ES2655194T3 - Compuestos inhibidores - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I que se muestra a continuación: **(Ver fórmula)** en donde: W es N o C-R3; X es CH o N; Z es N o C-H; R1 se selecciona de cloro, (1-6C)alquilo, (1-8C)heteroalquilo, arilo, aril(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroaril(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil(1-2C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil(1- 2C)alquilo, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9 (donde p es 0 o 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9 o SON(R10)R9; y en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, S(O)qCH3(donde q es 0, 1 o 2), metilamino o dimetilamino, arilo, aril(1- 2C)alquilo, heteroarilo, heteroaril(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil(1-2C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, o (3-8C)cicloalquil(1-2C)alquilo, y en donde cualquier unidad estructural (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o (3- 8C)cicloalquilo presente dentro de un grupo sustituyente en R1 está opcionalmente sustituido adicionalmente por fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(donde p es 0, 1 o 2), SO2N(Rb)Ra, o N(Rb)SO2Ra, en donde Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente de H o (1-4C)alquilo; ...
Description
isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo, pirrolopiridina y pirazolopiridinilo.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, 5 cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
"Heteroaril(m-nC)alquilo" significa un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo (mnC)alquileno, los cuales se definen aquí. Ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-2-il) propilo y similares.
10 El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En una realización particular, un arilo es fenilo.
El término "aril(m-nC)alquilo" significa un grupo arilo unido covalentemente a un grupo (m-nC)
15 alquileno, que se definen aquí. Los ejemplos de grupos aril-(m-nC)alquilo incluyen bencilo, feniletilo y similares.
Esta especificación también hace uso de varios términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. Tales términos serán comprendidos por una persona experta en la técnica. Por ejemplo, heterociclil(m-nC) alquilo comprende (m-nC) alquilo sustituido con
20 heterociclilo.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, estructuras o moléculas que están sustituidas y aquellas que no están sustituidas.
Cuando se escogen sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos especificados o los
25 sustituyentes que se escogen de dos o más de los grupos especificados.
La expresión "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos que se divulgan aquí, tanto genérica como específicamente.
Compuestos de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que se muestra a 30 continuación:
en donde:
W es N o C-R3;
Xes CH o N;
35 ZesNoC-H;
R1 se selecciona de cloro, (1-6C)alquilo, (1-8C)heteroalquilo, arilo, aril(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroaril(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil(1-2C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil(12C)alquilo, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9 (donde p es 0 o 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9 o SON(R10)R9;
40 y en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, S(O)qCH3(donde q es 0, 1 o 2), metilamino o dimetilamino, arilo, aril(1
2C)alquilo, heteroarilo, heteroaril(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil(1-2C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo,
o (3-8C)cicloalquil(1-2C)alquilo,
y en donde cualquier unidad estructural (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o (38C)cicloalquilo presente dentro de un grupo sustituyente en R1 está opcionalmente sustituida
5 adicionalmente por fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (donde p es 0, 1 o 2), SO2N(Rb)Ra, o N(Rb)SO2Ra, en donde Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente de H o (1-4C)alquilo;
R3 es hidrógeno, (1-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, halo, CF3, CN y (1-4C)alcoxi;
10 R4 es hidrógeno, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, fluoro, cloro o CF3;
Ar tiene la fórmula:
en donde:
(i) todos de A1, A2 y A3 son CH; 15 (ii)unodeA1,A2yA3esNylosotrossonCH;o
(iii) dos de A1,A2 y A3 son N yel otro es CH;
R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, (1-3C)alquilo, (1-3C)fluoroalquilo, (1-3C)alcoxi, (13C)fluoroalcoxi, halo, (1-3C)alcanoilo, C(O)NR15R16 o S(O)2NR15R16, y en donde R15 y R16 son cada uno seleccionados independientemente de H o (1-3C)alquilo,
20 y en donde cualesquier unidades estructurales alquilo o alcoxi presentes dentro de un grupo sustituyente R5 están opcionalmente sustituidas adicionalmente por hidroxi o metoxi;
R6 se selecciona de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, ureido, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo,
o R6 es un grupo de la fórmula: 25 -L1-L2-R17
en donde L1
está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR18R19]n-en la que n es un entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y R18 y R19 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno
o (1-2C)alquilo; L2
30 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), o N(R21)SO2, en donde R20 y R21 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; y
R17 es (1-6C)alquilo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil-(1-4C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-4C)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(1-4C)alquilo,
35 y en donde R17 está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, NR22R23, (1-4C)alcoxi, (14C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-3C)alquilo, (1-5C)alcanoilo, (1-5C)alquilsulfonilo, heterociclilo, heterociclil-(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-2C)alquilo, CONR22R23, y SO2NR22R23; en donde R22 y R23 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (1-4C)alquilo o (3
40 6C)cicloalquilo o (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquilo;
y en donde cuando dicho grupo sustituyente comprende una unidad estructural alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo entonces dicha unidad estructural está opcionalmente sustituida adicionalmente por hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, SO2(12C)alquilo o NReRf (donde Re y Rf son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (1
45 3C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, o (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquil);
o R17 es un grupo que tiene la fórmula:
-L3-L4-R24
L3
está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR25R26]n-en la que n es un entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y R25 y R26 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno 5 o (1-2C)alquilo;
L4
está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), o N(R28)SO2, en donde R27 y R28 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; y
R24 es (1-6C)alquilo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil-(1-4C)alquilo, 10 heteroarilo, heteroaril-(1-4C)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(1-4C)alquilo;
R8 y R9 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, (39C)cicloalquilo, (3-9C)cicloalquil-(1-2C)alquilo, arilo, aril-(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(12C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-2C)alquilo, y en donde R8 y R9 están opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3
15 (1-2C)alquilo o (1-2C)alcoxi;
R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (36C)cicloalquil-(1-2C)alquilo, y en donde R7 y R10 están opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3, (1-2C)alquilo o (12C)alcoxi;
20 sujeto a la condición de que:
X es solo N cuando Z es N; y
W es solo N cuando X y Z son ambos N;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde:
R1 se selecciona de cloro, (1-6C)alquilo, (1-8C)heteroalquilo, arilo, aril(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroaril(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil(1-2C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil(12C)alquilo, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9 (donde p es 0 o 1), SO2N(R10)R9 o N(R10)SO2R9;
30 y en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, S(O)qCH3(donde q es 0, 1 o 2), metilamino o dimetilamino, arilo, aril(12C)alquilo, heteroarilo, heteroaril(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil(1-2C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo,
o (3-8C)cicloalquil(1-2C)alquilo,
35 y en donde cualquier unidad estructural (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o (38C)cicloalquilo presente dentro de un grupo sustituyente en R1 está opcionalmente sustituida adicionalmente por fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (donde p es 0, 1 o 2), SO2N(Rb)Ra, o N(Rb)SO2Ra, en donde Ra y
40 Rb son cada uno seleccionados independientemente de H o (1-4C)alquilo;
Ar tiene la fórmula:
en donde:
A1, A2, A3, R6 son como se definen más arriba; 45 (i)ofA1,A2yA3esNylosotrossonCH;o
- (19)
- R3 es hidrógeno o (1-2C)alquilo;
- (20)
- R3 es hidrógeno o metilo;
- (21)
- R3 es hidrógeno;
- (22)
- R3 es metil; 5 (23) R3 es (3-6C)cicloalquilo;
- (24)
- R4 es hidrógeno, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, fluoro, cloro o CF3;
- (25)
- R4 es cloro, metoxi y etil;
- (26)
- R4 es hidrógeno o metilo;
- (27)
- R4 es hidrógeno; 10 (28) R4 es metil;
(29) Ar tiene la fórmula:
en donde:
(i) todos de A1, A2 y A3 son CH; o
15 (ii) uno de A1, A2 y A3 es N y los otros son CH; y R5 y R6 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí;
(30) Ar tiene la fórmula:
en donde: 20 (i) todos de A1, A2 y A3 son CH; o
- (ii)
- A3 es CH y A1 o A2 se seleccionan de N o CH; y R5 y R6 tienen cada uno, una cualquiera de las definiciones establecidas aquí;
- (31)
- Ar tiene la fórmula:
25 en donde:
- (i)
- todos de A1, A2 y A3 son CH; o
- (ii)
- A3 es CH y unode A1 o A2es N y elotroes CH; y R5 y R6 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí;
(32) Ar tiene la fórmula:
en donde:
- (i)
- todos de A1, A2 y A3 son CH; o
- (ii)
- A2 y A3sonambos CH y A1es N; y R5 y R6 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí;
- (33)
- Ar tiene la fórmula:
en donde:
10 todosdeA1,A2yA3sonCH;o y R5 y R6 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí;
(34) R5 es hidrógeno, ciano, (1-3C)alquilo, (1-3C)perfluoroalquilo, (1-3C)alcoxi, (1-3C) fluoroalcoxi, y halo, y en donde cualesquier unidades estructurales alquilo o alcoxi presentes dentro de un grupo sustituyente R5 están opcionalmente sustituidas adicionalmente por hidroxi o metoxi;
15 (35) R5 es hidrógeno, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, (1-3C) fluoroalcoxi y halo, y en donde cualesquier unidades estructurales alquilo o alcoxi presentes dentro de un grupo sustituyente R5 están opcionalmente sustituidas adicionalmente por metoxi;
(36) R5 es (1-2C)alquilo, CF3, (1-2C)alcoxi, -OCF2H, -OCF3 o Cl;
- (37)
- R5 es (1-2C)alcoxi o Cl; 20 (38) R5 es OCH3;
- (39)
- R5 es Cl;
- (40)
- R6 es halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
- o R6 es un grupo de la fórmula: 25 -L1-L2-R17
en donde L1
está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR18R19]n-en la que n es un entero
seleccionado de 1 o 2, y R18 y R19son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o
metilo;
L2
30 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), o N(R20)SO2, en donde R20 y R21 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; y
R17 es (1-6C)alquilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 3 a 8 miembros,
35 y en donde R17 está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, NR22R23, (1-4C)alcoxi, (14C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-3C)alquilo, (1-5C)alcanoilo, (1-5C)alquilsulfonilo,
y en donde R17 está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, hidroxi, NR22R23, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (1-4C)alquilsulfonilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclil-(1-2C)alquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril-(1-2C)alquilo de 3 o 6 miembros, CONR22R23, y SO2NR22R23; en donde R22 y R23 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo;
y en donde cuando dicho grupo sustituyente comprende una unidad estructural alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo entonces dicha unidad estructural está opcionalmente sustituida adicionalmente por hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, SO2(12C)alquilo o NReRf (donde Re y Rf son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo);
o R17 es un grupo que tiene la fórmula:
L3 es absent; L4
está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27), C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), o N(R28)SO2, en donde R27 y R28 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; y
R24 es heterociclilo de 3 a 8 miembros;
- (46)
- R6 es halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
- o R6 es un grupo de la fórmula: -L1-L2-R17
en donde L1
está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR18R19]n-en la que n es un entero seleccionado de 1 o 2, y R18 y R19son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo;
L2
está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), o N(R20)SO2, en donde R20 y R21 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; y
R17 es (1-6C)alquilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 3 a 8 miembros,
y en donde R17 está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, NR22R23, (1-4C)alcoxi, (14C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-3C)alquilo, (1-5C)alcanoilo, (1-5C)alquilsulfonilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclil-(1-2C)alquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril-(1-2C)alquilo de 3 o 6 miembros, CONR22R23, y SO2NR22R23; en donde R22 y R23 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (1-4C)alquilo o (3-6C)cicloalquilo o (36C)cicloalquil(1-2C)alquilo; o R22 y R23 se pueden enlazar de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;
y en donde cuando dicho grupo sustituyente comprende una unidad estructural alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo entonces dicha unidad estructural está opcionalmente sustituida adicionalmente por hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, SO2(12C)alquilo o NReRf (donde Re y Rf son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (13C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, o (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquil);
- (47)
- R6 es halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,
- o R6 es un grupo de la fórmula: -L1-L2-R17
en donde L1
está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR18R19]n-en la que n es un entero seleccionado de 1 o 2, y R18 y R19 son ambos hidrógeno;
L2 es absent; y
R17 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno,
y en donde R17 está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxi, NR22R23, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (1
5 5C)alquilsulfonilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclil-(1-2C)alquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril-(1-2C)alquilo de 3 o 6 miembros, CONR22R23, y SO2NR22R23; en donde R22 y R23 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-4C)alquilo;
(53) R6 es un grupo de la fórmula: -L1-L2-R17
10 en donde L1 es absent; L2 es absent; y R17 es un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno; y en donde R17 está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes
15 seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxi, NR22R23, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (15C)alquilsulfonilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclil-(1-2C)alquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril-(1-2C)alquilo de 3 o 6 miembros, CONR22R23, y SO2NR22R23; en donde R22 y R23 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-4C)alquilo;
(54) R8 y R9 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3
20 9C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil-(1-2C)alquilo, fenilo, heterociclilo de 3 o 9 miembros, heterociclil-(12C)alquilo de 3 a 9 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril-(1-2C)alquilo de 3 o 6 miembros, y en donde R8 y R9 están opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3, (1-2C)alquilo o (1-2C)alcoxi;
(55) R8 y R9 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (1-6C)alquilo, (3
25 6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil-(1-2C)alquilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclil-(12C)alquilo de 3 a 6 miembros, y en donde R8 y R9 están opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3, metilo o metoxi;
(56) R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (1-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (36C)cicloalquil-(1-2C)alquilo;
30 (57) R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (1-4C)alquilo;
- (58)
- R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo;
- (59)
- R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o metilo;
- (60)
- R7 y R10 son hidrógeno;
(61)W es N; 35 (62) W es C-R3;
(63) W es C-CH3.
Como se indicó anteriormente, X solo puede ser N cuando Z es N y W solo puede ser N cuando X y Z son ambos N. En consecuencia, los compuestos de fórmula I pueden tener una de las estructuras Ia, Ib, Ic o Id mostradas a continuación
- o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
De manera adecuada, los compuestos de fórmula I tienen una o las estructuras 1b, 1c o 1d anteriores,
- o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5 En una realización, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula la de más arriba, en donde R1, R3, R4 y Ar tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula Ib, en donde R1, R3, R4 y Ar tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato 10 farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula Ic, en donde R1, R3, R4 y Ar tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula Id, en donde R1, R4 y Ar 15 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
De manera adecuada, los compuestos de fórmula I tienen la fórmula estructural la o Ic, especialmente la fórmula estructural Ic, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
De manera adecuada, R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (5) a (17) de más 20 arriba.
De manera adecuada, R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (18) a (23) de más arriba.
De manera adecuada, R4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (24) a (28) de más arriba.
25 De manera adecuada, Ar es como se define en uno cualquiera de los párrafos (29) a (33) de más arriba.
De manera adecuada, R5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (34) a (39) de más arriba.
De manera adecuada, R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (40) a (53) de más 30 arriba.
De manera adecuada, R8 y R9 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (54) a (55) de más arriba.
De manera adecuada, R7 y R10 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (56) a (60) de más arriba.
35 De manera adecuada, W es como se define en uno cualquiera de los párrafos (61) a (63) de más arriba.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I, la, Ib o Ic como se define aquí en donde R3 es H y R1, R4, y Ar tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
40 En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I, la, Ib, Ic o Id como se define aquí en donde R4 es H y R1, R3, y Ar tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I, la, Ib o Ic como se define aquí en donde R3 y R4 son H, y R1 y Ar tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula la, Ib, Ic o Id como se define aquí en 5 donde A3 es CH y R1, R3, R4, R5, R6, A1 y A2 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula la, Ib, Ic o Id como se define aquí en donde A3 es CH; R3 y R4 son ambos H; y R1, R5, R6, A1 y A2 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula la, Ib, Ic o Id como se define aquí en donde
A3 es CH;
R3 y R4 son ambos H; R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (5) a (15) de más arriba;
15 R5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (30) a (35) de más arriba; R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (36) a (44) de más arriba; ambos A1 y A2sonCH o uno de A1 y A2 es CH y el otro es N;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula la, Ib, Ic o Id como se define aquí en
20 donde A3 es CH;
R3 y R4 son ambos H; R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (10) a (16) de más arriba; R5 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (32) a (35) de más arriba;
25 R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (36) a (44) de más arriba; ambos A1 y A2sonCH o uno de A1 y A2 es CH y el otro es N;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I, la, Ib, Ic o Id como se define aquí en donde Ar es como se define en cualquiera de los párrafos (28) o (29) de más arriba, y R1, R3 y R4 30 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I, Ib, Ic o Id como se define aquí en donde Ar es como se define en cualquiera de los párrafos (28) o (29) de más arriba, y R1, R3 y R4 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí, o una sal o solvato
35 farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I, la, Ib, Ic o Id como se define aquí en la que Ar tiene la fórmula:
en donde: 40 (i) todos de A1, A2 y A3 son CH; o
(ii) A2 y A3sonambos CH y A1es N;
R5 es metoxi o cloro; y R1, R3, R4 y R6 tienen cada uno una cualquiera de las definiciones establecidas aquí;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I, la, Ib, Ic o Id (especialmente fórmula Ic) como se define aquí anteriormente en la que Ar tiene la fórmula:
en donde:
- (i)
- todos de A1, A2 y A3 son CH; o
- (ii)
- A3 es CH y unode A1 o A2es N;
10 R5 es (1-2C)alcoxi, OCF3, o OCHF2; R3 es hidrógeno o metilo; R4 es hidrógeno; R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (16) o (17) de más arriba; y R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (52) o (53) de más arriba;
15 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I, la, Ib, Ic o Id (especialmente fórmula Ic) como se define aquí anteriormente en la que Ar tiene la fórmula:
en donde: 20 todos de A1, A2 y A3 son CH;
R5 es (1-2C)alcoxi o OCHF2;
R3 es hidrógeno o metilo;
R4 es hidrógeno;
R1 es como se define en el párrafo (16) o (17) de más arriba; y 25 R6 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (52) o (53) de más arriba;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos particulares de la presente invención incluyen cualquiera de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y, en particular, uno cualquiera de los siguientes:
30 5-(furan-2-il)-N-(4-metoxifenil)isoquinolin-3-amina; N-(4-metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-amina; N-(2-metoxi-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-amina; N-(2,4-dimetoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-amina;
N8-ciclopentil-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina;
(4-((5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)amino)-3-metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N8-ciclohexil-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(3-metilpirrolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amina; N8-(ciclopropilmetil)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N8-ciclopentil-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-isopropoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-(2-metoxietoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2
amina; N8-isopentil-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-morfolinopirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-metilpirrolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N8-isobutil-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; 8-(ciclohexiltio)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N8-ciclohexil-N2-(2-metoxi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin
2,8-diamina; 8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 8-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(3-metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N1-(ciclopropilmetil)-N7-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridin-1,7-diamina; N1-ciclohexil-N7-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridin-1,7-diamina; N8-ciclohexil-N2-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8
diamina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8
diamina; N8-(ciclopropilmetil)-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N8-ciclohexil-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N8-(ciclopropilmetil)-N2-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N8-(ciclohexilmetil)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina;
N2-(6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxipiridin-3-il)-N8-(2-metoxi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin
2,8-diamina; N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2-(2-metoxi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-il)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina;
N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2-(2-metoxi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)pirido[3,4
d]pirimidin-2,8-diamina; (3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoxiazetidin1-il)metanona;
3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-N,N-dimetilbenzamida;
(3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2-metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(4-metilpiperazin-1il)metanona; (1-(2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-3-il)metanol; (1-(2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)piperidin-3-il)metanol; (4-(2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)morfolin-2-il)metanol; N2-(2-(difluorometoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoxi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin
2,8-diamina; N2-(2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil)-N8-(2-metoxi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N8-(2-metoxi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; (3-metoxi-4-((8-(neopentilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona; N2-(2-metoxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4
d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(4-cloro-2-(difluorometoxi)fenil)-N8-(2-metoxi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-((3-metiloxetan-3-il)metil)pirido[3,4
d]pirimidin-2,8-diamina;
N2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metil-8-(6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)pirido[3,4
d]pirimidin-2-amina;
N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-(difluorometoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4
d]pirimidin-2,8-diamina; (4-(3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2-metilpropil)amino)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil1H-pirazol-5-il)metanol;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que constituyen los compuestos de la presente invención se escogen típicamente de tal manera que el peso molecular del compuesto no exceda de 1000. Más usualmente, el peso molecular del compuesto será menos de 750, por ejemplo menos de 700, o menos de 650, o menos de 600, o menos de 550. Más preferiblemente, el peso molecular es de menos de 525 y, por ejemplo, es 500 o menos.
Las características adecuadas o preferidas de cualquier compuesto de la presente invención también pueden ser características adecuadas de cualquier otro aspecto.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio sal o una sal con
adecuados o mezclas de ssolventes para usar en estas reacciones. Los ejem mplos de solventes adecuados incluyen dioxano, , DMA, NMP, THF o TFE.
Una persona experta en la técnica podrá seleccionar las condiciones de reaccióón apropiadas para usar con el fin de facilitar esta reacción. De manera adecuada, la reacción sse lleva a cabo en
5 condiciones anhidras y en preesencia de una atmósfera inerte, tal como argón o nit rógeno. La reacción también se puede llevar a cabbo a una temperatura elevada, tal como, por ejemplo, dentro del rango de 100 a 140ºC (dependiendo ddel solvente utilizado), durante un período de tiempo o adecuado de, por ejemplo, 2 horas a 7 días, o de manera más adecuada de 2 a 10 horas té érmicamente o bajo irradiación de microondas.
10 De manera adecuada, la reaccción de acoplamiento entre el compuesto E y el comppuesto F tiene lugar en presencia de un catalizad dor, de manera adecuada un catalizador derivado de p paladio, tal como Pd
o Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 o Pd( (dppf)Cl2 o usando una catálisis ácida, tal como ácido t trifluoroacético.
De manera adecuada, la reaccción de acoplamiento entre el compuesto E y el comppuesto F tiene lugar en presencia de un compues sto organofosforado, de manera adecuada un compuessto organofosforado
15 que sirve como un ligando ad decuado para el catalizador. El compuesto de organofóósforo puede ser de manera adecuada un derivad do de fosfina, tal como Xantphos o DavePhos.
De manera adecuada, la reaccción de acoplamiento entre el compuesto E y el comppuesto F tiene lugar en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal, tal como car rbonato de cesio, o hidruros metálicos, tales com mo hidruro de sodio.
20 El compuesto de fórmula E p uede prepararse mediante procesos conocidos en la téécnica y/o mediante los procesos descritos aquí ccon referencia a los ejemplos.
El compuesto de fórmula FF se puede preparar mediante procesos conocidos en la técnica, y/o mediante los procesos descriitos aquí con referencia a los ejemplos.
El compuesto resultante de fó órmula I puede aislarse y purificarse usando técnicas b bien conocidas en la 25 técnica.
Los procesos definidos aqu uí pueden comprender además la etapa de somete er el compuesto de fórmula I a un intercambio de e sal, particularmente en situaciones en las que el com mpuesto de fórmula I se forma como una mezcla d de diferentes formas de sal. El intercambio de sal com mprende de manera adecuada inmovilizar el com mpuesto de fórmula I en un soporte sólido o resina addecuada, y eluir los
30 compuestos con un ácido apr ropiado para producir una única sal del compuesto de fórmula I.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórm mula I obtenible por cualquiera de los procesos de efinidos aquí.
En un aspecto adicional de la a invención, se proporciona un compuesto de fórmula I obtenido mediante uno cualquiera de los procesoos definidos aquí.
35 En un aspecto adicional dee la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I obtenido directamente por cualquiera d de los procesos definidos aquí.
A manera de ejemplo, los es squemas sintéticos particulares mediante los cuales sse pueden preparar los compuestos de la invencióón se muestran a continuación en los Esquemas 1 a 1 12:
intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
Terapias de combinación
El tratamiento antiproliferativo definido aquí anteriormente puede aplicarse como una terapia única o
5 puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfano, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas similares a 5fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por
15 ejemplo, alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de la polioquinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5α-reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes antiinvasión [por ejemplo inhibidores de la familia c-Src quinasa como 4-(6-cloro-2,3
25 metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; solicitud de patente internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa o anticuerpos contra Heparanasa];
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor de crecimiento o anticuerpos del 35 receptor del factor de crecimiento divulgados por Stern et al. Revisiones críticas en oncología/hematología, 2005, Vol. 54, pp11-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis (2metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3 -cloro-4-fluorofenil)-7-(3morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por
45 ejemplo, inhibidores de señalización Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de señalización celular a través de MEK y/o AKT quinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl quinasa, inhibidores de Pl3 quinasas, inhibidores de Plt3 quinasas, inhibidores de CSF-1R quinasa, inhibidores de quinasa de receptor de IGF (factor de crecimiento similar a insulina); inhibidores de aurora quinasa (por ejemplo AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como CDK2 y/o inhibidores de CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales
55 vascular bevacizumab (Avastin ™) y, por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474) ), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-) pirrolidin-1-ilpropoxi) quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en el documento WO 00/47212), compuestos tales como los divulgados en las Solicitudes de Patente Internacional WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina αvβ3 y angiostatina)];
Instrumentación:
Se realizaron inyecciones estándar 450uL (con enjuague con aguja) de la muestra, a una concentración de 10 mg/ml en MeOH, en una columna Phenomenex Gemini (10 µm, 250 x 21,2 mm, C18, Phenomenex, Torrance, EE. UU.)
5 La separación cromatográfica a temperatura ambiente se llevó a cabo utilizando el sistema de manipulador de líquidos Gilson GX-281 combinado con una bomba Gilson 322 HPLC (Gilson, Middleton, EE. UU.) durante una elución en gradiente de 15 minutos de 40:60 a 100:0 metanol:agua (ambos modificados con 0,1% de ácido fórmico) a una tasa de flujo de 20 ml/min.
Los espectros UV-Vis se adquirieron a 254 nm en un detector Gilson 156 UV-Vis (Gilson, Middleton, 10 EE. UU.).
La recolección se desencadenó mediante señal UV y se recogió utilizando un sistema de manipulador de líquidos Gilson GX-281 (Gilson, Middleton, EE. UU.).
Los datos crudos se procesaron utilizando el software Gilson Trilution.
Cuando se usa un método LCMS, se aplican las siguientes condiciones:
15 Método LCT: El análisis LC/MS también se realizó en un detector de absorbancia de longitud de onda dual Waters Alliance 2795 Separations Module y Waters 2487 acoplado a un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo Waters/Micromass LCt con fuente ESI. La separación analítica se llevó a cabo a 30 °C en una columna Merck Chromolith SpeedROD (RP-18e, 50 x 4,6 mm) usando una tasa de flujo de 2 ml/min en una elución de gradiente de 4 minutos con detección a 254 nm o en una columna
20 Merck Purospher STAR (RP-18e, 30 x 4 mm) usando una tasa d flujo de 1,5 ml/min en una elución de gradiente de 4 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil era una mezcla de metanol (solvente A) y agua (solvente B) que contenían ácido fórmico al 0,1%. La elución de gradiente fue la siguiente: 1: 9 (A/B) a 9: 1 (A/B) durante 2.25 min, 9: 1 (A/B) durante 0.75 min, y luego la reversión a 1: 9 (A/B) B) durante 0,3 minutos, finalmente 1: 9 (A/B) durante 0,2 minutos
25 Cuando se utiliza un método LCMS/HRMS, se aplican las siguientes condiciones:
Método Agilent ToF: el análisis LC/MS y HRMS se realizó en un HPLC serie 1200 de Agilent y detector de matriz de dyodos acoplado a un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo 6210 con fuente dual APCI/ESI multimodo.
La separación analítica se llevó a cabo a 30 °C en una columna Merck Purospher STAR (RP-18e, 30 x
30 4 mm) usando una tasa de flujo de 1,5 ml/min en una elución en gradiente de 4 minutos con detección a 254 nm. La fase móvil era una mezcla de metanol (solvente A) y agua que contenía ácido fórmico al 0,1% (solvente B). La elución de gradiente fue la siguiente: 1: 9 (A/B) a 9:1 (A/B) durante 2,5 min, 9: 1 (A/B) durante 1 min, y luego la reversión a 1: 9 (A/B) B) durante 0,3 minutos, finalmente 1: 9 (A/B) durante 0,2 minutos.
35 Las referencias utilizadas para el análisis de HRMS fueron: cafeína [M+H]+ 195.087652; hexakis (2,2difluoroetoxi) fosfaceno [M+H]+ 622,02896; y hexakis (1H,1H,3H-tetrafluoropentoxi) fosfaceno [M+H]+ 922.009798.
La LCMS de rutina se realizó utilizando el método LCT, mientras que los datos HRMS se registraron usando el método Agilent ToF.
40 Ejemplo 1
(4-((5-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)amino)-3-metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona
45 Método 1
Una suspensión de 2-(4-(3-cloroisoquinolin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina (Preparación 1, 10 mg, 0.033 mmol), (4-amino-3-metoxifenil) (3-metoxiazetidin-1-il) metanona (Preparación 28,15.7 mg, 0.066 mmol), xantphos (11.5 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 0.003 mmol) y Cs2CO3 (87 mg, 0,27 mmol) en tolueno/DMF (3/1 ml) se agitó a 160ºC bajo irradiación de microondas durante 2 horas.
5 La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con una solución de NaCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se purificó por columna SCX-2 eluyendo con NH3 2 M/MeOH y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílica gel Biotage eluyendo con 0-4% de MeOH en EtOAc seguido de HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 30%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dt, J
10 = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 -7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 -7.20 (m, 1H), 4.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 -4.35 (m, 2H), 4.31 -4.25 (m, 2H), 4.15 -4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz,, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.92 minutos MS m/z 501 [M+H]+
15 MPS1 IC50 (µM): 0.061
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Método 1 (Ejemplo 1) anterior usando la cloroisoquinolina apropiada y la anilina apropiada como se describe. Los residuos de reacción crudos se purificaron como anteriormente o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: cromatografía en columna de sílica gel Biotage eluyendo con entre 0-6% de MeOH/EtOAc.
20 Método B: cromatografía en columna de sílica gel Biotage eluyendo con EtOAc.
Método C: cromatografía en columna de sílica gel Biotage eluyendo con 0-12% de MeOH/EtOAc.
Método D: cromatografía en columna de sílica gel Biotage eluyendo con 60% de EtOAc/ciclohexano seguido de HPLC preparativa.
Método E: Cromatografía en columna de sílica gel Biotage eluyendo con 0-30% de MeOH/EtOAc 25 seguido de HPLC preparativa.
Método F: cromatografía en columna de sílica gel Biotage eluyendo con 60-100% de EtOAc/ciclohexano.
Método G: cromatografía en columna de sílica gel Biotage eluyendo con 40% de EtOAc/ciclohexano.
