ES2642822T3 - Compuestos de pirimidina condensados sustituidos - Google Patents

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ES2642822T3 ES14718916.1T ES14718916T ES2642822T3 ES 2642822 T3 ES2642822 T3 ES 2642822T3 ES 14718916 T ES14718916 T ES 14718916T ES 2642822 T3 ES2642822 T3 ES 2642822T3
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Florian JAKOB
Tobias CRAAN
Christian Hesslinger
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Abstract

Compuestos de pirimidina de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** donde G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z, pudiendo estar condensado dicho fenilo o dicho heterociclo aromático con un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, pudiendo dicho anillo condensado ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, y estar sustituido con al menos un sustituyente Z; Z es, independientemente entre sí, alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1- C6), haloalcoxi(C1-C6), -S-alquilo(C1-C6), halógeno, hidroxilo o ciano, o es SO2-alquilo(C1-C6), CONH2, NHSO2-alquilo(C1-C6), NHCO-alquilo(C1-C6), donde los alquilos mencionados son lineales o ramificados y pueden estar sustituidos; T es CR1R2 o S(O)x o S(O)>=NH; x es 0, 1 o 2; R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo(C1-C6), preferiblemente alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C6), preferiblemente alcoxi(C1-C4), haloalquilo(C1-C6), donde las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas; n es 1 o 2; K es alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, hidroxilo o ciano, donde las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas; M es 0, 1, 2, 3 o 4; X es, independientemente entre sí alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C6), cicloalcoxi(C3-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, C(O)-NH2, C(O)-NH alquilo(C1-C6), C(O)-N(alquilo(C1-C6))2, NH2, NH-alquilo(C1-C6), N(alquilo(C1-C6))2, N-pirrolidinilo, Npiperidinilo, N-morfolinilo, NH-CHO, NH-C(O)-alquilo(C1-C6), S(O)2-NH2, S-alquilo(C1-C6), S(O)- alquilo(C1-C6), S(O)2-alquilo(C1-C6), O-alquil(C1-C4)-CN, O-alquil(C1-C4)-NH-CHO, O-alquil(C1-C6)- NH-C(O)-alquilo(C1-C6) u O-alquil(C1-C4)-N(alquilo(C1-C6))2, o es O-alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4), donde las cadenas alquilo citadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o es un agrupamiento químico L-CO2R3 u O-alquil(C1-C4)-CO-R4 (preferiblemente O-CH2-COR4) o LCONR4; R3 es hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; R4 es NH2, NHR5, NR5R6, alcoxi(C1-C6); R5 y R6 son, independientemente entre sí, alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquil(C1-C6)cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo(C3-C6), o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 3 a 6 miembros saturado, opcionalmente sustituido con alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o con grupos hidroxilo, pudiendo dicho heterociclo tener opcionalmente al menos otro heteroátomo seleccionado entre O, S y N; L es un enlace, alquileno(C1-C6), alquenileno(C2-C6), -O-alquileno(C1-C4), -NH-alquileno(C1-C4) o - NR3-alquileno(C1-C4), pudiendo los alquilenos o alquenilenos mencionados estar en cada caso sustituidos con uno o más átomos de halógeno (en particular flúor), o pudiendo los alquilenos o alquenilenos arriba mencionados estar sustituidos con uno o más grupos alquilo(C1-C6) (preferiblemente metilo o etilo), o pudiendo reemplazarse una unidad CH2 en los alquilenos o alquenilenos mencionados por un átomo de oxígeno; p es 1, 2, 3 o 4; U~V es un agrupamiento químico en el que ~ representa un enlace simple o doble, U representa un átomo de carbono sustituido o no sustituido, un átomo de nitrógeno sustituido o no sustituido o un grupo carbonilo, y V representa un átomo de carbono sustituido o no sustituido, un átomo de nitrógeno sustituido o no sustituido o un átomo de oxígeno; así como sales farmacológicamente tolerables, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos de los mismos.

Description

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imagen2
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imagen4
imagen5
así como sales farmacológicamente tolerables, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos de los mismos.
Compuestos preferentes de acuerdo con la invención tienen la siguiente fórmula general (I-A), donde p' es 0, 1, 2 o 3 y todos los sustituyentes, agrupamientos químicos e índices son tal como se han definido para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
imagen6
En principio, el grupo LCO2R3 se puede unir en cualquier posición en el carbociclo aromático. No obstante, son preferentes las posiciones marcadas como ,  e . Si LCO2R3 se une a la posición , se puede esbozar la siguiente fórmula general (I-A-1).
imagen7
10
Entre los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I-A) o (I-A-1), son preferentes aquellos donde L es un enlace o un grupo metileno, G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos o G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), y en los que T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 0, 1 o 2, preferiblemente 1 o 2, y el agrupamiento químico U~V representa CR7R8-CR7R8
15 (preferiblemente CH2-CH2).
Entre los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I-A) o (I-A-1), son preferentes aquellos donde L es un enlace o un grupo metileno, G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos o G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), y en los que T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 0, 1 o 2, preferiblemente 1 o 2, y el agrupamiento químico U~V representa CR7=CR7 (preferiblemente
20 CH=CH).
Entre los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I-A) o (I-A-1), son preferentes aquellos donde L es un enlace o un grupo metileno, G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos o G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), y en los que T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 0, 1 o 2, preferiblemente 1 o 2, y el agrupamiento químico U~V representa N=CR7 (preferiblemente
25 N=CH) o CR7=N (preferiblemente N=CH).
Entre los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I-A) o (I-A-1), son preferentes aquellos donde L es un enlace o un grupo metileno, G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos o G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), y en los que T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 0, 1 o 2, preferiblemente 1 o 2, y el agrupamiento químico U~V representa N=N.
30 Entre los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I-A) o (I-A-1), son preferentes aquellos donde L es un enlace o un grupo metileno, G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos o G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), y en los que T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 0, 1 o 2, preferiblemente 1 o 2, y el agrupamiento químico U~V representa C(=O)-CR7R8 (preferiblemente C(=O)-CH2).
35 Entre los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I-A) o (I-A-1), son preferentes aquellos donde L es un enlace o un grupo metileno, G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos o G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), y en los que T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 0, 1 o 2, preferiblemente 1 o 2, y el agrupamiento químico U~V representa C(=O)-O.
Otros compuestos preferentes de acuerdo con la invención tienen la siguiente fórmula general (I-B), donde p' es 0, 1, 2 o 3 y todos los sustituyentes, agrupamientos químicos e índices son tal como se han definido para los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
imagen8
5 En principio, el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4 se puede unir en cualquier posición en el carbociclo aromático. No obstante, son preferentes las posiciones marcadas como ,  e . Se da cierta preferencia a las posiciones 
o .
En una [realización 1], son preferentes los compuestos de acuerdo con la invención que tienen la fórmula general (I-B) donde G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos, G34 o G35 sustituidos
10 (preferiblemente G representa G5 o G35), o representa uno de los siguientes grupos: tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estos grupos estar sustituidos con al menos un sustituyente K, y teniendo todos los demás agrupamientos químicos e índices, incluyendo los correspondientes a R4 de la agrupación química -O-alquil(C1-C4)-CO-R4, las definiciones tal como se han descrito en relación con la fórmula general (I).
15 Entre los compuestos de la [realización 1], son preferentes aquellos que tienen la siguiente fórmula (I-B-1):
imagen9
Entre los compuestos de fórmula (I-B-1), son preferentes aquellos donde el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4 puede estar unido en cualquier posición del carbociclo aromático. No obstante, son preferentes las posiciones marcadas como ,  e . Se da cierta preferencia a las posiciones  o .
20 En una [realización 2], son preferentes los compuestos de acuerdo con la invención que tienen la fórmula general (I) donde G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos, G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), o representa uno de los siguientes: tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estos grupos estar sustituidos con al menos un sustituyente K, donde m es 0, n es 1, p es 1, siendo X el grupo
25 O-alquil(C1-C4)-COR4 o LCO2R3, o siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)-CN (preferiblemente OCH2CN), Oalquil(C1-C4)-NH-C(O)-alquilo(C1-C6) (preferiblemente O(CH2)2NCH3)3), O-alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4) (preferiblemente O(CH2)2OCH3), donde las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o es un agrupamiento químico LCONR4, y donde el grupo X está unido en la posición ,  o  (preferiblemente, si X representa el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4, este grupo está unido a la posición  o , y
30 si X representa LCO2R3, este grupo está unido a la posición ), donde el agrupamiento químico U~V representa CR7R8-CR7R8 (preferiblemente CH2-CH2), y donde todos los demás agrupamientos químicos e índices tienen las definiciones tal como se han descrito en relación con la fórmula general (I).
Entre los compuestos de la [realización 2], son preferentes aquellos donde X es -CO2H, -CH2CO2H u -OCH2CON(CH3)2, y donde T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 1 o 2, preferiblemente 2.
35 En una [realización 3], son preferentes los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) donde G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos, G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), o representa uno de los siguientes: tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estos grupos estar sustituidos con al menos un sustituyente K, donde m es 0, n es 1, p es 1, siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)
COR4 o LCO2R3, o siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)-CN (preferiblemente OCH2CN), O-alquil(C1-C4)-NH-C(O)alquilo(C1-C6) (preferiblemente O(CH2)2NCH3)3), O-alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4) (preferiblemente O(CH2)2OCH3), donde las cadenas alquilo citadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o es un agrupamiento químico LCONR4, y donde el grupo X está unido en la posición ,  o  (preferiblemente, si X
5 representa el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4, este grupo está unido a la posición  o , y si X representa LCO2R3, este grupo está unido a la posición ), donde el agrupamiento químico U~V representa CR7=CR7 (preferiblemente CH=CH), y donde todos los demás agrupamientos químicos e índices tienen las definiciones tal como se han descrito en relación con la fórmula general (I).
Entre los compuestos de la [realización 3], son preferentes aquellos donde X es -CO2H, -CH2CO2H, u 10 OCH2CON(CH3)2, y donde T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 1 o 2, preferiblemente 2.
En una [realización 4], son preferentes los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) donde G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos, G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), o representa uno de los siguientes: tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estos grupos estar 15 sustituidos con al menos un sustituyente K, donde m es 0, n es 1, p es 1, siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4 o LCO2R3, o siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)-CN (preferiblemente OCH2CN), O-alquil(C1-C4)-NH-C(O)alquilo(C1-C6) (preferiblemente O(CH2)2NCH3)3), O-alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4) (preferiblemente O(CH2)2OCH3), donde las cadenas alquilo citadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o es un agrupamiento químico LCONR4, y donde el grupo X está unido en la posición ,  o  (preferiblemente, si X
20 representa el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4, este grupo está unido a la posición  o , y si X representa LCO2R3, este grupo está unido a la posición ), donde el agrupamiento químico U~V representa N=CR7 (preferiblemente N=CH) o CR7=N (preferiblemente N=CH), y donde todos los demás agrupamientos químicos e índices tienen las definiciones tal como se han descrito en relación con la fórmula general (I).
Entre los compuestos de la [realización 4], son preferentes aquellos donde X es -CO2H, -CH2CO2H, u 25 OCH2CON(CH3)2, y donde T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 1 o 2, preferiblemente 2.
En una [realización 5], son preferentes los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) donde G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos, G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), o representa uno de los siguientes: tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estos grupos estar 30 sustituidos con al menos un sustituyente K, donde m es 0, n es 1, p es 1, siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4 o LCO2R3, o siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)-CN (preferiblemente OCH2CN), O-alquil(C1-C4)-NH-C(O)alquilo(C1-C6) (preferiblemente O(CH2)2NCH3)3), O-alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4) (preferiblemente O(CH2)2OCH3), donde las cadenas alquilo citadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o es un agrupamiento químico LCONR4, y donde el grupo X está unido en la posición ,  o  (preferiblemente, si X
35 representa el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4, este grupo está unido a la posición  o , y si X representa LCO2R3, este grupo está unido a la posición ), donde el agrupamiento químico U~V representa N=N, y donde todos los demás agrupamientos químicos e índices tienen las definiciones tal como se han descrito en relación con la fórmula general (I).
Entre los compuestos de la [realización 5], son preferentes aquellos donde X es -CO2H, -CH2CO2H, u 40 OCH2CON(CH3)2, y donde T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 1 o 2, preferiblemente 2.
