprenda unas formaciones de reservorios 30 que definen un volumen de reservorio predefinido para depositar ahí un agente activo o medicamento en una fase o en el estado sólido, como se describe a continuación en el ejemplo 2.

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La formación de dicha talla de superficie se ha previsto, en particular, en este ejemplo, en forma de múltiples reservónos 30 de microtamaño que tienen una forma de micropocillos o de microcavidades con una o varias paredes laterales 32 y una pared de fondo 34, en este caso, de forma considerablemente hemisférica, así como una abertura superior 37.

El modo de obtención de este tipo de microtallas de la superficie por unas técnicas denominadas de "Micro Patterning", de "Electrochemical Machining" o de "PhotoElectrochemical Machining" lo conoce bien el experto en la materia.

Las diferentes etapas que han permitido la obtención de este tipo de microtallas de stent de este ejemplo 1 son las siguientes:

Etapa 1: La plataforma de partida es un stent, preferentemente, un stent de la marca Helistent® de acero inoxidable 316l de la compañía Hexacath, Francia.

Etapa 2: Preparación para la microtalla

Se deposita una laca de protección de tipo cataforética de manera controlada sobre el stent.

Por una técnica de ablación por láser, que el experto en la materia conoce bien, se crea una red de huellas hemisféricas sobre la superficie externa del stent sobre la superficie de la laca depositada.

Etapa 3: Creación de la red de microtallas en forma de microrreservorios tales como microcavidades o micropocillos. Por una técnica de mecanizado electroquímico en medio ácido, se crea la red de microtallas en forma de microrreservorios tales como microcavidades o micropocillos. La dimensión de estos microrreservorios está directamente relacionada con el tiempo de mecanizado electroquímico.

Por ejemplo, un stent de una longitud de 16 mm y, más particularmente, un stent de la marca Helistent® de la compañía Hexacath podrá contar con un número de 2.900 ± 1 % de microrreservorios hemisféricos de un diámetro determinado correspondiente a un volumen controlado deseado.

En este ejemplo de realización, el diámetro medio de los microrreservorios hemisféricos 30 es de aproximadamente 65 pm, la profundidad es de aproximadamente 32 pm, de media; y el volumen total del conjunto de las microcavidades hemisféricas es de aproximadamente 0,2 microlitros (pl).

Se comprende que la formación de estos reservorios permite depositar en el interior de estos al menos una capa en forma o en el estado sólido de uno o varios agente(s) activo(s) o medicamento(s), como se da, por ejemplo, en el Ejemplo 2 a continuación a título de ilustración.

Ejemplo 2

Depósito de un agente activo o medicamento en forma de al menos una capa en el estado sólido tal como L- arginina sobre un stent con microtallas

Se ha realizado la formación de un depósito en forma de una capa en el estado sólido (36) de L-arginina en el interior de las microtallas o de los microrreservorios del stent tal como se ha descrito en el ejemplo 1 más arriba, por ejemplo, por la implementación de las siguientes diferentes etapas técnicas:

Etapa 1: Limpieza del stent con microtallas, descrito en el ejemplo 1 de realización, en medio detersivo asistido por ultrasonidos con acabado de aire caliente o disolvente orgánico en fase vapor.

Etapa 2: Activación de superficie por plasma de baja presión con una atmósfera reactiva oxidante. Por ejemplo, esta activación de la superficie se ha efectuado con la ayuda de una máquina, modelo Femto 3 de la marca Diener Electronique disponible en el mercado. Un ejemplo de condiciones de activación por plasma de baja presión es un tratamiento de 10 minutos en plasma con como gas oxígeno a una presión de 0,50 mbar y una potencia de 75 vatios. Etapa 3, llenado de los microrreservorios de agente activo. Pueden utilizarse diferentes técnicas tales como el dipping (remojo o inmersión) o el tratamiento por spray (air spray, ultrasonique spray u otra técnica de vaporización o nebulización de solución) o el "Ink-jetting" para efectuar específicamente el llenado de los microrreservorios del stent.

Unas condiciones técnicas satisfactorias para el llenado de los microrreservorios 30, en este caso, de las microcavidades, son la pulverización por aire-spray de una solución acuosa con un 15 % en volumen de alcohol isopropílico que contiene un 20 % en peso de L-arginina.