- Ejemplo No
- Nombre/estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 2
- (3-Metoxi-4-((5-(1-(2-metoxietil)-1Hpirazol-4-il)isoquinolin-3il)amino)fenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 -7.32 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.55 -4.35 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30 -4.24 (m, 2H), 4.15 -4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 2.57 minutos MS m/z 488 [M+H]+ Usando 3-cloro-5-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol4-il)isoquinolina (Preparación 2) y método de purificación A. 0.014
- Ejemplo No
- Nombre/estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 3
- 4-(4-(3-((2-metoxi-4-(3metoxiazetidin-1carbonil)fenil)amino)isoquinolin-5-il)1H-pirazol-1-il)piperidin-1carboxilato de tert-butilo 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.40 -7.32 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.55 -4.20 (m, 7H), 4.14 -4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.00 -2.90 (m, 2H), 2.26 -2.20 (m, 2H), 2.06 -1.97 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (ESI) Rt = 3.00 minutos MS m/z 613 [M+H]+ Usando 4-(4-(3-cloroisoquinolin-5-il)-1Hpirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tertbutilo (Preparación 5)a 140°C y método de purificación B. 0.125
- 4
- (3-Metoxi-4-((5-(1-metil-1H-imidazol 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 1.0 0.112
- 5-il)isoquinolin-3-il)amino)fenil)(3-
- Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dt, J =
- imagen53
-
metoxiazetidin-1-il)metanona
8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.39 -7.32 (m, 2H), 7.24 -7.15 (m, 2H), 6.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.51 -4.35 (m, 2H), 4.30 -4.20 (m, 2H), 4.20 -4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 1.73 minutos MS m/z 444 [M+H]+ Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-imidazol-5il)isoquinolina (Preparación 4) y método de purificación C.
imagen54
- 5
- (4-((5-(3,5-Dimetilisoxazol-4il)isoquinolin-3-il)amino)-3metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 6.9, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.48 -7.38 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.55 -4.35 (m, 2H), 4.30 -4.25 (m, 2H), 4.15 -4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 2.65 minutos MS m/z 459 [M+H]+ Usando 4-(3-cloroisoquinolin-5-il)-3,5dimetilisoxazol (Preparación 6) a 140°C y método de purificación D. 0.261
- Ejemplo No
- Nombre/estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 6
- 4-((5-(1-Metil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-il)amino)-N-(1metilpiperidin-4-il)-3(trifluorometoxi)benzamida 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 -7.82 (m, 2H), 7.80 -7.72 (m, 2H), 7.66 -7.51 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 -7.05 (m, 2H), 4.30 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.74 -3.53 (m, 4H), 2.82 -2.70 (m, 4H), 2.30 -2.10 (m, 2H), 1.35 -1.22 (m, 1H). LCMS (ESI) Rt = 2.08 minutos MS m/z 525 [M+H]+ Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 7) y 4-amino-N(1-metilpiperidin-4-il)-3(trifluorometoxi)benzamida (Preparación 26) a 140°C y método de purificación E. 0.293
- 7
- (4-((5-(1-Isopropil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-il)amino)-3metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.41 -7.32 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (septeto, J = 6.7 Hz, 1H), 4.52 -4.35 (m, 2H), 4.30 -4.22 (m, 2H), 4.14 -4.06 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 0.011
- imagen55
- LCMS (ESI) Rt = 2.73 minutos MS m/z 472 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-isopropil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 8) a 140°C y método de purificación A.
- 8
- (4-((5-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-il)amino)-3metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.35 -7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.52 -4.35 (m, 2H), 4.28 -4.22 (m, 2H), 4.15 -4.07 (m, 1H), 3.97 (s,3H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 0.027
- imagen56
- LCMS (ESI) Rt = 2.62 minutos MS m/z 458 [M+H]+
- Ejemplo No
- Nombre/estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando 3-cloro-5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 9) a 140°C y método de purificación A.
- 9
- (3-Metoxi-4-((5-(1-metil-1H-pirazol5-il)isoquinolin-3-il)amino)fenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.39 -7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.54 -4.35 (m, 2H), 4.31 -4.20 (m, 2H), 4.15 -4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). 0.022
- imagen57
- LCMS (ESI) Rt = 2.60 minutos MS m/z 444 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-5il)isoquinolina (Preparación 10) a 140°C y método de purificación A.
- 10
- N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 -7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 -7.32 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 -6.93 (m, 2H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). 0.006
- imagen58
- LCMS (ESI) Rt = 2.00 minutos MS m/z 425 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 7) y 4-(1,2-dimetil1H-imidazol-5-il)-2-metoxianilina (Preparación 18) y método de purificación A.
- 11
- N-(2-cloro-4-(1,2-dimetil-1H 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, J = 0.9 0.006
- imidazol-5-il)fenil)-5-(1-metil-1H-
- Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (dt, J =
- pirazol-4-il)isoquinolin-3-amina
- 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64
- -7.59 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H),
- 7.50 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 -7.37 (m, 2H),
- 7.26 -7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 1H),
- imagen59
-
imagen60 4.03 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).imagen61
- Ejemplo No
- Nombre/estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen62
- LCMS (ESI) Rt =1.95 minutos MS m/z 429 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 7) y 2-cloro-4(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)anilina (Preparación 23) a 140°C
- 12
- (3-Metoxi-4-((5-(1-metil-1H-pirazol3-il)isoquinolin-3-il)amino)fenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 -7.39 (m, 2H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 -7.21 (m, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.52 -4.35 (m, 2H), 4.32 -4.22 (m, 2H), 4.15 -4.08 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). 0.026
- imagen63
- LCMS (ESI) Rt = 2.58 minutos MS m/z 444 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-3il)isoquinolina (Preparación 11) a 140°C y método de purificación A.
- 13
- (4-((5-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-il)amino)-3metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 -7.35 (m, 2H), 7.35 -7.30 (m, 2H), 7.21 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.52 -4.34 (m, 2H), 4.28 -4.22 (m, 2H), 4.15 -4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). 0.012
- imagen64
- LCMS (ESI) Rt = 2.60 minutos MS m/z 458 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 12) a 140°C y método de purificación A.
- 14
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol5-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 0.007
- Ejemplo No
- Nombre/estructura Datos (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). MPS1 IC50 (µM)
- imagen65
- LCMS (ESI) Rt = 1.92 minutos MS m/z 411 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 7) y 2-metoxi-4(1-metil-1H-imidazol-5-il)anilina (Preparación 17) a 140°C y método de purificación A.
- 15
- (3-Metoxi-4-((5-(pirimidin-5il)isoquinolin-3-il)amino)fenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.33 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.38 -7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.52 -4.35 (m, 2H), 4.31 -4.22 (m, 2H), 4.15 4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). 0.098
- imagen66
- LCMS (ESI) Rt = 2.47 minutos MS m/z 442 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(pirimidin-5-il)isoquinolina (Preparación 13) a 140°C y método de purificación A.
- 16
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.12 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H). 0.071
- imagen67
- LCMS (ESI) Rt = 2.57 minutos MS m/z 411 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 7) y 2-metoxi-4(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 19) a 140°C y método de purificación F.
- Ejemplo No
- Nombre/estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 17
- N-(2-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-5il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.29 7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). 0.051
- imagen68
- LCMS (ESI) Rt = 1.94 minutos MS m/z 415 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 7) y 2-cloro-4-(1metil-1H-imidazol-5-il)anilina (Preparación 20) a 140°C y método de purificación A.
- 18
- N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 0.095
- imagen69
- LCMS (ESI) Rt = 2.78 minutos MS m/z 426 [M+H]+
- Usando 3-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolina (Preparación 7) y 4-(3,5dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxianilina (Preparación 22) a 140°C y método de purificación G.
Ejemplo 19:
(3-Metoxi-4-((5-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona
A una solución de (3-metoxi-4-((5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)amino)fenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona (Ejemplo 20, 18 mg, 0.035 mmol) en DCM/MeOH (4/2 mL) se agregó ácido acético (2.5 uL, 0.044 mmol) y solución acuosa de formaldehído (38% p/p, 6.0 uL, 0.073 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (11.2 mg, 0.053 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
5 temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó mediante columna SCX-2, eluyendo con 2M NH3/MeOH para producir el compuesto del título como aceite amarillo (17 mg, 92%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.0
10 Hz, 1H), 7.40 -7.32 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.47 -4.35 (m, 2H), 4.30 -4.20 (m, 2H),
4.17 -4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.07 -3.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 -2.09 (m, 7H).
LCMS (ESI) Rt = 1.97 minutos MS m/z 527 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.031
Ejemplo 20:
15 (3-Metoxi-4-((5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona
A una solución de 4-(4-(3-((2-metoxi-4-(3-metoxiazetidin-1-carbonil)fenil)-amino)isoquinolin-5-il)-1H
20 pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (Ejemplo 3, 23 mg, 0.038 mmol) en DCM (8 mL) a 0°C se agregó TFA (0.5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó mediante columna SCX-2 eluyendo con 2M NH3/MeOH para producir el compuesto del título como aceite amarillo (19 mg, 98%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz,
25 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 -7.30 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.55 -4.35 (m, 2H), 4.35 -4.30 (m, 1H), 4.29 -4.20 (m, 2H), 4.15 -4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.32 -3.27 (m, 2H), 2.87 -2.78 (m, 2H), 2.30 -2.22 (m, 2H), 2.04 -1.92 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.97 minutos MS m/z 513 [M+H]+
30 MPS1 IC50 (µM): 0.020
Ejemplo 21:
(3-Metoxi-4-((5-(piridin-3-il)isoquinolin-3-il)amino)fenil)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona
35 Método 2
Una suspensión de 3-cloro-5-(piridin-3-il)isoquinolina (Preparación 14, 33 mg, 0.14 mmol), (4-amino-3metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona (Preparación 28, 32.5 mg, 0.14 mmol), xantphos (55.5 mg,
0.10 mmol), Pd(OAc)2 (18.5 mg, 0.08 mmol) y Cs2CO3 (366 mg, 1.12 mmol) en tolueno/DMF (3/1mL) se agitó a 120°C bajo irradiación de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con solución de NaCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se purificó mediante columna SCX-2 eluyendo con 2M NH3/MeOH y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante
5 cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 0-4% de MeOH/EtOAc para producir el compuesto del título como aceite amarillo (13 mg, 22%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.9,
1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.6 Hz, 1H),
7.55 (dd, J= 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 -7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.20 -7.14 (m, 2H), 4.53
10 4.35 (m, 2H), 4.31 -4.24 (m, 2H), 4.16 -4.02 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.49 minutos MS m/z 441 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.030
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Método 2 (Ejemplo 21) anterior usando 3cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolina (Preparación 7) y la anilina apropiada como se describe 15 durante 1-2 horas. Los residuos de reacción crudos se purificaron como anteriormente o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 60% de EtOAc/ciclohexano.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 22
- (3-Cloro-4-((5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)isoquinolin-3il)amino)fenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.54 -7.51 (m, 2H), 7.45 -7.41 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.53 -4.35 (m, 2H), 4.31 -4.24 (m, 2H), 4.16 -4.02 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). 0.100
- imagen73
- LCMS (ESI) Rt = 2.60 minutos 448 [M+H]+
- Usando (4-amino-3-clorofenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona (Preparación 27).
- 23
- N-(2-cloro-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3amina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.97 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). 0.225
- imagen74
- LCMS (ESI) Rt = 2.73 minutos MS m/z 415 [M+H]+
- Usando 2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)anilina (Preparación 21).
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen75
- 24
- (3-Metoxi-4-((5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)isoquinolin-3il)amino)fenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.62 -4.50 (m, 1H), 4.38 4.30 (m, 1H), 4.340 -4.22 (m, 2H), 4.03 -3.95 (m, 1H + 3H), 3.94 (s, 3H). 0.020
- imagen76
- LCMS (ESI) Rt = 2.57 minutos MS m/z 444 [M+H]+
- Usando (4-amino-3-metoxifenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona (Preparación 28).
- 25
- 3-Metoxi-N,N-dimetil-4-((5-(1metil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3il)amino)benzamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.13 (s, 6H). 0.028
- imagen77
- LCMS (ESI) Rt = 2.57 minutos MS m/z 402 [M+H]+
- Usando 4-amino-3-metoxi-N,Ndimetilbenzamida (Preparación 24) y método de purificación A.
- 26
- 3-Cloro-N,N-dimetil-4-((5-(1metil-1H-pirazol-4il)isoquinolin-3il)amino)benzamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.06 (s, 1H), 8.00 -7.95 (m, 2H), 7.94 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.64 -7.61 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.12 (s, 6H). 0.078
- imagen78
- LCMS (ESI) Rt = 2.58 minutos MS m/z 406
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen79
- [M+H]+
- Usando 4-amino-3-cloro-N,N-dimetilbenzamida (Preparación 25) y método de purificación A.
Ejemplo 27: 5-(Furan-2-il)-N-(4-metoxifenil)isoquinolin-3-amina
5
Método 3
Se mezclaron 3-Cloro-5-(furan-2-il)isoquinolina (Preparación 15, 41 mg, 0.18 mmol), 4-metoxianilina (29 mg, 0.23 mmol), carbonato de cesio (204 mg, 0.63 mmol), 2-di-tert-butilfosfino-2',4',6'triisopropilbifenilo (30 mg, 0.071 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (16 mg, 0.018 mmol) y
10 tBuOH (3% H2O) (1 mL) y la mezcla se calentó a 80°C bajo irradiación de microondas durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró en sílica gel in vacuo y purificado mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-100% de EtOAc en ciclohexano para producir el compuesto del título (10 mg, 18%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.84 -7.75 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.58 -7.25 15 (m, 3H), 7.17 -6.90 (m, 2H), 6.77 -6.60 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
LCMS m/z 317 [M+H]+ HRMS (ESI) m/z calculado para C20H17N2O2 [M+H]+317.1285, encontrado 317.1282.
MPS1 IC50 (µM): 3.657
Ejemplo 28:
20 N-(4-Metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 3 (Ejemplo 27) usando 4-metoxianilina y 3-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolina (Preparación 7).
25 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50
7.46 (m, 1H), 7.31 -7.21 (m, 3H), 7.03 -6.89 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
LCMS m/z 331 [M+H]+ HRMS (ESI) m/z calculado para C20H19N4O [M+H]+331.1553, encontrado 331.1546
MPS1 IC50 (µM): 0.666 Ejemplo 29: N-(2-Metoxi-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-amina
5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 3 (Ejemplo 27) usando 3-Cloro-5-(1metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolina (Preparación 7) y 2-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-yloxi)anilina a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró en sílica gel in vacuo y purificado mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con0-100% de EtOAc en ciclohexano seguido por 0
10 10 % de MeOH en CH2Cl2 y finalmente eluyendo con 10% 1M NH3/MeOH en DCM para producir el compuesto del título (5 mg, 5%).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.86 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (dt, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H),
7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J
= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.43 (br s, 2H), 2.35 (s, 15 3H), 2.04 (br s, 2H), 1.83 (br s, 2H).
LCMS m/z 444 [M+H]+ HRMS (ESI) m/z calculado para C26H30N5O2 [M+H]+444.2394, encontrado 444.2388.
MPS1 IC50 (µM): 0.017
Ejemplo 30:
20 N-(2,4-Dimetoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 3 (Ejemplo 27) usando 3-Cloro-5-(1metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolina (Preparación 7) y 2,4-dimetoxianilina a 80°C durante 1.5 horas
25 seguido por 100°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró en sílica gel in vacuo y purificado mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-100% de EtOAc en ciclohexano para producir el compuesto del título (22 mg, 27%).
1H RMN (50 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 7.78 -7.69 (m, 2H), 7.61 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H),
7.47 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.33 -7.23 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 -6.49 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 30 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
LCMS m/z 61 [M+H]+ HRMS (ESI) m/z calculado para C21H21N4O2 [M+H]+361.1659, encontrado 361.1661.
MPS1 IC5 (µM): 0.074
Ejemplo 31:
35 (3-metoxi-4-((8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona
Una solución de (4-amino-3-metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona (Preparación 28, 56 mg, 0.237 mmol), TFA (46 µL, 0.601 mmol) y 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 35, 35 mg, 0.121 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (0.6 mL) se calentó hasta reflujo durante 5 5 horas y luego hasta 80°C durante 18 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se detuvo con NaHCO3 saturado acuoso y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se concentraron in vacuo y purificaron mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 100% de EtOAc en ciclohexano seguido por una segunda cromatografía eluyendo con 0 a 10% de MeOH en EtOAc para producir el compuesto del 10 título (11 mg, 20%). 1H 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 -7.28 (m, 2H),
4.56 (s, 1H), 4.33 -4.20 (m, 3H), 3.89 -3.87 (m, 7H), 3.25 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H24N7O3 [M+H]+ 446.1935, encontrado 446.1925.
MPS1 IC50 (µM): -no data
15 Ejemplo 32:
N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
Método 4
20 Una solución de 2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 19, 42 mg, 0.207 mmol) TFA (45 µL, 0.588 mmol) y 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 35, 31 mg, 0.107 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (0.6 mL) se calentó hasta 130°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora 30 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se detuvo con NaHCO3 saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron
25 con agua, salmuera, se secaron, se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 10% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (21 mg, 48%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25
8.19 (m, 2H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 30 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H22N8O [M+H]+ 413.1833, encontrado 413.1823.
MPS1 IC50 (µM): 0.008
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Método 4 (Ejemplo 32) anterior usando la piridopirimidina apropiada y la anilina apropiada como se describe. Los residuos de reacción crudos se
35 purificaron como anteriormente o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 0-40% de EtOAc en DCM seguido por 0-60% de EtOAc en ciclohexano.
Método B: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 0-60% o 0-70% de EtOAc en ciclohexano.
Método C: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 0-100% de EtOAc en ciclohexano.
Método D: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 0-70% de EtOAc en ciclohexano seguido por una segunda cromatografía eluyendo con 0-2% de MeOH en DCM seguido por HPLC preparativa eluyendo con 10% a 90% de MeOH en H2O (0.1% de ácido fórmico).
Método E: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en DCM.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 33
- N-(2-cloro-4-(1-metil-1H 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, -
- pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H
- 1H), 9.40 (s, 1H), 8.39 -8.32 (m, 2H), 8.29
- pirazol-4-il)pirido[3,4
- (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz,
- imagen86
-
d]pirimidin-2-amina
1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 -7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66 (s, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C21H18ClN8 [M+H]+ 417.1337, encontrado 417.1327. Usando 2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)anilina (Preparación 21) durante 2 horas.
imagen87
- 34
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8fenilpirido[3,4-d]pirimidin-2amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 -8.16 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 -7.44 (m, 3H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 0.014
- imagen88
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H21N6O [M+H]+ 409.1771, encontrado 409.1763.
- Usando 2-(metilsulfonil)-8-fenilpirido[3,4d]pirimidina (Preparación 36) y el método A.
- 35
- 8-ciclopropil-N-(2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.28 -3.19 (m, 1H), 1.16 -1.08 (m, 4H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C21H21N6O [M+H]+ 373.1771, encontrado 373.1773. Usando 8-ciclopropil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 38)y método de purificación B. 0.096
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 36
- N-(2-metoxi-5-metil-4-(1-metil1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil1H-pirazol-4-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3) : δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). 0.100
- imagen89
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H22N8O [M+H]+ 427.1989, encontrado 427.1980; LCMS (ESI) Rt = 2.65 minutos 427 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-5-metil-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)anilina (Preparación 40) a 130 °C durante 4.5 horas y método de purificación E.
- 37
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8-(pirrolidin1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 -7.79 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.84 -3.76 (m, 4H), 1.91 -1.81 (m, 4H). 0.008
- imagen90
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O [M+H]+ 402.2037, encontrado 402.2040.
- Usando 2-(metilsulfonil)-8-(pirrolidin-1il)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 41)a 180°C con una alícuota extra de TFA (50 uL) durante 2 horas adicionales y método de purificación C.
- 38
- N8,N8-dietil-N2-(2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.02 (t, J = 6.9 Hz, 6H). 0.069
- imagen91
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H26N7O [M+H]+ 404.2193, encontrado 404.2191.
- Usando N,N-dietil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4d]pirimidin-8-amina (Preparación 42) a 170°C durante 4 horas seguido por el método D.
- 39
- N8-ciclopentil-N2-(2-metoxi-4(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 0.007
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos 7.19 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.09 -1.97 (m, 1H), 1.80 -1.68 (m, 2H), 1.68 -1.49 (m, 4H). MPS1 IC50 (µM)
- imagen92
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O [M+H]+ 416.2193, encontrado 416.2182.
- Usando N-ciclopentil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 43) a 170°C durante 4 horas seguido por el método B.
Ejemplo 40:
N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
5
Una solución de N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 55, 37 mg,
0.151 mmol) en THF (1 mL) se trató con hidruro de sodio (10 mg, 0.250 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó 8-(1metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 35, 50 mg, 0.173 mmol). Se 10 dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregaron NaOH acuoso (2M, 0.5 mL) y MeOH (0.5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante
15 cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 10% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (9 mg, 14%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
20 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H23N8O [M+H]+ 427.1989, encontrado 427.1991.
MPS1 IC50 (µM): 0.004
Ejemplo 41:
N8-ciclohexil-N2-(2-metoxi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 anterior usando N-(2-metoxi-4-(1-(2(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 61) y N-ciclohexil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 44). El residuo se purificó mediante
5 cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 15 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (51 mg, 48%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.7
10 Hz, 2H), 2.45 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.45 -1.34 (d, 4H), 1.29 (br s, 1H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C30H40N9O [M+H]+ 542.3350, encontrado 542.3320.
MPS1 IC50 (µM): 0.003
Ejemplo 42:
15 N8-ciclohexil-N2-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)
20 1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 64) y N-ciclohexil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4d]pirimidin-8-amina (Preparación 44). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (26 mg, 25%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.9 25 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 -3.96 (m, 1H),
3.94 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07 -1.96 (m, 2H), 1.78 -1.69 (m, 2H), 1.62 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.48 -1.34 (m, 4H), 1.34 -1.23 (m, 1H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C27H35N8O [M+H]+ 487.2928, encontrado 487.2921
MPS1 IC50 (µM): 0.003
30 Ejemplo 43:
2-(4-(4-((8-(ciclohexilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)etanol
Una solución de N-(4-(1-(2-(tert-butildifenilsililoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 67, 124 mg, 0.248 mmol) en THF (1.5 mL) se trató con hidruro de sodio (14 mg, 0.350 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 25 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó N-ciclohexil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 44, 79 mg,
5 0.258 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregaron NaOH acuoso (2M, 1 mL) y MeOH (1 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en
10 sílica gel eluyendo con 0 a 30% de EtOAc en ciclohexano dar el éter de sililo (53 mg, 31%).
Una solución de éter de sililo (30 mg, 0.043 mmol) en THF (0.4 mL) se trató con TBAF (1M en THF, 100 µl, 0.100 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo fue adsorbido sobre sílica. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 100% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del
15 título (12 mg, 60%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 -3.96 (m, 1H),
3.83 -3.76 (m, 2H), 2.05 -1.96 (m, 2H), 1.79 -1.69 (m, 2H), 1.62 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.45 -1.33 20 (m, 4H), 1.30 -1.22 (m, 1H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H30N7O2 [M+H]+ 460.2455, encontrado 460.2454.
MPS1 IC50 (µM): 0.014
Ejemplo 44:
2-(4-(3-metoxi-4-((8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1H-pirazol-125 il)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 43 usando N-(4-(1-(2-(tertbutildifenilsililoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 67) y 2-(metilsulfonil)-N
30 (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 45). El intermediario silil éter se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 55% de EtOAc en ciclohexano y el compuesto del título fue purificado usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 5% de MeOH en EtOAc (6 mg, 85%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz,
35 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.42 -4.30 (m, 3H), 4.12 -4.04 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.73 -3.62 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.20 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.80 -1.66 (m, 2H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H28N7O3 [M+H]+ 462.2248, encontrado 462.2239
MPS1 IC50 (µM): 0.003
40 Ejemplo 45:
N2-(2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(2-metoxi-6morfolinopiridin-3-il)formamida (Preparación 71) y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8amina (Preparación 47). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel
5 eluyendo con 0-5% de MeOH EtOAc seguido por una segunda cromatografía eluyendo con 50-100% de EtOAc en ciclohexano. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl (0.5 M, 10 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó adicionalmente mediante el paso a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100% de MeOH -1 M NH3 en MeOH, para producir el compuesto del título (10 mg, 14%).
10 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (app t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H29N7O2 [M+H]+ 424.2455, encontrado 424.2446; LCMS (ESI) Rt = 2.18 minutos MS m/z 424.07 [M+H]+
15 MPS1 IC50 (µM): 0.013
Ejemplo 46:
N2-(2-metoxi-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(2-metoxi-6(metilsulfonil)piridin-3-il)formamida (Preparación 73) y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin8-amina (Preparación 47). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% de EtOAc en ciclohexano. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl
(0.5 M, 10 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con DCM y se secó 25 bajo vacío para dar el compuesto del título (3 mg, 6%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.48 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C19H24N6O3S [M+H]+ 417.1703, encontrado 417.1699; LCMS 30 (ESI) Rt = 2.02 minutos MS m/z 416.99 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.017
Ejemplo 47:
N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Himidazol-5-il)fenil)formamida (Preparación 74) y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8amina (Preparación 47). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-20% de MeOH en EtOAc seguido por una segunda cromatografía eluyendo con 0-10% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (7.5 mg, 38%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz,
5 1H), 6.63 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H27N7O [M+H]+ 418.2360, encontrado 418.2341; LCMS (ESI) Rt = 1.45 minutos MS m/z 418.12 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.002 Ejemplo 48: 10 N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol4-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 76) y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-815 amina (Preparación 47). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (4 mg, 21%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.63 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
20 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H29N7O [M+H]+ 432.2506, encontrado 432.2502; LCMS (ESI) Rt = 2.37 minutos MS m/z 432.09 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.005
Ejemplo 49:
N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol4-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 77) y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8amina (Preparación 47). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel
30 eluyendo con 50-100% de EtOAc en ciclohexano seguido por una segunda cromatografía eluyendo con, 50-90% de EtOAc en ciclohexano. El residuo se pasó a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100% de MeOH-1M NH3 en MeOH para dar el compuesto del título (5 mg, 8%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.58 (s, 1H),
6.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.64 35 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H29N7O [M+H]+ 432.2506, encontrado 432.2504; LCMS (ESI) Rt = 2.33 minutos MS m/z 432.10 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.005
Ejemplo 50:
40 N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(4-(1,2-dimetil-1Himidazol-5-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 55) y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4d]pirimidin-8-amina (Preparación 47). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en 5 sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en EtOAc. El residuo se purificó mediante paso a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100% de MeOH-1M NH3 en MeOH. El residuo se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con 0.1M HCl (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó adicionalmente mediante un cartucho SCX-2 eluyendo con 100% de MeOH-1M NH3 en MeOH seguido por cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-7% de MeOH en EtOAc para dar
10 el compuesto del título (5.5 mg, 21 %).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H29N7O [M+H]+ 432.2506, encontrado 432.2504; LCMS (ESI) 15 Rt = 1.49 minutos MS m/z 432.37 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.007
Ejemplo 51:
N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
20
A una suspensión enfriada (0ºC) de N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 56, 8.5 mg, 0.037 mmol) en THF (1 mL) se agregó NaH (60% de dispersión en aceite, 2.4 mg, 0.059 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó 6-metil-2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-825 amina (Preparación 54, 12.5 mg, 0.040 mmol) en THF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, mientras se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre EtOAc (30 mL) y agua (30 mL). La capa acuosa se reextrajo con EtOAc y DCM (25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó
30 mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% de EtOAc en ciclohexano. El residuo se purificó mediante paso a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100% de MeOH-1M NH3 en MeOH para dar el compuesto del título (5.0 mg, 32%).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.98 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.44 (s, 2H),
35 2.43 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H29N7O [M+H]+ 432.2506, encontrado 432.2505; LCMS (ESI) Rt = 2.32minutos MS m/z 432.36 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.029
Ejemplo 52:
40 N2-(2-metoxi-4-morfolinofenil)-N8-neopentyprido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(2-metoxi-4morfolinofenil)formamida (Preparación 80)y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 47). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con
5 50-100% de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título (55.5 mg, 77%).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.01 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 4H),
3.37 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 4H), 1.06 (s, 9H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H30N6O2 [M+H]+ 423.2503, encontrado 423.2498; LCMS (ESI)
10 Rt = 2.07 minutos MS m/z 423.36 [M+H]+ MPS1 IC50 (µM): 0.008 Ejemplo 53: 8-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 40 usando N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 56) y 8-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4d]pirimidina (Preparación 69). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 75% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (27 mg, 52%).
20 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94
7.84 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.45 -1.33 (m, 1H), 0.68 -0.59 (m, 2H), 0.49 -0.39 (m, 2H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H23N6O2 [M+H]+ 403.1877, encontrado 403.1871. MPS1 IC50 (µM): 0.098
25 Ejemplo 54: N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
Método 5
30 Una mezcla de 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94, 27 mg, 0.074 mmol) y piperidina (100 µL, 1.010 mmol) en N-metil-2-pirrilidinona (0.7 mL) se agitó a 120°C durante 2 horas en un vial de tapa cerrada. La reacción se detuvo con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concetraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 80% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (24 mg, 77%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 -3.69 (m, 4H), 1.76 -1.57 (m, 6H).
HRMS (ESI) MS /z calculado para C23H26N7O [M+H]+ 416.2193, encontrado 416.2190.
MPS1 IC50 (µM): -no data
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Método 5 (Ejemplo 54) anterior usando 8
10 cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94) y la amina apropiada como se describió. Donde se usó el hidrocloruro de amina, también se agregó trietilamina (190uL, 0.373 mmol) a la reacción. Los residuos de reacción crudos se purificaron como anteriormente
o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% o 0-10% de MeOH en DCM.
15 Método B: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en EtOAc.
Método C: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-70% de EtOAc en ciclohexano seguido por HPLC preparativa en fase reversa eluyendo con 10-90% de MeOH en agua (0.1% de ácido fórmico).
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 55
- N-ciclohexil-N2-(2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.04 -1.94 (m, 2H), 1.79 -1.69 (m, 2H), 1.65 -1.59 (m, 1H), 1.45 -1.34 (m, 4H), 1.33 -1.23 (m, 1H). 0.009
- imagen108
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H28N7O [M+H]+430.2350, encontrado 430.2347. Usando ciclohexilamina a 130°C durante 6 horas.
- 56
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8-(3metilpirrolidin-1-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.85 0.010
- imagen109
- (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 -4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.89 -3.83 (m, 4H), 3.71 (q, J = 10.9, 9.6 Hz, 1H), 3.37 -3.30 (m, 1H), 2.26 -2.15 (m, 1H), 2.05 -1.94 (m, 1H), 1.54 -1.38 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O [M+H]+416.2193, encontrado 416.2201.
- Usando clorhidrato de 3-metilpirrolidina.
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 57
- 8-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenil)pirido[3,4-dlpirimidin-2amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92 -7.85 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.43 (tt, J = 14.3, 7.4 Hz, 2H). 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6): δ -100.17 (s). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H22F2N7O [M+H]+438.1848, encontrado 438.1839. Usando clorhidrato 3,3-difluoropirrolidina durante 5 horas. 0.012
- 58
- N8-(ciclopropilmetil)-N2-(2metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 0.006
- imagen110
- (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.41 -3.35 (m, 2H), 1.26 -1.14 (m, 1H), 0.54 -0.43 (m, 2H), 0.35 -0.26 (m, 2H).