En una [realización 6], son preferentes los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) donde G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos, G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), o representa uno de los siguientes: tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estos grupos estar 45 sustituidos con al menos un sustituyente K, donde m es 0, n es 1, p es 1, siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4 o LCO2R3, o siendo X el grupo O-alquil(C1-C4)-CN (preferiblemente OCH2CN), O-alquil(C1-C4)-NH-C(O)alquilo(C1-C6) (preferiblemente O(CH2)2NCH3)3), O-alquil(C1-C4)-O-alquilo(C1-C4) (preferiblemente O(CH2)2OCH3), donde las cadenas alquilo citadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o es un agrupamiento químico LCONR4, y donde el grupo X está unido en la posición ,  o  (preferiblemente, si X
50 representa el grupo O-alquil(C1-C4)-COR4, este grupo está unido a la posición  o , y si X representa LCO2R3, este grupo está unido a la posición ), donde el agrupamiento químico U~V representa C(=O)-CR7R8 (preferiblemente C(=O)-CH2), y donde todos los demás agrupamientos químicos e índices tienen las definiciones tal como se han descrito en relación con la fórmula general (I).
Entre los compuestos de la [realización 6], son preferentes aquellos donde X es -CO2H, -CH2CO2H, u 55 OCH2CON(CH3)2, y donde T representa CH2 o S(O)x, siendo x igual a 1 o 2, preferiblemente 2.
En una [realización 7], son preferentes los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula general (I) donde G representa G1, G2, G5 y G6 opcionalmente sustituidos, G34 o G35 sustituidos (preferiblemente G representa G5 o G35), o representa uno de los siguientes: tienilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pudiendo estos grupos estar
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Estas afecciones y enfermedades son, entre otras,
 enfermedades inflamatorias de las articulaciones, en particular artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis;  enfermedades inflamatorias de la piel, en particular psoriasis, dermatitis atópica, liquen plano; 5  enfermedades inflamatorias de los ojos, en particular uveítis;
 enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los órganos digestivos, sobre todo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, e inflamaciones agudas y crónicas de la vesícula biliar y los conductos biliares, de pseudopólipos y pólipos juveniles;
 enfermedades inflamatorias de los órganos internos, en particular LES (lupus eritematoso sistémico)
10 incluyendo nefritis lúpica, prostatitis crónica, cistitis intersticial;  enfermedades hiperplásicas, en particular hiperplasia prostática benigna;  enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una producción elevada de moco, inflamación y/u
obstrucción del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica y no alérgica, apnea obstructiva del sueño, 15 fibrosis quística, sinusitis crónica, enfisema, tos, alveolitis, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria
aguda), edema pulmonar, bronquiectasia, neumonía;  enfermedades del espectro fibrótico, en particular fibrosis hepática, esclerosis sistémica, esclerodermia;  cáncer, en particular cánceres hematopoyéticos, entre otros linfoma de células B, linfoma de células T, en
particular LLC y LMC (leucemia linfoblástica crónica y leucemia mieloide crónica), LLA y LMA (leucemia 20 linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas;
 enfermedades metabólicas, en particular diabetes tipo 2, síndrome metabólico, obesidad/adiposidad, esteatosis hepática (no inducida por alcohol), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, PAH (hipertensión arterial pulmonar);
 trastornos psicológicos, en particular esquizofrenia, depresión, en particular depresión bipolar o enfermedad 25 maniacodepresiva, demencia, pérdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (GAD); y  enfermedades del sistema nervioso periférico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ELA (esclerosis lateral amiotrófica).
Una de las ventajas de los compuestos de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) y de
30 una subestructura de fórmulas (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivadas de la fórmula (I) es que son inhibidores selectivos de PDE4B. La ventaja de esta selectividad radica en el hecho de que, por ejemplo la enzima PDE4D, no es inhibida o solo es inhibida parcialmente y, por tanto, el uso de dichos inhibidores selectivos de PDE4B no da lugar a efectos secundarios o da lugar a efectos secundarios sensiblemente reducidos. Efectos secundarios no deseados son, por ejemplo, emesis y náuseas, en particular indisposición, vómitos y nauseas.
35 Por tanto, el espectro terapéutico de los compuestos de acuerdo con la invención es ventajoso.
Así, la invención también proporciona una composición farmacéutica (medicamento) que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la invención estructura general de fórmula (I) o de subestructura de fórmulas (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivadas de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus
40 solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
Por tanto, la invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la 45 forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, para su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de afecciones o enfermedades
50 que pueden ser tratadas por la inhibición de la enzima PDE4, en particular la enzima PDE4B.
La invención también proporciona un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula
(I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus55 racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, para su uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, en particular artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis; y/o enfermedades inflamatorias de la piel, en particular psoriasis, dermatitis atópica, liquen plano;
60 y/o enfermedades inflamatorias de los ojos, en particular uveítis; enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los órganos digestivos, en especial enfermedad de Crohn, colitis -11
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espectro fibrótico, en particular fibrosis hepática, esclerosis sistémica, esclerodermia; cánceres, en particular cánceres hematopoyéticos, entre otros linfomas de células B, linfomas de células T, en particular LLC y LMC (leucemia linfoblástica crónica y leucemia mieloide crónica), LLA y LMA (leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas; enfermedades metabólicas, en particular diabetes de tipo 2, síndrome
5 metabólico, obesidad/adiposidad, esteatosis hepática (no inducida por alcohol), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, PAH (hipertensión arterial pulmonar); trastornos psicológicos, en particular esquizofrenia, depresión, en particular depresión bipolar o enfermedad maniacodepresiva, demencia, pérdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (GAD); y/o enfermedades del sistema nervioso periférico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, ELA (esclerosis lateral amiotrófica).
De acuerdo con la invención es preferente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de un compuesto de estructura general de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular
15 hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones (en particular artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis), la piel (en particular psoriasis, dermatitis atópica, liquen plano) o los ojos (en particular uveítis).
De acuerdo con la invención es preferente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de un compuesto de estructura general de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular
25 hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los órganos digestivos, en especial enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, e inflamaciones agudas y crónicas de la vesícula biliar y los conductos biliares, de pseudopólipos y pólipos juveniles.
De acuerdo con la invención es preferente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de un compuesto de estructura general de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular
35 hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de los órganos internos, en particular LES (lupus eritematoso sistémico) incluyendo nefritis lúpica, prostatitis crónica, cistitis intersticial.
De acuerdo con la invención es preferente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de un compuesto de estructura general de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
45 diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperplásicas, en particular hiperplasia prostática benigna.
De acuerdo con la invención es preferente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de un compuesto de estructura general de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias o pulmonares
55 asociadas con una producción elevada de moco, inflamación y/u obstrucción del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), bronquitis crónica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica y no alérgica, apnea obstructiva del sueño, fibrosis quística, sinusitis crónica, enfisema, tos, alveolitis, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, bronquiectasia, neumonía.
De acuerdo con la invención es preferente el uso de un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de un compuesto de estructura general de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en
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(síndrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, bronquiectasia y/o neumonía en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma
5 de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
Es preferente un método para el tratamiento de enfermedades del espectro fibrótico, en particular fibrosis
10 hepática, esclerosis sistémica y/o esclerodermia en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en
15 forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
Es preferente un método para el tratamiento de cánceres, en particular cánceres hematopoyéticos, entre otros linfomas de células B, linfomas de células T, en particular LLC y LMC (leucemia linfoblástica crónica y leucemia 20 mieloide crónica), LLA y LMA (leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus
25 solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
Es preferente un método para el tratamiento de enfermedades metabólicas, en particular diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, obesidad/adiposidad, esteatosis hepática (no inducida por alcohol), y enfermedades 30 cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, PAH (hipertensión arterial pulmonar) en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en
35 particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
Es preferente un método para el tratamiento de trastornos psicológicos, en particular esquizofrenia, depresión, en particular depresión bipolar o enfermedad maniacodepresiva, demencia, pérdida de memoria y/o trastorno 40 de ansiedad generalizada (GAD) en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus
45 racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
Es preferente un método para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periférico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejía y/o ELA (esclerosis lateral amiotrófica) en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad 50 terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sales farmacéuticamente seguras, en particular fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezclas
55 de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
Es preferente un método para el tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades o afecciones: artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), psoriasis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma y también diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto60 de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I), en la forma presentada o en forma de sus ácidos o bases, o en
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Esquema de reacción 4
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Reacción de Buchwald del compuesto amina de fórmula (X) con el compuesto de 4-cloropirimidina de fórmula (VII), seguida por reacción de amidación intramolecular (reactivos: anhídrido trifluoroacético y una base como diisopropiletilamina).
v) Si U~V representa CR7=N (por ejemplo CH=N), se puede emplear el siguiente proceso en 3 etapas para la formación del compuesto de fórmula (IX) a partir del compuesto de 4-cloropirimidina de fórmula (VII)
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10 Reacción de Buchwald del compuesto amina de fórmula (XII) con el compuesto de 4-cloropirimidina de fórmula (VII). A continuación, el grupo nitro del compuesto de fórmula (XIII) se reduce y el producto (XIV) se somete a reacción con un derivado de ácido fórmico (por ejemplo ortoformiato de trietilo) para obtener el compuesto de fórmula (IX) donde U~V representa CR7=N (CH=N).
vi) Si U~V representa C(=O)-O se pueden emplear un proceso en 2 etapas para la formación del 15 compuesto de fórmula (IX) a partir del compuesto de 4-cloropirimidina de fórmula (VII)
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Reacción de Buchwald del compuesto amina de fórmula (XV) con el compuesto de 4-cloropirimidina de fórmula (VII), seguida por reacción con un equivalente de fosgeno, como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), para obtener un 20 compuesto de fórmula (IX) donde U~V representa C(=O)-O.
vii) Síntesis del compuesto buscado de fórmula (XVIII) mediante segmentación ácida o básica por éster del compuesto de fórmula (XVII)
25
Esquema de reacción 7
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viii) Oxidación del compuesto tioéter de fórmula (XIX) para obtener el sulfóxido (XX) correspondiente
Esquema de reacción 8
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ix) Oxidación del compuesto tioéter de fórmula (XIX) para obtener la sulfona correspondiente (XXI)
Esquema de reacción 9
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x) Reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula (VIII) para formar un 10 compuesto de fórmula (XXIII) donde U~V representa CR7R8-CR7R8 (por ejemplo CH2-CH2)
Esquema de reacción 10
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A no ser que se especifique otra cosa, los grupos Rx en las fórmulas generales de los compuestos utilizados o sometidos a reacción en los métodos arriba mencionados se definen de la siguiente manera: Rx es alquilo(C1
15 C6), preferiblemente metilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención se especifican en la siguiente tabla, sin limitar la invención a los mismos.
En las tablas se utilizan las siguientes abreviaturas: Me = metilo, Et = etilo, sitio = sitio de unión del grupo LCO2R3 (tabla 1) o el grupo OCH2COR4 (tabla 2).
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Tabla 2:
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promotores de la penetración en la piel, son preparaciones adecuadas para la administración percutánea. Las formas de preparación que son adecuadas para la administración vía rectal, transmucosal, parenteral, oral o percutánea pueden suministrar los compuestos de acuerdo con la invención de estructura general (I) según una liberación retardada.
5 La preparación de los medicamentos y composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se realiza utilizando agentes, equipos, métodos y procedimientos bien conocidos del estado anterior de la técnica de la formulación farmacéutica, tal como se describe, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Ed.
A.R. Gennaro, edición 17, Mack Publishing Company, Easton PD (1985), en particular parte 8, capítulos 76 a
93.
10 Así, por ejemplo, para una formulación sólida tal como una tableta, el principio activo del medicamento, es decir, un compuesto de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B)
o (I-B-1) derivada de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se granula con un soporte farmacéutico, por ejemplo ingredientes para tabletas convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas farmacéuticamente aceptables, y 15 agentes diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una distribución homogénea. Aquí se entiende que una distribución homogénea significa que el principio activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de modo que la composición se puede dividir fácilmente en formas de dosificación de unidad simple con una eficacia idéntica, tales como tabletas, píldoras o cápsulas. La
20 composición sólida se divide después en formas de dosificación de unidades simples. Las tabletas o píldoras del medicamento de acuerdo con la invención o de las composiciones de acuerdo con la invención también se pueden revestir o componer de otro modo para obtener una forma de dosificación de liberación retardada. Agentes de revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
25 La cantidad de principio activo a administrar al paciente varía y depende del peso, la edad y el historial médico del paciente, y del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Convencionalmente se administran de 0,01 a 500 mg/kg, en particular de 0,05 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal de al menos un compuesto de acuerdo con la invención de estructura general de fórmula (I) o de una subestructura de fórmula (I-A), (I-A-1), (I-B) o (I-B-1) derivada de la fórmula (I).
30 En las descripciones de los experimentos se utilizan las siguientes abreviaturas:
eq. = equivalente; calc. = calculado; BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; BOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio; CDI = carbonildiimidazol; dba = dibencilideno-acetona; DMAP = N,N-dimetilpiridin-4-amina; DME = 1 ,2-dimetoxietano; DMF = Ν,Ν-dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetilo; EDCl = clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, h. = hallado; d = día; HATU = 35 (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio); HOBt = hidroxibenzotriazol; h = hora; min = minuto; MMPP = monoperoxiftalato hexahidrato de magnesio; NMP = Nmetil-2-pirrolidono; Rt = tiempo de retención; TBTU = tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol1-il)uronio; tBuXFos = 2-di-terc-butilfosfino-2,4,6-triisopropil-1,1-bifenilo; terc = terciario; THF = tetrahidrofurano; TOFMS = espectrómetro de masas de tiempo de vuelo; ES-MS = espectrometría de masas por electroespray
40 (ES-MS); APCI = ionización química de presión atmosférica.
