CN114242175A - 一种评估脑白质高信号体积的方法及系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种评估脑白质高信号体积的方法及系统。具体的，该方法即通过获取血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物水平，根据生物标志物水平，计算脑白质高信号体积。同时，本发明公开了一种评估脑白质高信号体积的系统、数据库系统和一种计算机可读存储介质。本发明提供的方法大大简化了脑白质高信号体积的获得方法，便于提高此类患者的依从性以及方便疾病的检出和管理。
Description
技术领域
本发明涉及脑部疾病领域，具体涉及一种评估脑白质高信号体积的方法及系统。
背景技术
阿尔茨海默痴呆症是一种退行性神经疾病，也是最常见的痴呆症形式，临床表现为记忆、思考和逻辑能力的下降，严重的影响患者的生活。九分之一的65岁及以上的人群患有阿尔茨海默痴呆症。阿尔茨海默痴呆症最早的病理学特征是β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)在脑中的沉淀，主要鉴定方法是β淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)成像或测量脑脊液中的β淀粉样蛋白。而后续研究发现阿尔茨海默痴呆症患者脑的Tau蛋白一般呈现异常过度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9个磷酸基，并丧失正常生物功能。通常可通过正电子扫描检测病患脑部Tau蛋白病变。
脑小血管病变是一类脑内小血管缺血或者出血性疾病，临床表现为小的卒中(缺血性或出血性卒中)、记忆下降、痴呆、精神异常、步态异常和小便失禁等。脑小血管病变的患病率随着年龄的增长而增加，影响了大约5％的50岁至几乎100％的90岁以上人群。目前研发发现脑白质病变是脑小血管影像的一种表现。而脑白质高信号(WMH)则被定义为脑小血管病的一种特征和标志物，其是磁共振T2加权成像和液体衰减反转恢复序列上表现出的脑白质部分信号异常增强。在临床上，这些高信号的存在还可能指示受试者认知和情感的功能异常。脑白质高信号体积与认知功能障碍呈不同程度的相关性，因此，评估脑白质高信号体积具有重要的临床意义。
老化大脑和阿尔茨海默痴呆症患者大脑中最常见的血管病变是脑淀粉样血管病和小血管病。评估阿尔茨海默痴呆症中伴随的小血管病对指导患有此类疾病患者的临床治疗至关重要。目前，脑白质高信号体积的评估主要依赖于磁共振成像(MRI)这一时间和成本密集性的方法来实现。如果能开发出替代磁共振成像得到脑白质高信号体积的简便方法，则有助于提高此类患者的依从性以及方便疾病的检出和管理。
发明内容
本发明主要目的是提供一种评估脑白质高信号体积的方法及系统。
一方面，本发明创造性地得到了一种评估脑白质高信号体积的方法，即通过获取血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物水平，根据生物标志物水平，计算脑白质高信号体积。
具体的，本发明的一种实施例提供了一种评估脑白质高信号体积的方法，包括预先建立评估脑白质高信号体积的数据库系统，获取血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物水平，将所述生物标志物水平输入上述数据库系统，得到脑白质高信号体积。
另一方面，本发明提供了一种评估脑白质高信号体积的数据库系统的建立方法，其包括：获取阿尔茨海默痴呆症人群的脑白质高信号体积。获取上述阿尔茨海默痴呆症人群血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的一组生物标志物水平。根据获取的生物标志物水平得到参数组。该参数组包括：直接获得的各生物标志物水平的数值和/或根据若干不同生物标志物的组合得到的关联数值。对脑白质高信号体积和参数组中的各数值进行逐一组合后的处理，筛选得到若干个生物标志物水平与脑白质高信号体积的相关性。
同时，本发明提供了一种评估脑白质高信号体积的数据库系统。该数据库系统包括：脑白质高信号体积模块，用于存储阿尔茨海默痴呆症人群的脑白质高信号体积信息；生物标志物水平模块，用于存储所述阿尔茨海默痴呆症人群血浆中与阿尔茨海默痴呆相关的生物标志物水平信息；数据处理模块，用于对所述脑白质高信号体积信息和所述生物标志物水平信息进行数据处理，得到生物标志物水平与脑白质高信号体积的相关性。
需要说明的是，上述数据库系统，可包括阿尔茨海默痴呆症患者模块，该模块用于储存阿尔茨海默痴呆症患者的各种个人信息，其包括患者关于阿尔茨海默痴呆症的确诊信息和其他治疗信息等，也可包括患者的脑白质高信号体积和生物标志物水平。因此，脑白质高信号体积模块和生物标志物水平模块可作为阿尔茨海默痴呆症患者模块中的一部分，也可独立建立通过关键词与阿尔茨海默痴呆症患者模块进行关联。上述关键词包括但不限于患者编号、患者姓名等。