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O [M+H]+402.2037, encontrado 402.2030
- Usando ciclopropilmetanamina a 130°C durante 7 horas.
- 59
- N8-ciclopentil-N2-(2-metoxi-4(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 -7.85 (m, 3H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.47 -5.36 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.73 -1.64 (m, 2H), 1.62 1.55 (m, 4H), 1.46 -1.37 (m, 2H). 0.045
- imagen111
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H28N7O [M+H]+430.2350, encontrado 430.2360
- Usando N-metilciclopentanamina a 130°C durante 12 horas.
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 60
- N8-isopentil-N2-(2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.89 6.79 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (ddd, J = 8.4, 7.2, 5.9 Hz, 2H), 1.74 -1.64 (m, 1H), 1.58 -1.50 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H28N7O [M+H]+418.2350, encontrado 418.2355. Usando 3-metilbutan-1-amina durante 3 horas. 0.021
- 61
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8morfolinopirido[3,4-d]pirimidin-2amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 -7.20 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.79 -3.67 (m, 8H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O2 [M+H]+418.1986, encontrado 418.1983. Usando morfolina durante 3 horas. 0.003
- 62
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8-(4metilpiperazin-1-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 -7.14 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (br s, 4H), 2.50 (br s, 4H), 2.26 (s, 3H). 0.009
- imagen112
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H27N8O [M+H]+431.2302, encontrado 431.2295
- Usando 1-metilpiperazina a 130°C durante 6 horas y se purificó usando el método A.
- 63
- 8-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(2metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 -4.57 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). 0.025
- imagen113
- 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6): δ -99.23 (s). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C21H20F2N7O [M+H]+424.1692, encontrado 424.1681.
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina a 130°C durante 4 horas.
- 64
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8-(2metilpirrolidin-1-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.90 -4.76 (m, 1H), 4.03 -3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.80 -3.70 (m, 1H), 2.05 -1.97 (m, 1H), 1.96 -1.87 (m, 1H), 1.83 -1.72 (m, 1H), 1.63 -1.52 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 0.006
- imagen114
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O [M+H]+416.2193, encontrado 416.2180.
- Usando 2-metilpirrolidina a 130°C durante 5 horas.
- 65
- N8-isobutil-N2-(2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.39 -3.28 (m, 2H), 1.99 (dp, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 0.008
- imagen115
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H26N7O [M+H]+404.2193, encontrado 404.2177.
- Usando 2-metilpropan-1-amina a 130°C durante 5 horas.
- 66
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8-(6azaespiro[3.4]octan-6il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.74 3.68 (m, 2H), 1.92 -1.81 (m, 8H). 0.008
- imagen116
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H28N7O [M+H]+442.2350, encontrado 442.2326
- Usando 6-azaespiro[3,4]octano a 130°C durante 4 horas.
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 67
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8-(3metoxiazetidin-1-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 -4.39 (m, 2H), 4.32 -4.22 (m, 1H), 4.12 -4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). 0.010
- imagen117
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O2 [M+H]+418.1986, encontrado 418.1966.
- Usando clorhidrato de 3-metoxiazetidina a 130°C durante 5 horas y método de purificación B.
- 68
- N8-ciclohexil-N2-(4-(1-(2(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4il)-2-metoxifenil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 -8.07 (m, 2H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H). 0.008
- imagen118
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H28N7O [M+H]+418.2350, encontrado 418.2352.
- Usando 2,2-dimetilpropan-1-amina a 130°C durante 5 horas.
- 69
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidro2H-piran-4-il)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 -8.09 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 -4.16 (m, 1H), 3.96 -3.84 (m, 8H), 3.49 (td, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 1.98 (br d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.70 -1.57 (m, 2H). 0.003
- imagen119
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O2 [M+H]+432.2142, encontrado 432.2135.
- Usando tetrahidro-2H-piran-4-amina a 135°C durante 6 horas y método de purificación B.
- 70
- N8-(ciclohexilmetil)-N2-(2metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 0.061
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.89 -6.79 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82 -1.60 (m, 7H), 1.29 -1.12 (m, 2H), 1.08 -0.96 (m, 2H). MPS1 IC50 (µM)
- imagen120
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H30N7O [M+H]+444.2506, encontrado 444.2497.
- Usando ciclohexilmetanamina a 130°C durante 8 horas.
- 71
- 1-((2-((2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4il)fenil)amino)pirido[3,4d]pirimidin-8-il)amino)-2metilpropan-2-ol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H). 0.006
- imagen121
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H26N7O2 [M+H]+420.2142, encontrado 420.2138.
- Usando 1-amino-2-metilpropan-2-ol a 130°C durante 8 horas y método de purificación B.
- 72
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8-(oxetan-3ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.06 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 -2.73 (m, 1H). 0.005
- imagen122
- HRMS (ESI MS m/z calculado para C22H24N7O2 [M+H]+418.1986, encontrado 418.1986.
- Usando oxetan-3-il-metanamina a 130°C durante 8 horas y método de purificación B.
- 73
- N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)-N2-(2metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.18 -4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H). 0.012
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen123
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H30N7O [M+H]+432.2506, encontrado 432.2503.
- Usando 3,3-dimetilbutan-2-amina a 140°C durante 18 horas.
- 74
- 3-((2-((2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4il)fenil)amino)pirido[3,4d]pirimidin-8-il)amino)-2,2dimetilpropan-1-ol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 -7.16 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H). 0.004
- imagen124
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H28N7O2 [M+H]+434.2299, encontrado 434.2296.
- Usando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol a 130°C durante 4 horas.
- 75
- N8-(1-ciclopropiletil)-N2-(2metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.50 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.91 -3.81 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18 -1.08 (m, 1H), 0.67 -0.54 (m, 2H), 0.53 -0.45 (m, 1H), 0.43 -0.36 (m, 1H). 0.004
- imagen125
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O [M+H]+416.2193, encontrado 416.2189.
- Usando 1-ciclopropiletanamina a 130°C durante 8 horas y método de purificación C.
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 76
- (R)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 0.009
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H
- 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
- pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4
- 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz,
- imagen126
-
d]pirimidin-2,8-diamina
1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.16 -4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H30N7O [M+H]+432.2506, encontrado 432.2504. Usando (R)-3,3-dimetilbutan-2-amina a 140°C durante 18 horas.
imagen127
- 77
- (S)-N8-(3,3-dimetilbutan-2-il)N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.16 -4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H). 0.005
- imagen128
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H30N7O [M+H]+432.2506, encontrado 432.2503.
- Usando (S)-3,3-dimetilbutan-2-amina a 140°C durante 18 horas.
- 78
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8(tetrahidrofuran-3-il)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.78 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 -4.58 (m, 1H), 3.98 -3.85 (m, 8H), 3.82 -3.75 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 2.36 -2.25 (m, 1H), 2.03 -1.93 (m, 1H). 0.008
- imagen129
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O2 [M+H]+418.1986, encontrado 418.1983.
- Usando tetrahidrofuran-3-amina a 140°C durante 24 horas y método de purificación B.
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 79
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8((tetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 -9.15 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (td, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 7.1, 5.9, 1.6 Hz, 2H), 2.74 -2.64 (m, 1H), 2.05 -1.95 (m, 1H), 1.68 (dddd, J = 12.2, 7.9, 6.8, 5.6 Hz, 1H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O2 [M+H]+432.2142, encontrado 432.2137. Usando (tetrahidrofuran-3-il)metanamina a 135°C durante 18 horas y método de purificación B. 0.005
- 80
- 1-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenilamino)pirido[3,4d]pirimidin-8-il)pirrolidin-3-ol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.96 -3.83 (m, 9H), 3.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.97 -1.88 (m, 1H), 1.87 -1.80 (m, 1H). 0.006
- imagen130
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O2 [M+H]+418.1986, encontrado 418.1982.
- Usando pirrolidin-3-ol a 135°C durante 7 horas y método de purificación A.
- 81
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8-metil-N8(tetrahidro-2H-piran-4il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 -7.84 (m, 3H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.95 (tt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 2H), 3.13 -3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.81 (qd, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H), 1.61 -1.52 (m, 2H). 0.033
- imagen131
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H28N7O2 [M+H]+ 446.2299, encontrado 446.2295.
- Usando N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina 135°C durante 17 horas y método de purificación A.
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 82
- N8-tert-butil-N2-(2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 0.025
- imagen132
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H26N7O [M+H]+404.2193, encontrado 404.2191
- Usando 2-metilpropan-2-amina a 140°c durante 7 días.
- 83
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8-(1metilciclohexil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.34 -2.24 (m, 2H), 1.62 -1.37 (m, 9H), 1.32 -1.19 (m, 2H). 0.019
- imagen133
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H30N7O [M+H]+444.2506, encontrado 444.2521.
- Usando clorhidrato de 1metilciclohexanamina a 130°C durante 7 días y método de purificación C.
- 84
- N8-(2,2-difluoropropil)-N2-(2metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 -8.12 (m, 2H), 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 14.2, 6.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.66 (t, J= 19.0 Hz, 3H). 19F NMR (471 MHz, DMSOd6): δ -94.22 (s). 0.014
- imagen134
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C21H22F2N7O [M+H]+426.1848, encontrado 426.1842.
- Usando clorhidrato de 2,2-difluoropropan-1amina a 140°C durante 24 horas.
- 85
- N8-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 -8.11 (m, 2H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 0.95 (s, 6H). 0.024
- imagen135
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H30N7O2 [M+H]+448.2455, encontrado 448.2451.
- Usando clorhidrato de 3-metoxi-2,2dimetilpropan-1-amina durante 2 horas.
- 86
- N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.19 (s, 6H). 0.005
- imagen136
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H28N7O2 [M+H]+434.2299, encontrado 434.2296.
- Usando 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina durante 24 horas.
- 87
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8-(2,2,2trifluoroetil)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 -4.32 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). 0.075
- imagen137
- 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6): δ -70.33 (s). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C20H19F3N7O [M+H]+430.1598, encontrado 430.1593.
- Usando ácido 2,2,2-trifluoroetanamina, trifluoroacético y 2,2,2-trifluoroetanol en lugar de N-metil-2-pirrilidinona a 130°C durante 6 horas.
- 88
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-8-(2-oxa-6azaespiro[3.4]octan-6il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 -3.66 (m, 2H), 2.18 -2.07 (m, 2H). 0.003
- imagen138
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H26N7O2 [M+H]+444.2142, encontrado 444.2137.
- Ejemplo No.
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando (2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6amina a 130°C durante 4 horas y método de purificación B.
- 89
- 1-((2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenilamino)pirido[3,4d]pirimidin-8ilamino)metil)ciclobutanol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 -8.06 (m, 2H), 7.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.92 -6.74 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05 -1.98 (m, 4H), 1.70 -1.62 (m, 1H), 1.59 -1.48 (m, 1H). 0.007
- imagen139
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O2 [M+H]+432.2142, encontrado 432.2161.
- Usando 1-(aminometil)ciclobutanol a 130°C durante 4 horas y método de purificación B.
Ejemplo 90: 8-(ciclohexiltio)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
5
Una mezcla de 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94, 26 mg, 0.071 mmol) y carbonato de potasio (15 mg, 0.109 mmol) en DMF (0.35 mL) se trató con ciclohexanotiol (12 µL, 0.098 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se agregaron un lote adicional de carbonato de potasio (10 mg, 0.07 mmol) y tiol (12 µL, 0.098 mmol) y la
10 mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas. La reacción se detuvo con salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 80% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (30 mg, 94%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.29 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.9 15 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.2,
1.9 Hz, 1H), 3.96 (br s, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.17 -2.05 (m, 2H), 1.82 -1.72 (m, 2H), 1.69 -1.59 (m, 1H),
1.59 -1.40 (m, 4H), 1.39 -1.28 (m, 1H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H27N6OS [M+H]+ 447.1962, encontrado 447.1948.
MPS1 IC50 (µM): 0.234
20 Ejemplo 91:
8-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-25 d]pirimidin-2-amina
Una solución de 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
5 (Ejemplo 94, 35 mg, 0.095 mmol), 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (32 mg, 0.144 mmol) y Pd(dppf)Cl2·DCM (8 mg, 9.79 µmol) se disolvió en THF (0.6 mL) y carbonato de sodio 2M en agua (0.2 mL) y se calentó hasta 65°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se detuvo con NaHCO3 saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de
10 columna en sílica gel eluyendo con 0 a 5% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (28 mg, 68%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.22
15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H23NsO [M+H]+ 427.1989, encontrado 427.1967.
MPS1 IC50 (µM): 0.010
Ejemplo 92:
8-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
20
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 91 usando 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. Después de calentar hasta 65°C durante 18 horas, se agregaron un lote adicional de catalizador (8 mg, 9.79 µmol) y éster borónico (17
25 mg, 0.07), y la mezcla se calentó hasta 65°C durante 3 horas.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
8.23 (s, 2H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.37 -4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
30 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H25N8O [M+H]+ 441.2146, encontrado 441.2122.
MPS1 IC50 (µM): 0.014
Ejemplo 93:
8-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina
35 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 91 usando 1(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Preparación 112). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 80% de EtOAc en
5 ciclohexano para dar el compuesto del título (18 mg, 41%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 -8.32 (m, 2H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.50 -6.18 (m, 1H), 4.50 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H),
3.86 (s, 3H). 19F NMR (471 MHz, DMSO) δ -122.71 (d, J = 54.8 Hz).
10 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H21F2N8O [M+H]+ 463.1801, encontrado 463.1808.
MPS1 IC50 (µM): 0.010
Ejemplo 94:
8-cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
15
Una solución de N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 56, 24 mg, 0.104 mmol) en THF (1 mL) se trató con hidruro de sodio (7 mg, 0.175 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente la mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó 8-cloro-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 97, 33 mg, 0.135 mmol). Se dejó que la reacción 20 alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregaron NaOH acuoso (2M, 0.5 mL) y MeOH (0.5 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a
25 80% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (30 mg, 79%).
1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.47 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H),
3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.81 minutos MS m/z 367 [M+H]+
30 MPS1 IC50 (µM): 0.164
Ejemplo 95:
8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina A una solución de 8-cloro-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 113, 12 mg, 0.034 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (1 mL) se agregó pinacol éster de ácido 1-metilpirazol-4-borónico (14 mg, 0.068 mmol), carbonato de cesio (17 mg, 0.051 mmol) y Pd(PPh3)4 (2 mg, 1.71 umol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C bajo irradiación de
5 microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-15% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (7 mg, 52%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J 10 = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H),
4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H20N8 [M+H]+ 397.1884, encontrado 397.1878;
LCMS (ESI) Rt = 2.37 minutos MS m/z 397.05 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.021
15 Ejemplo 96:
N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 95 usando
20 8-cloro-N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 114) y pinacol éster de ácido 1-metilpirazol-4-borónico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d,
J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.77 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.54 (t, J = 7.0 25 Hz, 3H). HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H22N8O [M+H]+ 427.1989, encontrado 427.1984. LCMS (ESI) RT = 2.66 minutos MS m/z 427.03 [M+H]+ MPS1 IC50 (µM): 0.008 Ejemplo 97: 30 N-(2-isopropoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 95 usando 8cloro-N-(2-isopropoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 115) y
35 pinacol éster de ácido 1-metilpirazol-4-borónico.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.76 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.74 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H),
1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
40 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H24N8O [M+H]+ 441.2146, encontrado 441.2139.
LCMS (ESI) Rt = 2.75 minutos MS m/z 441.05 [M+H]+ MPS1 IC50 (µM): 0.049 Ejemplo 98: N-(2-(2-metoxietoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2
amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 95 usando 8cloro-N-(2-(2-metoxietoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación
10 116) y pinacol éster de ácido 1-metilpirazol-4-borónico. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.77 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.51 (s, 3H).
15 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H24N8O2 [M+H]+ 457.2095, encontrado 457.2089 LCMS (ESI) Rt = 2.45 minutos MS m/z 457.02 [M+H]+ MPS1 IC50 (µM): 0.146 Ejemplo 99: N8-(ciclopropilmetil)-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
20
A una solución de 8-cloro-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 113, 40 mg, 0.114 mmol) en NMP (3 mL) se agregó ciclopropanometilamina (0.1 ml,
1.140 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción
25 se diluyó con NaHCO3 saturado acuoso (20 mL) y EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (4.2 mg, 10%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (s,
30 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.06 (br s, 1H), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.21 (m, 1H), 0.60 (ddd, J = 8.0, 5.5, 5.0 Hz, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H23N7 [M+H]+ 386.2088, encontrado 386.2083.
LCMS (ESI) Rt = 1.81 minutos MS m/z 386.10 [M+H]+
35 MPS1 IC50 (µM): 0.008
Ejemplo 100:
N8-ciclohexil-N2-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 99 usando ciclohexilamina.
5 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.40 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.46-1.28 (m, 4H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H27N7 [M+H]+ 414.2401, encontrado 414.2398.
10 LCMS (ESI) Rt = 2.03 minutos MS m/z 414.08 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): no data
Ejemplo 101: N8-(ciclopropilmetil)-N2-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina
15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 99 usando 8cloro-N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 114) y ciclopropanometilamina durante 5 horas. El residuo se purificó adicionalmente mediante el paso a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100 % de MeOH -0.5 M NH3 en MeOH para dar el
20 compuesto del título (2.6 mg, 5%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.65 (ddd, J = 8.0, 5.0, 4.0 Hz, 2H), 0.40 (app q, J = 5.0 Hz, 2H).
25 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H25N7O [M+H]+ 416.2193, encontrado 416.2185.
LCMS (ESI) Rt = 2.13 minutos MS m/z 416.08 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.049
Ejemplo 102:
N2-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,830 diamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 99 usando 8cloro-N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 114) y 4aminotetrahidropirano. El residuo se purificó adicionalmente mediante el paso a través de un cartucho
5 SCX-2 eluyendo con 100 % de MeOH -1M NH3en MeOH para dar el compuesto del título (3 mg, 9%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.40 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (dt, J = 11.0, 3.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (td, J = 11.0, 2.0 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 3H),
10 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H27N7O2 [M+H]+ 446.2299, encontrado 446.2299.
LCMS (ESI) Rt = 2.16 minutos MS m/z 446.01 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.010
Ejemplo 103:
15 N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amina
Método 6
A una solución de trifluorometanosulfonato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-ilo
20 (Preparación 90, 7 mg, 0.020 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 ml) se agregó 2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)anilina (Preparación 19, 5 mg, 0.023 mmol), carbonato de cesio (9 mg, 0.028 mmol), xantphos
(0.51 mg, 0.879 umol) y Pd(dba)2 (1 mg, 1.1739 umol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% de EtOAc en
25 ciclohexano seguido por 10% de MeOH en EtOAc. El residuo se pasó a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100% de MeOH seguido por 1M NH3 en MeOH, para dar el compuesto del título (2.2 mg, 27%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H),
30 7.17 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (d, J = 1.0 Hz, 6H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H21N7O [M+H]+ 412.1880, encontrado 412.1876; LCMS (ESI) Rt = 2.30 minutos MS m/z 412.07 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.012
35 Ejemplo 104:
N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 6(Ejemplo 103) usando 4-(1,2-dimetil1H-imidazol-5-il)-2-metoxianilina (Preparación 18) durante 18 horas. El residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-20% de MeOH en EtOAc.
5 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H23N7O [M+H]+ 426.2037, encontrado 426.2029; LCMS (ESI) Rt = 1.62 minutos MS m/z 426.05 [M+H]+
10 MPS1 IC50 (µM): 0.007
Ejemplo 105:
N1-ciclohexil-N7-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridin-1,7-diamina
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 6(Ejemplo 103) usando trifluorometanosulfonato de 5-(ciclohexilamino)-2,6-naftiridin-3-ilo (Preparación 93) y 2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 19) durante 18 horas. El residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (s,
20 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.19-2.14 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 3H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H28N6O [M+H]+ 429.2397, encontrado 429.2394; LCMS (ESI) Rt = 2.02 minutos MS m/z 429.07 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.056
25 Ejemplo 106:
N1-(ciclopropilmetil)-N7-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2,6-naftiridin-1,7-diamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 6(Ejemplo 103) usando
30 trifluorometanosulfonato de 5-((ciclopropilmetil)amino)-2,6-naftiridin-3-ilo (Preparación 96) y 2-metoxi4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 19) durante 3 horas. El residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 5.5 Hz,
35 1H), 5.13 (m, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.46-3.42 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H24N6O [M+H]+ 401.2084, encontrado 401.2077; LCMS (ESI) Rt = 1.89 minutos MS m/z 401.06 [M+H]+
MPS1 IC50 (µM): 0.082 Ejemplo 107: N-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropano-2
sulfonamida
Una mezcla de 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94, 27 mg, 0.074 mmol), tert-butilsulfonamida (13 mg, 0.095 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (2 mg, 2.183 µmol), carbonato de cesio (34 mg, 0.104 mmol) y
10 DavePhos (3 mg, 7.61 µmol) en 1,4-dioxano (0.7 mL) (desgasificado) se agitó a 100°C durante 18 horas. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron in vacuo El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 90% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (29 mg, 85%).
15 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H),
7.88 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H26N7O3S [M+H]+ 468.1812, encontrado 468.1808.
MPS1 IC50 (µM): 0.039
20 Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Método 5(Ejemplo 54) anterior usando 8cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94) y la amina apropiada como se describió. Los residuos de reacción crudos se purificaron como anteriormente o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% o 0-10% de MeOH en DCM.
25 Método B: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en EtOAc.
Método C: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-70% de EtOAc en ciclohexano seguido por HPLC preparativa en fase reversa eluyendo con 10-90% de MeOH en agua (0.1% de ácido fórmico).
Método D: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-100% de EtOAc en ciclohexano 30 seguido por una segunda cromatografía eluyendo con ya sea 0-5% o 0-20% de MeOH en ya sea DCM
o EtOAc.
Método E: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con entre 0-20% de MeOH en DCM.
Método F: Elución a través de una columna SCX-2 seguido por cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en EtOAc.
35 Método G: Elución a través de una columna SCX-2 seguido por cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 1-10% de MeOH/aq NH3(10/1) en DCM.
Método I: Elución a través de una columna SCX-2 usando 1M seguido por amoníaco metanólico 7M seguido por trituración con MeOH.
Método J: Elución a través de una columna SCX-2 seguido por cromatografía de columna en sílica gel 40 eluyendo con 0-10% EtOH en DCM.
Método K: Trituración con éter.
Método L: Elución a través de una columna SCX usando 50% de MeOH en cloroformo seguido por 50% cloroformo en 7N NH3/MeOH.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 108
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8 ,N8-dimetilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 -8.13 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (s, 6H). 0.016
- imagen158
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C20H22N7O [M+H]+376.1880, encontrado 376.1876.
- Usando 2M dimetilamina en THF a 100°C durante 5 horas.
- 109
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-N8-((3-metiloxetan-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 (br. s, 2H), 3.97 -3.80 (m, 8H), 3.43 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H). 0.002
- imagen159
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O2 [M+H]+432.2142, encontrado 432.2137.
- Usando (3-metiloxetan-3-il)metanamina a 130° durante 8 horas y método de purificación B.
- 110
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.06 -6.99 (m, 1H), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H). 0.017
- imagen160
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C19H20N7O [M+H]+362.1724, encontrado 362.1746.
- Usando 2M metilamina en THF a 100°C durante 10 horas.
- 111
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-N8-(oxetan-3-il)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 8.78 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.82 (br. s, 1H), 4.31 -4.19 (m, 1H), 4.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.99 -3.91 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.64 -3.55 (m, 1H), 3.48 -3.40 (m, 1H). >1
- imagen161
- HRMS (ESI) m/z calculado para C21H22N7O2 [M+H]+404.1829, encontrado 404.1827.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando oxetan-3-amina a 130°C durante 3 horas y método de purificación D.
- 112
- 1-((2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-ilamino)metil)ciclopropanol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 -8.09 (m, 2H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 0.68 -0.63 (m, 2H), 0.62 -0.58 (m, 2H). 0.005
- imagen162
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O2 [M+H]+418.1986, encontrado 418.1995.
- Usando 1-(aminometil)ciclopropanol a 130°C durante 6 horas.
- 113
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-N8-(1-metilpiperidin-4il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.60 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 (br. s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.82 (br. s, 2H), 2.30 (br. s, 5H), 2.08 -1.95 (br. m, 2H), 1.76 -1.57 (br. m, 2H). 0.009
- imagen163
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H29N8O [M+H]+445.2459, encontrado 445.2458.
- Usando 1-metilpiperidin-4-amina a 130°C durante 10 horas y método de purificación E.
- 114
- 2-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-ilamino)-2-metilpropan-1-ol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H). 0.017
- imagen164
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H26N7O2 [M+H]+420.2142, encontrado 420.2146.
- Usando 2-amino-2-metilpropan-1-ol puro a 130°C durante 36 horas.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 115
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(2-oxa-6azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.33 -7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.46 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 0.003
- imagen165
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H24N7O2 [M+H]+430.1986, encontrado 430.1990.
- Usando oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano y trietilamina a 130° durante 6 horas y método de purificación B.
- 116
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-N8-(oxetan-2ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (ddd, J = 12.2, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 -3.78 (m, 1H), 3.71 (dt, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 2.68 -2.60 (m, 1H), 2.49 -2.43 (m, 1H). 0.008
- imagen166
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O2 [M+H]+418.1986, encontrado 418.1990.
- Usando oxetan-2-ilmetanamina a 130°C durante 11 horas y método de purificación B.
- 117
- N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.6, 0.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 -3.83 (m, 1H), 3.78 (td, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.63 -3.52 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 1.92 (ddd, J = 12.5, 8.3, 6.8 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J = 12.2, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H). 0.003
- imagen167
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H28N7O2 [M+H]+446.2299, encontrado 446.2321.
- Usando (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metanamina a 135°C durante 16 horas.
- 118
- 1,1-dióxido de 4-(2-((2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)tiomorfolina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.17 (s, 4H). 0.011
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen168
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H24N7O3S [M+H]+466.1656, encontrado 466.1647.
- Usando 1,1-dióxido de tiomorfolina a 135°C durante 18 horas.
- 119
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(7-oxa-2azaespiro[3.5]nonan-2-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.89 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 3.50 (s, 4H), 1.72 (t, J = 5.1 Hz, 4H). 0.003
- imagen169
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H28N7O2 [M+H]+458.2299, encontrado 458.2289.
- Usando N-metil-2-pirrilidinona a 135°C durante 3 horas y método de purificación D.
- 120
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(6-oxa-2azaespiro[3.4]octan-2-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.91 -7.86 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H). 0.003
- imagen170
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H26N7O2 [M+H]+444.2142, encontrado 444.2127.
- Usando oxalato de 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octano y trietilamina a 135°C durante 2 horas y método de purificación D.
- 121
- 1-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 0.008
- 4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin
- 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H),
- 8-il)azetidin-3-carbonitrilo
- 7.87 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
- 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz,
- 1H), 7.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz,
- 2H), 4.42 -4.32 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 -3.84
- imagen171
-
imagen172 (m, 4H).imagen173
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen174
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H21N8O [M+H]+413.1833, encontrado 413.1817.
- Usando clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo y trietilamina a 135°C durante 8 horas.
- 122
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(2-oxa-7azaespiro[4.4]nonan-7-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 -3.66 (m, 6H), 3.58 -3.46 (m, 2H), 1.88 -1.78 (m, 4H). 0.003
- imagen175
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H28N7O2 [M+H]+458.2299, encontrado 458.2292.
- Usando 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano a 135°C durante 2 horas.
- 123
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(2-oxa-6azaespiro[3.5]nonan-6-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.17 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 -7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 7.12 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.09 -3.99 (m, 5H), 3.99 -3.91 (m, 5H), 3.87 -3.77 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.06 -1.94 (m, 2H), 1.90 -1.78 (m, 2H). 0.011
- imagen176
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H28N7O2 [M+H]+458.2299, encontrado 458.2299.
- Usando 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonano a 135°C durante 24 horas.
- 124
- N8-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-N2-(2metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.22 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 -7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 3.44 -3.20 (m, 2H). >1
- imagen177
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H23FN7O2 [M+H]+436.1892, encontrado 436.1887.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando (3-fluorooxetan-3-il)metanamina y TFA en 2,2,2-trifluoroetanol a 130°C durante 7 horas y método de purificación E.
- 125
- Racemic N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8-(1(tetrahidrofuran-3-il)etil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 33.1, 8.3 Hz, 1Ha), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1 Hb), 7.89 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 5.6, 4.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.7, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 23.9, 8.6 Hz, 1H), 4.30 -4.18 (m, 1H), 3.94 (s, 3Ha), 3.93 (s, 3Hb), 3.88 (s, 3H), 3.86 -3.71 (m, 2H), 3.70 -3.59 (m, 1H), 3.51 -3.43 (m, 1H), 2.60 -2.53 (m, 1H), 2.07 -1.95 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 19.6, 12.2, 7.6 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3Ha), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3Hb). 0.003
- imagen178
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H28N7O2 [M+H]+446.2299, encontrado 446.2288.
- Usando 1-(tetrahidrofuran-3-il)etanamina racémica a 135°C durante 24 horas.
- 126
- 2-(2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-ilamino)etanol 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.76 (d, J = 5.8Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 5.8, 4.9Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 5.8, 4.9Hz, 2H). 0.011
- imagen179
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C20H22N7O2 [M+H]+392.1819, encontrado: 392.1819.
- Usando etanolamina a 130 °C durante 5 horas y método de purificación F.
- 127
- N2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-N8-(2-metoxietil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.98 (d, J = 1.7Hz, 1H). 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.81 (d, J= 5.7Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.49 (s, 3H). 0.008
- imagen180
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C21H24N7O2 [M+H]+406.1986, encontrado: 406.1979.
- Usando 2-metoxietilamina a 130 °C durante 5 horas y método de purificación F.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 128
- 1-(2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-ilamino)propan-2-ol racémico 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J = 5.7Hz, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 13.5, 3.6Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.5, 7.6Hz, 1H), 1.31 (d, J= 6.2Hz, 3H). 0.008
- imagen181
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C21H24N7O2 [M+H]+406.1986, encontrado 406.1978.
- Usando 1-aminopropan-2-ol racémico a 130 °C durante 5 horas y método de purificación F.
- 129
- 2-(2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-ilamino)propan-1-ol racémico 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.8Hz, 1H), 4.22 (qt, J = 6.6, 4.5Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 10.9, 4.5Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.9, 4.5Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.6Hz, 3H), 0.007
- imagen182
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C21H24N7O2 [M+H]+406.1986, encontrado 406.1976.
- Usando DL-alaninol y trietilamina a 130°C durante 1.5 horas.