Se utilizaron los siguientes métodos analíticos de HPLC/MS:
Método 1:
Columna: Ascentis Express C18, 2,7 µm, 3 cm x 2,1 mm; temperatura de columna: 30ºC; volumen de inyección: 1 µl; sistema de tiempo muerto: 0,2 min.
45 Detección: MM-ES + APCI + DAD (254 nm). Fase móvil A: agua / 0,1% ácido fórmico. Fase móvil B: metanol / 0,1% ácido fórmico. Gradiente:
Tiempo en min
% A % B Caudal en ml/min
1,0
95 9 0,8
4,0
0 100 0,8
5,0
0 100 0,8
6,0
95 5 0,8
6,5
95 5 0,8
50 Método 2: Hardware: sistema Agilent 1290 Infinity UHPLC-TOF acoplado; UV: 190 -400 nm. Columna: Agilent Zorbax SB-C18, HD Resolución Rápida, 1,8 µm; temperatura de columna: 80ºC. -31
imagen34
1d) 2-(1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acetato de metilo
Al compuesto de cloro de 1c) (388 mg, 1,39 mmol) y 2-(indolin-5-il)acetato de metilo (242 mg, 1,27 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) bajo argón se añadió carbonato de cesio (391 mg, 1,27 mmol), BINAP (48 mg, 0,08 mmol) y acetato de paladio (II). La mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante 1 hora y después se purificó
5 mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60; ciclohexano/acetato de etilo 3:1]. Sólido amarillo pálido. Rendimiento: 146 mg (26% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 3,7 min, m/z: [M+H]+ = 434,2 13C-NMR (101 MHz, CDCl3,  ppm): 22,2, 28,5, 31,1, 34,2, 40,7, 50,6, 52,0, 56,2, 110,0, 112,8, 115,5, 115,8, 116,0, 116,3, 124,5, 125,6, 127,8, 128,1, 132,1, 143,3, 149,5, 151,0, 153,5, 157,4, 172,3.
10 1e) Ácido 2-(1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acético
Una solución de hidróxido de sodio 1N (1,08 ml, 1,08 mmol) se añadió a una suspensión del metil éster 1d) (146 mg, 0,34 mmol) en metanol (5 ml) y 1,4-dioxano (5 ml) y la mezcla se agitó a 95ºC (temperatura de aceite) durante 20 minutos. Después se añadió ácido clorhídrico 1N (1,35 ml) y la mezcla se concentró en un rotavapor. El sólido precipitado de este modo se filtró, se lavó con agua (3 x 2 ml) y se secó en vacío. Sólido incoloro.
15 Rendimiento: 123 mg (86% del valor teórico). Intervalo de fusión: 195 -200ºC.
LC-MS (método 1): Rt = 3,5 min, m/z: [M+H]+ = 420,3 13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 21,5, 27,9, 30,2, 33,9, 40,2, 49,9, 56,0, 113,5, 114,4, 114,6, 115,3, 115,4, 124,0, 125,7, 127,5, 128,4, 131,2, 131,3, 132,0, 142,7, 148,7, 148,8, 150,0, 152,5, 156,9, 159,7, 159,8, 172,9, 174,4.
20 Ejemplo de síntesis nº 2: ácido 2-(1-(2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin5-il)acético (compuesto nº 1-03)
2a) 2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Síntesis análoga a las instrucciones 1a) a partir de 4-metoxibenzonitrilo (5,00 g, 37,60 mmol) y adiponitrilo (4,82 ml, 4,59 g, 42,40 mmol). Se obtuvo el compuesto buscado en forma de un beige sólido. Rendimiento: 5,68 g 25 (63% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 2,5 min, m/z: [M+H]+ = 242,3 13C-NMR (101 MHz, CDCI3,  ppm): 21,0, 26,8, 33,7, 55,1, 112,8, 113,3, 128,9, 131,1, 159,9, 160,5, 161,7, 171,1.
2b) 2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-3H-ciclopenta[d]pirimidin-4(5H)-ona
30 El compuesto buscado se preparó análogamente a las instrucciones 1b) a partir de 2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (5,65 g, 23,41 mmol). Sólido amarillo. Rendimiento: 3,21 g (57% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 3,15 min, m/z: [M+H]+ = 243,2 13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 20,7, 27,0, 34,4, 55,4, 113,9, 121,3, 124,6, 129,3, 156,2, 160,9, 161,7,35 169,2.
2c) 4-cloro-2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
La pirimidona de 2b) (3,21 g, 13,25 mmol) y oxicloruro de fósforo (17 ml, 28,36 g, 188,0 mmol) se agitaron a 100ºC (temperatura de baño de aceite) durante 2 horas. Después se añadió agua helada (300 ml) en porciones a la mezcla de reacción, bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se extrajo con cloruro de
40 metileno y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron mediante evaporación en vacío. Sólido marrón. Rendimiento: 3,07 g (89% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 4,05 min, m/z: [M+H]+ = 261,2 13C-NMR (101 MHz, CDCl3,  ppm): 21,4, 28,8, 34,6, 55,4, 113,9, 128,4, 130,2, 130,8, 157,5, 162,3, 163,4, 175,8.
45 2d) 2-(1-(2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acetato de metilo
El compuesto buscado se preparó de forma análoga a las instrucciones 1d) a partir de 4-cloro-2-(4-metoxifenil)6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (203 mg, 0,78 mmol) y 2-(indolin-5-il)acetato de metilo (150 mg, 0,78 mmol). Sólido beige. Rendimiento: 275 mg (85% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 3,5 min, m/z: [M+H]+ = 416,3 50 13C-NMR (101 MHz, CDCI3,  ppm): 22,1, 28,5, 31,0, 34,4, 40,7, 50,5, 52,0, 55,3, 113,7, 114,9, 116,2, 125,4, 127,3, 128,0, 129,7, 130,9, 131,9, 143,6, 157,4, 161,3, 162,0, 172,4, 174,6.
2e) Ácido 2-(1-(2-(4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acético
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7a) Ácido 3-(carboximetil)-4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-ilamino)benzoico
En primer lugar se agitó 2-oxoindolin-5-carboxilato de metilo (1,14 g, 5,96 mmol) en una disolución de hidróxido de sodio 5N (5,96 ml, 29,81 mmol) a 100ºC durante 4 horas. Se formó una suspensión amarilla. Después de enfriar, se añadió hielo seco y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró en vacío. El sólido amarillo 5 pálido (2,92 g) resultante, que incluía la sal disódica y bicarbonato de sodio, se sometió a reacción adicional directamente. Para ello se añadieron 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidina (694 mg, 2,56 mmol), BINAP (112 mg, 0,18 mmol), acetato de paladio (II) (40 mg, 0,18 mmol) y carbonato de cesio (1,67 g, 5,12 mmol) a la sal disódica (1,61 g) en DMSO anhidro (4 ml) y la mezcla se agitó a 130ºC (temperatura de baño de aceite) durante 5 horas. Después se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1N (45 ml) y dietil 10 éter (20 ml) a la mezcla de reacción. La fase acuosa se separó, se lavó con dietil éter (3 x 5 ml) y acetato de etilo (2 x 5 ml) y se acidificó (pH 4) con ácido clorhídrico 1N, tras lo cual precipitó un sólido. La mezcla se extrajo con THF (4 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron mediante evaporación en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60; acetato de etilo/metanol 1:0, 5:1, 0:1, en cada caso con un 0,5% de ácido acético]. Sólido amarillo.
15 Rendimiento: 447 mg (41% del valor teórico). Punto de fusión por encima de 260ºC.
LC-MS (método 1): Rt = 3,8 min, m/z: [M+H]+ = 430,2. 13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 21,1, 21,3, 27,1, 33,6, 43,5, 116,8, 118,7, 121,1, 126,7, 127,6, 128,1,128,4, 130,7, 131,8, 143,1, 156,0, 157,3, 157,7, 158,0, 172,0. Señales NMR muy ensanchadas. Únicamente se exponen las señales identificadas con mucha claridad.
20 7b) Ácido 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-oxoindolin-5-carboxílico
A una suspensión del ácido de 7a) (400 mg, 0,93 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió una base de Hünig (0,95 ml, 5,59 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,80 ml, 5,67 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió agua (80 ml) a la solución transparente formada. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
25 en columna [gel de sílice 60; acetato de etilo/ácido acético 200:1]. Sólido de color beige. Rendimiento: 114 mg (30% del valor teórico).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 21,9, 29,0, 34,0, 35,3, 111,1, 125,6, 125,7, 125,7, 128,0, 128,3, 128,6, 129,5, 132,3, 141,0, 145,8, 150,9, 158,0, 167,0, 173,1, 179,6.
Ejemplo de síntesis nº 8: ácido 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-1H30 indazol-5-carboxílico (compuesto nº 1-73)
En primer lugar se añadió carbonato de cesio (652 mg, 2 mmol), BINAP (44 mg, 0,07 mmol) y acetato de paladio
(II) (16 mg, 0,07 mmol) a 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (271 mg, 1 mmol) y ácido 1H-indazol-5-carboxílico (162 mg, 1 mmol) en DMF seca (2 ml) bajo argón, y la mezcla se agitó a 140ºC durante 1 hora. Después se añadieron agua, una disolución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo a
35 la mezcla de reacción, precipitando un sólido, que se filtró y se lavó con agua (2 x 5 ml). El sólido se disolvió en una mezcla de DMSO, agua y metanol (1:1:1, 600 ml) bajo calentamiento, y después precipitó por concentración en vacío. Sólido gris pálido. Rendimiento: 40 mg (10% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 4,5 min, m/z: [M+H]+ = 397,2.
Ejemplo de síntesis nº 9: ácido 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-1H40 indol-5-carboxílico (compuesto nº 1-70)
9a) 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
En primer lugar se añadieron 1H-indol-5-carboxilato de metilo (310 mg, 1,77 mmol), yoduro de cobre (I) (55 mg, 0,29 mmol) y carbonato de cesio (720 mg, 2,21 mmol) a 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidina (400 mg, 1,48 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se agitó a 150ºC durante 40 minutos.
45 El disolvente se destiló en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60; cloruro de metileno]. Sólido de color beige. Rendimiento: 482 mg (80% del valor teórico).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 22,8, 30,8, 34,6, 52,0, 107,6, 115,0, 120,2, 123,5, 124,2, 124,9, 126,7, 127,6, 128,1, 129,6, 134,3, 138,3, 141,4, 154,5, 159,0, 167,6, 178,5.
9b) Ácido 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-1H-indol-5-carboxílico
50 Una solución de hidróxido de litio 0,5N (5,0 ml, 2,5 mmol) se añadió al éster de 9a) (480 mg, 1,17 mmol) en metanol (5 ml) y THF (25 ml) y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2 horas. Para el procesamiento, la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1N (2,5 ml, 2,5 mmol) y se concentró a aproximadamente 5 ml. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se recristalizó en dioxano. Sólido blanco. Rendimiento: 298 mg (64% del valor teórico). Punto de fusión por encima de 265ºC.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 22,1, 29,7, 34,0, 107,2, 114,4, 121,5, 123,0, 124,4, 124,7, 127,9, 128,3, 128,6, 129,3, 132,2, 137,4, 141,2, 153,8, 157,6, 167,7, 178,6.
Ejemplo de síntesis nº 10: ácido 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)indolin-5-carboxílico (compuesto nº 1-72)
5 10a) 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[dlpirimidin-4-il)indolin-5-carboxilato de metilo
El compuesto buscado se preparó análogamente a las instrucciones 1d) a partir de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (400 mg, 1,48 mmol) e indolin-5-carboxilato de metilo (314 mg, 1,77 mmol). Sólido amarillo. Rendimiento: 207 mg (34% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 4,4 min, m/z: [M+H]+ = 412,2.
10 10b) Ácido 1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-5-carboxílico
Una solución de hidróxido de litio 0,5M (2 ml, 1,00 mmol) se añadió al éster 10a) (207 mg, 0,50 mmol) en THF (8 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1 día. La solución se filtro sobre Celite®, se añadió ácido clorhídrico 0,5N (2 ml) y la mezcla se concentró a 4 ml en vacío. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y metanol y se secó en vacío. Sólido amarillo. Rendimiento: 177 mg (89% del valor teórico). Punto de fusión por encima
15 de 260ºC.