另一方面，本发明提供了一种评估脑白质高信号体积的系统。该系统包括生物标志物采集装置，用于获得待测者血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物水平；处理器，用于执行上述第一方面中评估脑白质高信号体积的方法。
同时，本发明还提供了一种计算机可读存储介质，该介质包括程序，程序能够被处理器执行以实现上述第一方面中评估脑白质高信号体积的方法。
本发明通过得到与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物和脑白质高信号体积之间的相关性，使得脑白质高信号体积不再单一地依赖磁共振成像(MRI)获得，而是可以通过测量阿尔茨海默痴呆症患者血液中的相关生物标志物，根据两者相关性，准确评估出病患的脑白质高信号体积。这大大简化了脑白质高信号体积的获得方法，便于提高此类患者的依从性以及方便疾病的检出和管理。
附图说明
图1为具体实施方式中一种评估脑白质高信号体积的方法流程图；
图2为实施例二中的一种评估脑白质高信号体积的系统结构示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。其中不同实施方式中类似元件采用了相关联的类似的元件标号。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他元件、材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书和附图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。而本申请所说“连接”、“联接”，如无特别说明，均包括直接和间接连接(联接)。
本发明通过对与阿尔茨海默痴呆症以及脑小血管病变病人的相关临床检测的深入研究和大量的数据分析，发现病患血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的多种生物标志物与脑白质高信号体积存在某种关联性，据此，本发明提供了一种评估脑白质高信号体积的方法，如图1所示，该方法包括A100步骤～A110步骤：
A100：获取阿尔茨海默痴呆症患者血浆中的生物标志物水平；
A110：根据生物标志物水平计算得到脑白质高信号体积。
具体的，本发明预先构建了一个评估脑白质高信号体积的数据库系统，并通过该数据库系统得到生物标志物与脑白质高信号体积之间的相关性，进而得到了通过测量血浆生物标志物得到脑白质高信号体积这一简便方法。关于上述评估脑白质高信号体积的方法、相关数据库系统及其建立方法以下结合实施例对其中的细节进行详细说明。
作为数据信息来源的重要组成部分，脑白质高信号体积的获取主要是采用3.0T磁共振进行扫描定量检测，所定量的区域包括病患的脑干、尾状核、小脑蚓部、直回、外侧颞叶、内侧颞叶、额回、枕叶、扣带后回、楔前叶、壳核、丘脑、顶上小叶等区域。同时，也可以采用3.0T以外的磁共振成像设备，例如1.0T，1.5T或者7.0T。其中需要注意的是，1.0T和1.5T获得的信号可能不够准确，而7.0T的扫描时间可能较太长。本领域技术人员可以根据实际情况进行相应的选择。
与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物主要涉及β淀粉样蛋白和Tau蛋白，具体包括Aβ40、Aβ42、NfL、t-Tau和p-Tau181等。需要说明的是，本发明中列举的生物标志物是目前研究相对较多的几种与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物，因此将其引入到上述方法及数据库系统中。但本发明提出的方法和数据库系统并不仅限于以上几种生物标志物，随着研究的不断在展开，已知的或新的生物标志物均可加入到本发明的方法和数据库系统中，对数据库系统进行更新，并可由系统自动判断和计算其与脑白质高信号体积之间的相关性。本发明的一种实施例中采用的是SiMoA(Single-molecule Array，单分子阵列)技术对血浆中生物标志物进行检测，其灵敏度比传统的ELISA提高了1000倍以上，在低丰度、超低丰度蛋白检测领域具有极高的实用性。其他检测方式，例如液相质谱等检测技术也同样适用于本发明。本领域技术人员可以根据检测的实际条件对检测方法进行选择。本发明中的生物标志物水平是指该生物标志物在血浆中的浓度。