- 130
- 2-(2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-ilamino)propano-1,3-diol 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.8Hz, 1H), 4.20 (quin, J = 5.2Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 11.0, 5.2Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 11.0, 5.2Hz, 2H). 0.004
- imagen183
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C21H24N7O3 [M+H]+422.1935, encontrado 422.1929
- Usando 2-aminopropano-1,3-diol y trietilamina en DMA a 130°C durante 4 horas y método de purificación G.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 131
- 3-Metoxi-2-(2-(2-metoxi-4-(1-metil1H-pirazol-4-il)fenilamino)pirido[3,4d]pirimidin-8-ilamino)propan-1-ol 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.8Hz, 1H), 7.177.20 (m, 2H), 6.86 (d, J= 5.8Hz, 1H), 4.31 (tt, J = 5.6, 4.4Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 10.9, 4.4Hz, 1H), 3.75-3.81 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 9.4, 5.6Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). 0.004
- imagen184
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H26N7O3 [M+H]+436.2092, encontrado 436.2085.
- Usando 2-amino-3-metoxipropan-1-ol y trietilamina a 130°C durante 5 horas seguido por el método de purificación F.
- 132
- (3-((2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenilamino) pirido[3,4d]pirimidin-8-ilamino)metil)oxetan-3il)metanol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.3Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.3Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.34 (s, 4H). >1
- imagen185
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O3 [M+H]+448.2092, encontrado 448.2086.
- Usando (3-(aminometil)oxetan-3-il)metanol a 130°C durante 3 horas y método de purificación I.
- 133
- (1-(2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-il)pirrolidin-3-il)metanol 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.7, 7.4Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 11.9, 7.9, 4.2Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 11.7, 7.4Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.7Hz, 2H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.16 (dtd, J = 11.8, 7.0, 4.2Hz, 1H), 1.97 (br s, 1H), 1.82 (dq, J = 11.8, 7.9Hz, 1H). 0.003
- imagen186
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O2 [M+H]+432.2142, encontrado 432.2150.
- Usando pirrolidin-3-ilmetanol y trietilamina a 130°C durante 4.5 horas y método de purificación J.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 134
- (1-(2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-il)piperidin-3-il)metanol 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.56-3.71 (m, 3H), 3.61 (br s, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.00 (ddt, J = 12.4, 8.2, 4.4Hz, 1H), 1.651.88 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 1H). 0.004
- imagen187
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H28N7O2 [M+H]+446.2299, encontrado 446.2303.
- Usando piperidin-3-ilmetanol y trietilamina a 130°C durante 4.5 horas y método de purificación J.
- 135
- (4-(2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-il)morfolin-2-il)metanol 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.56-4.65 (m, 2H), 4.17 (ddd, J = 11.4, 3.4, 1.7Hz, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.673.81 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 12.8, 11.4, 3.4Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.5, 10.4Hz, 1H), 2.20 (d, J = 6.5Hz, 1H). 0.004
- imagen188
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H26N7O3 [M+H]+448.2092. encontrado 448.2098.
- Usando morfolin-2-ilmetanol y trietilamina a 130°C durante 4.5 horas y método de purificación J.
- 136
- 6-Ciclopropil-N-(2-metoxi-4-(1-metil1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oxa-6azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.29 (br d, J = 7.25Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1,89, 8.20Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (br, 2H), 2.26 (t, J = 6.62Hz, 2H), 1.98 (br s, 1H), 1.07 (br s, 2H), 0.89 (br s, 2H). 0.093
- imagen189
- HRMS (ESI) calculado para C27H30N7O2 [M+H]+484.2456, encontrado 484.2453.
- Usando 8-Cloro-6-ciclopropil-N-(2-metoxi-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina (Preparación 125) y 2-oxa-6azaespiro[3.4]octano a 130°C durante 3 horas y método de purificación K.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 137
- N-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(2-metilmorfolino)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina racémica 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (s, 1H), 8.6 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.16 -4.1 (m, 3H), 4 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.18 -3.16 (m, 1H), 2.81 -2.79 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 0.007
- imagen190
- HRMS (ESI) calculado para C23H25N7NaO2 [M+H]+454.1962, encontrado 454.1956.
- Usando clorhidrato de 2-metilmorfolina racémica con trietilamina a 135°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 138
- N-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(4-metoxipiperidin-1il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3); δ 9.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.52 -3.5 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.39 -3.41 (m, 2H), 2.2 -2.18 (m, 2H), 1.92 -1.9 (m, 2H). 0.008
- imagen191
- HRMS (ESI) calculado para C24H28N7O2 [M+H]+446.2299, encontrado 446.229.
- Usando clorhidrato de 4-metoxipiperidina con trietilamina a 135°C durante 18 horas y método de purificación L.
- 139
- N-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(4-(metilsulfonil)piperazin1-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.08 (br, s, 2H), 4 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.39 -2.37 (m, 1H), 2.06 -2.04 (m, 1H), 1.61 (br s, 2H). 0.006
- imagen192
- HRMS (ESI) calculado para C23H27N8O3S [M+H]+495.1921, encontrado 495.1914.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen193
-
imagen194 Usando 1-(metilsulfonil)piperazina a 135°C durante 18 horas y método de purificación L.
- 140
- 1-(2-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin8-il)piperidin-4-carbonitrilo 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (br, s, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.23 2.17 (m, 4H). 0.004
- imagen195
- HRMS (ESI) calculado para C24H25N8O [M+H]+441.2146, encontrado 441.2138.
- Usando 4-cianopiperidina a 135°C durante 18 horas y método de purificación L.
Ejemplos 141 y 142 (S)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina y (R)-N2 -(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-35 il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina Los compuestos del título se separaron mediante HPLC preparativa (quiralpak IA 90/10 MeCN/IPA
(0.1% dietilamina)) de N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina racémica (Ejemplo 117). Ejemplo 141: (S)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3
10 il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina LCMS (ESI) Rt = 2.35 minutos MS m/z 446 [M+H]+, 99% ee MPS1 IC50 (µM): 0.003 Ejemplo 142: (R)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3
il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
15 LCMS (ESI) Rt = 2.36 minutos MS m/z 446 [M+H]+, 97% ee MPS1 IC50 (µM): 0.003 Ejemplo 143: (±)-N-(2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropano-2
sulfinamida 20
Una mezcla de 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94, 27 mg, 0.074 mmol), (±)-2-metil-2-propanosulfinamida (12 mg, 0.099 mmol), acetato de paladio (II) (1 mg, 4.44 µmol), carbonato de cesio (48 mg, 0.147 mmol) y Xantphos (5 mg, 8.64 µmol)
5 en 1,4-dioxano (0.7 mL) (desgasificado) se agitó a 100°C durante 18 horas. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 90% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (14 mg, 42%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98
10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 -7.91 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
HRMS (ESI) MS m/z calculado para C22H26N7O2S [M+H]+ 452.1863, encontrado 452.1856.
MPS1 IC50 (µM): 0.005
Ejemplo 144: 8-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,415 d]pirimidin-2-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 91 usando 8cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94) y 2-(3,6
20 dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.14(s, 1H), 8.8 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H),
7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.3, 1H), 7.17 -7.13 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.9 -2.88 (m, 2H).
HRMS (ESI) calculado para C23H23N6O2 [M+H]+ 415.1877, encontrado 415.1875
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Método 5(Ejemplo 54) anterior usando 8cloro-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 117) y la amina apropiada como se describió. Los residuos de reacción crudos se purificaron como se describe o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
30 Método A: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en DCM o EtOAc.
Método B: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-90% de EtOAc en ciclohexanos.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 145
- N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)-8-(2-oxa-6azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.86 7.76 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.07 (d, J = 0.002
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen198
- d]pirimidin-2-amina 1.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
- imagen199
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H28N7O2 [M+H]+458.2299, encontrado 458.229.
- Usando 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano a 130°C durante 7 horas y método de purificación A.
- 146
- N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)-N8-((3-metiloxetan-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 (br s, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (br. s, 2H), 3.88 (br. s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). 0.004
- imagen200
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H28N7O2 [M+H]+446.2299, encontrado 446.2284.
- Usando (3-metiloxetan-3-il)metanamina a 130°C durante 8 horas y método de purificación A.
- 147
- N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.19 (s, 6H). 0.002
- imagen201
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H30N7O2 [M+H]+448.2455, encontrado 448.2447.
- Usando 2-metoxi-2-metilpropan-1amina a 130°C y método de purificación B.
- 148
- N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 0.003
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen202
-
metoxifenil)-N8-((3metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina
(s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.07 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (td, J= 8.3, 6.9 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.57 (qd, J = 13.1, 6.0 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.92 (ddd, J = 12.2, 8.3, 6.8 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J = 12.2, 8.1, 5.5 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H).
imagen203
- imagen204
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H30N7O2 [M+H]+460.2455, encontrado 460.2445.
- Usando (3-metiltetrahidrofuran-3il)metanamina a 135°C durante 24 horas y método de purificación B.
Ejemplo 149: N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
5
Una solución de N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 56, 35 mg, 0.151 mmol) en THF (1 mL) se trató con hidruro de sodio (60% p/p, 8 mg, 0.200 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente la mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó 8-cloro-5metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 184, 42 mg, 0.163 mmol) en THF (2 mL). Se 10 dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregaron una solución de NaOH acuoso 2M (1 mL) y MeOH (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrar in vacuo. El residuo se sometió a partición entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel 15 eluyendo con 0 a 75% de EtOAc en ciclohexanos para producir el intermediario que se combinó con 2,2-dimetilpropan-1-amina (110 µl, 0.934 mmol) en N-metil-2-pirrilidinona (0.7 mL) y se agitó a 130°C durante 13 horas. Se agregó un lote adicional de 2,2-dimetilpropan-1-amina (55 µl, 0.47 mmol) y la mezcla se calentó hasta 130°C durante 18 horas. La reacción se detuvo con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se
20 secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (40% a 100% de MeOH en H2O (0.1% de ácido fórmico)) para dar el compuesto del título (20 mg, 50%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 -8.10 (m, 2H), 7.88 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H).
25 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H30N7O [M+H]+ 432.2506, encontrado 432.2497.
MPS1 IC50 (µM): 0.034
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Método 5 (Ejemplo 54) anterior usando la cloropirido[3,4-d]pirimidina y la amina apropiada como se describió. Los residuos de reacción crudos se purificaron como se describe o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM o EtOAc.
5 Método B: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-90% de EtOAc en ciclohexanos. Método C: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-40% de EtOAc en ciclohexanos. Método D: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en EtOAc seguido
por elución a través de un cartucho SCX-2 usando 1M NH3 en MeOH. Método E: Elución a través de una columna SCX-2 usando 1M NH3 en MeOH.
10 Método F: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM seguido por elución a través de un cartucho SCX-2 usando 1M NH3 en MeOH seguido por cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-20% de MeOH en EtOAc.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 150
- N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2-(2metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil)-5-metilpirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.19 (s, 6H). 0.003
- imagen206
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H29N8O2 [M+H]+449.2408, encontrado 449.2408.
- Usando 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-amina (Preparación 118) y 2metoxi-2-metilpropan-1-amina a 135°C durante 18 horas y método de purificación A.
- 151
- N2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8 -neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (br. s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H). 0.002
- imagen207
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H29N8O [M+H]+433.2459, encontrado 433.2446.
- Usando 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-amina (Preparación 118) y 2,2-dimetilpropan-1-amina a 135°C durante 18 horas y método de purificación A.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 152
- N2-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, J =0.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J =8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H). 0.007
- imagen208
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H30N7O2 [M+H]+448.2455, encontrado 448.2461.
- Usando 8-cloro-N-(4-(1-etil-1H-pirazol-4il)-2-metoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina (Preparación 119) y 2-metoxi-2metilpropan-1-amina a 130°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 153
- (3-metoxi-4-(8(neopentilamino)pirido[3,4d]pirimidin-2-ilamino)fenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J =5.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.51 (br. s, 1H), 4.33 -4.21 (br. m, 2H), 4.18 (br. s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (br. s, 1H), 3.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 0.99 (s, 9H). 0.004
- imagen209
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H31N6O3 [M+H]+451.2452, encontrado 451.2458.
- Usando (4-(8-cloropirido[3,4-d]pirimidin-2ilamino)-3-metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona (Preparación 120) y 2,2dimetilpropan-1-amina a 130°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 154
- N2-(2-metoxi-4-(tetrahidro-2H-piran4-il)fenil)-N8-((3metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J =5.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J =1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.83 (t, J =6.1 Hz, 1H), 4.02 -3.91 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (td, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 3.68 (d, = 8.5 Hz,1H), 3.61 -3.51 (m, 2H), 3.49 -3.42 (m,2H), 3.38 -3.30 (m, 1H), 2.84 -2.73 (m,1H), 1.90 (ddd, J = 12.3, 8.3, 6.8 Hz, 1H),1.77 -1.69 (m, 4H), 1.65 (ddd, J = 12.2,8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H). 0.007
- imagen210
-
imagen211 HRMS (ESI) MS m/z calculado para C25H31N5NaO3[M+Na]+ 472.2319, encontrado 472.2315.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(tetrahidro2H-piran-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina (Preparación 123) y (3metiltetrahidrofuran-3-il)metanamina a 130°C durante 18 horas y método de purificación C.
- 155
- N2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-((3metiloxetan-3-il)metil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 1H), 8.68 (br. s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.90 (br. t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.16 (br. d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (br. s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H). 0.004
- imagen212
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C23H27N8O2 [M+H]+447.2251, encontrado 447.2250.
- Usando 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-amina (Preparación 118) y (3-metiloxetan-3-il)metanamina a 130°C durante 36 horas y método de purificación A.
- 156
- N2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-5-metil-N8-((3metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (td, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (td, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 13.1, 6.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.1, 5.6 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.93 (ddd, J= 12.3, 8.3, 6.9 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J =12.3, 8.1, 5.5 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H). 0.005
- imagen213
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H29N8O2 [M+H]+461.2408, encontrado 461.2411.
- Usando 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-amina (Preparación 118) y (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metanamina a 130°C durante 36 horas y método de purificación A.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 157
- N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-5-metil-8-(6-oxa-2azaespiro[3.4]octan-2-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H). 0.006
- HRMS (ESI) MS m/z calculado para C24H27N8O2 [M+H]+459.2251, encontrado 459.2247.
- imagen214
- Usando 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)fenil)-5-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-amina (Preparación 118) y oxalato de 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octano y trietilamina a 130°C durante 36 horas y método de purificación A.
- 158
- N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)2-metoxifenil)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)-6-metilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.03 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5 y 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H). 0.003
- HRMS (ESI) calculado para C25H32N7O2 [M+H]+462.2612, encontrado 462.2605.
- imagen215
- Usando 8-cloro-N-(4-(1,2-dimetil-1Himidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6metilpirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Preparación 121) y 2-metoxi-2metilpropilamina a 135°C durante 24 horas y método de purificación D.
- 159
- N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-8-(2-oxa-6azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.06 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.84 (app s, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.29 (br s, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 0.005
- HRMS (ESI) calculado para C25H28N7O2 [M+H]+458.2299, encontrado 458.2294.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- imagen216
- Usando 8-cloro-N-(2-etoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina (Preparación 122) y 2-oxa-6azaespiro[3,4]octano con trietilamina y método de purificación E.
- 160
- N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-6-metil-8-(6-oxa-2azaespiro[3.4]octan-2-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 Mhz, Acetona-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.46 (br s, 4H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (t, J= 7.0 Hz, 3H). 0.003
- HRMS (ESI) calculado para C25H29N8O2 [M+H]+473.2408, encontrado 473.2409.
- imagen217
- Usando 8-cloro-N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-amina (Preparación 124) y 6oxa-2-azaespiro[3.4]octano con trietilamina y método de purificación F.
Ejemplo 161:
N8-(2-Metoxi-2-metilpropil)-N2-(2-metoxi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina
Método 7
Se agregó hidruro de sodio (3.4mg, 0.086mmol) a una suspensión de N-(2-metoxi-6-(1-metil-1Htetrazol-5-il)piridin-3-il)formamida (Preparación 126, 20 mg, 0.086 mmol) en DMF (815 µL) a 0°C. 10 Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la solución se enfrió hasta 0°C y se agregó N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173, 29.2 mg, 0.094 mmol). La reacción se agitó entonces durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron NaOH acuoso 2M (0.25 mL) y MeOH (0.25 mL) y la mezcla de reacción se agitó a
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando N-(6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2metoxipiridin-3-il)formamida (Preparación 130) y N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y método de purificación A
- 163
- N8-(2-Metoxi-2-metilpropil)-N2-(2metoxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.9Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.9Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5.7Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.68 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). 0.002
- imagen220
- HRMS (ESI) calculado para C21H26N9O2[M+H]+ 436.2204, encontrado 436.2195.
- Usando N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5il)fenil)formamida (Preparación 131) y N-(2metoxi-2-metilpropil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4d]pirimidin-8-amina (Preparación 173).
- 164
- N2-(6-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxipiridin-3-il)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.7Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). 0.003
- imagen221
- HRMS (ESI) calculado para C23H29N8O2[M+H]+ 449.2408, encontrado 449.2408.
- Usando N-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxipiridin-3-il)formamida (Preparación 132) y y N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y método de purificación B.
- 165
- N2-(6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxipiridin-3-il)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.7Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). 0.003
- imagen222
- HRMS (ESI) calculado para C23H29N8O2[M+H]+ 449.2408, encontrado 449.2404.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando N-(6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxipiridin-3-il)formamida (Preparación 133) y N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y método de purificación C.
- 166
- N8-(2-Metoxi-2-metilpropil)-N2-(2metoxi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.1Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.47 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.68 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.35 (s, 6H). 0.003
- imagen223
- HRMS (ESI) calculado para C21H26N9O2[M+H]+ 436.2204, encontrado 436.2210.
- Usando N-(2-metoxi-6-(1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)piridin-3-il)formamida (Preparación 134) y N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y método de purificación C.
- 167
- N8-(2-Metoxi-2-metilpropil)-N2-(2metoxi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4il)piridin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.82 (t, J= 5.2Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.7Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). 0.023
- imagen224
- HRMS (ESI) calculado para C21H26N9O2[M+H]+ 436.2204, encontrado 436.2209.
- Usando N-(2-metoxi-6-(2-metil-2H-1,2,3triazol-4-il)piridin-3-il)formamida (Preparación 135) y N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y método de purificación C.
- 168
- N2-(2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96 (3H, s), 3.29 (2H, s), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (9H, s). 0.027
- imagen225
- HRMS (ESI) calculado para C24H30N7[M+H]+ 416.2557, encontrado 416.2540.
- Usando N-(2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)formamida (Preparación 136) y -(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin8-amina (Preparación 47) y método de purificación D.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 169
- N2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2(trifluorometoxi)fenil)-N8neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.20 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (app s, 1H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 1.04 (s, 9H). 0.048
- imagen226
- HRMS (ESI) calculado para C23H25F3N7O [M+H]+ 472.2067, encontrado 472.2054.
- Usando N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2(trifluorometoxi)fenil)formamida (Preparación 137) y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4d]pirimidin-8-amina (Preparación 47) y método de purificación D.
- 170
- N2-(2-metoxi-4-(4morfolinopiperidin-1-il)fenil)-N8neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 6H), 3.38 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.77 (dt, J = 12.0, 1.5 Hz, 3H), 2.14 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.07 (s, 9H). 0.004
- imagen227
- HRMS (ESI) calculado para C28H40N7O2[M+H]+ 506.3238, encontrado 506.3232.
- Usando N-(2-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1il)fenil)formamida (Preparación 138) y 2(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin8-amina (Preparación 47) y método de purificación E.
- 171
- N2-(2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil)N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.02 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.15 (app t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.77 (app quin, J = 5.0 Hz, 4H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.07 (s, 9H). 0.065
- imagen228
- HRMS (ESI) calculado para C24H33N6O [M+H]+ 421.271, encontrado 421.2722.
- Usando N-(2-metoxi-4-(piperidin-1il)fenil)formamida (Preparación 139) y 2(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin8-amina (Preparación 47) y método de purificación F.
- 172
- (1-(3-metoxi-4-((8(neopentilamino)pirido[3,4d]pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin4-il)(morfolino)metanona 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.01 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 0.012
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos 3H), 3.73-3.65 (m, 8H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.83-2.78 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.07 (s, 9H). MPS1 IC50 (µM)
- imagen229
- HRMS (ESI) calculado para C29H40N7O3[M+H]+ 534.3187, encontrado 534.3182.
- Usando N-(2-metoxi-4-(4-(morfolina-4carbonil)piperidin-1-il)fenil)formamida (Preparación 140) y 2-(metilsulfonil)-Nneopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 47) y método de purificación E.
- 173
- N2-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): 9.01 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.37 (br s, 2H), 3.22 (app t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.67 (app t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). 0.004
- imagen230
- HRMS (ESI) calculado para C24H34N7O [M+H]+ 436.2819, encontrado 436.2815.
- Usando N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)formamida (Preparación 141) y 2(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin8-amina (Preparación 47) y método de purificación G.
- 174
- N2-(2-cloro-4-morfolinofenil)-N8neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.03 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (app t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.17 (app t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.01 (s, 9H). 0.010
- imagen231
- HRMS (ESI) calculado para C22H28CIN6O [M+H]+ 427.2008, encontrado 427.2001.
- Usando N-(2-cloro-4-morfolinofenil)formamida (Preparación 142) y 2-(metilsulfonil)-Nneopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 47) y método de purificación H.
- 175
- N2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-N8neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.15 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.10 (s, 9H). 0.002
- imagen232
- HRMS (ESI) calculado para C22H27N8O [M+H]+ 419.2302, encontrado 419.2288.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 221) y 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4d]pirimidin-8-amina (Preparación 47) y método de purificación G.
- 176
- N2-(2-metoxi-4-(4(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): 9.02 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.42-3.40 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). 0.003
- imagen233
- HRMS (ESI) calculado para C24H34N7O3S [M+H]+ 500.2438, encontrado 500.2423.
- Usando N-(2-metoxi-4-(4(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)formamida (Preparación 143) y 2-(metilsulfonil)-Nneopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 47) y método de purificación I.
- 177
- N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)2-metoxifenil)-6-metil-N8neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5 y 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H). 0.005
- imagen234
- HRMS (ESI) calculado para C25H32N7O [M+H]+ 446.2663, encontrado 446.2648.
- Usando N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2metoxifenil)formamida (Preparación 55) y 6metil-2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4d]pirimidin-8-amina (Preparación 54) y método de purificación E.
- 178
- N-(4-Cloro-2-metoxifenil)-8-(2-oxa6-azaespiro[3.4]octan-6il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.99 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.3 (s, 2H), 4 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H). 0.024
- imagen235
- HRMS (ESI) calculado para C20H21CIN5O2[M+H]+ 398.1378, encontrado 398.1375.
- Usando N-(4-cloro-2-metoxifenil)formamida y 6-(2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2oxa-6-azaespiro[3.4]octano (Preparación 220) y método de purificación F.
Ejemplo 179: N2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina
5 Método 8
A una solución de 6-metil-2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 54, 40 mg, 0.130 mmol) en DMSO (7 mL) se agregó N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil)formamida (Preparación 221, 36 mg, 0.156 mmol) y Cs2CO3 (85 mg, 0.259 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
10 ambiente y se diluyó con EtOAc (40 mL) y agua (40 mL). La capa acuosa se reextrajo con DCM (40 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante elución através de una columna SCX-2 usando 1M NH3 en MeOH para producir el compuesto del título (6.7 mg, 48 %).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.05 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz,
15 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.44 (app s, 3H), 1.10 (s, 9H).
HRMS (ESI) calculado para C23H29N8O [M+H]+ 433.2459, encontrado 433.2447.
MPS1 IC50 (µM): 0.002
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Método 8 (Ejemplo 179) anterior usando la
20 pirido [3,4-d] pirimidina y la formamida o anilina apropiadas como se describió. Los residuos de reacción crudos se purificaron como se describe o de acuerdo con uno de los siguientes métodos, y donde fue necesario, el residuo se eluyó a través de una columna SCX-2 usando NH3 1M o 7M en MeOH.
Método A: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en EtOAc.
25 Método B: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM.
Método C: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM seguido por cromatografía en fase reversa eluyendo con MeOH/agua.
Método D: TLC preparativa eluyendo con 3% de MeOH en EtOAc/DCM 1/1 o 6% de MeOH en EtOAc.
Método E: Elución a través de una columna SCX-2 usando 50% de MeOH en cloroformo seguido por 30 50% cloroformo en 7N NH3/MeOH.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 180
- N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2-(2metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.42 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H). 0.003
- imagen237
- HRMS (ESI) calculado para C23H29N8O2[M+H]+ 449.2408, encontrado 449.2404.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 172) y N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 221) a 120°C durante 18 horas.
- 181
- N2-(2-metoxi-4-(1-(2-metoxietil)-2metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-6-metilN8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H). 0.0194
- imagen238
- HRMS (ESI) calculado para C27H36N7O2[M+H]+ 490.2925, encontrado 490.2921.
- Usando 6-metil-2-(metilsulfonil)-Nneopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 54) y N-(2-metoxi-4-(1-(2-metoxietil)2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)formamida (Preparación 144) a 120°C durante 18 horas y método de purificación A.
- 182
- N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.41 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H). 0.003
- imagen239
- HRMS (ESI) calculado para C24H31N8O [M+H]+ 447.2615, encontrado 447.2629.
- Usando 6-metil-2-(metilsulfonil)-Nneopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 54) y N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 150) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 183
- N2-(2-metoxi-4-(4(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-6metil-N8-neopentilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.92 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.41-3.40 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). 0.016
- imagen240
- HRMS (ESI) calculado para C25H36N7O3S [M+H]+ 514.2595, encontrado 514.2613.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando 6-metil-2-(metilsulfonil)-Nneopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 54) y N-(2-metoxi-4-(4(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)formamida (Preparación 143) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 184
- (4-(3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2metilpropil)amino)pirido[3,4d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil1H-pirazol-5-il)metanol 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.10 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). 0.002
- imagen241
- HRMS (ESI) calculado para C24H30N7O3[M+H]+ 465.2433, encontrado 465.2426.
- Usando N-(2-Metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y formiato de (4-(4-formamido3-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metilo (Preparación 145) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 185
- (4-(3-metoxi-4-((8-(((3metiltetrahidrofuran-3il)metil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin2-il)amino)fenil)-1-metil-1H-pirazol5-il)metanol 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.10 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.96-3.86 (m, 3H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.29 (s, 3H). 0.001
- imagen242
- HRMS (ESI) calculado para C25H30N7O3[M+H]+ 476.2405, encontrado 476.2398.
- Usando 2-(metilsulfonil)-N-((3-metiltetrahidrofuran3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 174) y formiato de (4-(4-formamido3-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metilo (Preparación 145) y a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 186
- N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2-(2metoxi-4-(1-(2-metoxietil)-2-metil1H-imidazol-5-il)fenil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). 0.004
- imagen243
- HRMS (ESI) calculado para C26H34N7O3[M+H]+ 492.2718, encontrado 492.2714.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y N-(2-metoxi-4-(1-(2metoxietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)formamida (Preparación 144) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 187
- N2-(2-metoxi-4-(1-(2-metoxietil)-2metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-N8-((3metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.11 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.913.87 (m, 3H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.29 (s, 3H). 0.002
- imagen244
- HRMS (ESI) calculado para C27H34N7O3[M+H]+ 504.2718, encontrado 504.2717.
- Usando 2-(metilsulfonil)-N-((3-metiltetrahidrofuran3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 174) y N-(2-metoxi-4-(1-(2metoxietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)formamida (Preparación 144) a 120°C durante 18 horas y método de purificación A.
- 188
- N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.16 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H). 0.002
- imagen245
- HRMS (ESI) calculado para C23H29N8O2[M+H]+ 449.2408, encontrado 449.2392.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 150) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 189
- N2-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-N8-((3metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.15 (s, 1H), 8.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (td, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H). 0.001
- imagen246
- HRMS (ESI) calculado para C24H29N8O2[M+H]+ 461.2408, encontrado 461.2404.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando 2-(metilsulfonil)-N-((3-metiltetrahidrofuran3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 174) y N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 150) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 190
- N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.09 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). 0.003
- HRMS (ESI) calculado para C24H30N7O2[M+H]+ 448.2455, encontrado 448.2459.
- imagen247
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 76) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 191
- N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)-N8-((3metiltetrahidrofuran-3il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.07 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 8.0, 5.5, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (td, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.28 (s, 3H). 0.002
- imagen248
- HRMS (ESI) calculado para C25H30N7O2[M+H]+ 460.2455, encontrado 460.2450.
- Usando 2-(metilsulfonil)-N-((3-metiltetrahidrofuran3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 174) y N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 76) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 192
- N2-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)-6-metilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.98 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.70 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.44 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). 0.005
- imagen249
- HRMS (ESI) calculado para C25H32N7O2[M+H]+ 462.2612, encontrado 462.2613.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 172) y N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 76) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 193
- (3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2metilpropil)amino)pirido[3,4d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(3metoxiazetidin-1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.15 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.62 (br m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). 0.004
- imagen250
- HRMS (ESI) calculado para C24H31N6O4[M+H]+ 467.2401, encontrado 467.2397.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y N-(2-metoxi-4-(3metoxiazetidin-1-carbonil)fenil)formamida (Preparación 129) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 194
- 3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2metilpropil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-N,Ndimetilbenzamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.14 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (s, 6H), 1.32 (s, 6H). 0.011
- imagen251
- HRMS (ESI) calculado para C22H29N6O3[M+H]+ 425.2296, encontrado 425.2289.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y 4-formamido-3-metoxi-N,Ndimetilbenzamida (Preparación 146) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 195
- (3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2metilpropil)amino)pirido[3,4d]pirimidin-2-il)amino)fenil)(4metilpiperazin-1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.13 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.54 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). 0.008
- imagen252
- HRMS (ESI) calculado para C25H34N7O3[M+H]+ 480.2718, encontrado 480.2711.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y N-(2-metoxi-4-(4metilpiperazina-1-carbonil)fenil)formamida (Preparación 147) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 196
- N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2-(2metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.06 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.45 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H). 0.020
- imagen253
- HRMS (ESI) calculado para C23H29N8O2[M+H]+ 449.2408, encontrado 449.2391.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 172) y N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H1,2,4-triazol-5-il)fenil)formamida (Preparación 127) a 120°C durante 18 horas.
- 197
- N2-(2-(difluorometoxi)-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)-6-metilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina 1H RMN (500MHz, MeOD): δ 9.01 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.71 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H). 0.034
- imagen254
- HRMS (ESI) calculado para C24H25F2N7O2[M+H]+ 484.2267, encontrado 484.2246.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 172) y N-(2-(difluorometoxi)-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 149) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 198
- (4-(3-metoxi-4-((8-((2-metoxi-2metilpropil)amino)-6-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metil1H-pirazol-5-il)metanol 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.00 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.44 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H). 0.009
- imagen255
- HRMS (ESI) calculado para C25H32N7O3[M+H]+ 478.2561, encontrado 478.2546.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 172) y formiato de (4-(4-formamido3-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metilo (Preparación 145) a 120°C durante 18 horas y método de purificación B.
