ES2657445T3 - Procedimiento para la prevención y para el tratamiento de una hiperpermeabilidad - Google Patents

Procedimiento para la prevención y para el tratamiento de una hiperpermeabilidad Download PDF

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Abstract

Péptido, que se compone de 7-17 aminoácidos adyacentes y que comprende el hexámero TX1EX2X3E, en donde X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, en donde el péptido no presenta actividad de unión de receptor de TNF y está ciclado, para la aplicación para la prevención de edemas mediante disminución de la hiperpermeabilidad, basándose en lesiones de las capas endotelial y epitelial.

Description

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La ciclación tuvo lugar mediante la unión del grupo amino épsilon de la lisina (posición 1) con el grupo carboxilo gamma del ácido glutámico (posición 19) con la formación de un enlace amida. Esto tiene lugar por ejemplo porque el grupo carboxilo gamma del grupo glutamina se convierte por medio de diciclohexilcarbodiimida (DHC) en un éster activo que, a continuación, reacciona espontáneamente con el grupo amino épsilon de la lisina con la formación de un cierre de anillo en el péptido.
A continuación se examinó el péptido por medio de HPLC inversa, obteniéndose el resultado tal como se muestra en la Figura 1B. La pureza del péptido SEQ ID No. 2 era superior al 95%.
Ejemplo 1C: Síntesis de un péptido con la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 3
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Se sintetizó de manera totalmente automática un péptido con la secuencia de aminoácidos SEQ ID No. 3 por medio de síntesis en fase sólida de Fmoc en las siguientes etapas:
Etapa
Proceso Producto
1
Acoplamiento de los aminoácidos Péptido unido a la fase sólida
2
Escisión de la fase sólida Péptido en disolución
3
Purificación Péptido purificado como sal de TFA
4
Purificación / intercambio de sal Péptido purificado como sal de acetato
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Examen analítico Péptido purificado
A continuación se cicló el péptido SEQ ID No. 3 mediante formación oxidativa de un puente disulfuro entre las cadenas laterales de los aminoácidos cisteína (posición 1) y cisteína (posición 17).
A continuación se examinó el péptido por medio de HPLC inversa, obteniéndose el resultado que se muestra en la Figura 1C. La pureza del péptido SEQ ID No. 3 era superior al 95%. La diferencia entre péptido SEQ ID No. 3 y el péptido SEQ ID No. 1 consiste en que los aminoácidos Thr(6), Glu(8), Glu(11) del péptido SEQ ID No. 1 se encuentran en Ala(6), Ala(8) y Ala(11) en el péptido SEQ ID No. 3.
Ejemplo 2: Influencia del péptido SEQ ID No. 1 sobre moléculas de oxígeno reactivas
Cultivo celular de células endoteliales
El cultivo celular de células endoteliales tuvo lugar con adición y sin adición de 50 μg/ml de péptido SEQ ID No. 1 o con adición y sin adición de 50 μg/ml de péptido SEQ ID No. 3.
Para la generación de las moléculas de oxígeno reactivas, las células endoteliales arteriales se cultivaron en una mezcla de gas deficiente en oxígeno del 0,1% de oxígeno, 5% de monóxido de carbono y 94,9% de nitrógeno (mezcla de gas hipóxica). En los experimentos de control, las concentraciones de gas fueron de 21% de oxígeno, 5% de monóxido de carbono y 74% de nitrógeno (mezcla de gas normóxica).
Después de 90 minutos bajo las condiciones deficientes en oxígeno, las células endoteliales se cultivaron durante 30 minutos más con 21% de oxígeno. Después se añadió a las células 20 μl de una solución que se componía de 1hidroxi-3-metoxicarbonil-2,2,5,5-tetrametilpirrolidina HCl (CHM) 20 uM, DPBS 20 μM, desferrioxamina 25 μM y dietilditiocarbamato 5 μM, así como 2 μl de DMSO.
Tripsinización de las células
Después del cultivo celular se individualizaron las células de manera habitual en el laboratorio mediante la adición de una solución de tripsina. Las células endoteliales se lavaron y se suspendieron en 35 μl de una solución que se componía de DPBS y desferrioxamina 25 μM y dietilditiocarbamato 5 μM.
Medición de la Resonancia electrónica paramagnética (EPR)
La determinación de la resonancia electrónica paramagnética (EPR), denominada también resonancia de espín electrónico, sirve para examinar sustancias paramagnéticas, por ejemplo para la detección de electrones no apareados en moléculas de oxígeno reactivas (radicales del oxígeno).
Para ello se colocaron las células tratadas previamente en capilares de 50 μl y se examinaron en un ESR MiniScope MS200 de la empresa Magnettech (Berlín, Alemania) a 40 mW de microondas, 3000 mG de amplitud de modulación, 100 kHz de frecuencia de modulación.
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péptido SEQ ID No. 1.