关于本发明中涉及到的数据处理，需要说明的是，对于获取的脑白质高信号体积可对其直接检测得到的数值进行一定的转换再进行相关性的处理计算，例如适当的数学变换，在本发明的一种实施例中即对获取的脑白质高信号体积进行了对数变换。而对获取的生物标志物水平进行处理时，可单独对获得的各生物标志物水平进行单独转换处理，也可以根据若干不同生物标志物水平的组合进行转换得到的关联数值，例如，计算Aβ42与Aβ40的比值(Aβ42/Aβ40)、p-Tau181与Aβ42的比值(p-Tau181/Aβ42)。由于各生物标志物之间也存在一定的联系，因此，对其进行组合关联处理可提供更多隐藏的相关性。而关于生物标志物水平和脑白质高信号体积之间的相关性可采用多种方式进行拟合，包括但不限于线性拟合、非线性拟合等，本领域技术人员在进行上述数据处理时，可在数据库系统中的相关模块中通过设置不同的数据处理方式进行数据挖掘运算得到结果。在本发明的一种实施方式中采用线性相关分析，并拟合得到关系方程式。需要说明的是，在得到上述相关性的时候，可得到多个相关性结果，可在其中筛选出拟合效果最好的关系式作为最终结果，而其他结果也可以作为辅助参考保留；也可对分别拟合得到的各关系式再进行数据处理，得到包含多个生物标志物的综合相关性关系式。本领域技术人员可以根据实际的结果和需求，调整筛选出适当的相关性结果。而随着数据库中数据量的增加，相应的拟合运算结果也会随之改变，其得到相关性也会更加精确。
本发明的研究对象主要是阿尔茨海默痴呆症患者，关于阿尔茨海默痴呆症的确诊，本发明中主要是通过正电子扫描以检测脑部的β淀粉样斑块病变和Tau蛋白病变情况，同时出现β淀粉样斑块病变和Tau蛋白病变时，一般情况下即可判定为确诊患病。本发明的实施例中所使用的检测方法包括：使用基于11C-PIB(Pittsburgh Compound-B)的正电子扫描检测脑部β淀粉样斑块病变；使用基于18F-T807的正电子扫描检测脑部Tau蛋白病变。适用于本发明的检测方式包括但不限于：采用11C-PIB(Pittsburgh Compound-B)以外的正电子扫描造影剂诊断脑部β淀粉样斑块病变，例如18F-Florbetapir，18F-Flutemetamol和18F-Florbetaben。进一步的，结合病患的智能障碍的程度和表现症状的不同，对病人的患病程度进行分类，这些分类有助于对后续的治疗过程中根据治疗方法进行适时的随访了解病情发展。在构建数据库系统的时候，本领域技术员人员可以根据需要在数据库系统中设置阿尔茨海默痴呆症患者的个人信息模块，将阿尔茨海默痴呆症患者的相关信息，例如上述确诊的相关信息、治疗信息、后续随诊过程的相关检查记录等。
需要说明的是，上述数据库系统不仅仅可以得到血浆生物标志物水平与脑白质高信号体积之间的相关性，对其进行优化处理，还可以将多维度的信息进行汇总和处理，对阿尔茨海默痴呆症和脑小血管病变之间的关联性进行有效的数据挖掘，有助于更全面的理解这两种疾病，不仅可以为阿尔茨海默患者是否同时伴有脑小血管病变提供新思路，也为后续疾病的管理和治疗提供有效的支持。
实施例一：评估脑白质高信号体积的数据库系统的构建
1)招募志愿者建立数据库，每位参与者签署知情同意书。
2)志愿者的确诊。使用基于11C-PIB(Pittsburgh Compound-B)的正电子扫描检测脑部β淀粉样斑块病变。使用基于18F-T807的正电子扫描检测脑部Tau蛋白病变。
3)志愿者的脑白质高信号体积检测。3.0T磁共振扫描定量脑白质高信号体积，所定量的区域包括脑干、尾状核、小脑蚓部、直回、外侧颞叶、内侧颞叶、额回、枕叶、扣带后回、楔前叶、壳核、丘脑、顶上小叶。
4)志愿者血浆的生物标志物检测。单分子阵列(SiMoA)检测血浆中β淀粉样蛋白1-40(Aβ40)、β淀粉样蛋白1-42(Aβ42)、神经丝蛋白轻链(NfL)、总Tau蛋白(t-Tau)和Tau蛋白181位点苏氨酸磷酸化(p-Tau181)水平。
5)数据处理。对每个志愿者的脑白质高信号体积进行对数转换后，与其血浆中Aβ40、Aβ42、NfL、t-Tau、p-Tau181水平、Aβ42/Aβ40和p-tau181/Aβ42比值进行线性相关分析，并根据相关性分析结果拟合出关系方程，筛选后得到如下公式，其相关性分析如表1所示：
Y＝10(0.07+0.1*X)，其中X为血浆中p-Tau181的浓度(pg/mL)，Y为脑白质高信号体积(mL)。
表1脑白质高信号体积对数(logWMHV)与p-Tau 181的相关性分析实例
通过上述方法即可构建得到评估脑白质高信号体积的数据库系统。为评估待测者的脑白质高信号体积，可通过测量该待测者的血浆p-tau181水平后，使用步骤5)的关系方程计算该待测者脑白质高信号体积。
实施例二：一种评估脑白质高信号体积的系统
请参考图2，该系统包括生物标志物采集装置B100和处理器B110。其中，生物标志物采集装置B100，用于获得待测者血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物水平；
处理器B110，用于执行评估脑白质高信号体积的方法。
具体的，可以直接在处理器B110中设置实施例一中的方程关系式：
Y＝10(0.07+0.1*X)，其中X为血浆中p-Tau181的浓度(pg/mL)，Y为脑白质高信号体积(mL)。将生物标志物采集装置B100中获得的p-Tau181的浓度输入上述公式即可直接得到脑白质高信号体积。
另一方面，可在处理器B110中预先建立好评估脑白质高信号体积的数据库系统，或将处理器B110与预先建立好的评估脑白质高信号体积的数据库系统进行通信。将生物标志物采集装置B100得到的相关生物标志物水平的数据输入上述数据库系统，通过数据库系统中的数据处理模块计算并由处理器B110输出即可得到脑白质高信号体积。