LC-MS (método 1): Rt = 4,1 min, m/z: [M+H]+ = 391,2. 13C-NMR (101 MHz, THF-d8,  ppm): 22,7, 28,4, 31,6, 34,8, 51,5, 116,0, 117,0, 125,0, 126,6, 127,7, 128,1, 130,3, 132,5, 132,9, 144,1, 149,0, 157,8, 158,5, 167,2, 176,3.
Ejemplo de síntesis nº 11: ácido 2-(1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-cicIopenta[d]-pirimidin-4-il)-220 oxoindolin-5-il)acético (compuesto nº 1-64)
11a) 2-oxo-2-(2-oxoindolin-5-il)acetato de metilo
A una solución amarilla de cloruro de aluminio (14,77 g, 110,75 mmol) y 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (3,06 ml, 4,07 g, 33,22 mmol) en 1,2-dicloroetano (38 ml) se le añadió indolin-2-ona (2,95 g, 22,15 mmol) bajo argón y bajo enfriamiento con un baño de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
25 minutos, se enfrió y se vertió sobre agua helada (500 ml) (formación de gas). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se secó en vacío. Sólido beige. Rendimiento: 3,86 g (79% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 2,5 min, m/z: [M+H]+ = 220,2. 13C-NMR (101 MHz, DMSO,  ppm): 35,3, 52,8, 109,4, 125,0, 125,5, 126,9, 131,6, 150,7, 164,8, 176,7, 185,4.
11b) 2-(2-oxoindolin-5-il)acetato de metilo
30 A una suspensión de éster metílico de ácido 2-oxo-2-(2-oxoindolin-5-il)acético (8,97 g, 40,55 mmol) y ácido trifluoroacético (10 ml, 14,80 g) bajo argón se le añadió paladio sobre carbono vegetal. Después, la suspensión se hidrogenó a 50ºC y con una presión de hidrógeno de 6 bar durante 4 horas. El paladio se filtró y el licor madre se evaporó hasta sequedad en vacío. Sólido incoloro. Rendimiento: 5,76 g (69% del valor teórico).
LC-MS (método 1): Rt = 2,55 min, m/z: [M+H]+ = 206,2. 35 13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 35,7, 39,7, 51,6, 108,8, 125,3, 125,9, 127,0, 128,3, 142,5, 171,9, 176,3.
11c) Sal disódica de ácido 2,2'-(4-amino-1,3-fenilen)diacético
El metil éster de las instrucciones 11b) (2,50 g, 12,18 mmol) se agitó en una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5N (12,18 ml, 60,91 mmol) a 100ºC durante 4 horas. La solución de color naranja se enfrió, se añadió hielo seco y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El residuo se concentró mediante evaporación en vacío.
40 Se obtuvieron 6,15 g de un sólido amarillo, que comprende la sal disódica del compuesto buscado y bicarbonato de sodio.
LC-MS (método 1): Rt = 0,35 min, m/z: [M+H]+ = 210,2.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 44,0, 44,9, 114,3, 123,7, 126,5, 127,2, 131,0, 144,6, 175,2, 175,8.
11d) Ácido 2,2'-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-fenilen)diacético
45 En primer lugar se agitó a 130ºC (temperatura de baño de aceite), bajo argón durante 1,5 horas, 4-cloro-2-(5clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (437 mg, 1,61 mmol), la amina de 11c) (1,22 g), BINAP (70 mg, 0,11 mmol), acetato de paladio (II) (25 mg, 0,11 mmol) y carbonato de cesio (1,05 g, 3,22 mmol) en DMSO anhidro (4,5 ml). Después se añadió a la mezcla de reacción una disolución de hidróxido de sodio 1N (30 ml) y dietil éter (15 ml). La fase acuosa se separó, se lavó con dietil éter (3 x 5 ml) y acetato de etilo (2 x 5
50 ml) y se acidificó (pH 4) con ácido clorhídrico 1N, precipitando un sólido. La fase acuosa se extrajo con THF (4 x 10 ml) y los extractos de THF combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [gel de sílice 60; THF/ciclohexano 1:2, después 1:1, en cada caso con un 0,5% de ácido acético]. Sólido amarillo. Rendimiento: 178 mg (25% del valor teórico).
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precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 2 ml) y ciclohexano (2 x 2 ml) y se secó en vacío. Sólido amarillo pálido. Rendimiento: 99 mg (67% del valor teórico). Intervalo de fusión 121 -125ºC.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 21,7, 22,2, 25,3, 28,5, 32,1, 40,2, 52,0, 56,2, 112,6, 114,1, 116,5, 121,0, 125,7, 127,1, 127,4, 127,7, 128,6, 131,1, 132,2, 143,8, 156,0, 157,6, 160,7, 166,2, 173,0.
5 Ejemplo de síntesis nº 20: ácido 2-(1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)indolin-4-iloxi)acético (compuesto nº 1-76)
20a) 2-(1-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-4-iloxi)acetato de etilo
En primer lugar se agitó 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (5,00 g, 26,45 mmol), 2-(indolin-4iloxi)acetato de etilo (6,15 g, 27,78 mmol) y base de Hünig (9,0 ml) en NMP (50 ml) a lo largo de la noche a
10 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo (200 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró con metanol y hexano. El sólido precipitado se filtró, se lavó con hexano y se secó en vacío. Sólido beige. Rendimiento: 7,1 g (72% del valor teórico).
LC-MS (método 2): Rt = 0,83 min, m/z: [M+H]+ = 374,1.
15 20b) 2-(1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-4-iloxi)acetato de etilo
Cuatro tubos de vidrio se cargaron bajo atmósfera de nitrógeno en cada caso con el producto de 20a) (349 mg, 0,94 mmol), ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico (261 mg, 1,40 mmol), una disolución de carbonato de sodio 2N (2,3 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (33 mg, 29 µmol) en 1,2-dimetoximetano (16 ml). Los tubos se sellaron y después se irradiaron con microondas durante 2 horas a 120ºC. Luego se añadió agua (120 ml) y la
20 mezcla se filtró a través de un tampón de Celite® y se extrajo con diclorometano (3 x 90 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió [gel de sílice 60; diclorometano/dietil éter 25:1]. Rendimiento: 500 mg (28% del valor teórico).
LC-MS (método 2): Rt = 0,87 min, m/z: [M+H]+ = 480,1.
20c) Ácido 2-(1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-4-iloxi)acético
25 A una suspensión del producto de 20b) (500 mg, 1,04 mmol) en THF (8 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (48 mg, 2,08 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después se añadió agua (30 ml) y el pH se ajustó a 1-2 con una disolución de clorhidrato 1N. La mezcla se extrajo con diclorometano/THF (4:1) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se trituró con dietil éter y etano, se filtraron, se lavaron con éter y se
30 secaron en vacío. Sólido incoloro. Rendimiento: 500 mg (76% del valor teórico).
LC-MS (método 2): Rt = 0,69 min, m/z: [M+H]+ = 452,1.
Ejemplo de síntesis nº 21: ácido 2-(1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin5-il)acético (compuesto nº 1-20)
21a) 2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-ol
35 En primer lugar se añadió base de Hünig (0,515 ml, 392 mg, 3,03 mmol) y 5-clorotiofen-2-carboximidamida (500 mg, 2,53 mmol) a 4-oxotetrahidrotiofen-3-carboxilato de metilo (810 mg, 5,06 mmol) en n-propanol (2 ml) y la mezcla se irradió con microondas en un tubo sellado a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con un baño de hielo. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo (3 ml) y dietil éter (3 ml). Sólido beige. Rendimiento:
40 50% del valor teórico.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 3,9 (2H, d, J = 2,8), 4,1 (2H, d, J = 3,2), 7,2 (1 H, d, J = 4,4), 8,0 (1 H, d, J = 3,6).
21b) 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina
Una mezcla consistente en el tioéter de 21a) (321 mg, 1,18 mmol) y oxifloruro de fósforo (2,2 ml, 3,69 g, 23,7
45 mmol) se calentó durante 2 horas a 95ºC. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y después se extinguió lentamente con agua (15 ml). Luego se añadió diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Sólido naranja.
Rendimiento: 312 mg (92% del valor teórico). Intervalo de fusión: 150-152ºC. 50 13C-NMR (101 MHz, CDCl3,  ppm): 33,5, 38,8, 127,6, 127,7, 129,4, 135,5, 139,5, 157,7, 160,1, 172,0.
21c) 2-(1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acetato de metilo
imagen42
El producto de 24b) (449,2 mg, 1,08 mmol) se sometió a reacción con ácido m-cloroperoxibenzoico (77%, 323,2 mg, 1,44 mmol) de forma análoga a la descrita para el ejemplo de síntesis nº 23, con la diferencia de que el producto crudo se purificó mediante cromatografía [gel de sílice 60; THF/ácido acético 1000:1]. Sólido amarillo. Rendimiento: 57 mg (12% del valor teórico).
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,0, 40,3, 50,2, 55,2, 56,2, 107,8, 110,1, 110,2, 116,6, 125,8, 126,0, 126,1, 127,7, 130,0, 131,2, 131,2, 132,6, 141,7, 156,0, 157,6, 161,3, 165,4, 168,3, 172,9.
Ejemplo de síntesis nº 25: ácido 2-(1-(2-(3-fIuor-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acético (compuesto nº 1-10)
25a) 2-(1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acetato de metilo Sólido beige. LC-MS (método 1): Rt = 4,15 min, m/z: [M+H]+ = 452,2
13C-NMR (101 MHz, CDCl3,  ppm): 28,7, 34,7, 38,4, 40,6, 51,0, 52,0, 56,2, 112,6, 112,7, 112,7, 115,8, 116,0, 116,0, 124,5, 125,7, 127,9, 131,0, 132,1, 143,2, 149,6, 149,7, 151,0, 153,4, 157,9, 161,7, 161,7, 171,5, 172,3. 25b) Ácido 2-(1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acético Sólido amarillo. LC-MS (método 1): Rt = 4,00 min, m/z: [M+H]+ = 438,2.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,1, 33,7, 37,4, 40,1, 50,1, 56,1, 112,6, 113,6, 114,6, 114,8, 115,8, 124,3, 125,8, 127,5, 129,0, 130,3, 130,4, 132,2, 142,5, 149,0, 149,2, 150,1, 152,5, 157,4, 160,1, 160,2, 170,9, 172,9.
25c) Ácido 2-(1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5il)acético
Sólido amarillo. Intervalo de fusión: 192-195ºC.
LC-MS (método 1): Rt = 3,65 min, m/z: [M+H]+ = 470,2. 13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,1, 40,1, 50,4, 54,8, 55,2, 56,1, 56,5, 108,0, 113,7, 114,6, 114,8, 116,1, 124,5, 124,5, 125,9, 127,6, 129,6, 129,9, 130,0, 132,6, 141,9, 149,4, 149,5, 150,1, 152,5, 156,4, 160,4, 160,5, 161,6, 172,8.
Ejemplo de síntesis nº 26: Ácido 2-(1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acético (compuesto nº 1-11)
26a) 2-(1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acetato de metilo Sólido incoloro. LC-MS (método 1): Rt = 4,25 min, m/z: [M+H]+ = 468,2.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,0, 33,7, 37,4, 39,6, 50,1, 51,6, 56,3, 112,5, 112,6, 115,9, 121,1, 125,7, 127,4, 127,8, 128,2, 128,9, 130,6, 132,4, 142,7, 156,3, 157,4, 159,9, 170,8, 171,8. 26b) Ácido 2-(1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acético Sólido amarillo. LC-MS (método 1): Rt = 4,15 min, m/z: [M+H]+ = 454,2.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,1, 33,8, 37,4, 40,1, 50,1, 56,3, 112,5, 112,6, 115,9, 121,1, 125,7, 127,4, 127,7, 128,9, 129,0, 130,6, 132,2, 142,5, 156,2, 157,4, 159,9, 170,8, 172,9.
26c) Ácido 2-(1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5il)acético
Sólido amarillo. Intervalo de fusión: 245-247ºC. LC-MS (método 1): Rt = 3,75 min, m/z: [M+H]+ = 486,1.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,1, 40,1, 50,4, 55,2, 56,3, 56,5, 108,0, 112,8, 116,2, 121,2, 125,9, 127,5, 127,9, 129,0, 129,6, 130,3, 132,6, 141,9, 156,4, 156,6, 160,3, 161,6, 172,8.
Ejemplo de síntesis nº 27: Ácido 2-(1-(2-(4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-il)2,3-dihidro-1H-indol-5-il)acético (compuesto nº 1-12)
27a) 2-(1-(2-(4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acetato de metilo Sólido incoloro. LC-MS (método 1): Rt = 4,05 min, m/z: [M+H]+ = 434,2
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,1, 33,8, 37,5, 39,6, 50,1, 51,6, 55,2, 112,1, 113,9, 115,9, 125,7, 127,7, 128,0, 129,3, 129,8, 132,3, 142,8, 157,4, 161,2, 170,8, 171,8. 27b) Ácido 2-(1-(2-(4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acético Sólido amarillo. LC-MS (método 1): Rt = 3,9 min, m/z: [M+H]+ = 420,2.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,1, 33,8, 37,5, 40,2, 50,1, 55,2, 112,0, 113,9, 115,8, 125,7, 127,5, 128,8, 129,3, 129,8, 132,1, 142,6, 157,4, 161,2, 170,8, 172,9.