Ejemplo 4: Inhibición de la fosforilación de la cadena ligera de miosina por el péptido SEQ ID No. 1
Materiales
Las células endoteliales humanas del pulmón, aisladas de capilares del pulmón, se adquirieron de la empresa Lonza.
Las toxinas microbianas de listeriolisina (LLO) y neumolisina (PLY) se adquirieron de la Universidad de Giessen.
Cultivo celular
Las células endoteliales humanas del pulmón, aisladas de capilares del pulmón, se cultivaron de manera habitual en el laboratorio.
Determinación de la fosforilación de la cadena ligera de miosina
Para determinar la fosforilación de la cadena ligera de miosina, y la influencia del péptido SEQ ID No. 1 sobre la fosforilación, se lavaron las células endoteliales humanas de los pulmones lavadas previamente con tampón fosfato pH 7,4 que contenía ortovanadato 1 mM. El contenido celular se lisó mediante incubación de las células con una solución de tampón Tris 20 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM mol/l, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton X-100 al 1%, pirofosfato de sodio 2,5 mM, beta-glicerofosfato 1 mM, vanadato de sodio 1 mM, leupeptina 1 μg/ml, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM. Adicionalmente, las células se descompusieron mediante ultrasonidos. El lisado celular se centrifugó para obtener los constituyentes solubles. El lisado celular soluble se aplicó a continuación de manera habitual en el laboratorio a una electroforesis en gel de poliacrilamida y dodecilsulfato de sodio desnaturalizante y las proteínas se separaron de manera correspondiente a su masa. Después se transfirieron las proteínas a membranas de nitrocelulosa. Las transferencias de proteína se trataron de manera habitual en el laboratorio con una solución de Tween 20 al 0,1% y leche en polvo seca al 5% durante 1 hora. A continuación se incubaron las transferencias de proteína con anticuerpos que están dirigidos contra la cadena ligera de miosina, o que están dirigidos contra la cadena ligera de miosina fosforilada.
Para hacer visible la cadena ligera de miosina o la cadena ligera de miosina fosforilada, los anticuerpos se hicieron visibles en una película de diagnóstico usando quimioluminiscencia de manera habitual en el laboratorio. Se determinó la intensidad de señal mediante densitometría, y se determinó la relación de cadena ligera de miosina con respecto a cadena ligera de miosina fosforilada.
Como se muestra en la Figura 4A, una adición de la toxina 125 ng/ml de listeriolisina a células pulmonares endoteliales humanas, lleva a un aumento del contenido relativo en cadena ligera de miosina fosforilada. Este efecto se refuerza aún por una concentración de toxina de 250 ng/ml de listeriolisina.
Como se muestra en la Figura 4B, una adición de la toxina 62,5 ng/ml neumolisina a células pulmonares endoteliales humanas, lleva a un aumento del contenido relativo en cadena ligera de miosina fosforilada. Este efecto se refuerza aún por una concentración de toxina de 125 ng/ml de neumolisina.
Como se muestra en la Figura 4C, una adición de la toxina 125 ng/ml de listeriolisina a células pulmonares endoteliales humanas, lleva a un aumento del contenido relativo en cadena ligera de miosina fosforilada. Una adición de 50 pg/ml del péptido SEQ ID No. 1 no tiene influencia alguna sobre el contenido de cadena ligera de miosina fosforilada. El aumento del contenido en cadena ligera de miosina fosforilada por 250 ng/ml de toxina listeriolisina se inhibe mediante una adición de 50 μg de péptido SEQ ID No. 1. Un péptido SEQ ID No. 3 no tiene influencia alguna sobre el aumento del contenido en cadena ligera de miosina fosforilada mediado por la toxina listeriolisina.
Como se muestra en la Figura 4D, una adición de la toxina 125 ng/ml de neumolisina a células pulmonares endoteliales humanas, lleva a un aumento del contenido relativo en cadena ligera de miosina fosforilada. Una adición de 50 μg/ml del péptido SEQ ID No. 1 no tiene influencia alguna sobre el contenido de la cadena ligera de miosina fosforilada. El aumento del contenido en cadena ligera de miosina fosforilada en 125 ng/ml de toxina neumolisina se inhibe por una adición de 50 μg/ml de péptido SEQ ID No. 1. Un péptido SEQ ID No. 3 no tiene influencia alguna sobre el aumento del contenido en cadena ligera de miosina fosforilada mediado por la toxina neumolisina.
La diferencia entre péptido SEQ ID No. 3 y péptido SEQ ID No. 1 consiste en que los aminoácidos Thr(6), Glu(8), Glu(11) del péptido SEQ ID No. 1 se encuentran en Ala(6), Ala(8) y Ala(11) en el péptido SEQ ID No. 3.
Ejemplo 5: Influencia del péptido SEQ ID No. 1 sobre la hiperpermeabilidad y los daños pulmonares agudos en el modelo animal
Inducción de la hiperpermeabilidad en ratones