- 199
- N-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-8-(2oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ): δ 9.52 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.2. 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 -4.46 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 0.025
- imagen256
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- HRMS (ESI) calculado para C20H21CIN5O3S [M+H]+ 446.1048, encontrado 446.1053.
- Usando 6-(2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (Preparación 220) y 2-cloro-4-(metilsulfonil)anilina y método de purificación D.
- 200
- N-(2-Cloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-8(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 9.21 (br s, 3H), 9.20 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.69 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H). 0.006
- imagen257
- HRMS (ESI) calculado para C23H21CIN7O [M+H]+ 446.1491, encontrado 446.1498.
- Usando 6-(2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (Preparación 220) y 2-cloro-4-(pirimidin-5-il)anilina (WO2012123745 A1) y método de purificación D.
- 201
- N-(2-Cloro-4-(5-metil-1,3,4oxadiazol-2-il)fenil)-8-(2-oxa-6azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz), 8.05 -7.99 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz), 6.94 (d, J = 5.5 Hz), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H). 0.040
- imagen258
- HRMS (ESI) calculado para C22H21ClN7O2[M+H]+ 450.1440, encontrado 450.1431.
- Usando 6-(2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (Preparación 220) y 2-cloro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina (Preparación 157) y método de purificación D.
- 202
- N2-(4-Cloro-2-(difluorometoxi)fenil)N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.16 (s, 6H). 0.070
- imagen259
- HRMS (ESI) calculado para C19H21ClF2N5O2 [M+H]+ 424.1346, encontrado 424.1356.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y N-(4-cloro-2(difluorometoxi)fenil)formamida (Preparación 151) a 120°C durante 1 hora y método de purificación E.
- 203
- N2-(2-(Difluorometoxi)-4-fluorofenil)N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 9.5, 6 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 (s 1H), 7.02 -7 (m, 2H), (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6 Hz, 2H), 1H), 6.62 (t, J = 72.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). 0.046
- imagen260
- HRMS (ESI) calculado para C19H21F3N5O2[M+H]+ 408.1642, encontrado 408.1659.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y N-(2-(difluorometoxi)-4fluorofenil)formamida (Preparación 152) a 120°C durante 1 hora y método de purificación E.
- 204
- N2-(2-(Difluorometoxi)-4-(1-metil1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoxi-2metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.62 (s 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). 0.002
- imagen261
- HRMS (ESI) calculado para C23H26F2N7O2[M+H]+ 470.2111, encontrado 470.2118.
- Usando N-(2-metoxi-2-metilpropil)-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 173) y N-(2-(difluorometoxi)-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 149) a 120°C durante 1 hora y método de purificación A.
- 205
- 4-(8-(2-Oxa-6-azaespiro[3.4]octan6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilamino)3-clorobenzonitrilo 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.6 (dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 -4.71 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7 Hz, 2H). 0.087
- imagen262
- HRMS (ESI) calculado para C20H18ClN6O [M+H]+ 393.1225, encontrado 393.1219.
- Usando 6-(2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano (Preparación 220) y 4-ciano-2-cloroanilina a 120°C durante 1 hora y método de purificación A.
- Ejemplo No
- Nombre/Estructura Datos MPS1 IC50 (µM)
- 206
- 4-(8-(2-Oxa-6-azaespiro[3.4]octan6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilamino)3-metoxibenzonitrilo 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.05(s, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 0.017
- imagen263
- HRMS (ESI) calculado para C21H21N6O2[M+H]+ 389.1721, encontrado 389.1715.
- Usando 6-(2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano (Preparación 220) y N-(4-ciano-2-metoxifenil)formamida (Preparación 148) a 120°C durante 1 hora y método de purificación A.
- 207
- N-(2,4-Diclorofenil)-8-(2-oxa-6azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.3 (t, J = 6.9 Hz, 2H). 0.094
- imagen264
- HRMS (ESI) MS m/z C19H18Cl2N5O [M+H]+ 398.1378, encontrado 398.1375.
- Usando 6-(2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano (Preparación 220) y N-(2,4-diclorophenylformamida (Preparación 153) a 120°C durante 1 hora y método de purificación A.
Ejemplo 208: N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(pirimidin-5-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
5
8-Cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94, 36 mg
0.1 mmol) y ácido pirimidin-5-borónico (18 mg 0.14 mmol) con carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg 0.0005 mmol) se disolvieron en DMF (0.8 mL) y se colocaron bajo argón y la mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 30
10 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (7 mL). La capa acuosa se lavó de nuevo con acetato de etilo (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x10 mL) y con salmuera, luego se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó usando TLC preparativa eluyendo con 2:1 acetato de etilo:etanol seguido por recristalización a partir de EtOAc para producir el compuesto del título (12 mg, 33%).
15 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.04Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.51Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 0.95Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.04Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.89Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
HRMS (ESI) calculado para C22H19N8O [M+H]+ 411.1676, encontrado 411.1688. MPS1 IC50 (µM): 0.200 Ejemplo 209: N-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(piridin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina piridin-4
ilboronato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 208 usando 8Cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (Ejemplo 94) y ácido
10 piridin-4-borónico durante 30 minutos a cada uno de 100°C, 110°C, 120°C y 130°C. 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.99Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.36Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.31 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 0.63Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.36Hz, 1H), 7.03 (dd, 1.89, 6.31 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
HRMS (ESI) calculado para C23H20N7O [M+H]+ 410.1724, encontrado 410.1722.
15 MPS1 IC50 (µM): 0.007 Preparación Métodos Preparación 1: 2-(4-(3-Cloroisoquinolin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina
20 Una mezcla de 3-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)isoquinolina (Preparación 3, 28 mg, 0.122 mmol), clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (35.1 mg, 0.244 mmol) y K2CO3 (50.5 mg, 0.366 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a 190°C bajo irradiación de microondas durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se purificó mediante columna SCX-2 eluyendo con 2M NH3/MeOH y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite de color amarillo que se usó en la
25 siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación 2: 3-Cloro-5-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolina A una solución de 3-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)isoquinolina (Preparación 3, 10 mg, 0.42 mmol) en DMF (3 mL) se agregó NaH (60%, 28 mg, 0.122 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó 1-bromo-2-metoxietano (25.4 mg, 0.183 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 60 minutos. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se secaron con Na2SO4 y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (15 mg).
LCMS (ESI) Rt = 2.37 minutos MS m/z 288 [M+H]+
Preparación 3: 3-Cloro-5-(1H-pirazol-4-il)isoquinolina
10
Método 9
Una suspensión de 5-bromo-3-cloroisoquinolina (522 mg, 2.15 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de tert-butilo (697 mg, 2.37 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (182 mg, 0.22 mmol) y Na2CO3 (2M, 2.2 mL, 4.30 mmol) en DME (10 mL) se agitó a 130°C bajo irradiación
15 de microondas durante 120 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó usando cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con entre 20-30% de EtOAc en ciclohexano para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo (182 mg, 37%).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.04 (s, ancho,
20 1H), 8.01 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, ancho, 1H), 7.84 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.17 minutos MS m/z 230 [M+H]+
Preparación 4: 3-Cloro-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolina
25
Método 10
Una suspensión de 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina (Preparación 16 40 mg, 0.14 mmol), 5-yodo-1-metil-1H-imidazol (43 mg, 0.21 mmol), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol), CsF (63 mg, 0.41 mmol) en DME/MeOH (3/1 mL) se agitó a 150°C bajo irradiación de microondas durante
30 60 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó usando cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 0-4% de MeOH en EtOAc para producir el compuesto del título (12 mg, 36%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 -8.03 (m, 1H), 7.80 -7.67 (m, 3H), 7.61 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
35 LCMS (ESI) Rt = 0.90 minutos MS m/z 244 [M+H]+
Los siguientes Preparaciones fueron preparadas de acuerdo con los Métodos 9 o 10 (Preparaciones 3
o 4) anterior usando la cloroisoquinolina apropiada y el asociado de acoplamiento cruzado apropiado como se describió.
Las Preparaciones se purificaron de acuerdo con los métodos descritos o como se describe a 40 continuación:
Método A: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 30-35% de EtOAc en ciclohexano.
Método B: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 50% de EtOAc en ciclohexano.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 5
- 4-(4-(3-cloroisoquinolin-5-il)1H-pirazol-1-il)piperidin-1carboxilato de tert-butilo 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 7.64 (m, 2H), 7.64 -7.58 (m, 1H), 4.42 -4.18 (m, 3H), 3.00 -2.84 (m, 2H), 2.28 -2.20 (m, 2H), 2.08 -1.97 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
- imagen271
- LCMS (ESI) Rt = 2.83 minutos MS m/z 413 [M+H]+
- Usando 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1carboxilato de tert-butilo en el Método 9.
- 6
- 4-(3-Cloroisoquinolin-5-il)-3,5dimetilisoxazol 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
- imagen272
- LCMS (ESI) Rt = 2.42 minutos MS m/z 259 [M+H]+
- Usando 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)isoxazol en el Método 9 a 110°C durante 90 minutos.
- 7
- 3-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.02 -7.97 (m, 1H), 7.97 -7.89 (m, 1H), 7.74 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.72 -7.59 (m, 3H), 4.07 (s, 3H).
- imagen273
- LCMS (ESI) Rt = 2.30 minutos MS m/z 244 [M+H]+
- Usando 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el Método 9 a 110°C durante 120 minutos.
- 8
- 3-Cloro-5-(1-isopropil-1Hpirazol-4-il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 7.66 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 4.64 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- imagen274
- LCMS (ESI) Rt = 2.56 minutos MS m/z 272 [M+H]+
- Usando 1-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el Método 9 a 110 °C durante 60 minutos.
- 9
- 3-Cloro-5-(1,3-dimetil-1Hpirazol-4-il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.8, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 -7.57 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
- imagen275
- LCMS (ESI) Rt = 2.39 minutos MS m/z 258 [M+H]+
- Usando 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en el Método 9 a 130°C durante 60 minutos.
- 10
- 3-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-5il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 -8.09 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
- imagen276
- LCMS (ESI) Rt = 2.34 minutos MS m/z 244 [M+H]+
- Usando 5-bromo-3-cloroisoquinolina y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol en el Método 9 y método de purificación A.
- 11
- 3-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-3il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.01 -7.90 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
- imagen277
- LCMS (ESI) Rt = 2.38 minutos MS m/z 244 [M+H]+
- Usando 3-yodo-1-metil-1H-pirazol en el Método 10 y método de purificación A.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 12
- 3-Cloro-5-(1,5-dimetil-1Hpirazol-4-il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
- imagen278
- LCMS (ESI) Rt = 2.38 minutos MS m/z 258 [M+H]+
- Usando 5-bromo-3-cloroisoquinolina y 1,5dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1H-pirazol en el Método 9 y método de purificación A.
- 13
- 3-Cloro-5-(pirimidin-5il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 9.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.14 (dt, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.79 -7.70 (m, 2H), 7.68 -7.57 (m, 1H).
- imagen279
- LCMS (ESI) Rt = 2.03 minutos MS m/z 242 [M+H]+
- Usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)pirimidina en el Método 9 a 110°C durante 60 minutos.
- 14
- 3-Cloro-5-(piridin-3il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.81 -8.68 (m, 2H), 8.10 -7.99 (m, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.7, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.75 7.62 (m, 3H), 7.49 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H).
- imagen280
- LCMS (ESI) Rt = 2.04 minutos MS m/z 241 [M+H]+
- Usando ácido piridin-3-ilborónico en el Método 9 a 110°C durante 60 minutos.
- 15
- 3-Cloro-5-(furan-2il)isoquinolina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 -7.90 (m, 2H), 7.71 -7.55 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 3.4, 0.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H).
- imagen281
- LCMS (ESI) MS m/z 230 [M+H]+HRMS (ESI) MS m/z calculado para C13H9ClNO [M+H]+ 230.0367, encontrado 230.0343.
- Usando ácido furan-2-ilborónico en el Método 9 a 105°C durante 1 hora.
Preparación 16: 3-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina
Una mezcla de 5-bromo-3-cloroisoquinolina (63 mg, 0.41 mmol), KOAc (63 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 · DCM (22 mg, 0.03 mmol) y bis(pinacolato)diboro (63 mg, 0.41 mmol) en DMF (8 mL) se agitó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 60 minutos. La mezcla de reacción se filtró, se
5 diluyó con solución de NaCl y se extrajo con EtOAc. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 20% de EtOAc/ciclohexano para producir el compuesto del título como aceite amarillo (170 mg, 41%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.66 -8.64 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 8.15 -7.96 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 12H).
10 LCMS (ESI) Rt = 3.02 minutos MS m/z 290 [M+H]+
Preparación 17: 2-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)anilina
Método 11
15 Una suspensión de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (228 mg, 1.42 mmol), 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (423 mg, 1.70 mmol), Pd(PPh3)4 (164 mg, 0.142 mmol) y CsF (645 mg,
4.25 mmol) en DME/MeOH (9/3 mL) se agitó a 150 °C bajo irradiación de microondas durante 60 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó usando cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con entre 0-4% de MeOH en EtOAc para
20 producir el compuesto del título (137 mg, 48%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 -6.76 (m, 3H), 3.95 (s, ancho, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.43 minutos MS m/z 204 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones fueron preparadas de acuerdo con el Método 11 (Preparación 17) 25 anterior usando la anilina apropiada y el asociado de acoplamiento cruzado heterocíclico como se describió.
Las Preparaciones se purificaron de acuerdo con el método descrito o como se describe a continuación
Método A: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 40% de EtOAc en 30 ciclohexano.
Método B: La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. La capa orgánica se extrajo con HCl 2M. Las capas acuosas combinadas se lavaron con EtOAc y se basificaron con NaHCO3 sólido. La solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc, se secó con Na2SO4 y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título sin purificación adicional.
35 Método C: Método B seguido por cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con entre 25-40% de EtOAc en ciclohexano.
Método D: cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 1-5% de MeOH en DCM.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 18
- 4-(1,2-dimetil-1H-imidazol5-il)-2-metoxianilina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.77 (s, 1H), 6.65 -6.72 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
- LCMS (ESI) Rt = 0.49 minutos MS m/z 218 [M+H]+
- imagen285
-
imagen286 Usando 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol.
- 19
- 2-metoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)anilina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, ancho, 2H).
- LCMS (ESI) Rt = 0.95 minutos MS m/z 204 [M+H]+
- imagen287
-
imagen288 Usando 4-bromo-2-metoxianilina y 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol y método de purificación A.
- 20
- 2-cloro-4-(1-metil-1Himidazol-5-il)anilina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, ancho, 2H), 3.61 (s, 3H).
- LCMS (ESI) Rt = 0.79 minutos MS m/z 208 [M+H]+
- imagen289
-
imagen290 Usando 5-yodo-1-metil-1H-imidazol a 140°C en DME.
- 21
- 2-cloro-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)anilina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
- imagen291
- LCMS (ESI) Rt = 1.91 minutos MS m/z 208 [M+H]+
- Usando 4-bromo-2-cloroanilina y 1-metil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol a 100°C en THF y método de purificación B.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- imagen292
-
imagen293
- 22
- 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)2-metoxianilina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 -6.64 (m, 2H), 3.96 -3.88 (s, ancho, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
- LCMS (ESI) Rt =1.48 minutos MS m/z 219 [M+H]+
- imagen294
-
imagen295 Usando 4-bromo-2-metoxianilina y 3,5-dimetil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol a 120°C durante 60 minutos y método de purificación C.
- 23
- 2-Cloro-4-(1,2-dimetil-1Himidazol-5-il)anilina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 4.21 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
- imagen296
- LCMS (ESI) Rt = 0.96 minutos MS m/z 222 [M+H]+
- Usando 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol durante 10 minutos a 150 °C y método de purificación D.
Preparación 24: 4-amino-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida
5 Se agregó HATU (0.296 g, 0.778 mmol) a una solución de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (0.1 g,
0.598 mmol), DIPEA (0.156 mL, 0.897 mmol) y dimetilamina (2M en THF, 0.598 mL, 1.196 mmol) en THF (1.617 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. la reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua, las capas orgánicas fueron lavadas con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage en sílica gel
10 eluyendo con DCM/EtOAc 60/40 a 40/60 seguido por filtración a través de una columna SCX-2 eluyendo con 2M NH3/MeOH para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (69 mg, 59%).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 0.96 minutos MS m/z 195 [M+H]+ Preparación 25: 4-amino-3-cloro-N,N-di metilbenzamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 24 usando ácido 4-amino-3-clorobenzoico. Se agregó solución acuosa de NaCl y el precipitado se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhídro, se filtraron y evaporaron para producir el compuesto del título (265 mg, 99%).
10 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.55 minutos MS m/z 199 [M+H]+
Preparación 26: 4-amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida
15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 25 usando ácido 4-amino-3-(trifluorometoxi)benzoico y 4-amino-1-metilpiperidina.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, ancho, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 -3.74 (m, 1H), 3.00 -2.92 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.32 -2.23 (m,
20 2H), 1.86 -1.74 (m, 2H), 1.69 -1.55 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 0.95 minutos MS m/z 318 [M+H]+
Preparación 27: (4-amino-3-clorofenil)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 25 usando
ácido 4-amino-3-clorobenzoico y clorhidrato de 3-metoxiazetidina. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 -4.35 (m, 4H), 4.28 -4.00 (m, 3H), 3.32 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.68 minutos MS m/z 241 [M+H]+ 30 Preparación 28: (4-amino-3-metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1-il)metanona Se agregó HATU (2.70 g, 7.10 mmol) a una solución de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (880 mg,
5.26 mmol), clorhidrato de 3-metoxiazetidina (0.971 g, 7.86 mmol) y DIPEA (2.85 mL, 16.32 mmol) en THF (15 mL) a temperatura ambiente. El THF se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se sometió
5 a partición entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 100% de EtOAc en ciclohexano seguido por una segunda cromatografía eluyendo con 0 a 4% de MeOH en DCM para producir el compuesto del título (728 mg, 59%).
10 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.31 -3.99 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (s, 3H).
Preparación 29: (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
15 Una solución de etoxietino (60% p/p en hexanos, 30 mL, 154 mmol) en DCM (230 mL) se enfrió a 0°C y se agregó pinacol borano (27 mL, 186 mmol) seguido por Cp2Zr(H)Cl (1.96 g, 7.60 mmol). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se filtró a través de ujna almohadilla de alúmina neutra eluyendo con 10% de EtOAc en ciclohexano para producir el compuesto del título (27.66 g, 91%).
20 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 12H).
Preparación 30: Metil 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato
25 Una solución de ácido 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (7.64 g, 30.7 mmol) en MeOH (60 mL) se trató con ácido sulfúrico (2 mL) y se hirció durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La fase de DCM se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (6.42 g, 80%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
30 LCMS (ESI) Rt = 2.35 minutos 263 [M+H]+
Preparación 31: 5-(2-etoxivinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de (E)-metilo
Una solución de (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 29, 4.34 g,
35 21.91 mmol), 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Preparación 30, 3.81 g, 14.48 mmol) y Pd(dppf)Cl2·DCM (505 mg, 0.618 mmol) se disolvió en THF (45 mL) y carbonato de sodio 2M en agua (15 mL) y se calentó hasta 65°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se detuvo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó
40 mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 10% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (2.30 g, 63%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 6.96 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.13
3.81 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI) Rt = 2.49 minutos MS m/z 255 [M+H]+ Preparación 32: 2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
(E)-Metil 5-(2-etoxivinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato (Preparación 31, 2.30 g, 9.04 mmol) se trató con amoníaco en metanol 7M (45 mL) y se calentó hasta 85°C durante 18 horas en un vial tapado. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el sólido resultante se trató con monohidrato de TsOH
10 (175 mg, 0.92 mmol), se suspendió en tolueno (50 mL) y se calentó hasta 90°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 5% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (1.47 g, 84%).
1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.21 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H).
15 LCMS (ESI) Rt = 1.38 minutos MS m/z 194 [M+H]+
Preparación 33: 8-Cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
Una solución de 2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Preparación 32, 1.47 g, 7.61 mmol) en
20 POCl3 (70 mL) se calentó hasta 70°C durante 18 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se sometió a partición entre EtOAc y solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 20% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (1.39 g, 86%).
25 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.36 minutos MS m/z 212 [M+H]+
Preparación 34: 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
30
Una solución de 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33, 480 mg, 2.268 mmol), 1metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (940 mg, 4.52 mmol) y Pd(dppf)Cl2·DCM (100 mg, 0.122 mmol) se disolvió en THF (15 mL) y carbonato de sodio 2M en agua (5 mL) y se calentó hasta 65°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se detuvo con salmuera. La
35 capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 4% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (658 mg, cant.).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 -8.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
4.05 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
40 LCMS (ESI) Rt = 2.24 minutos MS m/z 258 [M+H]+
Preparación 35: 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina
Una suspensión de 8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 34, 0.584
5 g, 2.27 mmol) en DCM (22 mL) se trató con mCPBA (77% p/p, 1.12 g, 4.98 mmol) a 0°C y luego se le permitió alcanzar la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 100% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (408 mg, 62%).
10 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.60 minutos MS m/z 290 [M+H]+
Preparación 36: 2-(metilsulfonil)-8-fenilpirido[3,4-d]pirimidina
15
Una solución de 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33, 131 mg, 0.619 mmol) ácido fenilborónico (150 mg, 1.230 mmol) y Pd(dppf)Cl2·DCM (25 mg, 0.031 mmol) se disolvió en THF (3 mL) y carbonato de sodio 2M en agua (1 mL) y se calentó hasta 60°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se detuvo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las
20 capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 20% de EtOAc en ciclohexano para dar el sulfuro crudo (ca. 134 mg).
Una suspensión de sulfuro crudo (134 mg, ca. 0.53 mmol) en DCM (5 mL) se trató con mCPBA (77% p/p, 260 mg, 1.157 mmol) a 0°C y luego se le permitió alcanzar la temperatura ambiente durante 18
25 horas. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 60% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (78 mg, 44% durante dos etapas).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.27 -8.16 (m, 3H), 7.65
30 7.51 (m, 3H), 3.50 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.89 minutos MS m/z 286 [M+H]+
Preparación 37: 8-ciclopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
35 Una solución de 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33, 20 mg, 0.094 mmol), ácido ciclopropil borónico (11 mg, 0.128 mmol), PCy3 (3 mg, 10.70 µmol), y Pd(OAc)2 (1 mg, 4.45 µmol) se disolvió en tolueno/agua 6:1 (1 mL) y se calentó hasta 95°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se detuvo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 20% de EtOAc en
ciclohexano para dar el compuesto del título (13 mg, 62%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46 (tt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.34 -1.27 (m, 2H), 1.25 -1.17 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.65 minutos MS m/z 218 [M+H]+ Preparación 38: 8-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina
Una suspensión de 8-ciclopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 37, 127 mg, 0.584
10 mmol) en DCM (5 mL) se trató con mCPBA (77% p/p, 290 mg, 1.291 mmol) a 0°C y luego se le permitió alcanzar la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y concentraron sobre sílica gel. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 70% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (128 mg, 88%).
15 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.49 -3.39 (m, 1H), 1.30 -1.25 (m, 2H), 1.24 -1.20 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 1.49 minutos MS m/z 250 [M+H]+
Preparación 39: 4-bromo-2-metoxi-5-metilanilina
20
A una solución enfriada (0 ºC) de 2-metoxi-5-metilanilina (500 mg, 3.64 mmol) en DMF (5 mL) se agregó lentamente, durante 10 minutos, una solución de N-bromosuccinimida (662 mg, 3.72 mmol) en DMF (2.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, mientras se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (25 mL) y se extrajo con EtOAc
25 (25 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-20% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (679 mg, 86%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 6.93 (s, 1H), 6.62 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt =1.95 minutos MS m/z 216.297 [M+H]+
30 Preparación 40: 2-metoxi-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-5-metilanilina (Preparación 39, 350 mg, 1.620 mmol) en EtOH
(2.5 mL), tolueno (2.5 mL) y agua (2.5 mL) se agregó 1-metilpirazol-4-borónico pinacol éster de ácido
35 (404 mg, 1.944 mmol), carbonato de sodio (343 mg, 3.24 mmol) y Pd(PPh3)4 (225 mg, 0.194 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 2.5 horas, bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en DCM para dar el compuesto
del título (140 mg, 36%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 1.13 minutos MS m/z 218.30 [M+H]+ Preparación 41: 2-(metilsulfonil)-8-(pirrolidin-1-il)pirido[3,4-d]pirimidina
Método 12
Una mezcla de 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33, 105 mg, 0.496 mmol) y pirrolidina (425 µL, 5.08 mmol) en N-metil-2-pirrilidinona (2.5 mL) se agitó a 135°C durante 3 horas. La
10 reacción se detuvo con NaHCO3 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron paraa producir el sulfuro crudo.
Una suspensión de sulfuro crudo (ca. 0.49 mmol) en DCM (4 mL) se trató con mCPBA (250 mg, 1.113 mmol) a 0°C y luego se le permitió alcanzar la temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó una
15 porción adicional de mCPBA (77% p/p, 60 mg, 0.27 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso, salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 70% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (62 mg, 45% durante dos etapas).
20 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97 (br s, 4H), 3.45 (s, 3H), 1.98 (s, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 0.90 minutos MS m/z 279 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones fueron preparadas de acuerdo con el Método 12 usando 8-cloro-2(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33) y la amina apropiada.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 42
- N,N-dietil-2(metilsulfonil)pirido[3,4d]pirimidin-8-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.65 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 3.44 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
- LCMS (ESI) Rt = 1.48 minutos MS m/z 281 [M+H]+
- imagen315
-
imagen316 Usando dietilamina.
- 43
- N-ciclopentil-2(metilsulfonil)pirido[3,4d]pirimidin-8-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.12 -1.99 (m, 2H), 1.82 -1.72 (m, 2H), 1.73 -1.57 (m, 4H).
- imagen317
- LCMS (ESI) Rt 1.50 minutos MS m/z 293 [M+H]+
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- Usando ciclopentilamina.
- 44
- N-ciclohexil-2(metilsulfonil)pirido[3,4d]pirimidin-8-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.65 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H),
- imagen318
- 4.21 -4.07 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.05 -1.91 (m, 2H), 1.85 -1.73 (m, 2H), 1.70 -1.62 (m, 1H), 1.57 -1.44 (m, 2H), 1.42 -1.33 (m, 2H), 1.27 -1.13 (m, 1H).
- LCMS (ESI) Rt = 2.20 minutos MS m/z 307 [M+H]+
- Usando ciclohexilamina.
- 45
- 2-(metilsulfonil)-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)pirido[3,4d]pirimidin-8-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.67 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 -4.33 (m, 1H), 3.98 -3.89 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 -3.39 (m, 2H), 1.95 -1.85 (m, 2H), 1.85 -1.71 (m, 2H).
- imagen319
- LCMS (ESI) Rt = 1.36 minutos MS m/z 309 [M+H]+
- Usando aminotetrahidropirano.
Preparación 46: 2-(metiltio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
5 A una solución de 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33, 1 g, 4.72 mmol) en NMP (15 mL) se agregó neopentilamina (5.5 mL, 4.72 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado acuoso (50 mL) y EtOAc (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de
10 columna en sílica gel eluyendo con 0-100% de EtOAc en ciclohexano da el compuesto del título (915 mg, 74%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.12 minutos MS m/z 263.07 [M+H]+
Preparación 47: 2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
A una solución enfriada (0 ºC) de 2-(metiltio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación
5 46, 1.0 g, 4.72 mmol) en DCM (40 mL) se agregó porción a porción mCPBA (2.54 g, 11.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, mientras se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con agua (40 mL) y se diluyó con DCM (40 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (40 mL), salmuera (40 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo
10 con 0-100% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (700 mg, 68%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.95 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.00 minutos MS m/z 295.05 [M+H]+
Preparación 48: 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina
15
A una solución de 2-metoxi-4-bromoanilina (100 mg, 0.495 mmol) en dioxano (2 mL) y agua (1 mL) se agregó éster de boronato (143 mg, 0.643 mmol), Pd(PPh3)4 (57 mg, 0.049 mmol) y carbonato de sodio (91 mg, 1.089 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C durante 30 minutos bajo irradiación de
20 microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y agua (30 mL). La capa acuosa se reextrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (35 mg, 33%).
25 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (app s, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.41 (s, 3H).
LCMS (ESI,) Rt = 1.12 minutos MS m/z 218.20 [M+H]+
Preparación 49: Metil 2-(metiltio)-5-prop-1-in-1il)pirimidin-4-carboxilato
30
A una solución de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Preparación 30, 1.0 g, 3.80 mmol) en DMF (10 mL) se agregó tributilpropinil estaño (1.4 mL, 4.56 mmol) y Pd(PPh3)4 (132 mg,
0.114 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C bajo condiciones de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con NaHCO3 saturado
35 acuoso (30 mL) y agua (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% DCM en ciclohexano para dar el compuesto del título (414 mg, 49%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.42 minutos MS m/z 223.23 [M+H]+ Preparación 50: 2-(metiltio)-5-(prop-1-in-1il)pirimidin-4-carboxamida
5 Una solución de 2-(metiltio)-5-prop-1-in-1il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Preparación 49, 410 mg,
1.845 mmol) en NH3 en MeOH (7M, 12 mL) se calentó hasta 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (280 mg, 73%).
10 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.87 minutos MS m/z 208.27 [M+H]+
Preparación 51: 6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
15 A una solución de 2-(metiltio)-5-(prop-1-in-1il)pirimidin-4-carboxamida (Preparación 50, 270 mg, 1.303 mmol) en tolueno (30 mL) se agregó pTSA (50 mg, 0.261 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en NH3 en MeOH (7M, 10 mL) y se calentó hasta 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con 0-5% de
20 MeOH en DCM para dar el compuesto del título (150 mg, 56%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 10.52 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.66 minutos MS m/z 208.24 [M+H]+
Preparación 52: 8-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
25
Una solución de 6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Preparación 51, 100 mg, 0.483 mmol) en POCl3 (5 mL) se calentó hasta 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica
30 gel eluyendo con 0-20% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (28.4 mg, 52%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.57 minutos MS m/z 226.20 [M+H]+
Preparación 53: 6-metil-2-(metiltio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina A una solución de 8-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 52, 128 mg, 0.567 mmol) en NMP (6 mL) se agregó neopentilamina (0.66 mL, 5.67 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y agua (30
5 mL), la capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-50% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (38 mg, 24%).
1 3): δ 8.93 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.48 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H),
2.50 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
10 LCMS (ESI) Rt = 2.37 minutos MS m/z 277.31 [M+H]+
Preparación 54: 6-metil-2-(metilsulfonil)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
A una solución enfriada (0 ºC) de 6-metil-2-(metiltio)-N-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-8-amina 15 (Preparación 53, 38 mg, 0.137 mmol) en DCM (2 mL) se agregó porción a porción mCPBA (37 mg,
0.165 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, mientras se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con agua (40 mL) y se diluyó con DCM (40 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (40 mL), salmuera (40 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica
20 gel eluyendo con 0-100% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (12.5 mg, 30%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.75(s, 1H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.44 minutos MS m/z 309.33 [M+H]+
Preparación 55: N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)formamida
25
Método 13
Una solución de 4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxianilina (Preparación 18, 127 mg, 0.585 mmol) en ácido fórmico (3 mL) se calentó hasta reflujo durante 1 hora 30 minutos. La solución se concentró
30 bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición entre NaHCO3 saturado acuoso y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (60 mg, 42%).