27c) Ácido 2-(1-(2-(4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5il)acético
5 Sólido amarillo. Intervalo de fusión: 239-243ºC. LC-MS (método 1): Rt = 3,65 min, m/z: [M+H]+ = 452,2.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 28,1, 40,2, 50,3, 55,2, 55,3, 56,5, 107,5, 114,0, 116,1, 125,9, 127,7, 129,4, 129,4, 129,4, 132,5, 142,0, 156,4, 161,5, 161,5, 161,6, 172,8.
Ejemplo de síntesis nº 28: 2-((1-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-il)2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (compuesto nº 2-17)
10 28a) 2-(1-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-4-iloxi)-N,N-dimetilacetamida
El producto se obtuvo a partir de 2-(indolin-4-iloxi)-N,N-dimetilacetamida (200 mg, 0,908 mmol) y 4-cloro-2-(5fluorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (248 mg, 0,908 mmol) de forma análoga al procedimiento 21c). Sólido beige. Rendimiento: 241 mg (58% del valor teórico). Intervalo de fusión: 189-196ºC.
13C-NMR (101 MHz, CDCl3,  ppm): 25,8, 34,3, 35,4, 36,0, 37,7, 50,6, 66,4, 107,1 , 110,3, 110,4, 110,5, 113,1, 15 119,6, 125,6, 125,7, 128,3, 132,0, 145,4, 155,0, 157,6, 157,8, 165,5, 167,6, 168,4, 171,0.
28b) 2-((1-(2-(5-fluoro-tiofen-2-il)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi)N,N-dimetilacetamida
A una solución del producto de 28a) (233 mg, 0,51 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido mcloroperoxibenzoico (77%, 362 mg, 1,62 mmol) en diclorometano (15 ml) bajo enfriamiento en baño de hielo a 20 lo largo de 15 minutos, y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Después se añadió más ácido m-cloroperoxibenzoico (77%, 114 mg, 0,51 mmol) en diclorometano (10 ml) y la agitación continuó durante 4 horas. La mezcla se extinguió con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
25 [gel de sílice 60; acetato de etilo]. Sólido amarillo. Rendimiento: 95 mg (38% del valor teórico). Intervalo de fusión: 241-244ºC.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 25,3, 34,9, 35,5, 50,4, 55,2, 56,2, 65,9, 107,1, 107,9, 110,0, 110,2, 119,5, 126,0, 127,9, 131,1, 131,2, 144,3, 154,5, 156,1, 157,6, 161,4, 165,4, 167,0, 168,3.
Compuesto nº 2-08: 2-((1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro30 1H-indol-4-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 29)
Preparada de forma análoga al ejemplo de síntesis nº 28 en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 105 mg (46% del valor teórico). Intervalo de fusión: 260-262ºC.
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 25,4, 34,9, 35,5, 50,6, 55,1, 56,3, 56,4, 65,9, 106,9, 108,2, 109,7, 112,7, 119,5, 121,2, 127,7, 127,8, 129,0, 130,2, 144,5, 154,7, 156,5, 156,6, 160,2, 161,7, 167,0.
35 Ejemplo de síntesis nº 30: 2-((1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-il)2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (compuesto nº 2-10)
30a) 2-(1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-4-iloxi)-N,N-dimetilacetamida
Sólido beige. Rendimiento: 307 mg (70% del valor teórico). Intervalo de fusión: 98-105ºC.
13C-NMR (101 MHz, CDCl3,  ppm): 25,8, 34,6, 35,6, 36,5, 38,3, 51,3, 56,2, 67,4, 105,8, 109,9, 110,0, 112,7, 40 112,9, 115,8, 116,0, 119,2, 124,4, 124,5, 128,3, 131,0, 145,7, 149,5, 149,6, 151,0, 153,4, 154,5, 158,0, 1671,7, 167,7, 171,6.
30b) 2-((1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxiN,N-dimetilacetamida
Sólido amarillo. Rendimiento: 108 mg (36% del valor teórico). Intervalo de fusión: 231-233ºC.
45 13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6,  ppm): 25,4, 34,9, 35,5, 50,6, 55,1, 56,1, 56,4, 65,9, 106,9, 108,2, 109,7, 113,7, 114,6, 114,8, 119,5, 124,5, 127,8, 129,9, 144,5, 149,4, 149,5, 150,0, 152,4, 154,6, 156,5, 160,4, 161,6, 167,0.
Ejemplo de síntesis nº 31: 2-((1-(2-(4-metoxifenil-6,6-dioxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d|pirimidin-4-il)-2,3dihidro-1H-indol-4-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (Compuesto nº 2-02)
31a) 2-(1-(2-(4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-4-iloxi)-N,N-dimetilacetamida
50 Sólido naranja. Rendimiento: 286 mg (58% del valor teórico). Intervalo de fusión: 195-200ºC.
imagen43
imagen44
2H), 4,37 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,19-4,25 (m, 3H), 3,98 (d, 1H, J = 13,28 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 7,72 Hz), 3,143,07 (m, 2H), 2,22 (m, 2H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de síntesis nº 42: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4il)indolin-6-il)oxi)-N-etilacetamida (Compuesto nº 2-55)
5 42a) 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acetato de etilo
Preparado a partir de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (8,0 g, 27,77 mmol) y 2(indolin-6-iloxi)acetato de etilo (6,13 g, 27,77 mmol) de forma análoga al procedimiento 21c). Sólido amarillo claro. Rendimiento: 9,5 g (72% del valor teórico).
42b) Ácido 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acético
10 El éster etílico 42a) (9,2 g, 19,45 mmol) se sometió a reacción con una disolución de hidróxido de sodio 1N (58,3 ml) durante 1 hora a 95ºC en una mezcla de 1,4-dioxano y etanol (1:1, 300 ml). Sólido marrón oscuro (9,0 g), que se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
42c) Ácido 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acético
A una solución de 42b) (1,5 g, 3,37 mmol) en THF seco (600 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
15 (1,73 g, 7,75 mmol) en THF anhidro por porciones a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se vertió sobre una disolución saturada de sulfito de sodio (300 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna [diclorometano/ metanol = 50:1 con un 0,5% de ácido acético]. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 3,2 g (66 % del valor teórico).
20 42d) 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N-etilacetamida
Preparada a partir de 42c) (0,20 g, 0,42 mmol) y etilamina (0,09 g, 0,84 mmol) de forma análoga al procedimiento para el ejemplo de síntesis nº 35. Sólido amarillo. Rendimiento: 0,04 g (19% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,02 (bt, 1H, J = 8,0 Hz), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,23-7,18 m, 2H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,2 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,34 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 3,17-3,06 (m, 4H), 1,02
25 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
Compuesto nº 2-123: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona (ejemplo de síntesis nº 43)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 85 mg (37% del valor teórico).
30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,72 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,6 (dd, 1H, J = 2,16 y 8,28 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J = 7,88 Hz), 3,41-3,4 (m, 4H), 3,07 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,25-2,20 (m, 4H), 2,13 (s, 3H).
Compuesto nº 2-54: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N-isopropilacetamida (ejemplo de síntesis nº 44)
35 Sólido amarillo. Rendimiento: 0,11 g (50% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,79-7,73 (m, 3H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H, J = 2,08 y 8,2 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,35 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,08 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 1 ,08 (d, 6H, J = 6,56 Hz).
Compuesto nº 2-56: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)40 N-ciclopropil-N-metilacetamida (ejemplo de síntesis nº 45)
Sólido blanco. Rendimiento: 85 mg (38% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,71 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 1,96 y 8,16 Hz), 4,93 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, 8,08 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 8,28 Hz), 2,78-2,7 (m, 4H), 0,74-0,68 (m, 4H).
45 Compuesto nº 2-57: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N-(ciclopropilmetil)-N-metilacetamida (ejemplo de síntesis nº 46)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 65 mg (28% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 a 100ºC,  ppm): 7,75 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,18-7,16 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 4,0 y 8,0 Hz), 4,77 (s, 4H), 4,5 (s, 2H), 4,34 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,22 (d, 2H, J = 8,0 Hz),
50 3,11 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,0 (s, 3H), 0,96 (bs, 1H), 0,44 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 0,2 (d, 2H, J = 4,0 Hz).
imagen45
Compuesto nº 2-52: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-dlpirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N-(2-hidroxietil)acetamida (ejemplo de síntesis nº 55)
Al ácido carboxílico 42c) (0,20 g, 0,42 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (0,19 g, 0,50 mmol), diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,67 mmol) y 2-aminoetanol (0,04 g, 0,67 mmol). La mezcla resultante se agitó a 5 temperatura ambiente durante 16 horas, después se vertió sobre agua y hielo (10 ml) y se agitó durante otros 15 minutos. Un precipitado se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna [diclorometano/metanol = 1:50]. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,09 g (40% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,95 (bs, 1 H), 7,73 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 6,28 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,70 (t, 1H, J = 5,36 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,35 (t, 2H, J = 7,96 Hz), 3,45-3,4 10 (m, 2H, 3,23-3,19 (m, 2H), 3,1-3,06 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos se obtuvieron a partir de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina en dos etapas químicas, que comprenden una reacción de Buchwald y una oxidación con ácido mcloroperoxibenzoico de forma análoga a los procedimientos 21c) y 42c), respectivamente.
Compuesto nº 3-1: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-615 il)oxi)acetonitrilo (ejemplo de síntesis nº 56)
Sólido amarillo. Rendimiento: 0,10 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,75 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,0 y 8,2 Hz), 5,18 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 8,24 Hz), 3,1 (t, 2H, J = 8,12 Hz).
20 Compuesto nº 3-2: 6,6-dióxido de 2-(5-clorotiofen-2-il)-4-(6-(2-metoxietoxi)indolin-1-il)-5,7-dihidrotieno[3,4d]pirimidina (ejemplo de síntesis nº 57)
Sólido blanco. Rendimiento: 0,12 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,71-7,7 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,04 y 8,24 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,34 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 4,52 Hz),25 3,67 (t, 2H, J = 4,52 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 8,12 Hz).
Compuesto nº 3-3: 6,6-dióxido de 2-(5-clorotiofen-2-il)-4-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-indolin-1-il)-5,7dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (ejemplo de síntesis nº 58)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,08 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,72-7,71 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 30 6,62 (dd, 1H, J = 2,0 y 8,2 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,34 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 4,1 (t, 2H, J = 5,56 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 2,67 (bs, 2H), 2,26 (s, 6H).
Compuesto nº 2-45: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 59)
Sintetizada a partir de 42b) en dos etapas químicas que comprenden un acoplamiento de amida con TBTU 35 como agente de acoplamiento, seguida por una oxidación con ácido m-cloroperoxibenzoico. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 35 mg.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6,  ppm): 7,72 (d, 1H, J = 3,84 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 3,84 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 8,24 Hz), 2,99 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
40 Compuesto nº 2-33: 2-((1-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 60)
Obtenida de forma análoga al ejemplo de síntesis nº 59. Sólido blanco. Rendimiento: 35 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,32 (d, 1H, J = 1,48 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 45 4,34 (t, 2H, J = 7,92 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,08 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 2,92 (s, 3 H), 2,79 (s, 3H).
Ejemplo de síntesis nº 61: 2-((1-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4il)indolin-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (compuesto nº 2-49)
61a) 2-((1-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acetato de etilo
Sintetizado a partir de 4-cloro-2-(5-fluorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (0,35 g, 1,28 mmol) y 250 (indolin-6-iloxi)acetato de etilo (0,28 g, 1,28 mmol) siguiendo las instrucciones del procedimiento 21c). Sólido blanco. Rendimiento: 0,40 g (66% del valor teórico).
61b) 2-((1-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acetato de etilo
Oxidación de 61a) (0,50 g, 1,05 mmol) con ácido m-cloroperbenzoico (0,61 g, 1,69 mmol) de forma análoga al procedimiento 28b). Sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,30 g (58% del valor teórico).
61c) 2-((1-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,N5 dimetilacetamida
A una solución de dimetilamina (2M en THF, 0,245 ml, 0,49 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC se le añadió trimetil-aluminio (2M en tolueno, 0,245 ml, 0,49 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Después se añadió el compuesto 61b) (0,06 g, 0,122 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 minutos y después se agitó durante otras 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
10 reacción se extinguió con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó primero mediante cromatografía flash en columna [metanol/diclorometano = 1:200] y después mediante HPLC preparativa. Sólido blanco. Rendimiento: 0,04 g (16% del valor teórico).