De este modo, la solución acuosa de L-arginina se ha vaporizado sobre el dispositivo 10 tal como un stent 20, tal como se obtiene en el ejemplo 1 con los reservorios de microtamaño 30, para formar una capa de depósito sólido 36 del agente activo o medicamento que comprende la L-arginina sobre las superficies internas 32-34 de los reservorios que presentan la forma de micropocillos o de microcavidades hemisféricos.

La cantidad de L-arginina depositada en los microrreservorios 30, tales como unos micropocillos o microcavidades, se ha controlado bien por el volumen total de estos, así como por la proporción de la L-arginina en la solución que sirve para el depósito sólido de este.

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Ejemplo 3:

Depósito de un agente activo o medicamento en forma de una capa en el estado sólido de un agente de promoción de cicatrización, por ejemplo, un sacárido no reductor o también, por ejemplo, la sacarosa octasulfato de sodio, en las microestructuras o microrreservorios

Se ha realizado la formación de un depósito en forma de una capa en el estado sólido (36) de un agente de promoción de cicatrización, por ejemplo, la sacarosa octasulfato de sodio, en el interior de las microtallas o de los microrreservorios del stent, tal como se ha descrito en el ejemplo 1 más arriba.

Para esto, se disuelve el agente de promoción/cicatrización en una proporción de un 30 % en peso en agua o en medio acuoso que contiene un 10 % en volumen de alcohol isopropílico. A continuación, el propio depósito sólido se realiza por las siguientes diferentes etapas técnicas:

Etapa 1: Limpieza de los stents con microtallas, descritos en el ejemplo 1 de realización, en medio detersivo asistido por ultrasonidos con acabado de aire caliente o disolvente orgánico en fase vapor.

Etapa 2: Activación de superficie por plasma de baja presión con una atmósfera reactiva oxidante. Por ejemplo, esta activación de la superficie puede efectuarse con la ayuda de una máquina, modelo Femto 3 de la marca Diener Electronique disponible en el mercado. Un ejemplo de condiciones de activación por plasma de baja presión es un tratamiento de 10 minutos en plasma con como gas oxígeno a una presión de 0,50 mbar y una potencia de 75 vatios.

Etapa 3: llenado de los microrreservorios de agente activo o medicamento.

Pueden utilizarse diferentes técnicas tales como el dipping (remojo o inmersión) o el tratamiento por spray (air spray, ultrasonique spray u otra técnica de vaporización o nebulización de solución) o el "Ink-jetting" para efectuar específicamente el llenado de los microrreservorios del stent.

Unas condiciones técnicas satisfactorias para el llenado de los microrreservorios, 30 son la pulverización por aire-spray de una solución acuosa con un 15 % en volumen de alcohol isopropílico que contiene un 30% en peso de agente de promoción de la cicatrización, por ejemplo, la sacarosa octasulfato de sodio.

De este modo, la solución acuosa que contiene el agente de promoción de la cicatrización se ha vaporizado sobre el dispositivo 10 tal como un stent 20, tal como se obtiene en el ejemplo 1 con los reservorios 30, para formar una capa de depósito sólido 36 del agente activo o medicamento que comprende el agente cicatrizante sobre las superficies internas 32-34 de los reservorios que presentan, en este caso, la forma de micropocillos o de microcavidades hemisféricos.

La cantidad de agente cicatrizante depositada en los microrreservorios 30 está bien controlada y definido por el volumen total de estos, así como por la proporción del agente cicatrizante en la solución que sirve para el depósito sólido de este.

Ejemplo 4

Depósito de un agente activo o medicamento en forma de al menos una capa en el estado sólido tal como agente inhibidor de factores de crecimiento, en particular, el octreótido, sobre un stent con microtallas

Se realiza el depósito de un agente activo o medicamento, en forma o estado sólido (36), que comprende un agente inhibidor de factores de crecimiento, en particular, el octreótido, sobre un stent con microtallas tal como se ha descrito en el ejemplo 1 más arriba, por ejemplo, por la implementación de las siguientes diferentes etapas técnicas:

Etapa 2: Activación de superficie por plasma de baja presión con una atmósfera reactiva oxidante. Por ejemplo, esta activación de la superficie puede efectuarse con la ayuda de una máquina, modelo Femto 3 de la marca Diener électronique disponible en el mercado. Un ejemplo de condiciones de activación por plasma de baja presión es un tratamiento de 10 minutos en plasma con como gas oxígeno a una presión de 0,50 mbar y una potencia de 75 vatios.