1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 0.83 minutos MS m/z 246 [M+H]+ Preparación 56: N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) usando 2-metoxi-4(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 19). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 80% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título
10 (81 mg, 65%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 -8.05 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.75 minutos MS m/z 232 [M+H]+
Preparación 57: 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)etanol
15
Una solución de 4-yodo-1H-pirazol (4.50 g, 23.20 mmol) en DMF (45 mL) se trató con hidruro de sodio (60% p/p, 1.42 g, 35.5 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla resultante se trató con 2-bromoetanol (2.5 mL, 35.2 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se calentó
20 hasta 65°C durante 3 días. La reacción se detuvo con salmuera/EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 50% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (3.55 g, 64%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.32 -4.22 (m, 2H), 4.04 -3.95 (m, 2H), 2.79
25 2.68 (br m, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.50 minutos MS m/z 238 [M+H]+
Preparación 58: 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)etil 4-metilbencenosulfonato
30 2-(4-Yodo-1H-pirazol-1-il)etanol (Preparación 57, 535 mg, 2.248 mmol) en DCM (11 mL) se trató con trietilamina (1.55 mL, 11.14 mmol) a 0°C. Se agregó Cloruro de tosilo (857 mg, 4.50 mmol) a 0°C y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1M y agua (dos veces). Las capas orgánicas se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 30% de EtOAc en ciclohexano para
35 dar el compuesto del título (817 mg, 93%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 -4.34 (m, 4H), 2.47 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 2.26 minutos MS m/z 393 [M+H]+ Preparación 59: 1-(2-(4-indo-1H-pirazol-1-il)etil)-4-metilpiperazina
Una solución de 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)etil 4-metilbencenosulfonato (Preparación 58, 377 mg, 0.961 mmol) en acetonitrilo (6 mL) se trató con 1-metilpiperazina (1.1 mL, 9.88 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mayoría del solvente se eliminó bajo presión
10 reducida y el residuo se sometió a partición entre NaHCO3 saturado acuoso y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 15% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (208 mg, 68%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
15 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 -2.46 (br m, 8H), 2.32 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.97 minutos MS m/z 321 [M+H]+
Preparación 60: 2-metoxi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)anilina
20 Una solución de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (210 mg, 0.843 mmol), 1(2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)etil)-4-metilpiperazina (Preparación 59, 206 mg, 0.643 mmol) y Pd(dppf)Cl2·DCM (52 mg, 0.064 mmol) se disolvió en THF (4.5 mL) y carbonato de sodio 2M en agua
(1.5 mL) y se calentó hasta 60°C durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM tres veces y las
25 capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 15% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (72 mg, 35%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (br
30 s, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 -2.40 (m, 8H), 2.32 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.30 minutos MS m/z 316 [M+H]+
Preparación 61: N-(2-metoxi-4-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) usando 2-metoxi-4(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 60). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 17% de MeOH en DCM para dar el
5 compuesto del título (71 mg, 69%).
1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.48 -2.29 (br m, 8H), 2.17 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.16 minutos MS m/z 344 [M+H]+
10 Preparación 62: 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina
2-(4-Yodo-1H-pirazol-1-il)etil 4-metilbencenosulfonato (Preparación 58) (1.03 g, 2.63 mmol) se trató con dimetilamina en THF (2M, 10 mL, 20.00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días.
15 Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (616 mg, 89%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
20 2.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 0.59 minutos MS m/z 266 [M+H]+
Preparación 63: 4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina
25 Una solución de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (313 mg, 1.256 mmol), 2(4-yodo-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina (Preparación 62, 270 mg, 1.019 mmol) y Pd(dppf)Cl2·DCM (80 mg, 0.098 mmol) se disolvió en THF (4.5 mL) y carbonato de sodio 2M en agua
(1.5 mL) y se calentó hasta 60°C durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición entre agua y DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (74 mg, 28%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (br s, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 0.29 minutos MS m/z 261 [M+H]+
Preparación 64: N-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)formamida
10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) usando 4-(1-(2(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina (Preparación 63). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 15% de MeOH en DCM.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2
15 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.75 -2.63 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
Preparación 65: 1-(2-(tert-butildifenilsililoxi)etil)-4-yodo-1H-pirazol
20 Una solución de 2-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)etanol (Preparación 57) (1.01 g, 4.24 mmol) en DMF (21 mL) se trató con imidazol (410 mg, 6.03 mmol) seguido por tert-butilclorodifenilsilano (1.321 mL, 5.09 mmol) y la mezcla se agitó hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se detuvo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se
25 purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 10% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (2.25 g, cant.).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.54 -7.50 (m, 5H), 7.47 -7.35 (m, 6H), 4.26 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 -3.91 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 1.98 minutos MS m/z 498 [M+Na]+
30 Preparación 66: 4-(1-(2-(tert-butildifenilsililoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina Una solución de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (383 mg, 1.537 mmol), 1(2-(tert-butildifenilsililoxi)etil)-4-yodo-1H-pirazol (Preparación 65, 554 mg, 1.163 mmol) y Pd(dppf)Cl2 ·DCM (90 mg, 0.110 mmol) se disolvió en THF (6 mL) y carbonato de sodio 2M en agua (2 mL) y se
5 calentó hasta 60°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se detuvo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 20% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (141 mg, 26%).
10 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 -7.52 (m, 4H),
7.46 -7.40 (m, 2H), 7.39 -7.34 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H)), 3.90 (s, 3H), 3.81 (br s, 2H), 1.06 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 2.83 minutos MS m/z 472 [M+H]+
15 Preparación 67: N-(4-(1-(2-(tert-butildifenilsililoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)formamida
Una solución de 4-(1-(2-(tert-butildifenilsililoxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina (Preparación 66, 130 mg, 0.276 mmol) en ácido fórmico (2 mL) se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La solución se
20 concentró bajo presión reducida y sometida a azeotropía con tolueno dos veces. El residuo se disolvió en MeOH (1 mL) y se trató con Et3N (50 µL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se coevaporó con DCM dos veces para producir la anilina formilada cruda.
Una solución de anilina formilada cruda (ca. 0.27 mmol) en DMF (1.5 mL) se trató con imidazol (30
25 mg, 0.441 mmol) seguido por tert-butilclorodifenilsilano (100 µl, 0.386 mmol) y la mezcla se agitó hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se detuvo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 40% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (126 mg, 91
30 % durante dos etapas).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.81 -7.74 (m, 3H),
7.59 -7.52 (m, 5H), 7.45 -7.40 (m, 2H), 7.38 -7.32 (m, 5H), 4.33 -4.27 (m, 2H), 4.06 -3.99 (m, 2H),
3.93 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).
LCMS (ESI) Rt = 3.08 minutos MS m/z 500 [M+H]+
35 Preparación 68: 8-(ciclopropilmetoxi)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
Una suspensión de 2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Preparación 32, 502 mg, 2.60 mmol) y carbonato de plata (988 mg, 3.58 mmol) en CHCl3 (25 mL) se trató con bromometilciclopropano (310 µl, 3.19 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se agitó a reflujo 5 durante 4 horas y se agregó bromometilciclopropano adicional (310 µl, 3.19 mmol). La reacción se agitó durante 18 horas a 6 °C. Se agregó bromometilciclopropano adicional (310 µl, 3.19 mmol) y se continuó calentando durante 2 horas. Se agregó Et3
10 compuesto del título (112 mg, 17%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.54 -1.43 (m, 1H), 0.73 -0.61 (m, 2H), 0.54 -0.43 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.69 minutos MS m/z 248 [M+H]+
Preparación 69: 8-(ciclopropilmetoxi)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina
15
Una suspensión de 8-(ciclopropilmetoxi)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 68, 110 mg,
0.445 mmol) en DCM (4 mL) se trató con mCPBA (77% p/p, 325 mg, 1.353 mmol) a 0°C y luego se le permitió alcanzar la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se detuvo con agua y se
20 extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 55% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (95 mg, 77%).
1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.51 -1.32 (m, 1H), 0.69 -0.57 (m, 2H), 0.49 -0.40 (m, 2H).
25 LCMS (ESI) Rt = 1.95 minutos MS m/z 302 [M+Na]+
Preparación 70: 2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-amina
A una solución de 4-(6-metoxi-5-nitropiridin-2-il)morfolina (Preparación 81, 280 mg, 1.170 mmol) en
30 EtOAc/EtOH (1:1, 10 ml) se agregó paladio sobre carbón (10%, 100 mg). El matraz se cargó con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (245 mg, 99%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.94 (s, 35 3H), 3.85 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.34 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
LCMS (ESI) Rt =1.05 minutos MS m/z 210.12 [M+H]+
Preparación 71: N-(2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-il)formamida
Una solución de 2-metoxi-6-morfolinopiridin-3-amina (Preparación 70, 40 mg, 0.191 mmol) en ácido
5 fórmico (3 mL) se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre NaHCO3 saturado acuoso (40 mL) y EtOAc (40 mL). La capa acuosa se reextrajo con EtOAc (40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mL) y salmuera (40 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo, para dar el compuesto del título (40 mg, 88%).
10 LCMS (ESI) Rt = 1.84 minutos MS m/z 238.12 [M+H]+
Preparación 72:_2-metoxi-6-(metilsulfonil)piridin-3-amina
A una solución de 2-metoxi-6-(metilsulfonil)-3-nitropiridina (Preparación 83, 290 mg, 1.249 mmol) en
15 EtOAc/EtOH (1:1, 10 mL) se agregó paladio sobre carbón (10%, 100 mg). El matraz se cargó con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (245 mg, 97%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.03 (s, 20 3H), 3.13 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.52 minutos MS m/z 203.05 [M+H]+
Preparación 73: N-(2-metoxi-6-(metilsulfonil)piridin-3-il)formamida
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) usando 2-metoxi-6(metilsulfonil)piridin-3-amina (Preparación 72) durante 3 horas. El residuo crudo se usó directamente en la siguiente reacción.
LCMS (ESI) Rt = 1.26 minutos MS m/z 231.06 [M+H]+ Preparación 74: N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)formamida 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) usando 2-metoxi-4(1-metil-1H-imidazol-5-il)anilina (Preparación 17). El residuo crudo se usó directamente en la siguiente reacción.
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.69 minutos MS m/z 232.11 [M+H]+
Preparación 75: 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina
10
Una suspensión de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (50 mg, 0.201 mmol), 4-bromo-1,3-metilpirazol (35 mg, 0.201 mmol), CsF (91 mg, 0.602 mmol) y Pd(PPh3)4 (12 mg, 10.04 umol) en DME/MeOH (2:1, 1.5 mL) se calentó hasta 150°C durante 10 minutos, bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se
15 lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-20% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (10 mg, 23%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),
3.89 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
20 LCMS (ESI) Rt = 1.15 minutos MS m/z 218.14 [M+H]+
Preparación 76: N-(4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)formamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) usando 4-(1,325 dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina (Preparación 75). El residuo crudo se usó directamente en la siguiente reacción.
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.92 minutos MS m/z 246.11 [M+H]+
30 Preparación 77; N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)formamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) usando 4-(1,5dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina (Preparación 48). El residuo crudo se usó directamente en la siguiente reacción.
LCMS (ESI) Rt = 1.90 minutos MS m/z 246.10 [M+H]+
Preparación 78: 4-(3-metoxi-4-nitrofenil)morfolina
10 A una solución de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (750 mg, 4.38 mmol) en MeCN (10 mL) se agregó morfolina (3.83 mL, 43.8 mmol) y carbonato de potasio (606 mg, 4.38 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (30 mL) y se lavó con agua (2 x 30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo, para dar el compuesto del título (1.0 g, 96%).
15 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (app, t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.38 (app t, J = 5.0 Hz, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.95 minutos MS m/z 239.28 [M+H]+
Preparación 79: 2-metoxi-4-morfolinoanilina
20
A una solución de 4-(3-metoxi-4-nitrofenil)morfolina (Preparación 78, 1.00 g, 4.20 mmol) en EtOH (42 mL) se agregó cloruro de estaño (II) (2.79 g, 14.69 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua con hielo (10 mL) y se concentró in vacuo. Se agregó Na2CO3 acuoso (2M, 20 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20
25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante paso a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con100 % de MeOH -1M NH3 en MeOH para dar el compuesto del título (418 mg, 48%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 6.71-6.64 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 4H).
30 LCMS (ESI) Rt = 0.60 minutos MS m/z 209.34 [M+H]+
Preparación 80: N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)formamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) usando 2-metoxi-4
morfolinoanilina (Preparación 79). El residuo crudo se usó directamente en la siguiente reacción. 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.15-3.13 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.49 minutos MS m/z 237.32 [M+H]+ Preparación 81: 4-(6-metoxi-5-nitropiridin-2-il)morfolina
10
A una solución de 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (283 mg, 1.5 mmol) en acetonitrilo/DMF (2:1, 3 mL) se agregó morfolina (0.13 mL, 1.5 mmol) y trietilamina (0.21 mL, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se sometió a partición entre agua (30 mL) y EtOAc (30 mL). La capa orgánica se secó
15 (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 20% ciclohexano en EtOAc para dar el compuesto del título (280 mg, 78%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minutos MS m/z 240.11 [M+H]+
20 Preparación 82: 2-metoxi-6-(metiltio)-3-nitropiridina
A una solución de 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (300 mg, 1.591 mmol) en acetonitrilo/DMF (2:1, 3 mL) se agregó tiometóxido de sodio (133 mg, 1.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
25 temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre agua (30 mL) y EtOAc (30 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (290 mg, 91%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
30 LCMS (ESI) Rt = 2.42 minutos MS m/z 201.07 [M+H]+
Preparación 83: 2-metoxi-6-(metilsulfonil)-3-nitropiridina A una solución de 2-metoxi-6-(metiltio)-3-nitropiridina (Preparación 82, 290 mg, 1.45 mmol) en DCM (10 mL) se agregó mCPBA (650 mg, 3.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con NaHCO3
5 4) y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (290 mg, 86%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz), 7.8 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.48 minutos MS m/z 233.03 [M+H]+
Preparación 84: 2-(benciloxi)-5-bromoisonicotinato de metilo
10
A una suspensión de 5-bromo-2-oxo-1,2-dihydropiridin-4-carboxilato de metilo (2.5 g, 10.77 mmol) en MeCN (35 mL) se agregó carbonato de plata (4.46 g, 16.16 mmol) y bromuro de bencilo (1.54 mL,
12.93 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 65°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de
15 reacción se filtró a través de un tapón de Celite® y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% DCM en ciclohexano para dar el compuesto del título (3.31 g, 95%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
20 LCMS (ESI) Rt = 3.04 minutos MS m/z 321.97 [M+H]+
Preparación 85: 2-(benciloxi)-5-(2-etoxivinil)isonicotinato de (E)-metilo
A una suspensión de 2-(benciloxi)-5-bromoisonicotinato de metilo (Preparación 84, 1.5 g, 4.66 mmol),
25 (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 29, 1.844 g, 9.31 mmol) y Na2CO3 (0.99 g, 9.31 mmol) en tolueno (5 mL), EtOH (5 mL) y agua (5 mL) se agregó Pd(PPh3)4 (377 mg, 0.326 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 18 horas, bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 mL) y agua (75 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel
30 eluyendo con 0-10% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (1.2 g, 82%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.39 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 3.09 minutos MS m/z 314.27 [M+H]+
35 Preparación 86: 7-(benciloxi)-2,6-naftiridin-1-ol Se disolvió 2-(benciloxi)-5-(2-etoxivinil)isonicotinato de (E)-metilo (Preparación 85, 1.2 g, 3.83 mmol) en amoníaco metanólico (7M, 28 mL) en 3 tunos de microondas. La mezcla de reacción se selló y se calentó hasta 80°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró El residuo se disolvió
5 en tolueno (30 mL) y se agregó pTsOH.H2O (150 mg, 0.789 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se secó bajo vacío, para dar el compuesto del título (937 mg, 97%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
10 LCMS (ESI) Rt = 2.47 minutos MS m/z 253.33 [M+H]+
Preparación 87: trifluorometanosulfonato de 7-(benciloxi)-2,6-naftiridin-1-ilo
A una suspensión de 7-(benciloxi)-2,6-naftiridin-1-ol (Preparación 86, 450 mg, 1.784 mmol) en DCM
15 (20 mL) se agregó Et3N (0.50 mL, 3.57 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0.36 mL, 2.141 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-80 % DCM para dar el compuesto del título (415 mg, 58%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 7.52 20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.56 (s, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 3.15 minutos MS m/z 385.28 [M+H]+
Preparación 88: 7-(benciloxi)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridina
25 A una suspensión de trifluorometanosulfonato de 7-(benciloxi)-2,6-naftiridin-1-ilo (Preparación 87, 350 mg, 0.911 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (3 mL) se agregó pinacol éster de ácido 1-metilpirazol4-borónico (379 mg, 1.821 mmol), carbonato de cesio (460 mg, 1.412 mmol) y Pd(PPh3)4 (220 mg,
0.190 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se
30 secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-15% de MeOH en DCM seguido por una segunda cromatografía eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (249 mg, 86%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
35 LCMS (ESI) Rt = 2.60 minutos MS m/z 317.28 [M+H]+
Preparación 89: 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-ol Una solución de Pd(OAc) (4 mg, 0.019 mmol), Et3N (7.5 uL, 0.053 mmol), trietilsilano (0.085 mL,
0.531 mmol) en DCM (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó una
5 solución de 7-(benciloxi)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridina (Preparación 88, 120 mg, 0.379 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se detuvo con cloruro de amonio saturado acuoso (20 mL) y se extrajo con éter (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en
10 DCM para dar el compuesto del título (13 mg, 15%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57
7.55 (m, 2H), 4.06 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.10 minutos MS m/z 227.12 [M+H]+
Preparación 90: trifluorometanosulfonato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-ilo
15
A una solución de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2,6-naftiridin-3-ol (Preparación 89, 15 mg, 0.066 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó Tf2O (0.013 mL, 0.080 mmol) y trietilamina (9.3 uL, 0.066 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in
20 vacuo. El residuo se pasó a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100 % de MeOH -1M NH3 en MeOH para dar el compuesto del título (14 mg, 59%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.09 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.52 minutos MS m/z 358.96 [M+H]+
25 Preparación 91: 7-(benciloxi)-N-ciclohexil-2,6-naftiridin-1-amina
A una solución de 7-(benciloxi)-2,6-naftiridin-1-yl trifluorometanosulfonato (Preparación 87, 130 mg,
0.338 mmol) en NMP (6 mL) se agregó ciclohexilamina (0.39 mL, 3.38 mmol). La mezcla de reacción
30 se calentó hasta 120°C durante 30 minutos. La reacción se detuvo con NaHCO3 saturado acuoso (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mL) y salmuera (30 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (70 mg, 62%).
35 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.99 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 2.11 minutos MS m/z 334.11 [M+H]+ Preparación 92: 5-(ciclohexilamino)-2,6-naftiridin-3-ol
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 89 usando 7-(benciloxi)-N-ciclohexil-2,6-naftiridin-1-amina (Preparación 91).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.64
1.48 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H).
10 LCMS (ESI) Rt = 1.18 minutos MS m/z 244.14 [M+H]+ Preparación 93: trifluorometanosulfonato de 5-(ciclohexilamino)-2,6-naftiridin-3-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 90 usando 15 5-(ciclohexilamino)-2,6-naftiridin-3-ol (Preparación 92).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.88 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 5.11 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.84 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 2H), 1.73 (dt, J = 13.0, 3.5 Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.50 minutos MS m/z 375.99 [M+H]+
20 Preparación 94: 7-(benciloxi)-N-(ciclopropilmetil)-2,6-naftiridin-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 91 usando ciclopropanometilamina.
25 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.80 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 6.0, 0.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.43 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.19 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.35-0.31 (m, 2H). LCMS (ESI) Rt = 1.96 minutos MS m/z 306.11 [M+H]+ Preparación 95: 5-((ciclopropilmetil)amino)-2,6-naftiridin-3-ol
30 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 89 usando 7-(benciloxi)-N-(ciclopropilmetil)-2,6-naftiridin-1-amina (Preparación 94).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 3.44 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.63 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 0.35 (q, J =
5.5 Hz, 2H). LCMS (ESI) Rt = 0.84 minutos MS m/z 216.14 [M+H]+ Preparación 96: trifluorometanosulfonato de 5-((ciclopropilmetil)amino)-2,6-naftiridin-3-ilo
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 90 usando 5-((ciclopropilmetil)amino)-2,6-naftiridin-3-ol (Preparación 95).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.91 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 6.0, 0.5 Hz, 1H), 5.46 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H).
15 LCMS (ESI) Rt = 2.22 minutos MS m/z 347.99 [M+H]+
Preparación 97: 8-cloro-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina
Una suspensión de 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33, 71 mg, 0.335 mmol) en
20 DCM (3 mL) se trató con mCPBA (77 % p/p, 180 mg, 0.801 mmol) a 0°C y luego se le permitió alcanzar la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 80% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (55 mg, 67%).
25 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.31 minutos MS m/z 266 [M+Na]+
Preparación 98: 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
30
A una solución de 4-bromo-2-metilanilina (500 mg, 2.69 mmol) en EtOH (10 mL), tolueno (10 mL) y agua (10 mL) se agregó pinacol éster de ácido de 1-metilpirazol-4-borónico (671 mg, 3.22 mmol), carbonato de sodio (570 mg, 5.37 mmol) y Pd(PPh3)4 (373 mg, 0.322 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y
35 se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante paso a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100 % de MeOH -1M NH3 en MeOH. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (106 mg, 21%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 0.98 minutos MS m/z 188.17 [M+H]+ Preparación 99: N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida
Una solución de 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 98, 100 mg, 0.534 mmol) en ácido fórmico (3 mL) se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre solución saturada acuosa de NaHCO3 (30 mL) y EtOAc
10 (30 mL). La capa acuosa se reextrajo con EtOAc (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL)), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (160 mg, 34%).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, 15 J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 2.0, Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.72 minutos MS m/z 216.13 [M+H]+
Preparación 100: 4-bromo-2-etoxi-1-nitrobenceno
20 A una solución enfriada (0 ºC) de EtOH (0.07 mL, 1.193 mmol) en THF (5 mL) se agregó NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 68 mg, 1.705 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 0°C durante 15 minutos. Se agregó 2-fluoro-4-bromo-nitrobenceno (250 mg, 1.136 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante unas 18 horas adicionales, mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Se agregaron éter (20 mL)
25 y HCl (0.5 M, 20 mL). La capa acuosa se basificó con solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo, para dar el compuesto del título (270 mg, 97%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
30 Preparación 101: 1 4-bromo-2-etoxianilina
A una solución de 4-bromo-2-etoxi-1-nitrobenceno (Preparación 100, 250 mg, 1.016 mmol) en EtOH (15 mL) se agregó cloruro de estaño (II) (963 mg, 5.08 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 35 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua con hielo (10 mL) y se concentró in vacuo. Se agregó Na2CO3 acuoso (2M, 20 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20
mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante paso a través de un cartucho SCX-2 eluyendo con 100 % de MeOH -1M NH3 en MeOH para dar el compuesto del título (179 mg, 82%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 6.91-6.88 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 8.0, 0.5 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minutos MS m/z 216.01 [M+H]+
Preparación 102: 2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 98 usando 4-bromo-2-etoxianilina (Preparación 101).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (br s, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
15 LCMS (ESI) Rt = 1.18 minutos MS m/z 218.16 [M+H]+
Preparación 103: N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 99 usando 2-etoxi-4-(1-metil-1H20 pirazol-4-il)anilina (Preparación 102).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minutos MS m/z 246.12 [M+H]+
25 Preparación 104: 4-bromo-2-isopropoxi-1-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 100 usando 2-propanol.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.0 30 Hz, 1H), 4.67 (quin, J = 6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
Preparación 105: 4-bromo-2-isopropoxianilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 101 usando 4-bromo-2-isopropoxi-1
nitrobenceno (Preparación 104). 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.60 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.22 minutos MS m/z 230.03 [M+H]+ Preparación 106: 2-isopropoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 98 usando 4-bromo-2isopropoxianilina (Preparación 105).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 1.40 (s, 3H),
1.39 (s, 3H).
15 LCMS (ESI) Rt = 1.36 minutos MS m/z 232.18 [M+H]+ Preparación 107: N-(2-isopropoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 99 usando 2-isopropoxi-4-(1-metil20 1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 106).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.42 (d, J =
6.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.03 minutos MS m/z 260.14 [M+H]+ 25 Preparación 108: 4-bromo-2-(2-metoxietoxi)-1-nitrobenceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 100 usando 2-metoxietanol.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 5.0, 4.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H).
Preparación 109: 4-bromo-2-(2-metoxietoxi)anilina
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 101 usando 4-bromo-2-(2metoxietoxi)-1-nitrobenceno (Preparación 108). 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H). 10 LCMS (ESI) Rt = 1.73 minutos MS m/z 246.02 [M+H]+ Preparación 110: 2-(2-metoxietoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 98 usando 4-bromo-2-(215 metoxietoxi)anilina (Preparación 109).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.47 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.15 minutos MS m/z 248.16 [M+H]+
20 Preparación 111: N-(2-(2-metoxietoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la Preparación 99 usando 2-(2-metoxietoxi)-4-(1metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 110).
25 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.79
3.77 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).
Preparación 112: 1-(2,2-difluoroetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol Se agregó NaH (60%, 128 mg) a una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (313 mg, 1.61 mmol) en DMF (4 mL). Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 1,1difluoro-2-yodoetano (372 mg, 1.94 mmol) en DMF (1 mL). La solución resultante se agitó a 80°C bajo
5 irradiación de microondas durante 60 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4, y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite de color amarillo que se usó directamente en la próxima etapa (210 mg, 50%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3 δ 7.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.25 -5.93 (m, 1H),
10 4.57 -4.39 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
LCMS (ESI) Rt = 2.64 minutos MS m/z 259 [M+H]+
Preparación 113: 8-cloro-N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
15 A una suspensión enfriada (0ºC) de N-(2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 99, 40 mg, 0.186 mmol) en THF (4 mL) se agregó NaH (60% de dispersión en aceite, 12 mg, 0.297 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó 8-cloro-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 97, 59 mg, 0.242 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, mientras se calentó
20 lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se sometió a partición entre EtOAc (30 mL) y agua (30 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL) y DCM (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (79 mg,
25 97 %).
1H RMN (500 MHz, CDCl3):δ 9.17 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.56 minutos MS m/z 351.02 [M+H]+
30 Preparación 114: 8-cloro-N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 113 usando N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 103). El residuo se purificó mediante 35 cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (27 mg, 44%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H),
7.78 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.88 minutos MS m/z 381.01 [M+H]+ Preparación 115: 8-cloro-N-(2-isopropoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 113 usando N-(2-isopropoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 107). El residuo se purificó
10 mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-80% de EtOAc en ciclohexano para dar el compuesto del título (37.7 mg, 62%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3):δ 9.16 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J =
2.0 Hz, 1H), 4.76 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
15 LCMS (ESI) Rt = 2.93 minutos MS m/z 395.02 [M+H]+
Preparación 116: 8-cloro-N-(2-(2-metoxietoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 113 usando N-(2-(2-metoxietoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 111). El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% de EtOAc en ciclohexano 5% de MeOH en EtOAc para dar el compuesto del título (18 mg, 30%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63
25 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.53 (s, 3H).
LCMS (ESI,) Rt = 2.68 minutos MS m/z 410.97 [M+H]+
MPS1 IC50 (uM):
Preparación 117
30 8-cloro-N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
Método 14 Una solución de N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 77, 240 mg,
0.978 mmol) en THF (8 mL) se trató con hidruro de sodio (60% p/p, 65 mg, 1.625 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente la mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó 8-cloro-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 97, 325 mg, 1.334 mmol). Se dejó 5 que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se agregaron una solución de NaOH acuoso 2M (4 mL) y MeOH (4 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrar in vacuo. El residuo se sometió a partición entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel
10 eluyendo con 0-100% de EtOAc en ciclohexanos para dar el compuesto del título (362 mg, 97%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.54 (br. s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 3.10 minutos MS m/z 381 [M+H]+
15 Las siguientes Preparaciones fueron preparadas de acuerdo con el Método 14 usando la formamida y pirido [3,4-d] pirimidina apropiadas como se describe a continuación. Los residuos de reacción crudos se purificaron como se describe o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM o EtOAc.
Método B: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 40% de EtOAc en ciclohexanos 20 seguido por HPLC preparativa eluyendo con 40% a 100% de MeOH en H2O (0.1% de ácido fórmico).
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 118
- 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)-5-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (br. d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (d, J= 1.0 Hz, 3H).
- imagen392
- LCMS (ESI) Rt = 2.57 minutos MS m/z 382 [M+H]+
- Usando N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 221) y 8-cloro-5-metil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 184) y método de purificación A.
- 119
- 8-cloro-N-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 -8.20 (m, 2H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
- imagen393
- LCMS (ESI) Rt = 3.07 minutos MS m/z 381 [M+H]+
- Usando N-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)formamida (Preparación 128) y 8-cloro-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 97).
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 120
- (4-((8-cloropirido[3,4-d]pirimidin-2il)amino)-3-metoxifenil)(3-metoxiazetidin1-il)metanona 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.74 (br. d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.54 (br. s, 1H), 4.26 (br. s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (br. s, 1H), 3.25 (s, 3H).
- imagen394
- LCMS (ESI) Rt = 2.71 minutos MS m/z 400 [M+H]+
- Usando N-(2-metoxi-4-(3metoxiazetidin-1carbonil)fenil)formamida (Preparación 129) y 8-cloro-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 97).
- 121
- 8-cloro-N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5il)-2-metoxifenil)-6-metilpirido[3,4d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3) : δ 8.38 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
- imagen395
- LCMS (ESI) Rt = 2.20 minutos MS m/z 395 [M+H]+
- Usando N-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol5-il)-2-metoxifenil)formamida (Preparación 55) y 8-cloro-6-metil-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 178) y método de purificación A.
- 122
- 8-cloro-N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.36 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.25 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
- imagen396
- LCMS (ESI) Rt = 2.93 minutos MS m/z 381 [M+H]+
- Usando N-(2-etoxi-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 103) y 8-cloro-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 97) y método de purificación A.
- 123
- 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.46 (s, 1H), 8.81 (br. s, 1H), 8.40 (br. s, 1H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J =
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos 5.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.02 -3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 -3.39 (m, 2H), 2.85 -2.73 (m, 1H), 1.89 -1.63 (m, 4H).
- imagen397
- LCMS (ESI) Rt = 3.17 minutos MS m/z 371 [M+H]+
- Usando N-(2-metoxi-4-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)fenil)formamida (Preparación 154) y 8-cloro-2(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 97) y método de purificación A.