本领域技术人员可以理解，上述实施方式中各种方法的全部或部分功能可以通过硬件的方式实现，也可以通过计算机程序的方式实现。当上述实施方式中全部或部分功能通过计算机程序的方式实现时，该程序可以存储于一计算机可读存储介质中，存储介质可以包括：只读存储器、随机存储器、磁盘、光盘、硬盘等，通过计算机执行该程序以实现上述功能。例如，将程序存储在设备的存储器中，当通过处理器执行存储器中程序，即可实现上述全部或部分功能。另外，当上述实施方式中全部或部分功能通过计算机程序的方式实现时，该程序也可以存储在服务器、另一计算机、磁盘、光盘、闪存盘或移动硬盘等存储介质中，通过下载或复制保存到本地设备的存储器中，或对本地设备的系统进行版本更新，当通过处理器执行存储器中的程序时，即可实现上述实施方式中全部或部分功能。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
Claims (10)
1.一种评估脑白质高信号体积的方法，其特征在于，包括：
获取血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物水平；
根据所述生物标志物水平，计算脑白质高信号体积。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述根据所述生物标志物水平，计算脑白质高信号体积，包括：
预先建立评估脑白质高信号体积的数据库系统；
将所述生物标志物水平输入所述数据库系统，得到脑白质高信号体积。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述评估脑白质高信号体积的数据库系统通过以下方式建立：
获取阿尔茨海默痴呆症人群的脑白质高信号体积；
获取所述阿尔茨海默痴呆症人群血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的一组生物标志物水平；
根据获取的所述一组生物标志物水平得到参数组，所述参数组包括：直接获得的所述各生物标志物水平的数值，和/或根据若干不同所述生物标志物的组合得到的关联数值；
对所述脑白质高信号体积和所述参数组中各数值进行逐一组合后的处理，筛选得到若干个生物标志物水平与脑白质高信号体积的相关性。
4.如权利要求3所述方法，其特征在于，所述生物标志物包括Aβ40、Aβ42、NfL、t-Tau和p-Tau181中的至少一个；
优选的，所述根据若干不同所述生物标志物的组合得到的关联数值，包括计算不同生物标志物水平之间的比值；
进一步优选的，所述比值包括Aβ42与Aβ40的比值、p-Tau181与Aβ42的比值。
5.如权利要求3所述方法，其特征在于，所述对脑白质高信号体积所述参数组中各数值进行逐一组合后的处理，筛选得到若干个生物标志物与脑白质高信号体积的相关性，包括：对所述脑白质高信号体积进行对数转换后与所述参数组中的各数值做线性相关性分析，拟合出关系方程。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述生物标志物为p-Tau181；
所述计算脑白质高信号体积为根据如下公式计算：
Y＝10(0.07+0.1*X)，其中X为p-Tau181的浓度，Y为脑白质高信号体积。
7.一种评估脑白质高信号体积的数据库系统的构建方法，其特征在于，
获取阿尔茨海默痴呆症人群的脑白质高信号体积；
获取所述阿尔茨海默痴呆症人群血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的一组生物标志物水平；
根据获取的所述一组生物标志物水平得到参数组，所述参数组中包括：直接获得的所述各生物标志物水平的数值，和/或根据若干不同所述生物标志物的组合得到的关联数值；
对所述脑白质高信号体积和所述参数组中各数值进行逐一组合后的处理，筛选得到若干个生物标志物水平与脑白质高信号体积的相关性。
8.一种评估脑白质高信号体积的系统，其特征在于，包括：
生物标志物采集装置，用于获得待测者血浆中与阿尔茨海默痴呆症相关的生物标志物水平；
处理器，用于执行如权利要求1-7中任一项所述的方法。
9.一种计算机可读存储介质，其特征在于，包括程序，所述程序能够被处理器执行以实现如权利要求1-7中任一项所述的方法。
10.一种评估脑白质高信号体积的数据库系统，其特征在于，包括：
脑白质高信号体积模块，用于存储阿尔茨海默痴呆症人群的脑白质高信号体积信息；
生物标志物水平模块，用于存储所述阿尔茨海默痴呆症人群血浆中与阿尔茨海默痴呆相关的生物标志物水平信息；
数据处理模块，用于对所述脑白质高信号体积信息和所述生物标志物水平信息进行数据处理，得到生物标志物水平与脑白质高信号体积的相关性。
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