Etapa 3, llenado de los microrreservorios 30 de agente activo. Pueden utilizarse diferentes técnicas tales como el dipping (remojo o inmersión) o el tratamiento por spray (air spray, ultrasonique spray u otra técnica de vaporización o nebulización de solución) o el "Ink-jetting" para efectuar específicamente el llenado de los microrreservorios del stent.

Unas condiciones técnicas satisfactorias para el llenado de los reservorios 30, en este caso, de los microrreservorios, son la pulverización por aire-spray de una solución acuosa con un 15% en volumen de alcohol isopropílico que contiene 10 mg/ml de octreótido. Según un primer modo de realización, la solución acuosa de un agente inhibidor de factores de crecimiento, en este caso, el octreótido, se vaporiza sobre el dispositivo 10, tal como un stent 20, tal como se obtiene en el ejemplo 1 con los reservorios de microtamaño 30, para formar un depósito sólido 36 del agente activo o medicamento, en este caso, un agente inhibidor de factores de crecimiento, en este caso, el octreótido, sobre las superficies internas 32-34 de los reservorios 30 que presentan, en este caso, la forma de micropocillos o de microrreservorios hemisféricos.

La cantidad de agente inhibidor de factores de crecimiento, en particular, el octreótido, depositada en los

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microrreservorios 30 está bien controlada por el volumen total de estos, así como por la proporción del agente inhibidor de factor de crecimiento, en este caso, el octreótido, en la solución que sirve para el depósito sólido de este.

Según un segundo modo de realización, esta solución acuosa de un agente inhibidor de factores de crecimiento, en este caso, el octreótido se deposita selectivamente en el interior de los microrreservorios 30, tales como se obtienen en el ejemplo 1, del dispositivo médico implantable 10, en este caso, un stent intravascular 20, para obtener un depósito sólido 36 del agente activo o medicamento, en este caso, un agente inhibidor de factores de crecimiento, en este caso, el octreótido, sobre las superficies internas 32-34 de los reservorios que presentan, en este caso, la forma de microrreservorios hemisféricos, por ejemplo, por la técnica anteriormente citada de "Ink- Jeetting" o de "chorro de tinta".

Además, este depósito sólido, se ha obtenido, con la ayuda de un módulo de generación de microgotas que se basa en el principio de las tecnologías "drop on Demand" conocido por el experto en la materia. Preferentemente, se ha depositado un número dado de microgotas de 60 pm (micrómetros) de diámetro que presenta un volumen de 0,1 nL (nanolitro) selectivamente en los microrreservorios 30 del dispositivo médico implantable 10, en este caso, un stent intravascular 20 tal como se obtiene en el ejemplo 1.

Ejemplo 5: Depósito de una capa sólida externa de protección/retención, preferentemente biocompatible y biodegradable

Sobre el dispositivo médico implantable 10, tal como se obtiene en el Ejemplo 2, provisto de medicamento que comprende en este caso la L-arginina o tal como se obtiene en el Ejemplo 3 que comprende un agente de promoción de cicatrización o también tal como se obtiene en el Ejemplo 4 que comprende un agente inhibidor de factores de crecimiento, en particular, el octreótido. Se ha depositado, además, una capa externa biocompatible y biodegradable 38 de la siguiente manera:

Se ha formado una capa sólida externa de protección/retención 38 preparando en primer lugar una solución a un 50 % en peso de agentes generadores de película que comprende el polietilenglicol 8000 disponible en el mercado; un 50 % en peso de dexametasona, como agente hidrófobo; todo solubilizado en una mezcla de disolventes que comprende, por ejemplo, un 40-100 % en volumen de metanol y de un 0 a un 40 % en volumen de butanol.

Según un primer modo de realización específico, se ha vaporizado al aire esta solución sobre el dispositivo médico implantable 10, en este caso, un stent intravascular 20, que comprende el medicamento, la L-arginina, tal como se obtiene en el ejemplo 2; o un medicamento que favorece la cicatrización tal como se obtiene en el Ejemplo 3; o también un medicamento que comprende un agente inhibidor de factores de crecimiento, en particular, el octreótido, tal como se obtiene en el Ejemplo 4, para obtener una capa externa sólida de protección/retención de un espesor comprendido entre 0,1 y 20 pm. Se ha depositado una capa de protección/retención de composición y de espesor dado(s), por ejemplo, por la técnica anteriormente citada de nebulización/pulverización.