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Ratones de laboratorio se trataron intratraquealmente con una mezcla de isofurano/oxígeno antes de la preparación de los pulmones, así como con 100 μl por ratón de una mezcla de quetamina/rompun (1,33:1). Después de la anestesia, se implantó un catéter venoso en los ratones. Para la inducción de una hiperpermeabilidad del pulmón, se nebulizaron a continuación 25 μl de líquido en los pulmones con una jeringa fina. El líquido contenía el 0,9% de solución salina o 250 ng de toxina neumolisina o 250 ng/ml de neumolisina/50 μg/ml de péptido SEQ ID No. 1.
Visualización de la hiperpermeabilidad mediante azul de Evans
5,5 horas después de la administración de la toxina neumolisina, se administró a los ratones intravenosamente azul de Evans, disuelto en solución salina al 0,9%, a 100 mg/kg de peso del ratón. Después de 30 minutos, se extrajo la sangre de los animales por medio de punción del corazón. A continuación, se extrajeron los pulmones, se lavaron con 1 ml de de EDTA-tampón fosfato (pH 7,4) y se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido. Para la determinación del contenido en colorante de azul de Evans en el tejido pulmonar, los pulmones después se homogeneizaron en tampón fosfato frío (1 ml de tampón por 100 mg de pulmón), se incubaron con solución de formalina durante 18 horas, y se centrifugaron (5.000 x g, 30 minutos). En el sobrenadante líquido, después se determinaron fotométricamente las absorciones a 620 nm y a 740 nm. El contenido en colorante de azul de Evans en el tejido pulmonar se determinó basándose en una curva de referencia para el colorante de azul de Evans disuelto en solución de formalina, y descontando el contenido en pigmentos de hemoglobina. La descarga del colorante azul de Evans de los capilares al tejido pulmonar debido a la hiperpermeabilidad inducida por medio de la toxina neumolisina, se comparó con la cantidad de colorante en el suero sanguíneo.
Como se muestra en la Figura 5A, una administración intratraqueal de la toxina neumolisina con una dosis de 250 ng y 500 ng por ratón lleva a una hiperpermeabilidad, determinada porque el colorante azul de Evans pasa sangre de los capilares pulmonares al tejido pulmonar, y puede detectarse en el tejido pulmonar.
Como se muestra en la Figura 5B, una administración intratraqueal de la toxina neumolisina con una dosis de 250 ng por ratón lleva a una hiperpermeabilidad, determinada porque el colorante Evans pasa sangre de los capilares pulmonares al tejido pulmonar, y puede detectarse en el tejido pulmonar. Mediante la administración intratraqueal de 50 μg de péptido SEQ ID No. 1 se produce la inhibición del desarrollo de la hiperpermeabilidad debido a toxina.
Como se muestra en la Figura 5C, una administración intratraqueal de la toxina neumolisina con una dosis de 250 ng por ratón, debido a la manifestación de una hiperpermeabilidad, lleva a un número elevado de leucocitos en el líquido broncoalveolar de los pulmones en ratones. Mediante la administración intratraqueal de 50 μg de péptido SEQ ID No. 1 se produce la inhibición del desarrollo de la hiperpermeabilidad debido a toxina y una clara disminución del número de leucocitos en el líquido broncoalveolar en los pulmones de ratones.
Ejemplo 6: Inhibición de la activación de la proteína quinasa C por el péptido de la SEQ ID No. 1
Materiales
Las células endoteliales humanas del pulmón, aisladas de capilares del pulmón, se adquirieron de la empresa Lonza.
La toxina microbiana neumolisina (PLY) se adquirió de la Universidad de Giessen.
Cultivo celular
Células endoteliales humanas del pulmón, aisladas de capilares del pulmón, se cultivaron de manera habitual en el laboratorio. Durante el cultivo celular se añadió la toxina neumolisina con una concentración de 250 ng/ml, o la toxina neumolisina con una concentración de 250 ng/ml y el péptido SEQ ID No. 1 con una concentración de 50 μg/ml.
Determinación del contenido en proteína quinasa C alfa activada
El contenido de la proteína quinasa C alfa activada se determinó mediante medición de ELISA con el uso de un anticuerpo dirigido contra la proteína quinasa C alfa activada (fosfotreonina 638 proteína quinasa C alfa). Al mismo tiempo se determinó el contenido total en proteína quinasa C alfa por medio de ensayo de ELISA comercialmente disponible.
Como se muestra en la Figura 6 muestra, mediante la acción de la toxina neumolisina se produce un fuerte aumento del contenido en proteína quinasa C alfa activada en comparación con la concentración total de proteína quinasa C alfa. Mediante la adición de péptido SEQ ID No. 1 se produce una inhibición de la activación de la proteína quinasa C alfa.
Ejemplo 7: Aumento de la expresión del canal de sodio epitelial (ENaC) en células epiteliales por el péptido SEQ ID No. 1
Materiales
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