Preparación 124: 8-cloro-N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2amina
5
A una solución de 8-cloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 178, 31 mg, 0.120 mmol) en DMSO (5 mL) se agregó N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamida (Preparación 150, 35.5 mg, 0.144 mmol) y Cs2CO3 (78 mg, 0.241 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y
10 se diluyó con EtOAc (30 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100 % de EtOAc en ciclohexanos seguido por elución através de una columna SCX-2 usando MeOH -1M NH3 en MeOH para producir el compuesto del título (12.9 mg, 27%).
1H RMN (500 MHz, acetona-d6): δ 9.41 (s, 1H), 9.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H),
15 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J= 7.0 HZ, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.57 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.91 minutos MS m/z 396 [M+H]+
Preparación 125: 8-Cloro-6-ciclopropil-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin2-amina
20
N-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)formamida (Preparación 56, 50 mg 0.21 mmol) se agitó en THF (1 mL). Se agregó hexametildisilazida de sodio (0.25 mL de solución 1M en THF) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó 8-Cloro-6-ciclopropil-225 (metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 179,80 mg, 0.28 mmol) como una suspensión en THF
(1.5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. Se agregaron metanol (1
mL) y solución de hidróxido de sodio 1 M (1 mL) a la reacción y se agitó durante 55 minutos. Los solventes se concentraron entonces in vacuo. El residuo se sometió a partición entre cloroformo (10 mL) y agua (10 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó usando TLC
5 preparativa eluyendo con 1:1 acetona:ciclohexano para producir el compuesto del título (41 mg 44%).
1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 9.03 (br d, J = 8.20Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H),
7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.58Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.04-1.13 (m, 4H).
Preparación 126: N-(2-metoxi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)formamida
10
Método 15
Se agregó ácido fórmico (59.3 µL, 1.571 mmol) a anhídrido acético (99 µL, 1.048 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba a 0°C. La agitación continuó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción
15 se enfrió hasta 0°C y se agregó a una solución de 2-metoxi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-amina (Preparación 158, 18 mg, 0.087 mmol) en THF (100 µL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El residuo se disolvió en DCM y la solución se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 . La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (20mg, 98%).
20 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 4H), 4.17 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.02 minutos MS m/z 235 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones fueron preparadas de acuerdo con el Método 13 (Preparación 55) o el Método 15 (Preparación 126) usando la anilina apropiada como se describe más abajo. Los residuos
25 de reacción crudos se purificaron como se describe o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-15% de MeOH en EtOAc.
Método B: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-60% de EtOAc en ciclohexanos.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 127
- N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H).
- imagen401
- LCMS (ESI) Rt = 1.61 minutos MS m/z 233 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5il)anilina (Preparación 166).
- imagen402
- Método 13.
- 128
- N-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2metoxifenil)formamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
- imagen403
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- LCMS (ESI) Rt = 1.99 minutos MS m/z 246 [M+H]+
- Usando 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina (Preparación 155) y método de purificación B.
- Método 13.
- 129
- N-(2-metoxi-4-(3-metoxiazetidin-1carbonil)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (br. s, 1H), 3.22 (s, 3H).
- imagen404
- LCMS (ESI) Rt = 1.66 minutos MS m/z 265 [M+H]+
- Usando (4-amino-3-metoxifenil)(3-metoxiazetidin-1il)metanona (Preparación 28) y método de purificación A.
- Método 13.
- 130
- N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)2-metoxipiridin-3-il)formamida 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
- imagen405
- LCMS Rt = 1.32 minutos MS m/z 247 [M+H]+
- Usando 6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2metoxipiridin-3-amina (Preparación 191).
- Método 15.
- 131
- N-(2-Metoxi-4-(1-metil-1H-tetrazol5-il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.9Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.02 (s, 3H).
- imagen406
- LCMS (ESI) Rt = 1.72 minutos MS m/z 234 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)anilina (Preparación 192).
- Método 15.
- 132
- N-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxipiridin-3-il)formamida 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J= 8.1Hz, 1H), 8.48 (d, J= 1.7Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
- imagen407
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- LCMS (ESI) Rt = 2.36 minutos [M+H]+
- Usando 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxipiridin3-amina (Preparación 163).
- Método 15.
- 133
- N-(6-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2metoxipiridin-3-il)formamida 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
- imagen408
- LCMS (ESI) Rt = 2.36 minutos MS m/z 247 [M+H]+
- Usando 6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxipiridin3-amina (Preparación 167).
- Método 15.
- 134
- N-(2-Metoxi-6-(1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)piridin-3-il)formamida 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.10 (s, 3H).
- imagen409
- LCMS (ESI) Rt = 1.80 minutos MS m/z 234 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5il)piridin-3-amina (Preparación 193).
- Método 15.
- 135
- N-(2-Metoxi-6-(2-metil-2H-1,2,3triazol-4-il)piridin-3-il)formamida 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.11 (s, 3H).
- imagen410
- LCMS (ESI) Rt = 2.06 minutos MS m/z 234 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4il)piridin-3-amina (Preparación 194).
- Método 15.
- 136
- N-(2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.31 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
- imagen411
- LCMS (ESI) Rt = 1.87 minutos MS m/z 230 [M+H]+
- Usando 2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina (Preparación 168) durante 3 horas.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- Método 13.
- 137
- N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2(trifluorometoxi)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
- imagen412
- LCMS (ESI) Rt = 2.09 minutos MS m/z 286 [M+H]+
- Usando 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2(trifluorometoxi)anilina (Preparación 169) durante 1 hora.
- Método 13.
- 138
- N-(2-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin1-il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 6H), 2.71 (dt, J = 12.5, 2.0 Hz, 2H), 2.63 (app t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.04 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.63 (qd, J= 12.5, 3.5 Hz, 2H).
- imagen413
- LCMS (ESI) Rt = 0.64 minutos MS m/z 320 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)anilina (Preparación 170) durante 3 horas.
- Método 13.
- 139
- N-(2-metoxi-4-(piperidin-1il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 4H), 1.73 (quin, J = 6.0 Hz, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H).
- imagen414
- LCMS (ESI) Rt = 0.86 minutos MS m/z 235 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-4-(piperidin-1-il)anilina (Preparación 171) durante 3 horas.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- Método 13.
- 140
- N-(2-metoxi-4-(4-(morfolina-4carbonil)piperidin-1il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8. 23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H).
- imagen415
- LCMS (ESI) Rt = 1.09 minutos MS m/z 348 [M+H]+
- Usando (1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4il)(morfolino)metanona (Preparación 159) durante 2 horas.
- Método 13.
- 141
- N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.68 (app t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H).
- imagen416
- LCMS (ESI) Rt = 0.50 minutos MS m/z 250 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (Preparación 160) durante 2 horas.
- Método 13.
- 142
- N-(2-cloro-4morfolinofenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.29 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.15-3.13 (m, 4H).
- imagen417
- LCMS (ESI) Rt = 1.74 minutos MS m/z 241 [M+H]+
- Usando 2-cloro-4-morfolinoanilina (Preparación 161).
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- Método 13.
- 143
- N-(2-metoxi-4-(4(metilsulfonil)piperazin-1il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.90 (s, 3H).
- imagen418
- LCMS (ESI) Rt = 1.57 minutos MS m/z 314 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1il)anilina (Preparación 162).
- Método 13.
- 144
- N-(2-metoxi-4-(1-(2-metoxietil)-2metil-1H-imidazol-5il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
- imagen419
- LCMS (ESI) Rt = 1.16 minutos MS m/z 290 [M+H]+
- Usando 2-metoxi-4-(1-(2-metoxietil)-2-metil-1Himidazol-5-il)anilina (Preparación 164) durante 1 hora.
- Método 13.
- 145
- Formiato de (4-(4-formamido-3-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazol-5il)metilo 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
- imagen420
- LCMS (ESI) Rt = 1.95 minutos MS m/z 290 [M+H]+
- Usando (4-(4-amino-3-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazol5-il)metanol (Preparación 165).
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- Método 13.
- 146
- 4-formamido-3-metoxi-N,Ndimetilbenzamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (s, 6H).
- imagen421
- LCMS (ESI) Rt = 1.50 minutos MS m/z 223 [M+H]+
- Usando 4-amino-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida (Preparación 24) durante 3 horas.
- Método 13.
- 147
- N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1carbonil)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
- imagen422
- LCMS (ESI) Rt = 0.51 minutos MS m/z 278 [M+H]+
- Usando (4-amino-3-metoxifenil)(4-metilpiperazin-1il)metanona (Preparación 211) durante 3 horas.
- Método 13.
- 148
- N-(4-Ciano-2-metoxifenil)formamida 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
- imagen423
- LCMS (ESI) Rt = 1.76 minutos MS m/z 177 [M+H]+
- Usando 4-amino-3-metoxibenzonitrilo.
- Método 15.
- 149
- N-(2-(difluorometoxi)-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, MeOD): 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
- imagen424
- LCMS (ESI) Rt = 1.99 minutos MS m/z 268 [M+H]+
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- Usando 2-(difluorometoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4il)anilina (Preparación 213).
- Método 13.
- 150
- N-(2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6): δ 9.22 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
- imagen425
- LCMS (ESI) Rt = 1.29 minutos MS m/z 247 [M+H]+
- Usando 2-etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (Preparación 216) durante 30 minutos.
- Método 13.
- 151
- N-(4-cloro-2(difluorometoxi)fenil)formamida 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.01(s, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 73 Hz, 1H).
- imagen426
- LCMS (ESI) Rt = 2.12 minutos MS m/z 222 [M+H]+
- Usando 4-cloro-2-(difluorometoxi)anilina.
- Método 13.
- 152
- N-(2-(difluorometoxi)-4fluorofenil)formamida 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO): δ 9.91 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 70 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H).
- imagen427
- LCMS (ESI) Rt = 2.04 minutos MS m/z 206 [M+H]+
- Usando 2-(difluorometoxi)-4-fluoroanilina.
- Método 13.
- 153
- N-(2,4-Diclorofenil)formamida 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
- imagen428
- LCMS (ESI) Rt = 1.84 minutos MS m/z 190 [M+H]+
- Preparación No Nombre/Estructura
- Datos
- Usando 2,4-dicloroanilina.
- Método 13.
Preparación 154: N-(2-metoxi-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)formamida
5 Una solución de 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metoxianilina (Preparación 156, 206 mg, 1.004 mmol) en EtOH (10 mL) se trató con Pd/C (10% p/p, 50 mg, 0.047 mmol) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. La suspensión se filtró sobre Celite y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en ácido fórmico (6 mL) y se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La solución se concentró in vacuo y se sometió a azeotropía con tolueno dos veces. El residuo se purificó mediante cromatografía
10 de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 30% de EtOAc en ciclohexanos para dar el compuesto del título (165 mg, 70%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 11.1, 3.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (ddd, J = 11.3, 8.6, 5.5 Hz, 2H), 2.80 -2.67 (m, 1H), 1.78 -1.57 (m, 4H).
15 LCMS (ESI) Rt = 2.09 minutos MS m/z 236 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones se prepararon de acuerdo con la Preparación 66 usando la halo anilina y ácido borónico o éster apropiados como se describe más adelante. Los residuos de reacción crudos se purificaron como se describe o de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Método A: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con
20 Método B: Cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 155
- 4-(1-etil-1H-pirazol-4il)-2-metoxianilina 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (br. s, 2H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
- imagen430
- LCMS (ESI) Rt = 1.28 minutos MS m/z 218 [M+H]+
- Usando 4-bromo-2-metoxianilina y 1-etil-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
- Preparación No
- Nombre/Estructura Datos
- 156
- 4-(3,6-dihidro-2Hpiran-4-il)-2metoxianilina 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.03 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 3.85 -3.73 (m, 5H), 2.42 -2.33 (m, 2H).
- imagen431
- LCMS (ESI) Rt = 1.28 minutos MS m/z 206 [M+H]+
- Usando 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolano y 4-bromo-2-metoxianilina.
Preparación 157: 2-Cloro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina
5 A una mezcla de 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina (0.220 g, 1.26 mmol) y DMF anhidro (1.9 mL) se agregó N-clorosuccinimida (0.168 g, 1.26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1.5 horas bajo argón antes de enfriar hasta temperatura ambiente y someterse a partición entre EtOAc (90 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (15 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (15 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo. El residuo fue absorbido sobre sílica gel (1.4 g) y
10 purificado usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-30% de EtOAc en DCM para producir el compuesto del título (0.130 g, 49%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.06 minutos MS m/z 210 [M35Cl+H]+
15 Preparación 158: 2-Metoxi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-amina
Se agregó 10% de Pd sobre carbón (10 mg, 0.411 mmol) a una solución de 2-metoxi-6-(1-metil-1Htetrazol-5-il)-3-nitropiridina (Preparación 189, 97 mg, 0.411 mmol) en EtOH/DCM 2/1 (2.7 mL). La
20 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el producto del título como un sólido blanco (84mg, 99%).
1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7.67 (d, J= 8.0Hz, 1H); 7.03 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.07 (s, 3H).
25 LCMS (ESI) Rt = 2.08 minutos MS m/z 207 [M+H]+
Preparación 159: (1-(4-amino-3-metoxifenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando (1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanona (Preparación 204) a 30°C.
1H RMN (500 MHz, MeOD): 6.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 8H), 3.50 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.70 (dt, J= 12.5, 2.5 Hz, 2H), 1.92 (dq, J= 12.5, 2.5 Hz, 2H), 1.82 (br d, J= 12.5 Hz, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 0.81 minutos MS m/z 320 [M+H]+
Preparación 160: 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Preparación 206). 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.63 (br t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H). 15 LCMS (ESI) Rt = 0.24 minutos MS m/z 222 [M+H]+ Preparación 161: 2-cloro-4-morfolinoanilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando 20 4-(3-cloro-4-nitrofenil)morfolina (Preparación 207). El residuo se purificó usando cromatografía en fase reversa eluyendo con 0-20% MeCN en agua.
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.90 (dd, J= 2.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.13 minutos MS m/z 213 [M+H]+
25 Preparación 162: 2-metoxi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)anilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando
1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina (Preparación 208). 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.89 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.67 minutos MS m/z 286.31 [M+H]+ Preparación 163: 6-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxipiridin-3-amina
10 Se agregó Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.085 g, 0.074 mmol) a una solución de 6-bromo-2metoxipiridin-3-amina (0.15 g, 0.739 mmol), 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol (0.180 g, 0.813 mmol) y fluoruro de cesio (0.337 g, 2.216 mmol) en DME/MeOH 2/1 (4.6 mL). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 150°C durante 10 minutos. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna Biotage
15 en sílica gel eluyendo con DCM/EtOH (99/1 a 90/10, columna de 12 g) y luego se eluyó a través de una columna SCX-2 para producir el producto del título como un sólido de color amarillo (120mg, 74%).
1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7.79 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
20 LCMS (ESI) Rt = 2.19 minutos MS m/z 219 [M+H]+
Preparación 164: 2-metoxi-4-(1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-imidazol-5-il)anilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando
25 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y 5-bromo-1-(2-metoxietil)-2-metil-1Himidazol (Preparación 209).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
30 LCMS (ESI) Rt = 1.02 minutos MS m/z 262.27 [M+H]+
Preparación 165: (4-(4-Amino-3-metoxifenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol (Preparación 222) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina. El residuo se purificó usando cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con EtOAc seguido por elución a través de un cartucho SCX-2.
Preparación 166: 2-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)anilina
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando 5-bromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. El residuo se purificó usando cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con EtOAc.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.18 (d, J= 1.86 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 1.86, 8.02 Hz, 1H),
6.76 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
15 LCMS (ESI) Rt = 1.25 minutos MS m/z 205 [M+H]+ Preparación 167: 6-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxipiridin-3-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando
20 6-bromo-2-metoxipiridin-3-amina y 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. El residuo bruto se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 1-10% de MeOH/amoníaco acuoso (10/1) en DCM.
1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7.69 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7Hz, 1H),4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
25 LCMS (ESI) Rt = 2.24 minutos MS m/z 219 [M+H]+
Preparación 168: 2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 98 usando
4-bromo-2-etilanilina y pinacol éster de ácido 1-metilpirazol-4-borónico. 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.57 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.24 minutos MS m/z 202 [M+H]+ Preparación 169: 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometoxi)anilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 98 usando 10 2-trifluorometoxi-4-bromoanilina y pinacol éster de ácido 1-metilpirazol-4-borónico.
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
3.90 (s, 3H). LCMS (ESI) Rt = 2.16 minutos MS m/z 258 [M+H]+ Preparación 170: 2-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)anilina
15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 79 usando 4-(1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)morfolina (Preparación 202). El residuo se purificó usando cromatografía en fase reversa eluyendo con 100% agua.
20 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (3H, s), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.53 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.67-2.62 (m, 6H), 2.31 (m, 1H), 2.03 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.67 (qd, J= 12.5, 4.0 Hz, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 0.25 minutos MS m/z not observed.
Preparación 171: 2-metoxi-4-(piperidin-1-il)anilina
25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 79 usando 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidina (Preparación 203). El residuo se purificó usando cromatografía en fase reversa eluyendo con 100% agua.
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.99 (app br s, 4H), 1.75 (quin, J= 5.5 Hz, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H). LCMS (ESI) Rt = 0.55 minutos MS m/z 207 [M+H]+ Preparación 172: N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
A una solución enfriada (0 ºC) de N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8amina (Preparación 175,63 mg, 0.215 mmol) en DCM (10 mL) se agregó mCPBA (116 mg, 0.517 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, mientras se calentó lentamente hasta
10 temperatura ambiente. Además se agregó mCPBA (50 mg, 0.223 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mL), se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (30 mL), salmuera (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% de EtOAc en ciclohexanos para producir el compuesto del título (29 mg, 41%).
15 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.41 (s, 1H), 6.94 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.53 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 1.94 minutos MS m/z 325 [M+H]+
Preparación 173: N-(2-Metoxi-2-metilpropil)-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
20
Se disolvió N-(2-Metoxi-2-metilpropil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 176, 220 mg, 0.79 mmol) en diclorometano (10 mL). A la solución agitada se agregó porción a porción ácido 3clorobenzoperoxoico (75%, 370 mg, 1.58 mmol). Después de 1 hora, se agregó acetato de etilo (50 mL) y la solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mL), salmuera (20 mL), se
25 secó y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 20% de hexano en acetato de etilo para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo (180 mg, 73%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.37 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
30 LCMS (ESI) Rt = 1.68 minutos MS m/z 311 [M+H]+
Preparación 174: 2-(metilsulfonil)-N-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 172 usando N-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina (Preparación 177). El residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-3% de MeOH en EtOAc.
5 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.54 (s, 1H), 8.23 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H),
3.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.75 minutos MS m/z 323 [M+H]+
10 Preparación 175: N-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
A una solución de 8-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 52, 80 mg, 0.354 mmol) en NMP (7 mL) se agregó 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina (0.086 ml, 0.709 mmol) y trietilamina
15 (0.249 mL, 1.772 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con agua (30 mL), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-50 % de EtOAc en ciclohexano para producir el compuesto del título (63 mg, 61 %).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.03 (s, 1H), 6.75 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (s, 20 3H), 2.45 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.10 minutos MS m/z 293 [M+H]+
Preparación 176: N-(2-Metoxi-2-metilpropil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 175 usando 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina y 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33). El residuo se purificó mediante elución através de una columna SCX-2 usando 50% metanol en cloroformo seguido por 50% cloroformo en 7N NH3/MeOH seguido por cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con EtOAc.
30 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.01 minutos MS m/z 279 [M+H]+
Preparación 177: N-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 175 usando of 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33) y (3-metiltetrahidrofuran-3-il)metanamina a 130°C.
5 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 9.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 (q, J= 13.0 Hz, 2H),
3.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.89 minutos MS m/z 291 [M+H]+
Preparación 178: 8-cloro-6-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina
10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 172 usando 8-cloro-6-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 52). El residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-100% de EtOAc en ciclohexanos.
15 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): δ 9.91 (s, 1H), 8.07 (d, 1.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.77 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.52 minutos MS m/z 258 [M+H]+
Preparación 179: 8-Cloro-6-ciclopropil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 172 usando 8-Cloro-6-ciclopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 180). El residuo se purificó usando TLC preparativa eluyendo con 2:3 EtOAc:DCM. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): δ 8.10 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.13-1.22 (m, 4H). 25 Preparación 180: 8-Cloro-6-ciclopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
6-Ciclopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Preparación 181, 180 mg 0.77 mmol) se agitó con oxicloruro de fósforo (6 mL) y la reacción se calentó a 70°C durante 2 horas antes de concentrar in 30 vacuo. Se agregó acetato de etilo (20 mL) al residuo y la solución se enfrió en hielo. Se añadió un
poco de hielo y luego solución de bicarbonato de sodio (10 mL). La mezcla se agitó exhaustivamente y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio (10 mL), salmuera (5mL), se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó usando TLC preparativa eluyendo con 1:3 acetato de etilo:ciclohexano para producir el compuesto del título (171 mg 88%).
1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
Preparación 181: 6-Ciclopropil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
10 Se disolvió ácido 5-(Ciclopropropiletinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (Preparación 182, 215mg 0.92mmol) en deuteriocloroformo (4.3mL) y se agregó ácido canfor-10-sulfónico (22mg 0.092mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 18 horas. La solución se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en amoniaco 7 M en metanol (4.5 mL). La reacción se calentó hasta 80°C bajo irradiación de microondas durante 7.5 horas. La reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo fue absorbido
15 en cloroformo (20 mL) y la solución se lavó con solución al 10% de carbonato de sodio (5 mL) y con agua (5 mL). La solución se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con EtOAc para producir el compuesto del título (95mg, 44%).
1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 0.96-1.05 (m, 4H).
20 Preparación 182: ácido 5-(Ciclopropropiletinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico
Se disolvió 5-(ciclopropropiletinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Preparación 183, 520 mg
2.1 mmol) en metanol (8 mL) y se agregó hidróxido de sodio 2M (1.6 mL, 3.2 mmol). La reacción se
25 agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió en hielo y se agregó ácido clorhídrico 2M (1.6 mL). El sólido depositado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (387mg, 78%).
1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H), 0.95-1.02 (m, 4H).
Preparación 183: 5-(ciclopropropiletinil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo
30
Se disolvió 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (639 mg, 2.43 mmol) en DMF (6 mL) y se agregó trietilamina (1.37 mL). A la solución se agregó etinilciclopropano (287 uL, 3.40mmol), seguido por yoduro de cobre (I) (22.4 mg 0.115 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (85.4 mg
35 0.115 mmol). La rfeacción se colocó bajo nitrógeno y se calentó a 80°C durante 3.25 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y la solución se lavó con agua (25 mL). La capa orgánica se lavó de nuevo con agua (2 x 25 mL), salmuera, se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 5-10% acetato de etilo en ciclohexanos para producir el compuesto del título (520 mg, 86%). Tomado directamente a la
40 siguiente etapa.
Preparación 184: 8-cloro-5-metil-2-(metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidina Una suspensión de 8-cloro-5-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 185, 53 mg, 0.235 mmol) en DCM (2.5 mL) se trató con mCPBA (77% p/p, 150 mg, 0.668 mmol) a 0°C y luego se le
5 permitió alcanzar la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se detuvo con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaHCO3 acuoso saturado, se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 60% de EtOAc en ciclohexanos para dar el compuesto del título (44 mg, 72%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 8.63 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.78 (d, J
LCMS (ESI) Rt = 1.60 minutos MS m/z 258 [M+H]+
Preparación 185: 8-cloro-5-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina
15 Una solución de 5-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona (Preparación 186, 48 mg, 0.232 mmol) en POCl3 (1.5 mL) se calentó hasta 70°C durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo y se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y adsorbieron sobre sílica. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 15% de
20 EtOAc en ciclohexanos para dar el compuesto del título (27 mg, 52%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.23 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (d, J= 1.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.70 minutos MS m/z 226 [M+H]+
Preparación 186: 5-metil-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8(7H)-ona
25
Una solución de N-allil-5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxamida (Preparación 187, 24 mg, 0.083 mmol), diisopropiletil amina (60 µl, 0.344 mmol) y PdCl2dppf·DCM (7 mg, 8.57 µmol) se disolvió en DMA (0.8 mL) y se calentó hasta 120°C durante 18 horas. Se agregaron lotes adicionales de base (60
30 uL) y catalizador (7 mg) y la mezcla se agitó a 150°C durante 8 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se detuvo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0 a 5% de MeOH en DCM para dar el compuesto del título (8 mg, 47%).
35 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (br. s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 5.7, 1.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.74 minutos MS m/z 208 [M+H]+
Preparación 187: N-allil-5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxamida Una solución de 5-bromo-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Preparación 30, 1.00 g, 3.80 mmol) se disolvió en metanol (16 mL), se trató con alilamina (3.00 mL, 40.0 mmol) y se calentó hasta 90°C durante 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo purificado por cromatografía de
5 columna en sílica gel eluyendo con 0 a 5% de EtOAc en ciclohexanos para dar el compuesto del título (981 mg, 90%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 5.94 (ddt, J = 17.2, 10.2, 5.6 Hz, 1H), 5.31 (dq, 17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (dq, J=10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.09 (tt, J = 5.9, 1.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.18 minutos MS m/z 289 [M+H]+
10 Preparación 188: 6-Metoxi-N-metil-5-nitropicolinamide
Se agregó HATU (0.606 g, 1.594 mmol) a una solución de ácido 6-metoxi-5-nitropicolínico (Preparación 190, 0.243 g, 1.226 mmol), DIPEA (0.320 mL, 1.840 mmol) y solución de metilamina 2M en THF (1.2 mL, 2.453 mmol) en THF (3.3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura 15 ambiente durante 3 horas. Se agregó metilamina adicional (0.6 mL) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se detuvo con agua y se concentró in vacuo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con DCM/EtOAc 99/1 a 90/10 para producir el compuesto del título como un
20 sólido de color amarillo (182mg, 70%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.06 minutos MS m/z 212 [M+H]+
Preparación 189: 2-Metoxi-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-nitropiridina
25
Se agregó gota a gota anhídrido tríflico (0.29 mL, 1.724 mmol) a una solución de 6-metoxi-N-metil-5nitropicolinamide (Preparación 188,0.182 g, 0.862 mmol) y azida de sodio (0.224 g, 3.45 mmol) en MeCN (4.3 mL) a -10°C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 3
30 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y luego con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con ciclohexano/EtOAc 70/30 a 50/50 para producir el compuesto del título como un sólido blanco (99mg, 49%).
35 1H RMN (500 MHz, CDCl3):δ 8.48 (d, J= 8.2Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.2Hz, 1H), 4.56 (s, 3H), 4.22 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.15 minutos MS m/z 237 [M+H]+
Preparación 190: ácido 6-Metoxi-5-nitropicolínico Se agregó Chromium trioxide (519 mg, 5.19 mmol) a una solución de 2-metoxi-6-metil-3-nitropiridina (300 mg, 1.731 mmol) en ácido sulfúrico (1.7 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió sobre hielo/agua (15 mL). El sólido se recolectó y se
5 lavó con agua fría. La capa acuosa se extrajo luego con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4
10 1H RMN (500 MHz, Acetona-d6): δ 8.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.19 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.96 minutos MS m/z 199 [M+H]+
Preparación 191: 6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxipiridin-3-amina
15 Se agregó acetato de paladio (5.5 mg, 0.025 mmol) a una solución de 6-bromo-2-metoxipiridin-3amina (25 mg, 0.123 mmol), 1,2-dimetil-1H-imidazol (35.5 mg, 0.369 mmol), ácido piválico (3.8 mg,
0.037 mmol), sal de tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (18.1 mg, 0.049 mmol) y carbonato de potasio (25.5 mg, 0.185 mmol) en DMA (410 µL). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 120°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc y se detuvo con agua. Las
20 capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron in vacuo. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con 1 a 5% de MeOH/aq. NH3 (10/1) en DCM para producir el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 35%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J= 7.7Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.7Hz, 1H), 4.02 (s, 25 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (br s, 2H), 2.44 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.09 minutos MS m/z 219 [M+H]+
Preparación 192: 2-Metoxi-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)anilina
30 Se agregó 10% de Pd sobre carbono (7 mg, 0.268 mmol) a una solución de 5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1metil-1H-tetrazol (Preparación 195,63 mg, 0.268 mmol) en EtOAc (1.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se agregó EtOH (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir el producto del título como un sólido blanco (52mg, 95%).
35 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 7.25-7.26 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 4.19 (s, 3H),
3.93 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.54 minutos MS m/z 206 [M+H]+
Preparación 193: 2-Metoxi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)piridin-3-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 192 usando 2-metoxi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3-nitropiridina (Preparación 197) a 35°C durante 18 horas. El 5 residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 1-10% de EtOAc en DCM.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.11 (d, J= 7.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.05 (s, 5H).
LCMS (ESI) Rt = 1.98 minutos MS m/z 206 [M+H]+
10 Preparación 194: 2-Metoxi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 192 usando 2-metoxi-6-(2-metil-2H-
15 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.34 (d, J= 7.7Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.89 (br s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.11 minutos MS m/z 206 [M+H]+
Preparación 195: 5-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-1-metil-1H-tetrazol
20
Se agregó gota a gota anhídrido tríflico (0.27 mL, 1.580 mmol) a una solución de 3-metoxi-N-metil-4nitrobenzamida (Preparación 196,0.166 g, 0.790 mmol) y azida de sodio (0.205 g, 3.16 mmol) en MeCN (4.0 mL) a -10°C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se neutralizó con NaHCO3 saturado acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y la
25 capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con ciclohexano/EtOAc 70/30 a 50/50 para producir el compuesto del título como un sólido blanco (129mg, 69%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 1.7Hz, 30 1H), 4.27 (s, 3H), 4.08 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.98 minutos MS m/z 236 [M+H]+
Preparación 196: 3-Metoxi-N-metil-4-nitrobenzamida Se agregó HATU (0.501 g, 1.319 mmol) a una solución de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico (0.2 g, 1.014 mmol), DIPEA (0.265 mL, 1.522 mmol) y solución de metilamina 2M en THF (1.0 mL, 2.029 mmol) en THF (2.7 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción
5 se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con DCM/EtOAc 80/20 a 60/40 seguido por una segunda cromatografía eluyendo con ciclohexano/EtOAc 50/50 a 40/60 para producir el compuesto del título como un sólido blanco (166mg, 78%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.64 (d, = 1.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.07 (d, J = 4.9Hz, 3H).
10 LCMS (ESI) Rt = 2.04 minutos MS m/z 211 [M+H]+
Preparación 197: 2-Metoxi-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3-nitropiridina
Se disolvió 1-Metil-1H-1,2,3-triazol (0.044 g, 0.530 mmol) en THF (5.3 mL) y se enfrió hasta -78°C. Se
15 agregó gota a gota solución de n-Butil-litio en hexanos (0.25 mL, 0.636 mmol) y la solución se agitó durante 5 minutos adicionales antes de agregar cloruro de zinc (3.18 mL, 1.591 mmol). Después de 30 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se diluyó con DMF (2.1 mL), se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.031 g, 0.027 mmol) y una solución de 6-cloro-2-metoxi-3nitropiridina (0.1 g, 0.530 mmol) en DMF (0.53 mL). La solución se agitó a 80°C durante 4 horas.