Además, esta capa de retención, se ha obtenido por un sistema estándar de nebulización/pulverización por aire disponible en el mercado. Preferentemente, el modelo utilizado es un "air-brush" BADGER, modelo 150™ (N.° de serie WE-150-4 PK) con unas dimensiones de boquillas M y L. Este Badger 150™ estaba acoplado a un compresor de aire con membrana de tipo WE-Atlantis modelo TF 368, 220 voltios y 135 vatios.

Debido a la vaporización sustancialmente instantánea de la solución y de la muy escasa solubilidad del agente activo o medicamento, en este caso la L-arginina o un medicamento que favorece la cicatrización como se define en el ejemplo 3, no ha habido ninguna desagregación considerable del principio activo o medicamento durante la formación de la capa de protección/retención externa sólida.

Según un segundo modo de realización específico, esta solución se ha podido depositar selectivamente sobre las microcavidades 30 que comprenden el medicamento anteriormente citado, del dispositivo médico implantable 10, en este caso, un stent intravascular 20, para obtener una capa externa sólida de protección/retención 38 de un espesor comprendido entre 0,1 y 20 pm. Se ha depositado una capa de protección/retención de composición y de espesor dado(s), por ejemplo, por la técnica anteriormente citada de "Ink-Jeetting" o de "chorro de tinta".

Además, esta capa de retención, se ha obtenido con la ayuda de un módulo de generación de microgotas que se basa en el principio de las tecnologías "drop on Demand" conocido por el experto en la materia. Preferentemente, se ha depositado un número dado de microgotas de 60 pm (micrómetros) de diámetro que presenta un volumen de 0,1 nL (nanolitro) selectivamente sobre las microcavidades 30 que comprenden el medicamento anteriormente citado del dispositivo médico implantable 10, en este caso, un stent intravascular 20, para obtener una capa externa sólida de protección/retención 38 de un espesor comprendido entre 0,1 y 20 pm.

Debido a la evaporación sustancialmente instantánea de la solución y de la muy escasa solubilidad del agente activo o medicamento, en este caso la L-arginina o el medicamento que favorece la cicatrización, tal como se obtiene en el Ejemplo 3 o también el medicamento que comprende un agente inhibidor de factores de crecimiento y, en particular, el octreótido, tal como se obtiene en el ejemplo 4, no ha habido ninguna desagregación considerable del principio

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activo o medicamento durante la formación de la capa de protección/retención externa sólida.

Ejemplo 6 Ensayos complementarios

Se han realizado diferentes ejemplos de Capas 38 de protección/retención. Estos diferentes ejemplos ilustran algunas variaciones de aguante y, por lo tanto, variaciones de la fuerza de retención en unas condiciones in vitro dadas. Condiciones In vitro dadas comunes a estos diferentes ejemplos:

Medio de trabajo n.°1: tampón fosfato PBS a un pH de 7,4 Medio de trabajo n.°2: plasma porcino a pH de 7,4 Volumen del medio de trabajo: 50 ml Temperatura del medio de trabajo: 37 °C ± 0,5°°C Régimen de convección forzada no laminar.

Depósito de la capa de protección/retención sobre un dispositivo médico implantable

Sobre una superficie dada, por ejemplo, un dispositivo médico implantable 10 tal como un stent 20 realizado de acero inoxidable de tipo 316L o acero inoxidable recubierto de una capa de cerámica biocompatible de OxiNitruro de Titanio, según la patente europea Hexacath anterior del depositante EP-1 674 117 o WO2006/067031, se ha depositado una capa de protección/retención 38 de composición y de espesor dados, por ejemplo, por la técnica anteriormente citada de nebulización/pulverización.

Además, los diferentes espesores de capas de retención, de los ejemplos de realización citados más abajo, se han obtenido por un sistema estándar de nebulización/pulverización por aire disponible en el mercado. Preferentemente, el modelo utilizado es un "air-brush» BADGER, modelo 150™ (N.° de serie WE-150-4 PK) con unas dimensiones de boquillas M y L. Este Badger 150™ estaba acoplado a un compresor de aire con membrana de tipo WE-Atlantis modelo TF 368, 220 voltios y 135 vatios.

Ensayo de desagregación de la capa de protección/retención

Entonces, se ha sumergido esta capa de protección/retención en un medio de trabajo y se ha sometido a una convección forzada. Estos medios de trabajo, in vitro, sometidos a una convección forzada permiten simular, en parte, las condiciones que se encuentran in vivo durante la implantación de los dispositivos médicos implantables tales como unos stents.