15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,63-7,59 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 3,68 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,06 (t, 2H, J = 7,92 Hz), 2,98 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Compuesto nº 2-37: 2-((1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 62)
20 El compuesto buscado se sintetizó de forma análoga a la síntesis del ejemplo nº 61. Sólido amarillo. Rendimiento: 35 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,15 (d, 1H, J = 8,52 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 12,48 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,32 (t, 1H, J = 8,76 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,85 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,34 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,08 (t, 2H, J = 8,04 Hz), 2,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
25 Ejemplo de síntesis nº 63: 2-((1-(6,6-dióxido-2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi-(pirrolidin-1-il)etanona (Compuesto nº 2-130)
63a) 2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-ol
Una mezcla de isonicotinamidina (3,0 g, 19,03 mmol), 4-oxo-tetrahidrotiofen-3-carboxilato de metilo (4,6 g, 28,55 mmol) y diisopropiletilamina (16,36 ml, 95,15 mmol) en n-butanol (60 ml) se agitó a 120ºC durante 16
30 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró un precipitado y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml), obteniéndose el producto en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 2,0 g (45% del valor teórico).
63b) 4-cloro-2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina
Una mezcla de 2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-ol (2,1 g, 9,09 mmol) y oxicloruro de fósforo (17,7 ml, 189,07 mmol) se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
35 ambiente y el oxicluroro de fósforo en exceso se eliminó bajo vacío. La parte restante se vertió sobre una mezcla de agua helada (75 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [acetato de etilo/hexano = 1:4]. Sólido blanco. Rendimiento: 1,6 g (80% del valor teórico).
40 63c) 2-((1-(2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acetato de etilo
El compuesto buscado se sintetizó a partir del cloruro de pirimidina 63b) (1,5 g, 6,0 mmol) y 2-(indolin-6iloxi)acetato de etilo (1,24 g, 6,0 mmol) de forma análoga al procedimiento 21c). Sólido amarillo claro. Rendimiento: 1,5 g (57% del valor teórico).
63d) Ácido 2-((1-(2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acético
45 El etil éster 63c) (2,5 g, 5,95 mmol) se disolvió en etanol (46 ml) y dioxano (46 ml), se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1N (17,8 ml, 17,8 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo a 100ºC durante 3 horas. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,7 g (29% del valor teórico).
63e) 2-((1-(2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-1-(pirrolidin-1-il)etanona
A una solución de 63d) (0,85 g, 2,09 mmol) en DMF (8 ml) se añadió HATU (0,95 g, 2,5 mmol),
50 diisopropiletilamina (1,09 ml, 6,27 mmol) y pirrolidina (0,21 ml, 2,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna [metanol/ diclorometano = 1:50]. Sólido blanco. Rendimiento: 0,6 g (62% del valor teórico).
63f) 2-((1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,Ndimetilacetamida
El tioéter 63e) (0,3 g, 0,65 mmol) y MMPP (1,29 g, 2,61 mmol) en THF (700 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se retiró bajo vacío, se añadió agua (50 ml) a la parte restante y la
5 mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó primero mediante cromatografía flash en columna [diclorometano con un 1 -2,5% de metanol] y finalmente mediante lavado sucesivo con metanol, dietil éter y pentano. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 85 mg (27% del valor teórico).
10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,76 (d, 2H, J = 5,36 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 5,44 Hz), 7,67 (s, 1 H), 7,19 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,76 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 7,88 Hz), 3,35 (t, 2H, J = 6,56 Hz), 3,26 (t, 2H, J = 6,64 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,88 Hz), 1,81 -1,68 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga:
Compuesto nº 2-131: 1-(azetidin-1-il)-2-((1-(6,6-dióxido-2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-415 il)indolin-6-il)oxi)etanona (ejemplo de síntesis nº 64)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,09 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,75 (d, 2H, J = 5,84 Hz), 8, 18 (d, 2H, J = 5,88 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 2,16 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,6 (dd, 1H, J = 8,28 y 2,32 Hz), 4,93 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 7,64 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 7,64 Hz), 3,1 (t, 2H, J = 8, 12 Hz), 2,21 -2,17 (m, 2H).
20 Compuesto nº 2-132: 2-((1-(6,6-dióxido-2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,Ndimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 65)
Sólido blanco. Rendimiento: 0,09 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,76 (d, 2H, J = 5,28 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 5,72 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,1 8 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 8,16 y 2,16 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,37
25 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 8,04 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
Compuesto nº 2-133: 2-((1-(6-óxido-2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-1(pirrolidin-1-il)etanona (ejemplo de síntesis nº 66)
El tioéter 63e) (0,15 g, 0,33 mmol) y ácido m-cloroperoxibenzoico (77%, 58 mg, 0,26 mmol) en THF (300 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 ml), y
30 la fase acuosa se separó y se extrajo con THF (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron son una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna [metanol/diclorometano = 1:20]. Sólido blanco. Rendimiento: 80 mg (51 % del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,76 (d, 2H, J = 5,52 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 5,64 Hz), 7,66 (d, 1H, J =
35 1,76 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 8,16 y 2,04 Hz), 4,77-4,70 (m, 3H), 4,57-4,50 (m, 2H), 4,424,31 (m, 2H), 4,07 (d, 1H, J = 16,92 Hz), 3,4-3,35 (m, 2H), 3,26 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,11-3,04 (m, 2H), 1,81 1,77 (m, 2H), 1,7-1,66 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga:
Compuesto nº 2-134: 1-(azetidin-1-il)-2-((1-(6-óxido-2-(piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin40 6-il)oxi)etanona (ejemplo de síntesis nº 67)
Sólido blanco. Rendimiento: 68 mg (60% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,75 (d, 2H, J = 5,84 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 5,88 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 2,12 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 8,16 y 2,28 Hz), 4,77 (d, 1H, J = 16,44 Hz), 4,59 (s, 2H), 4,564,49 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J = 16,48 Hz), 4,37-4,3 1 (m, 1 H), 4,22 (t, 2H, J = 7,72 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 16,9 Hz),
45 3,87 (t, 2H, J = 7,76 Hz), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,2 (p, 2H, J = 7,52 Hz).
Compuesto nº 2-135: N,N-dimetil-2-((1-(6-óxido-2-piridin-4-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)acetamida (ejemplo de síntesis nº 68)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 80 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,76 (d, 2H, J = 5,12 Hz), 8,22 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 7,66 (s, 1 H), 7,18
50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,6 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,73-4,8 (m, 3H), 4,58-4,47 (m, 2H), 4,39 (d, 1H, J = 16,52 Hz), 4,344,29 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J = 16,92 Hz), 3,2-3,05 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
imagen46
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 3,96), 7,1 8-7,15 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 3,35 (s, 2H), 3, 14 (t, 2H, J = 7,92 Hz).
Ejemplo de síntesis nº 76: 1-(azetidin-1-il)-2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H5 ciclopenta[dlpirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)etanona (compuesto nº 2-127)
76a) 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acetato de etilo
Síntesis de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (3,66 g, 13,57 mmol) y 2-(indolin6-iloxi)acetato de etilo (3,0 g, 13,57 mmol) de forma análoga a la descrita en el procedimiento 21c). Sólido amarillo oscuro. Rendimiento: 4,5 g (73% del valor teórico).
10 76b) Ácido 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acético
El etil éster 76a) (1,4 g, 3,08 mmol) se agitó durante 1 hora a 95ºC en una mezcla de 1,4-dioxano (22 ml), etanol (22 ml) y disolución de hidróxido de sodio 1N (9,2 ml). Sólido marrón. Rendimiento: 0,92 g (70% del valor teórico).
76c) 1-(azetidin-1-il)-2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-615 il)oxi)etanona
El producto de 76b) (0,15 g, 0,35 mmol) y azetidina (0,051 g, 0,88 mmol) se sometieron a reacción de forma análoga al procedimiento del ejemplo de síntesis nº 35). Sólido blanco. Rendimiento: 0,08 g (49% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,78 (d, 1H, J = 2,21 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 4,0
20 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,5 (dd, 1H, J = 8,16 Hz y 2,2 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,34 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 7,64 Hz), 3,89 (t, 2H, J = 7,64 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 7,16 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,36 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,22 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga:
Compuesto nº 2-42: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,N25 dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 77)
Sólido blanco. Rendimiento: 55 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,77 (d, 1H, J = 2,24 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 8 Hz y 2,28 Hz), 4,79 (s, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 8,44 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,96 (s, 3H), 2,87-2,82 (m, 5H), 2,01 (p, 2H, J = 7,44 Hz).
30 Compuesto nº 2-128: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-1morfolinetanona (ejemplo de síntesis nº 78)
Sólido amarillo. Rendimiento: 75 mg (40% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,77 (d, 1H, J = 2,21 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y 2,2 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 8,32 Hz),
35 3,54-3,3 (m, 8H), 3,19 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 2,85 (t, 3H, J = 7,8 Hz), 2,01 (m, 2H).
Compuesto nº 2-129: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-1(4-metilpiperazin-1-il)etanona (ejemplo de síntesis nº 79)
Sólido amarillo. Rendimiento: 0,06 g (39% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,75 (d, 1H, J = 2,04 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,20 (d, 1H, J =
40 3,92 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,2 Hz y 2,2 Hz), 4,79 (s, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 8,36 Hz), 3,42 (bs, 4H), 3,19 (t, 2H, J = 7,36 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,26-2,20 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
Compuesto nº 2-64: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-Nciclopropil-N-metilacetamida (ejemplo de síntesis nº 80)
45 Sólido blanco. Rendimiento: 0,06 g (18% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,74 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 3,76 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 3,52 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,08 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,74 Hz), 2,79 (bs, 4H), 2,01 (p, 2H, J = 7,16 Hz), 0,75-0,65 (m, 4H).
Compuesto nº 2-65: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N50 (oxetan-3-il)acetamida (ejemplo de síntesis nº 81)
Sólido amarillento. Rendimiento: 75 mg (33% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,78 (d, 1H, J = 4,52 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,197,14 (m, 2H), 6,58 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,68 (t, 2H, J = 7,12 Hz), 4,52-4,49 (m, 4H), 4,39 (t, 2H, J = 8,08 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 8,36 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,76 Hz), 2,01 (m, 2H).
5 Compuesto nº 2-66: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-Nisopropilacetamida (ejemplo de síntesis nº 82)
Sólido blanco. Rendimiento: 0,07 g (21 % del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,86 (d, 1H, J = 1,84 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,12 Hz y 2,12 Hz), 4,44 (s, 2H),
10 4,39 (t, 2H, J = 8,44 Hz), 4,0-3,9 (m, 1 H), 3,20 (t, 2H, J = 7,16 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,44 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,76 Hz), 2,01 (m, 2H), 1,07 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Compuesto nº 2-67: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N(ciclopropilmetil)-N-metilacetamida (ejemplo de síntesis nº 83)
Sólido blanco. Rendimiento: 0,05 g (29% del valor teórico).
15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100ºC,  ppm): 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,76 (s, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 3,24-3,09 (m, 7H), 3,01 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,06 (m, 2H), 1,0-0,85 (m, 1 H), 0,46-0,39 (m, 2H), 0,3-0,2 (m, 2H).
Compuesto nº 2-68: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-Netilacetamida (ejemplo de síntesis nº 84)
20 Sintetizada de forma análoga a la descrita para el ejemplo de síntesis nº 41. Sólido verdoso claro. Rendimiento: 0,06 g (43% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,01 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 2,16 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,16 y 2,32 Hz), 4,46 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,32 Hz), 3,21 -3,06 (m, 6H), 2,85 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,01 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
25 Compuesto nº 2-69: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N-(2hidroxietil)acetamida (ejemplo de síntesis nº 85)
El compuesto buscado se preparó análogamente al procedimiento del ejemplo de síntesis nº 55. Sólido blanco. Rendimiento: 45 mg (27% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,92 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,89 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3,88
30 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, y 1,88 Hz), 4,70 (t, 1H, J = 5,48 Hz), 4,49 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,44 Hz), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,23-3,18 (m, 4H), 3,08 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,76 Hz), 1,99 (m, 2H).
Compuesto nº 2-70: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-Nmetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 86)
35 A una solución del ácido acético 76b) (0,15 g, 0,35 mmol) en diclorometano (5,0 ml) se añadió, gota a gota a 0ºC, cloruro de oxalilo (0,06 ml, 0,7 mmol) y una cantidad catalítica de DMF (0,03 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se evaporó el disolvente, el residuo se redisolvió en diclorometano (5,0 ml) y se añadió dimetilamina (2M en THF, 0,52 ml, 1,05 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y la parte testante se purificó primero
40 mediante cromatografía flash en columna [diclorometano/metanol = 50:1] y después mediante TLC preparativa. Sólido amarillo. Rendimiento: 0,05 g (32% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,95 (bs, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 3,96 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 7,96 Hz y 2,04 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,28 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 7,28 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,65 (d, 3H, J = 4,6 Hz),
45 2,01 (m, 2H).