20 Después la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron H2O y EtOAc y las fases fueron separadas. La fase orgánica se lavó con H2O, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con ciclohexano/EtOAc (99/1 a 50/50) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (51 mg, 41 %).
25 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J= 8.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.2Hz, 1H), 4.50 (s, 3H),
4.21 (s, 3H).
LCMS Rt = 2.26 minutos MS m/z 236 [M+H]+
Preparación 198: 2-Metoxi-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3-nitropiridina
30
Se agregó yodometano (330 µL, 5.31 mmol) a una solución de 2-metoxi-3-nitro-6-(2H-1,2,3-triazol-4il)piridina (Preparación 199, 235 mg, 1.063 mmol) y carbonato de potasio (294 mg, 2.125 mmol) en THF (5.1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó usando cromatografía de columna
35 Biotage en sílica gel eluyendo con ciclohexano/EtOAc 80/20 a 40/60 para producir el compuesto del título como un sólido de color beige (48 mg, 19%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J= 8.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.22 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.97 minutos MS m/z 236 [M+H]+
Preparación 199: 2-Metoxi-3-nitro-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)piridina
Se agregó Trimetilsililazida (1.2 mL, 9.21 mmol) a una solución de 6-etinil-2-metoxi-3-nitropiridina
5 (Preparación 200, 0.082 g, 0.460 mmol) en tolueno (10.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 48 horas. La reacción se diluyó con agua y se concentró in vacuo.El residuo se purificó usando cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con ciclohexano/EtOAc 70/30 a 50/50 para producir el compuesto del título como un sólido de color beige (235mg, 77%).
1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8.44-8.46 (m, 2H), 7.77 (d, J= 8.2Hz, 1H), 4.19 (s, 3H).
10 LCMS (ESI) Rt = 2.47 minutos MS m/z 222 [M+H]+
Preparación 200: 6-Etinil-2-metoxi-3-nitropiridina
Se agregó carbonato de potasio (0.020 g, 0.148 mmol) a una solución de 2-metoxi-3-nitro-6
15 ((trimetilsilil)etinil)piridina (Preparación 201, 0.37 g, 1.478 mmol) en MeOH (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró in vacuo y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con agua y la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido de color marrón (248 mg, 94%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H),4.12 (s, 3H), 3.37 (s, 20 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.56 minutos MS m/z 179 [M+H]+
Preparación 201: 2-Metoxi-3-nitro-6-((trimetilsilil)etinil)piridina
25 Se agregó dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio (0.082 g, 0.118 mmol) a una solución de 6-cloro-2metoxi-3-nitropiridina (0.554 g, 2.94 mmol), trimetilsililacetileno (0.623 mL, 4.41 mmol), trietilamina
(1.843 mL, 13.22 mmol) y yoduro de cobre (0.022 g, 0.118 mmol) en DMF (10.1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron
30 y concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna Biotage en sílica gel eluyendo con ciclohexano/EtOAc (99/1) para producir el compuesto del título como un aceite de color amarillo (370mg, 50%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
35 LCMS (ESI) Rt = 3.25 minutos MS m/z 251 [M+H]+
Preparación 202: 4-(1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)morfolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 78 usando 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno y 4-(piperidin-4-il)morfolina. El residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 80-100% DCM en ciclohexanos.
5 1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.10 (br d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (t , J = 5.0 Hz, 4H), 2.99 (td, J J= 5.0 Hz, 4H), 2.49 (m, 1H), 2.04 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H),
1.53 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.03 minutos MS m/z 322 [M+H]+
10 Preparación 203: 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 78 usando 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno y piperidina. El residuo se purificó usando cromatografía de columna
15 en sílica gel eluyendo con 50-80% DCM en ciclohexanos. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8.02 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 9.5, 3.0 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 4H), 1.76-1.70 (m, 6H).
LCMS (ESI) Rt = 2.46 minutos MS m/z 237 [M+H]+ Preparación 204: (1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanona 20
A una solución de ácido 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-carboxílico (Preparación 205, 150 mg,
0.535 mmol) en DMF (5 mL) se agregó morfolina (0.07 mL, 0.803 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.070 mmol) y HATU (244 mg, 0.642 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
25 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y EtOAc (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-10 % de MeOH en EtOAc para producir el compuesto del título (166 mg, 89%).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 7.96 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.11
30 3.05 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 1.90 minutos MS m/z 350 [M+H]+
Preparación 205: ácido 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidin-4-carboxílico
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 78 usando 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno y ácido piperidina-4-carboxílico.
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.98 (dt, J= 13.5, 3.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.11 (ddd, J = 13.5, 12.0, 3.5 Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H).
10 LCMS (ESI) Rt = 2.04 minutos MS m/z 281 [M+H]+
Preparación 206: 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para las Preparaciones 78 y 79 15 usando 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno y 1-metilpiperazina. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-20 % de MeOH en EtOAc.
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 7.95 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.82 minutos MS m/z 252 [M+H]+
20 Preparación 207: 4-(3-cloro-4-nitrofenil)morfolina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 78 usando 2-cloro-4-fluoro-1-nitrobenceno. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel 25 eluyendo con 0-50% de EtOAc en ciclohexano.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.88-3.87 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H).
LCMS (ESI) Rt = 2.31 minutos MS m/z 243 [M+H]+
Preparación 208: 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4-(metilsulfonil)piperazina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 78 usando 5 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno y 1-(metilsulfonil)piperazina durante 96 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 50-100% DCM en ciclohexanos.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54-6.50 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.87 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.82 minutos MS m/z 316 [M+H]+
10 Preparación 209: 5-bromo-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-imidazol
A una solución de 1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-imidazol (Preparación 210, 0.5 g, 3.57 mmol) en THF
(6.5 ml) se agregó carbonato de potasio (0.1 g, 0.713 mmol) y NBS (0.6 g, 3.39 mmol). La mezcla de
15 reacción se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se reextrajo con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (500 mg, 64 %).
1H RMN (500 MHz, MeOD) 6.86 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H),
20 2.42 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.67 mins, MS m/z 219.13 [M+H]+;
Preparación 210: 1-(2-metoxietil)-2-metil-1H-imidazol
25 A una solución de 2-metil-1H-imidazol (1.0 g, 12.2 mmol) y 1-cloro-2-metoxietano (1.34 ml, 14.62 mmol) en DMF (15 ml) se agregó hidruro de sodio (0.49 g, 12.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción fue transferida a un vial de microondas y se calentó hasta 80 °C bajo condiciones de microondas durante 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (40 ml) y Na2CO3 acuoso 2M (30 ml) y agua (40 ml). La capa acuosa se reextrajo con DCM
30 varias veces. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase reversa (C18, 100 % agua) para producir el compuesto del título (1.13 g, 66%).
1H RMN (500 MHz, MeOD) 7.02 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 2H),
3.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 0.47 mins, MS m/z 141.26 [M+H]+
35 Preparación 211: (4-Amino-3-metoxifenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona Se agregó HATU (1179 mg, 3.10 mmol) a una solución de ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (461 mg,
2.76 mmol), DIPEA (1.24 mL, 7.12 mmol) y 1-metilpiperazina (230 mg, 2.30 mmol) en DMF (12 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. la reacción se sometió a partición entre EtOAc y
5 agua. La fase orgánica se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3, agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante elución através de una columna SCX2 para producir el compuesto del título como un aceite de color marrón (179 mg, 31%).
1H RMN (500 MHz, MeOD): δ 6.94 (dd, J= J= 1.78, 8.00, 8.62 Hz, 1H),
6.73 (dd, J= 0.87, 8.00 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 -3.60 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.50 -2.42 (m, 4H).
10 LCMS (ESI) Rt = 0.43 minutos MS m/z 250 [M+H]+
Preparación 212: 6-(2-(Metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 175 usando
15 8-cloro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (Preparación 33) y sal de hemioxalato de 2-oxa-6azaespiro[3.4]octano. El residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-2% de MeOH en EtOAc.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 (br, s, 2H), 4.1 (br s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (t, J = 6.9 Hz,
LCMS (ESI) Rt = 1.32 minutos MS m/z 289 [M+H]+
Preparación 213: 2-(Difluorometoxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)anilina
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando 4-(3-(difluorometoxi)-4-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol (Preparación 214) en EtOH durante 40 minutos. El residuo se purificó mediante elución através de una columna SCX-2 usando 50% metanol en cloroformo seguido por 50% cloroformo en 7N NH3/MeOH.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.15 -7.13 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8, Hz, 1H), 6.5 30 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (br s, 2H).
LCMS (ESI) Rt = 2.07 minutos MS m/z 240 [M+H]+
Preparación 214: 4-(3-(Difluorometoxi)-4-nitrofenil)-1-metil-1H-pirazol Una suspensión de 4-bromo-2-(difluorometoxi)-1-nitrobenceno (Preparación 215, 174 mg, 0.65 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (150 mg, 0.72 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (55 mg, 0.068 mmol), Na2CO3 (2M, 0.65 mL, 1.3 mmol) en THF (4 mL) se agitó a 65°C durante 18
5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL) se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 2% metanol en acetato de etilo para producir el compuesto del título como un polvo blanco (140mg, 80%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.8 10 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.67 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 2.38 minutos MS m/z 270 [M+H]+
Preparación 215: 2-(Difluorometoxi)-4-bromo-1-nitrobenceno
15 Se disolvieron 5-Bromo-2-nitrofenol (1 g, 4.59 mmol) y 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metilo (991 mg,
6.9 mmol) en DMF seco (3 mL). Se agregó carbonato de potasio (1.27 g, 9.18 mmol) y la reacción se agitó a 120°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La solución orgánica se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de
20 columna en sílica gel eluyendo con diclorometano al 20% en hexanos para producir el compuesto del título como un aceite de color marrón oscuro (375 mg, 30%).
1H RMN (500 MHz, CDCl ): δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7, 2 Hz, 1H),
6.65 (t, J = 72.5 Hz, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 2.58 minutos
25 Preparación 216: 2-Etoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 158 usando 3-(3-Etoxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol (Preparación 217) en EtOAc y EtOH (1:8 v:v).
30 1H RMN (500MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.89, 7.88Hz, 1H),
6.73 d, J = 7.88Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.94Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.94Hz, 3H). Preparación 217: 3-(3-Etoxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol
5-(3-Etoxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (Preparación 218, 1.16 g 4.14 mmol) se agitó con diclorometano (11.8 mL) y la suspensión se enfrió en hielo. Se agregó gota a gota una solución de peróxido de hidrógeno al 35% (0.91 mL, 12.2 mmol) en ácido acético (6 mL) y la reacción se agitó a
5 temperatura ambiente durante 70 minutos. Se agregó diclorometano (50 mL) seguido por hidróxido de sodio acuoso 2M (48 mL) a pH = 7Las capas se separaron, la acuosa se extrajo con más diclorometano, las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 5-10% EtOH en DCM para producir el compuesto del título (607mg, 60%).
10 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.51Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.58Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.58, 8.51Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.25Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.94Hz, 3H).
Preparación 218: 5-(3-Etoxi-4-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
15 Se agitó 3-Etoxi-4-nitrobenzohidrazida (Preparación 219, 1287 mg 5.72 mmol) en THF (26 mL) y se agregó una solución de isotiocianato de metilo (422 mg 5.78 mmol) en THF (5 mL). Se agregó trietilamina (102 uL, 0.71 mmol) y la reacción se agitó a 20°C durante 22 horas. El solvente fue evaporado y reemplazado con solución de hidróxido de sodio 1 M (85 mL) y la reacción se agitó a 45°C durante 2.5 horas. La reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se extrajo con éter (2 x 45
20 mL). La acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título (1.16g, 72%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 14.11 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.51Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.58Hz, 1H),
7.44 (dd, J = 1.89, 8.51Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.94Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.94Hz, 3H).
25 Preparación 219: 3-Etoxi-4-nitrobenzohidrazida
Se agitó ácido 3-Etoxi-4-nitrobenzoico (PCT Int Appl. 2008003958, 1.06 g 5.02 mmol) con THF seco (10 mL) y trietilamina (0.86 mL, 6.1 mmol) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó gota 30 a gota cloroformiato de etilo (0.56 mL, 5.85 mmol) y la reacción se agitó en el baño de hielo durante 15 minutos. Se agregó en una porción hidrato de hidrazina (1.27 mL, 26 mmol) y la reacción se agitó en el baño de hielo durante 5 minutos y luego a 20°C durante 1 hora. La reacción se concentró in vacuo, se sometió a partición entre EtOAc (100 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL). La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo
35 para producir el compuesto del título (1.07g, 95%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br s, 1H, NH), 7.92 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.89Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.58, 8.51Hz, 1H), 4.70 (br s, 2H, NH2), 4.27 (q, J = 6.94Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.94Hz, 3H).
Preparación 220: 6-(2-(Metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-oxa-6-azaespiro [3.4]octano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito para la Preparación 172 usando 5 6-(2-(Metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (Preparación 212). El residuo se purificó usando cromatografía de columna en sílica gel eluyendo con 0-5% de MeOH en EtOAc.
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9.34 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (br s, 4H), 3.4 (s, 3H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
LCMS (ESI) Rt = 1.25 minutos MS m/z 321 [M+H]+
10 Preparación 221: N-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)formamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los métodos descritos para las Preparaciones 150, 216, 217, 218 y 219 usando ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico.
15 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (br. s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
LCMS (ESI) Rt = 1.27 minutos MS m/z 233 [M+H]+
Preparación 222: (4-Bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanol
20
A una solución de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carbaldehído (677 mg, 3.58 mmol) en MeOH (8 mL) a 0°C, se agregó NaBH4 (136 mg, 0.86 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró in vacuo y se diluyó con agua. La solución se extrajo con EtOAc, la capa orgánica recolectada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para producir el
25 compuesto del título como un sólido blanco (614 mg, 90%).
1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7.43 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.09 (s, 1H).
LCMS (ESI) Rt = 1.29 minutos MS m/z 191 [M79Br+H]+
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula I que se muestra a continuación:
imagen1 en donde:5 WesNoC-R3;Xes CH o N;Z es No C-H;R1 se selecciona de cloro, (1-6C)alquilo, (1-8C)heteroalquilo, arilo, aril(1-2C)alquilo, heteroarilo, heteroaril(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil(1-2C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil(110 2C)alquilo, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9 (donde p es 0 o 1), SO2N(R10)R9, N(R10)SO2R9, N(R10)SOR9 o SON(R10)R9;y en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, S(O)qCH3(donde q es 0, 1 o 2), metilamino o dimetilamino, arilo, aril(115 2C)alquilo, heteroarilo, heteroaril(1-2C)alquilo, heterociclilo, heterociclil(1-2C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo,o (3-8C)cicloalquil(1-2C)alquilo,y en donde cualquier unidad estructural (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o (38C)cicloalquilo presente dentro de un grupo sustituyente en R1 está opcionalmente sustituido adicionalmente por fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi,20 carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa(donde p es 0, 1 o 2), SO2N(Rb)Ra, o N(Rb)SO2Ra, en donde Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente de H o (1-4C)alquilo;R3 es hidrógeno, (1-4C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, halo, CF3, CN y (1-4C)alcoxi;R4 es hidrógeno, (1-3C)alquilo, (1-3C)alcoxi, fluoro, cloro o CF3;25 Ar tiene la fórmula:imagen2 en donde:- (i)
- todos de A1, A2 y A3 son CH;
- (ii)
- uno deA1, A2 y A3es N y los otros son CH;o
30 (iii)dosdeA1,A2yA3sonNyelotroesCH;R5 se selecciona de hidrógeno, ciano, (1-3C)alquilo, (1-3C)fluoroalquilo, (1-3C)alcoxi, (13C)fluoroalcoxi, halo, (1-3C)alcanoilo, C(O)NR15R16 o S(O)2NR15R16, y en donde R15 y R16 son cada uno seleccionados independientemente de H o (1-3C)alquilo,y en donde cualesquier unidades estructurales alquilo o alcoxi presentes dentro de un grupo 35 sustituyente R5 están opcionalmente sustituidos adicionalmente por hidroxi o metoxi;imagen3 W es solo N cuando X y Z son ambos N;o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. -
- 2.
- U compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la fórmula estructural Ib, Ic o Id
-
- 3.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde:
imagen4 (i) R1 se selecciona de (1-6C)alquilo, fenilo, fenil(1-2C)alquilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril(1-2C)alquilo de 5 o 6 miembros, heterociclilo de 3 o 9 miembros, heterociclil(1-2C)alquilo de10 3 o 9 miembros, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquilo, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9(donde p es 0 o 1), SO2N(R10)R9, o N(R10)SO2R9;y en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo,15 (1-4C)alcoxi, S(O)qCH3 (donde q es 0, 1 o 2), metilamino o dimetilamino, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril(1-2C)alquilo de 5 o 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclil(12C)alquilo de 3 a 6 miembros, (3-6C)cicloalquilo, o (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquilo,y en donde cualquier unidad estructural (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, heteroarilo, heterociclilo, o (36C)cicloalquilo presente dentro de un grupo sustituyente en R1 está opcionalmente sustituido20 adicionalmente por fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, N(Rb)ORa, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (donde p es 0, 1 o 2), SO2N(Rb)Ra, o N(Rb)SO2Ra, en donde Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente de H o (1-4C)alquilo; o(ii) R1 se selecciona de (1-6C)alquilo, fenilo, fenil(1-2C)alquilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros,25 heteroaril(1-2C)alquilo de 5 o 6 miembros, heterociclilo de 3 o 9 miembros, heterociclil(1-2C)alquilo de 3 o 9 miembros, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquilo, NR7R8, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, OC(O)R9, N(R10)OR9, N(R10)C(O)OR9, C(O)N(R10)R9, N(R10)C(O)R9, S(O)pR9 (donde p es 0 o 1), SO2N(R10)R9, o N(R10)SO2R9;y en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados de30 fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, S(O)qCH3 (donde q es 0, 1 o 2), metilamino o dimetilamino, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 4 a 6 miembros,y en donde cualquier unidad estructural (1-4C)alquilo, (1-4C)alcoxi, heteroarilo, o heterociclilo presente dentro de un grupo sustituyente en R1 está opcionalmente sustituido adicionalmente por fluoro, cloro, 35 trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, sulfamoilo, (1-4C)alquilo, NRaRb, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, C(O)N(Rb)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)pRa (donde p es 0, 1 o 2), SO2N(Rb)Ra,o N(Rb)SO2Ra, en donde Ra y Rb son cada uno seleccionados independientemente de H o (14C)alquilo; -
- 4.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3es hidrógeno, (1-2C)alquilo, o (3-6C)cicloalquilo.
-
- 5.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4es hidrógeno, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, fluoro, cloro o CF3.
-
- 6.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde:
(i) Ar tiene la fórmula:imagen5 10 en donde:- (i)
- todos de A1, A2 y A3 son CH; o
- (ii)
- uno de A1, A2 y A3 es N y los otros son CH;
R5 es hidrógeno, ciano, (1-3C)alquilo, (1-3C)perfluoroalquilo, (1-3C)alcoxi, (1-3C)fluoroalcoxi, y halo, y en donde cualesquier unidades estructurales alquilo o alcoxi presentes dentro de un grupo15 sustituyente R5 están opcionalmente sustituidos adicionalmente por hidroxi o metoxi; yR6 es halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo,o R6 es un grupo de la fórmula:-L1-L2-R17en dondeL120 está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR18R19]n-en la que n es un entero seleccionado de 1 o 2, y R18 y R19 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo;L2está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), o N(R20)SO2, en donde R20 y R21 son cada 25 uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; yR17 es (1-6C)alquilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 3 a 8 miembros,y en donde R17 está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, hidroxi, NR22R23, (1-4C)alcoxi, (130 4C)alquilo, (3-8C)cicloalquilo, (3-8C)cicloalquil-(1-3C)alquilo, (1-5C)alcanoilo, (1-5C)alquilsulfonilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclil-(1-2C)alquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril-(1-2C)alquilo de 3 o 6 miembros, CONR22R23, y SO2NR22R23; en donde R22 y R23 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (1-4C)alquilo o (3-6C)cicloalquilo o (36C)cicloalquil(1-2C)alquilo; o R22 y R23 se pueden enlazar de tal manera que, junto con el átomo de35 nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;y en donde cuando dicho grupo sustituyente comprende una unidad estructural alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo entonces dicha unidad estructural está opcionalmente sustituida adicionalmente por hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, SO2(12C)alquilo o NReRf (donde Re y Rf son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (140 3C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, o (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquil);o R17 es un grupo que tiene la fórmula:-L3-L4-R24L3está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR25R26]n-en la que n es un entero seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y R25 y R26 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno 45 o (1-2C)alquilo;L4 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27),C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), o N(R28)SO2, en donde R27 y R28 son cadauno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; yR24 es (1-6C)alquilo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, (3-6C)cicloalquilo, (3-6C)cicloalquil-(1-4C)alquilo, heteroarilo, heteroaril-(1-4C)alquilo, heterociclilo, heterociclil-(1-4C)alquilo; o(ii) Ar tiene la fórmula:imagen6 en donde:(i) todos de A1, A2 y A3 son CH; o10 (ii)A3esCHyunodeA1oA2esNyelotroesCH; y R5 y R6 son cada uno como se define en la reivindicación 1 o en (i) de más arriba. - 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 es (1-2C)alquilo, CF3, (1-2C)alcoxi, -OCF3, -OCF2H o Cl.
- 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R6 es 15 un grupo de la fórmula: -L1-L2-R17en donde L1está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR18R19]n-en la que n es un entero seleccionado de 1 o 2, y R18 y R19 son ambos hidrógeno;L220 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R20), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR20), C(O)N(R20), N(R20)C(O), N(R20)C(O)N(R21), S(O)2N(R20), o N(R20)SO2, en donde R20 y R21 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; yR17 es (1-6C)alquilo, arilo, (3-6C)cicloalquilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, o heterociclilo de 3 a 8 miembros,25 y en donde R17 está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, hidroxi, NR22R23, (1-4C)alcoxi, (1-4C)alquilo, (1-5C)alquilsulfonilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclil-(1-2C)alquilo de 3 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroaril-(1-2C)alquilo de 3 o 6 miembros, CONR22R23, y SO2NR22R23; en donde R22 y R23 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, (1-4C)alquilo o (330 6C)cicloalquilo o (3-6C)cicloalquil(1-2C)alquilo; o R22 y R23 se pueden enlazar de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un anillo heterocíclico de 4-6 miembros;y en donde cuando dicho grupo sustituyente comprende una unidad estructural alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo entonces dicha unidad estructural está opcionalmente sustituida adicionalmente por hidroxi, fluoro, cloro, ciano, CF3, OCF3, (1-2C)alquilo, (1-2C)alcoxi, SO2(135 2C)alquilo o NReRf (donde Re y Rf son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno o (12C)alquil).o R17 es un grupo que tiene la fórmula:-L3-L4-R24 L3está ausente o es un grupo enlazante de la fórmula -[CR25R26]n-en la que n es un entero 40 seleccionado de 1, 2, 3 o 4, y R25 y R26 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógenoo (1-2C)alquilo; L4está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R27), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR27),C(O)N(R27), N(R27)C(O), N(R27)C(O)N(R28), S(O)2N(R27), o N(R28)SO2, en donde R27 y R28 son cadauno seleccionados independientemente de hidrógeno o (1-2C)alquilo; y
imagen7 imagen8 imagen9 N8-(tert-butil)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina;N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(1-metilciclohexil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina;8-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-morfolinofenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N8-(2,2-difluoropropil)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N8-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina;N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2,2,2-trifluoroetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina;1-(((2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)amino)metil)ciclobutanol; 8-cloro-N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(2-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometoxi)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-metilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8,N8-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N-(2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropano-2sulfinamida; N2-(2-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiloxetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina; N2-(2-metoxi-4-(piperidin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N-(2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)-2-metilpropano-2sulfonamida; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(oxetan-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; (1-(3-metoxi-4-((8-(neopentilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)piperidin-4il)(morfolino)metanona; N2-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; 1-(((2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)amino)metil)ciclopropanol; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(1-metilpiperidin-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; 2-((2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)-2-metilpropan-1ol;N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin2-amina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(oxetan-2-ilmetil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-cloro-4-morfolinofenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diaminaN2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin2,8-diamina;N-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N8-((3-metiloxetan-3-il)metil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina;N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N8-(2-metoxi-2-metilpropil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina; N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-N8-(2-metoxi-2-metilpropil)-6-metilpirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina;N2-(4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-metoxifenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina; N2-(2-metoxi-4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-6-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina;N-(2-etoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina; 2-((2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)etanol; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-N8-(2-metoxietil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; 1-((2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-2-ol; 2-((2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)amino)propan-1-ol; N2-(4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil)-N8-((3-metiltetrahidrofuran-3-il)metil)pirido[3,4d]pirimidin-2,8-diamina;1.1-dióxido de 4-(2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8il)tiomorfolina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina; N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metil-N8-neopentilpirido[3,4-d]pirimidin-2,8-diamina; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(6-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina; 1-(2-((2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)azetidin-3-carbonitrilo; N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina;N-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2amina; N8-((3-fluorooxetan-3-il)metil)-N2-(2-metoxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2,8diamina; N-(4-cloro-2-metoxifenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2,4-diclorofenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; 4-((8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)amino)-3-metoxibenzonitrilo; N-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-cloro-4-(pirimidin-5-il)fenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(2-cloro-4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-8-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin2-amina;imagen10 imagen11 imagen12 imagen13
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KR102396930B1 (ko) * | 2020-01-15 | 2022-05-12 | 한국과학기술연구원 | 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물 |
TW202202498A (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-16 | 大陸商四川海思科製藥有限公司 | 一種並環雜環衍生物及其在醫藥上的應用 |
EP4247795A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2697710A (en) | 1953-01-02 | 1954-12-21 | Burroughs Wellcome Co | Pyrido (2,3-d) pyrimidines and method of preparing same |
US3021332A (en) | 1954-01-04 | 1962-02-13 | Burroughs Wellcome Co | Pyrido (2, 3-d) pyrimidine compounds and method of making |
WO1996015128A2 (en) | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Warner-Lambert Company | 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION |
JP4047010B2 (ja) | 2000-01-25 | 2008-02-13 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ピリド〔2,3−d〕ピリミジン−2,7−ジアミンキナーゼ阻害剤 |
US7053070B2 (en) | 2000-01-25 | 2006-05-30 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors |
WO2001082916A2 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Combination therapeutic compositions and methods of use |
WO2002090360A1 (en) | 2001-05-10 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
WO2003000011A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyridopyrimidines and uses thereof |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
EP1463505A2 (en) | 2001-12-13 | 2004-10-06 | Abbott Laboratories | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
BR0308232A (pt) | 2002-03-07 | 2004-12-28 | Hoffmann La Roche | Inibidores de cinase p38 de piridina e pirimidina bicìclicas |
MXPA05001332A (es) * | 2002-08-06 | 2005-04-28 | Hoffmann La Roche | 6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de cinasa del map p-38. |
US20040092521A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-13 | Altenbach Robert J. | Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
CA2765093A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
JP2006516561A (ja) | 2003-01-17 | 2006-07-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 細胞増殖の阻害剤としての2−アミノピリジン置換ヘテロ環類 |
US20050256118A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Altenbach Robert J | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
SI1899322T1 (sl) | 2005-06-28 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Izokinolinski derivati kot inhibitorji Rho-kinaze |
US7910595B2 (en) * | 2005-12-21 | 2011-03-22 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
US7998978B2 (en) | 2006-05-01 | 2011-08-16 | Pfizer Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
CA2673003A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novartis Ag | Quinazolines for pdk1 inhibition |
WO2008135232A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Riccardo Cortese | Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders |
WO2009032694A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
JPWO2009084695A1 (ja) * | 2007-12-28 | 2011-05-19 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 2−アミノキナゾリン誘導体 |
GB0803018D0 (en) | 2008-02-19 | 2008-03-26 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
GB0812969D0 (en) | 2008-07-15 | 2008-08-20 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2010129816A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP2519517B1 (en) | 2009-12-29 | 2015-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
AU2010347233B2 (en) | 2010-03-01 | 2015-06-18 | Oncternal Therapeutics, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
GB201011182D0 (en) | 2010-07-02 | 2010-08-18 | Wireless Fibre Systems Ltd | Riser wireless communications system |
JP5997143B2 (ja) | 2010-07-30 | 2016-09-28 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | タンパク質キナーゼ活性の調整剤としてのイソオキサゾロ−キナゾリン |
ES2377610B1 (es) | 2010-09-01 | 2013-02-05 | Institut Químic de Sarriá CETS Fundació Privada | Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos. |
JP2013540145A (ja) | 2010-10-21 | 2013-10-31 | ウニベルシテート デス ザールランデス | コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的cyp11b1阻害剤 |
JP2013545749A (ja) | 2010-11-10 | 2013-12-26 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環化合物及びその使用 |
CA2817460A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof |
US8987271B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-03-24 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease |
WO2012092471A2 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Development Center For Biotechnology | Novel tubulin inhibitors and methods of using the same |
JP5925809B2 (ja) * | 2011-01-26 | 2016-05-25 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 三環系ピロロ誘導体、その調製方法およびそのキナーゼ阻害剤としての使用 |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
US9745191B2 (en) | 2011-04-11 | 2017-08-29 | Saudi Arabian Oil Company | Auto thermal reforming (ATR) catalytic structures |
CA2843417C (en) | 2011-07-29 | 2018-08-21 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Treatment of breast cancer |
US9580390B2 (en) | 2011-10-12 | 2017-02-28 | University Health Network | Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
GB201216017D0 (en) * | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201216018D0 (en) | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmacologically active compounds |
WO2014134169A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Senex Biotechnology, Inc. | Inhibitors of cdk8/19 for use in treating estrogen receptor positive breast cancer |
SG11201604501TA (en) | 2013-12-06 | 2016-07-28 | Hoffmann La Roche | Estrogen receptor modulator for the treatment of locally advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CA2941769A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-17 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Determining cancer aggressiveness, prognosis and responsiveness to treatment |
EP3169686A4 (en) | 2014-07-14 | 2018-01-24 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof |
WO2016073771A2 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Ohio State Innovation Foundation | Pyrrolopyrimidine derivatives as mps1/ttk kinase inhibitors |
GB201522532D0 (en) | 2015-12-21 | 2016-02-03 | Cancer Rec Tech Ltd | Novel pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-amino derivatives |
EP3641745A1 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | The Institute of Cancer Research : The Royal Cancer Hospital | Methods and medical uses |
GB201709840D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Methods and medical uses |
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RU2693460C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ N2-(2-ФЕНИЛ)-ПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-2,8-ДИАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ MPS1 ИНГИБИТОРА | |
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