Uno de los parámetros que permiten medir el aguante y, por lo tanto, la fuerza de retención es la medición de la velocidad de desagregación de esta capa. La velocidad de desagregación de la capa de retención está directamente relacionada con la velocidad de aparición de la dexametasona en el medio de trabajo. Por lo tanto, se sigue la concentración de la dexametasona en el medio de trabajo en función del tiempo. La técnica utilizada para seguir la concentración de dexametasona en función del tiempo es la Cromatografía Líquida de Alta Presión o HPLC.

Ejemplo 6-1:

Medio de trabajo:

Material de superficie del implante (stent):

Capa de protección/retención:

Composición de la capa de protección/retención:

Tiempo de aguante de la capa de protección/retención:

n.°1 y n.°2

acero inoxidable 316L y acero inoxidable 316L recubierto de OxiNitruro de titanio

monocapa de espesor de 0,1 a 20 micras, preferentemente, 12 micras aproximadamente

PEG 8000 un 80 % Dexametasona un 20 %

de 1 a 45 minutos, pero, preferentemente, 6 minutos aproximadamente (todas las configuraciones)

Ejemplo 6-2:

Medio de trabajo:

Material de superficie del implante (stent):

Capa de protección/retención:

Composición de la capa de protección/retención:

n.°1 y n.°2

monocapa de espesor de 0,1 a 20 micras, pero, preferentemente, 10 micras

PEG 8000 un 67 % - un 33 % Dexametasona

Tiempo de aguante de la capa de protección/retención:

de 1 a 45 minutos, pero, preferentemente, 17 minutos aproximadamente (todas las configuraciones)

Ejemplo 6-3:

Medio de trabajo:

Material de superficie del implante (stent):

Capa de protección/retención:

Composición de la capa de protección/retención:

Tiempo de aguante de la capa de protección/retención:

n.°1 y n.°2

monocapa de espesor de 0,1 a 20 micras, pero, preferentemente, 10 micras

PEG 8000 un 34 % - PVP K30 - un 33 % - Dexametasona un 33 %

de 1 a 45 minutos, pero, preferentemente, 12 minutos aproximadamente (Todas las configuraciones)

5 Ejemplo 6-4:

Medio de trabajo:

Material de superficie del implante (stent):

Capa de protección/retención:

Composición de la capa de protección/retención:

Tiempo de aguante de la capa de protección/retención:

n.°1 y n.°2

monocapa de espesor de 0,1 a 20 micras, pero, preferentemente, 10 micras

PEG 8000 un 50% - Dexametasona un 50%

de 1 a 45 minutos, pero, preferentemente, 40 minutos aproximadamente (Todas las configuraciones)

Se comprende que, gracias a la invención, es posible obtener una capa de protección/retención cuya velocidad de desagregación es regulable a voluntad, con el fin de permitir una liberación controlada del agente activo o del 10 medicamento que se depositará en capa sólida 36 sobre el dispositivo médico implantable 10 (o 20) antes del depósito de la propia capa de protección/retención 38. Como se ha indicado anteriormente, es la velocidad de desagregación de la capa de protección/retención la que regula principalmente la velocidad de liberación del medicamento o principio activo depositar en capa sólida 36 sobre el dispositivo médico implantable, en particular, en los microrreservorios o microcavidades, en la medida en la que la velocidad de disolución o de administración del 15 medicamento o principio activo depositado en forma sólida en los microrreservorios microcavidades depende de la capacidad del flujo sanguíneo para acceder a dicho depósito sólido, que está protegido por la aplicación a fuerte presión de la pared exterior del stent contra la pared interior del vaso sanguíneo en el cual está insertado.

De este modo, se comprende que la invención permite bien resolver el conjunto de los problemas técnicos 20 anteriormente enunciados de manera sencilla, segura y fiable, utilizable a escala industrial y médica, así como implementar un método de tratamiento que procura un efecto técnico mejorado de manera inesperada con respecto al ESTADO DE LA TÉCNICA anterior.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