Compuesto nº 2-71: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)acetamida (ejemplo de síntesis nº 87)
Acoplamiento de amida con ácido acético 76b) como sustrato y EDCl y 1H-1,2,3-benzotriazol-1-olato de amonio (HOBT NH3) como reactivos de acoplamiento de forma análoga al procedimiento de síntesis del ejemplo nº 41.
50 Sólido blanco. Rendimiento: 0,09 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,81 (d, 1H, J = 1,84 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,55 (dd, J = 8,12 y 2,0 Hz), 4,44 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,24 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,28 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,68 Hz), 2,01 (m, 2H).
Compuesto nº 1-79: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)acetato de metilo (ejemplo de síntesis nº 88)
Sintetizado a partir del ácido acético 76b) (0,15 g, 0,35 mmol) de forma análoga al procedimiento del ejemplo de síntesis nº 54. Sólido blanco. Rendimiento: 0,06 g (24% del valor teórico).
5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,82 (d, 1H, J = 2,08 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 8,12 y 2,2 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,44 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,20 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,84 Hz), 2,01 (m, 2H).
Ejemplo de síntesis nº 89: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6-óxido-5-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4-il)-1Hindazol-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (compuesto nº 2-72)
10 89a) 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida
Preparada a partir de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (0,25 g, 0,86 mmol) y 2-((1Hindazol-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (0,2 g, 0,86 mmol sintetizada a partir de 1H-indazol-6-ol y 2-cloro-N,Ndimetilacetamida) de forma análoga a la descrita en el procedimiento 21c). Sólido amarillo. Rendimiento: 0,15 g (37% del valor teórico).
15 89b) 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)oxi)-N,Ndimetilacetamida
A una solución de 89a) (140 mg, 0,3 mmol) en THF se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (77%, 50 mg, 0,225 mmol) en THF (5 ml) bajo enfriamiento en baño de hielo. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y después se diluyó con salmuera (10 ml). La fase acuosa se extrajo con THF (3 x 10
20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [diclorometano/metanol = 50:1]. Sólido amarillo. Rendimiento: 67 mg (44% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,53 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,07 (s, 2H), 4,83 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 4,63 (d, 2H, J = 14 Hz), 4,17 (d,
25 1H, J = 17,2 Hz), 3,06 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
Compuesto nº 2-73: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H-indol-6-il)oxi)N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 90)
El compuesto buscado se sintetizó a partir de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina y 2((1H-indol-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida de forma análoga a la descrita para el ejemplo de síntesis nº 89. Sólido
30 amarillo. Rendimiento: 145 mg (44% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,92 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,3 1 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,6 Hz), 6,81 (d, 1H, d, J = 3,4 Hz), 4,89-4,86 (m, 3H), 4,71 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,22-4,16 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Compuesto nº 2-74: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H35 benzo[d]imidazol-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 91)
Compuesto nº 2-75: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]piramidin-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 92)
Los compuestos 2-74 y 2-75 se sintetizaron a partir de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4d]pirimidina (1,4 g, 5,0 mmol) y 2-((1H-benzo[d]imidazol-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (1,27 g, 5,0 mmol) en
40 las dos etapas químicas tal como se describen para el ejemplo de síntesis nº 76). Los dos regioisómeros obtenidos se separaron después del último paso mediante SFC (cromatografía de fluido supercrítico) y las estructuras se asignaron en base a su actividad en ensayos primarios.
Compuesto 2-74: (pico 1): Sólido blanco. Rendimiento: 127 mg (18% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,68 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,73-7,7 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 4
45 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,9 Hz), 4,91-4,83 (m, 3H), 4,78 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,27 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H).
Compuesto nº 2-75: (pico 2): Sólido blanco. Rendimiento: 95 mg (14% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,77 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,95-4,9 (m, 3H), 4,77 (d, 1H, J = 17,16 Hz), 4,42 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 4,26
50 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 3,04 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
Compuesto 2-76: 2-((3-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-oxo-2,3
dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 93)
imagen47
imagen48
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 12,28 (bs, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 8,1 (bs, 1H), 7,8-7,74 (m, 2H), 7,5 (bs, 1H), 7,14-7,1 1 (m, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 8,32 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,23-3,13 (m, 4H), 2,86 (t, 2H, J = 7,76 Hz), 2,03-1,99 (m, 2H).
Ejemplo de síntesis nº 108: ácido 2-(1-(2-(tiazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[d]pirimidin-4-il)indolin5 5-il)acético (compuesto nº 1-17)
108a) 2-(1-(2-(tiazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acetato de metilo
A una solución de 2-(1-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acetato de metilo (0,18 g, 0,52 mmol) y 5-tributilestannanil-tiazol (0,235 g, 0,629 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paIadio (II) (18,38 mg, 0,026 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 16 horas.
10 La mezcla se diluyó con una disolución saturada de fluoruro de potasio (10 ml), se agitó durante 10 minutos y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna [sílice que contenía un 10% de fluoruro de potasio; acetato de etilo/hexano = 3:10]. Sólido blanco. Rendimiento: 0,08 g (39% del valor teórico).
15 108b) Ácido 2-(1-(2-(tiazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-5-il)acético
Hidrólisis de éster de 107a) con agitación con hidróxido de sodio en metanol a 75ºC. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,05 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 12,24 (bs, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,15-7,11 (m, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,36 Hz), 3,52 (s, 2H), 3,24 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,87
20 (t, 2H, J = 7,88 Hz), 2,05-1,9 (m, 2H).
Ejemplo de síntesis nº 109: 2-((1-(2-(4-ciano-3-fluorofenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4il)indolin-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (compuesto nº 2-77)
109a) 2-((1-(2-cloro-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acetato de etilo
A una solución de 2,4-dicloro-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (3 g, 14,5 mmol) y 2-(indolin-6-iloxi)acetato de
25 etilo (2,5 g, 11.6 mmol) en dioxano seco (80 ml) se añadió, bajo atmósfera de argón y a temperatura ambiente, carbonato de cesio (5,19 g, 15,95 mmol), BINAP (0,54 g, 0,87 mmol) y acetato de paladio (II) (0,16 g, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 16 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó primero mediante cromatografía flash en columna [diclorometano con un 0-10% de acetato de etilo] y finalmente por trituración en acetona/THF = 1:2. Sólido
30 blanco. Rendimiento: 2,3 g (40% del valor teórico).
109b) Ácido 2-((1-(2-cloro-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)acético
Una solución de hidróxido de sodio 1N (50,6 ml, 50,63 mmol) se añadió al etil éster 109a) (6,6 g, 16,87 mmol) en 1,4-dioxano/etanol (1 : 1; 120 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se retiraron por destilación y la parte restante se diluyó con agua y se acidificó con una disolución
35 saturada de bisulfato de sodio a 0ºC. Después de agitar durante 15 minutos, el precipitado se retiró por filtración, se codestiló repetidamente con tolueno y se secó. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 5,8 g (94% del valor teórico).
109c) Ácido 2-((1-(2-cloro-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6--il)oxi)acético
A una solución de 109b) (5,6 g, 15,4 mmol) en THF seco (1.000 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
40 (77%, 2,94 g, 13,1 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se vertió sobre salmuera y se agitó durante otros 15 minutos. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se trituró con acetona/hexano y finalmente se codestiló con tolueno. Sólido blanco. Rendimiento: 4,5 g (77% del valor teórico).
109d) 2-((1-(2-cloro-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida
45 A una solución de ácido acético 109c) (5,0 g, 13,2 mmol) en THF/DMF = 100:1 (252,5 ml) se añadió HATU (6,0 g, 15,82 mmol), diisopropiletilamina (9,4 ml, 52,76 mmol) y dimetilamina (2M en THF, 13,2 ml, 26,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se retiró bajo vacío y el residuo
50 se purificó mediante cromatografía flash en columna [metanol/diclorometano = 1:30]. Sólido blanco. Rendimiento: 3,2 g (60% del valor teórico).
109e) 2-((1-(2-(4-ciano-3-fluorofenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,N
dimetilacetamida
Se sometieron a una reacción de Suzuki cloruro de pirimidina 109d) (100 mg, 0,25 mmol) y ácido 4-ciano-3fluorofenilborónico (50 mg, 0,32 mmol) de forma análoga al procedimiento para la síntesis del ejemplo nº 70. Sólido marrón claro. Rendimiento: 81 mg (65% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,35 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 8,1 (t, 1H, J = 7,4 5 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,6 (dd, 1H, J = 1,8 y 7,84 Hz), 4,77-4,73 (m, 3H), 4,58-4,49 (m, 2H), 4,4-4,31 (m, 2 H), 4,06 (d, 1H, J = 16,92 Hz), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma análoga:
Compuesto nº 1-38: 2-((1-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indoIin-6-il)oxi)N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 110)
10 Sólido amarillo. Rendimiento: 40 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,6 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,1 Hz), 4,78-4,74 (m, 3H), 4,59-4,48 (m, 2H), 4,42-4,3 (m, 2H), 4,06 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,2-3,08 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
Compuesto nº 2-139: 2-((1-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-615 il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 111)
Sólido amarillento. Rendimiento: 45 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 9,11 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,56 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,1 Hz), 4,78 (s, 2H), 4,72 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 4,53-4,43 (m, 2H), 4,37-4,26 (m, 2H), 4,02 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,18-3,07 (m, 2H),
20 2,96 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Compuesto nº 2-78: 2-((1-(2-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 112)
Sólido naranja claro. Rendimiento: 58 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,23-8,2 (m, 2H), 7,76 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J =
25 8,2 Hz), 6,6-6,58 (m, 1H), 4,77-4,71 (m, 3H), 4,56-4,44 (m, 2H), 4,38-4,18 (m, 2H), 4,04 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
Compuesto nº 2-140: N,N-dimetil-2-((1-(2-(2-metiltiazol-5-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4il)indolin-6-il)oxi)acetamida (ejemplo de síntesis nº 113)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 66 mg.
30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,31 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,71 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 4,52-4,46 (m, 2H), 4,37 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,32-4,26 (m, 1H), 3,99 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,15-3,11 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,71 (s, 3H).
Compuesto nº 2-79: 2-((1-(2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indoIin-6il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 114)
35 Sólido amarillo. Rendimiento: 70 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 10,44 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 2, 1 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,2 Hz), 4,71 -4,67 (m, 3H), 4,51 -4,45 (m, 2H), 4,354,28 (m, 2H), 3,99 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,8 (s, 3H).
Compuesto nº 2-80: 5-(4-(6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)indolin-1-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin40 2-il)tiofen-2-carboxamida (ejemplo de síntesis nº 115)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 45 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,09 (bs, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 3,28 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 3,44 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,54 (bs, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,74-4,7 (m, 1H), 4,524,47 (m, 2H), 4,4-4,29 (m, 2H), 3,99 (d, 1H, 16 Hz), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
45 Compuesto nº 2-81: 5-(4-(6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)indolin-1-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4d]pirimidin-2-il)tiofen-2-carboxamida (ejemplo de síntesis nº 116)
Sólido blanco. Rendimiento: 0,04 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,1 (bs, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 1,68 Hz), 7,55 (bs, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 8,24 y 1,88 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,81
50 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,34 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,04 Hz), 2,98 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Compuesto nº 2-82: 2-((1-(2-(5-cianotiofen-2-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 117)
Sólido amarillo. Rendimiento: 95 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,04 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 1 ,92 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,44 Hz), 6,6 (dd, 1H, J = 8,12 y 2,12 Hz), 4,81 (s, 2H, 4,74 (d, 1H, J = 16,48 Hz), 4,544,5 (m, 2H), 4,48-4,28 (m, 2H), 4,02 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,16-3,04 (2H, m), 2,98 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Compuesto nº 2-83: 2-((1-(2-(5-cianotiofen-2-il)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 118)
Sólido amarillo. Rendimiento: 0,17 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,03 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,64-6,62 (m, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,97 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Compuesto nº 2-84: 2-((1-(2-(5-cianotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,Ndimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 119)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 43 mg,
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,0 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 3,92 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 2,04 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,12 y 2,16 Hz), 4,8 (s, 2H), 4,39 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 7,24 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,99 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,03 (m, 2H).
Compuesto nº 2-55: 5-(4-(6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)indolin-1-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2il)tiofen-2-carboxamida (ejemplo de síntesis nº 120)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 45 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,05 (bs, 1H), 7,83-7,74 (m, 3H), 7,49 (bs, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 4,8 (s, 2H), 4,38 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,2 (t, 2H, J = 7,28 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,16 Hz), 2,97 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J = 7,68 Hz), 2,81 (s, 3H), 2,02 (m, 2H).
