ES2657414T3 - Uso de la lactoferrina en el diagnóstico o el pronóstico de la enfermedad de Alzheimer - Google Patents
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Abstract
El uso de la lactoferrina o una molécula de ácido nucleico que la codifica en el diagnóstico o el pronóstico de la enfermedad de Alzheimer en una muestra biológica seleccionada entre tejido mucoso y saliva obtenida de un sujeto.
Description
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Helsinki, junto con la aprobación del Comité de Ética en la Investigación del Hospital 12 de Octubre. Se recolectó saliva entera no estimulada en recipientes de plástico estériles recubiertos con antelación con una solución de azida de sodio al 2%, según el protocolo de Bermejo-Pareja (Bermejo-Pareja et al., Saliva levels of Abeta1-42 as potential biomarker of Alzheimer’s disease: a pilot study, BMC Neurol., 2010, 10:108). Las muestras recolectadas se colocaron inmediatamente en hielo y se depuraron de manera preliminar centrifugándolas a 600 x G durante 10 minutos a 4ºC. Se almacenaron alícuotas de 0,5 ml de las muestras a -80ºC después de aplicar un tratamiento con un cóctel inhibidor de proteasas (Roche). La estimación del nivel de la proteína se realizó con un conjunto de elementos BCA (Pierce, Rockford, IL), según las instrucciones del fabricante.
Tabla 1. Características demográficas de los sujetos
- Diagnóstico
- Cantidad H/M Edad (media±SEM) Calificación MMSE (media±SEM)
- Controles
- 90 31/59 73,7±1,2 29±0,5
- DCL
- 44 11/17 75,4±0,9 26,8±0,8
- EA
- 80 14/29 76,2±1,2 19,25±0,7
- EP
- 58 27/31 69,5±2,6
EA: enfermedad de Alzheimer, DCL: deterioro cognitivo leve, EP: enfermedad de Parkinson, H: hombres, M: mujeres, SEM: error estándar de la media
Ejemplo 2. Análisis de la lactoferrina en muestras de saliva
Se detectó el nivel de expresión de la lactoferrina humana (SEQ ID Nº 1) en muestras de saliva recolectadas de pacientes con EA y se lo comparó con lo determinado en donantes con DCL o sujetos control. Se combinaron muestras de saliva de 4 sujetos masculinos de cada grupo (DCL, EA o pacientes mayores sin demencia como control) mezclando cantidades idénticas. Se procesaron muestras de 50 µl de cada grupo mediante una PAGE con SDS. Después del fraccionamiento mediante la PAGE con SDS, se detectó una banda de 75 kDa en todas las muestras que coincidió con el peso molecular de la lactoferrina, lo cual fue confirmado con un análisis de espectrometría de masa (31% de cobertura). Las diferencias en la expresión de la proteína se evaluaron con el programa ImageQuant (GE Healthcare). Después de cargar una cantidad idéntica de la proteína, se analizó la intensidad de las bandas y se observaron niveles de lactoferrina menores en los sujetos con DCL (14%) o EA (51% y 58%) que en el grupo control saludable (figura 1A). Para convalidar la presencia de lactoferrina en la saliva humana, se la identificó con un abordaje de MALDITOF/TOF en un espectrómetro de masa Proteomics Analyzer 4800 (Applied Biosystems, Framingham, MA) o Explorer™ serie 4000 (Applied Biosystems), después de realizar una digestión en un gel con tripsina y endopeptidasa Asp-N (Thermo Fisher Scientific). La cobertura de aminoácidos para la lactoferrina fue de 31%.
Se obtuvo una confirmación adicional de estas diferencias promediando los niveles de expresión de la lactoferrina determinados con un conjunto de elementos de ELISA y lactoferrina humana comercial (Abcam), según las instrucciones del fabricante. Mediante comparaciones entre pares de los tres grupos, con un ANOVA seguido por un análisis de Tuckey-Kramer, se determinó una disminución significativa en el nivel de la lactoferrina en los grupos de pacientes con DCL o EA, en comparación con el grupo control saludable (p<0,05, figura 2A). El nivel de la lactoferrina en la saliva de los pacientes con EP fue similar al observado en el grupo control saludable (figura 2B).
Ejemplo 3. Contenido de lactoferrina en la saliva como herramienta de diagnóstico
Se evaluó el nivel de la lactoferrina en la saliva a lo largo del progreso de la demencia. La correlación entre el nivel de la lactoferrina en la saliva y la disminución cognitiva en los grupos con DCL o EA parece evidente. Esta conclusión se debió principalmente a la asociación negativa significativa entre las etapas de la enfermedad y el nivel de la lactoferrina (R=0,61, p=0,01) (figura 3A). Se usó la calificación MMSE para monitorear el progreso de la demencia. La concentración de la lactoferrina en la saliva también presentó una correlación altamente significativa con la calificación MMSE en los pacientes con DCL o AD (R=0,73, p=0,003) (figura 3B): 15 ó 10 µg/ml para los sujetos humanos saludables versus menos de 6,5 µg/ml para los pacientes con demencias como el DCL o la EA. El análisis de correlación se basó en una correlación de rango de Spearman.
Ejemplo 4. Contenido de lactoferrina en la saliva como herramienta predictiva
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