REIVINDICACIONES

1. Dispositivo médico implantable (10) que hay que implantar en un lugar de implantación, que comprende al menos un agente terapéuticamente activo o medicamento (36), en concreto, hidrosoluble, caracterizado por que comprende unos medios (30) de recepción de dicho agente activo o medicamento, en forma de depósito sólido, el dispositivo médico implantable (10) comprende una superficie interna (33) y una superficie externa (31) y dichos medios (30) para recibir el agente activo o medicamento están localizados al menos en parte sobre al menos una parte de la superficie externa (31) que comprende una talla de superficie que comprende la formación de reservorios que definen un volumen de reservorio individual predeterminado y que permiten integrar un volumen o una masa predeterminado(a) de agente(s) activo(s) o medicamento(s); y al menos una capa (38) de protección/retención biocompatible y biodegradable que permite realizar la protección del agente activo o medicamento (36) hasta su lugar de implantación, comprendiendo dicha capa de protección biocompatible y biodegradable (38) al menos un agente generador de película biocompatible y biodegradable y al menos un agente hidrófobo, preferentemente, biocompatible, que permite controlar la velocidad de desagregación de la capa de protección/retención.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, caracterizado por que el agente generador de película biocompatible y biodegradable se elige de entre un polialquilenglicol, una polivinilpirrolidona o sus mezclas en cualesquiera proporciones.
3. Dispositivo según la reivindicación 2, caracterizado por que el polialquilenglicol comprende o está constituido por polietilenglicol.
4. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el agente hidrófobo comprende dexametasona o un derivado de la dexametasona, tal como la dexametasona, la dexametasona fosfato y la dexametasona acetato.
5. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que la relación relativa en peso entre el agente generador de película biocompatible y biodegradable y el agente hidrófobo varía de un 60 % a un 30 % de agente generador de película para un 40 % a un 70 % en peso de agente hidrófobo en la capa de protección/retención.
6. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que la capa de protección/retención comprende de 0,1 a 100 |jg de dexametasona por mm2 de superficie de capa de protección/retención.
7. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que las formaciones de reservorios pueden elegirse de entre el grupo que comprende unas incisiones, canales, pocillos o cavidades con fondos cerrados de forma cóncava o no cóncava, que pueden ser de tamaño micrométrico, en concreto, comprendido entre aproximadamente 1 jm y aproximadamente 600 jm, en particular, entre 10 y 150 jm, de tamaño medio, estando dicho(s) agente(s) activo(s) o medicamento(s) depositado(s) en el interior de dichos microrreservorios en forma de al menos una capa de depósito sólido.
8. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que el dispositivo médico implantable (10) comprende o está constituido por un stent (20); por una prótesis tal como prótesis ortopédica; por un implante, tal como implante dental; o por un hilo o cordón quirúrgico.
9. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que dicho(s) agente(s) terapéuticamente activo(s) o medicamento(s) (36), en concreto, hidrosoluble, comprende(n) un(unos) agente(s) de promoción de cicatrización en forma de depósito sólido; en una cantidad eficaz para inducir una cicatrización o una curación de tejidos lesionados en las inmediaciones del dispositivo médico implantado.
10. Dispositivo según la reivindicación 9, caracterizado por que el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste en un sacárido no reductor o un análogo sulfatado de este, en particular, un disacárido no reductor o un análogo sulfatado de este; sacarosa o un análogo sulfatado de esta; un monosacárido o un análogo sulfatado de este; glucosa o un análogo sulfatado de esta; fructosa o un análogo sulfatado de esta.
11. Dispositivo según la reivindicación 10, caracterizado por que el análogo sulfatado está en forma de una sal elegida de entre una sal de sodio, una sal de potasio o sus mezclas, en particular, el agente de promoción de cicatrización comprende o consiste sustancialmente en sacarosa octasulfato de sodio.
12. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que el agente activo o medicamento, en concreto, hidrosoluble (36), comprende al menos un inhibidor de factores de crecimiento, tales como los IGF, en particular, el octreótido; o un agente precursor de NO, en particular, elegido de entre la L-arginina, la L-lisina o sus mezclas; en forma de depósito sólido.
13. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende al menos un agente terapéutico adicional, en particular, un agente antirreestenosis, por ejemplo, elegido de entre un medicamento que

inhibe la proliferación de las células musculares lisas, un inhibidor del citoesqueleto macrocíclico.
14. Dispositivo según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que 5 implantable (10) es un stent que comprende al menos sobre su superficie externa microrreservorios (30), estando dicho(s) agente(s) activo(s) o medicamento(s) depositado(s) microrreservorios en forma de al menos una capa de depósito sólido.

y un antibiótico trieno

el dispositivo médico (31) una multitud de en el interior de dichos