Compuesto nº 2-46: 2-((1-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 121)
Sólido blanco. Rendimiento: 0,08 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,76 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 4,08 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,84 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 8,08 Hz y 2,0 Hz), 4,79 (s, 2H), 4,36 (t, 2H, J = 8,28 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,16 Hz), 3,07 (t, 2H, J = 8,51 Hz), 2,97 (s, 3H), 2,85-2,81 (m, 5H), 2,0 (m, 2H).
Compuesto nº-34: 2-((1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 122)
Sólido blanco. Rendimiento: 0,12 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,15 (d, 1H, J = 8,12 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 12,88 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,28 (t, 1H, J = 8,72 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 6,53-6,50 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,37 (t, 2H, J = 8,36 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,18 (t, 2H, J = 7,12 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 7,96 Hz), 2,94 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 7,92 Hz), 2,66 (s, 3H), 2,03 (m, 2H).
Compuesto nº 2-86: 2-((1-(2-(4-bromo-3-fluorofenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 123)
El compuesto buscado se obtuvo aplicando la misma estrategia de síntesis que para la preparación de los ejemplos 21 / 22. Sólido amarillo. Rendimiento: 93 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,18-8,14 (m, 2H), 7,9-7,87 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 6,6-6,58 (m, 1H), 4,77-4,7 (m, 3H), 4,56-4,48 (m, 2H), 4,38-4,34 (m, 2H), 4,04 (d, 1H, J = 17,2 Hz), 3,153,1 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
Compuesto nº 2-34: 2-((1-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 124)
Preparada de acuerdo con la estrategia de síntesis aplicada para los ejemplos 21 / 22. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,08 g.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 7,65-7,62 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 1,52 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 8,2 y 2,1 Hz), 4,81 (s, 2H), 4,68-4,37 (m, 5H), 3,99 (d, 1H, J = 16,56 Hz), 3,31 -3,05 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Compuesto nº 2-36: 2-((1-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-65 il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 125)
Se utilizó la misma estrategia de síntesis que para la preparación de los compuestos de acuerdo con los ejemplos de síntesis nº 21 / 22. Sólido blanco. Rendimiento: 75 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,19 (d, 1H, J = 8,88 Hz), 8,07 (dd, 1H, J = 12,8 y 1,8 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 2,12 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,72 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,2 y 2,25 Hz), 4,77 (s, 2H),
10 4,7 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 4,53-4,44 (m, 2H), 4,35-4,26 (m, 2H), 4,01 (d, 1H, J = 16,92 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,173,07 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,8 (s, 3H).
Los ejemplos indicados en la tabla 4 se sintetizaron de acuerdo con el siguiente procedimiento general: a una mezcla de 2-((1-(2-cloro-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (100 µmol, 1,0 eq.), un ácido borónico (150 µmol, 1,5 eq.) y una disolución de hidróxido de sodio 2N (610 µmol, 6,1
15 eq.) en DME (3,0 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (3 µmol, 0,03 eq.) bajo atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 120ºC durante 1 hora en un tubo sellado bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2,5 ml) y se extrajo con diclorometano (2 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y finalmente se purificaron mediante HPLC preparativa.
20 Tabla 4:
Comp. nº
Nombre Pico masa [M+H]+
2-87
N,N-dimetil-2-[[1-(6-oxo-2-p-tolil-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]acetamida 463,2
2-88
2-[[1-[2-(2-metoxifenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 479,2
2-89
2-[[1-[2-(3-clorofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 483,1
2-90
2-[[1-[2-(4-clorofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 483,1
2-91
2-[[1-[2-(3-metoxifenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 479,2
2-92
2-[[1-[2-(4-cianofenil)-6-oxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 474,2
2-93
N,N-dimetil-2-[[1-(6-oxo-2-fenil-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]acetamida 449,2
2-94
N,N-dimetil-2-[[1-(2-o-tolil-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]acetamida 463,2
2-95
N,N-dimetil-2-[[1-(2-m-tolil-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]acetamida 463,2
2-96
2-[[1-[2-(2-clorofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 483,1
2-97
N,N-dimetil-2-[[1-[6-oxo-2-[2-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidrotieno[3,4d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]acetamida 517,1
2-98
2-[[1-[2-(3-cianofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 474,2
2-99
2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 467,2
2-100
2-[[1-[2-(2-fluorofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 467,2
2-24
2-[[1-[2-(3-fluorofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 467,2
2-20
2-[[1-[2-(4-metoxifenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 479,2
2-101
N,N-dimetil-2-[[1-[6-oxo-2-[3-(trifluorometil)fenil]-5,7-dihidrotieno[3,4d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-acetamida 517,1
2-102
2-[[1-[2-(furan-3-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 439,1
2-145
2-[[1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4-il]2,3-dihidro-1H-indol-6-iI]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 493,2
Comp. nº
Nombre Pico masa [M+H]+
2-146
N,N-dimetil-2-[[1-(6-oxo-2-quinolin-3-il-5,7-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-acetamida 500,2
2-144
Ν,Ν-dimetil-2-[[1-(6-oxo-2-pirimidin-5-il-5,7-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-acetamida 451,2
2-103
2-[[1-[2-(2-cianofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 474,2
2-104
2-[[1-[2-[2-(metanosulfonamido)fenil]-6-oxo-5,7-dihidro-tieno[3,4d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 542,2
2-105
2-[[1-[2-(2-metoxipiridin-3-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 480,2
2-106
N,N-dimetil-2-[[1-[2-(4-metilsulfonil-fenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]acetamida 527,1
2-107
N,N-dimetil-2-[[1-[2-(3-metilsulfonil-fenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]acetamida 527,1
2-147
2-[[1-[2-(1H-indol-6-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 488,2
2-148
2-[[1-(2-isoquinolin-6-il-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 500,2
2-149
N,N-dimetil-2-[[1-(6-oxo-2-quinolin-7-il-5,7-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4il)-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-acetamida 500,2
1-150
2-[[1-(2-isoquinolin-7-il-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 500,2
2-108
3-[4-[6-[(dimetilcarbamoíl)metoxi]-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-6-oxo-5,7dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-2-il]-benzamida 492,2
2-109
2-[[1-[2-(4-acetilaminofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 506,2
2-151
2-[[1-[2-(1H-indol-4-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 488,2
2-152
2-[[1-[2-(1H-indol-5-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 488,2
2-110
2-[[1-[2-(4-etoxifenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3-dihidro1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 493,2
2-111
2-[[1-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4-il]2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 513,1
2-153
2-[[1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-oxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin4-il]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 491,2
2-154
2-[[1-[2-(benzofuran-5-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 489,2
2-155
2-[[1-[2-(benzo[b]tiofen-5-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 505,1
2-112
2-[[1-[2-(4-fluor-2-metoxifenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4-il]2,3-dihidro-1H-indol-6-il]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 497,2
2-113
2-[[1-[2-(2,5-difluorofenil)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]-2,3dihidro-1H-indol-6-iI]oxi]-N,N-dimetil-acetamida 485,1
Ejemplo de síntesis 167: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)-N-ciclopropilacetamida (compuesto nº 2-114)
A una solución agitada de 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)indolin-6
5 il)oxi)acetato de metilo (300 mg, 0,68 mmol) en DMF/metanol (1:1; 10 ml) se le añadió ciclopropanoamina (0,14 ml, 2,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacío el sólido precipitado. Sólido blanco. Rendimiento: 200 mg (45% del valor teórico). Intervalo de fusión: 190-194ºC.
LC-MS (método 3): Rt = 7,94 min, m/z: [M+H]+ = 466,8
10 Compuesto nº 2-142: 2-((1-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-1(pirrolidin-1-il)etanona (ejemplo de síntesis nº 168)
El compuesto nº 2-142 se preparó análogamente al ejemplo de síntesis nº 167. Sólido blanco. Rendimiento: 70 mg. Intervalo de fusión: 209-212ºC.
LC-MS (método 3): Rt = 8,47 min, m/z: [M+H]+ = 481,2.
imagen49
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 12,8, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,69 (q, J = 15,2 Hz, 2H), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,39 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,08 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo de síntesis nº 171: 2-((1-(2-(3,4-difluorofenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno-[3,4-d]pirimidin-4il)indolin-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (compuesto nº 2-40)
171a) 2-((1-(2-(3,4-difluorofenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida
A una solución de 6,6-dióxido de 4-cloro-2-(3,4-difluorofenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (0,40 g, 1,40 mmol) y 2-(indolin-6-iloxi)-N,N-dimetilacetamida (0,30 g, 1,40 mmol) en dioxano seco (50 ml) se añadió, bajo atmósfera de argón y a temperatura ambiente, carbonato de cesio (0,50 g, 1,54 mmol), BINAP (53 mg, 0,08 mmol) y acetato de paladio (Il) (16 mg, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 100ºC, después se enfrió y se filtró a través de un tampón de Celite®. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía flash en columna [diclorometano con un 0,5% de metanol]. Sólido parduzco. Rendimiento: 0,48 g (72% del valor teórico).
171b) 2-((1-(2-(3,4-difluorofenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3.4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,Ndimetilacetamida
A una solución del tioéter 171a) (150 mg, 0,32 mmol) en THF (30 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (77%, 53 mg, 0,24 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, los disolventes se retiraron ajo vacío y la parte restante se purificó mediante cromatografía flash en columna [diclorometano con un 2% de metanol]. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 72 mg (46% del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,27-8,23 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,2 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,72 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,03 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
Los compuestos nº 2-18 y 2-141 se prepararon de forma análoga.
Compuesto nº 2-52: 2-((1-(2-(4-metoxifenil)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)-N,Ndimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 172)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 110 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,64 (bs, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,1 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,69 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 4,51 -4,43 (m, 2H), 4,354,26 (m, 2H), 4,0 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Compuesto nº 2-141: 2-((1-(2-(5-metoxipiridin-2-il)-6-óxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 173)
Sólido blanco. Rendimiento: 50 mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,46-8,37 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H, J = 2,9 y 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,3 y 8,1 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,78 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 4,55-4,48 (m, 3H), 4,37-4,33 (m, 1H), 4,03 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Ejemplo de síntesis nº 174: 2-((1-(2-(3,4-difluorofenil)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4il)indolin-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida (compuesto nº 2-41)
A una solución del tioéter 171a) (0,15 g, 0,32 mmol) en THF (30 ml) se le añadió a 0ºC ácido mcloroperoxibenzoico (77%, 0,15 g, 0,70 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con salmuera y la fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna [diclorometano con un 1% de metanol]. Sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,11 g (68 % del valor teórico).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,  ppm): 8,23-8,18 (m, 2H), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,0 y 8,2 Hz), 4,87 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,35 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,08 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,93 (s, 3H), 2,79 (s, 3H).
El compuesto nº 2-21 se preparó análogamente:
Compuesto nº 2-21: 2-((1-(2-(4-metoxifenil)-6,6-dióxido-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il)indolin-6-il)oxi)N,N-dimetilacetamida (ejemplo de síntesis nº 175)
Sólido amarillo claro. Rendimiento: 55 mg.
imagen50
Compuesto nº
Inhibición a una concentración de ensayo 1 µM [%]
1-50
76
1-59
76
1-60
67
Compuesto nº
Inhibición a una concentración de ensayo 1 µM [%]
2-24
115
2-33
100
Compuesto nº
Inhibición con una concentración de ensayo 1 µM [%]
2-34
73
2-36
98
2-37
96
2-40
119
2-41
85
2-42
79
2-45
105
2-46
94
2-48
94
2-49
127
2-54
54
2-55
52
2-56
68
2-57
89
2-58
70
2-59
76
2-60
75
2-61
60
2-62
91
3-8
32
2-64
65
2-65
5
Compuesto nº
Inhibición con una concentración de ensayo 1 µM [%]
2-66
32
2-67
6
2-68
2
2-69
4
2-70
23
2-71
14
2-72
102
2-73
116
2-74
80
2-75
39
2-76
62
2-77
92
2-78
105
2-79
92
2-80
(101% inh. a 0,1 µM)
2-81
(113% inh. a 0,1 µM)
2-82
99
2-83
97
2-84
91
2-85
99
2-86
111
2-87
112
Compuesto nº
Inhibición con una concentración de ensayo 1 µM [%]
2-88
73
2-89
119
2-90
117
2-91
117
2-92
97
2-93
121
2-94
91
2-95
113
2-96
107
2-97
93
2-98
98
2-99
104
2-100
100
2-101
120
2-102
110
Compuesto nº
Inhibición con una concentración de ensayo 1 µM [%]
2-110
119
2-111
72
2-112
64
2-113
99
2-114
38
2-115
106
2-116
121
2-117
88
2-118
93
2-119
107
2-120
116
2-121
111
2-122
40
2-123
95
2-124
104
imagen51

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
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