ES2637716T3 - Nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos - Google Patents

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Abstract

Compuestos de pirimidina de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** donde G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z; Z es, independientemente entre sí, alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), S-alquilo(C1-C6), halógeno, hidroxilo o ciano y los alquilo mencionados son lineales o ramificados y pueden estar sustituidos; V es CH2 o un grupo S(O)x, siendo x igual a 0, 1 o 2, mientras que uno o dos átomos de hidrógeno del grupo CH2 pueden estar sustituidos por el mismo sustituyente K o por sustituyentes K diferentes; T es oxígeno CH2, CHR1 o CR1R2; R1 y R2 representan, independientemente entre sí, alquilo(C1-C8), hidroxialquilo(C1-C8), haloalquilo(C1- C8) e hidroxihaloalquilo(C1-C8),donde las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros saturado, consistente en grupos hidrocarburo, opcionalmente sustituidos con grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados o hidroxilo, que opcionalmente pueden tener uno o más heteroátomos (por ejemplo O, S, N) (heterociclo); Q es un fenilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo sustituidos con un sustituyente X1 y opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente X; X1 es un grupo L-CO2R3; X es, independientemente entre sí, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C6), cicloalcoxi(C3- C6), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NH2, -NH- alquilo(C1-C6), -N(alquilo(C1-C6))2, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, -NH-C(O)- alquilo(C1-C6), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo(C1-C6), -C(O)-N(alquilo(C1-C6))2, -S(O)2-NH2, -Salquilo( C1-C6), -S(O)-alquilo(C1-C6) o -S(O)2-alquilo(C1-C6), y las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas; R3 es hidrógeno o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado; L es un enlace, alquileno(C1-C6), alquenileno(C2-C6), -O-alquileno(C1-C4), -NH-alquileno(C1-C4) o -NR3-alquileno(C1-C4), pudiendo cada uno de los alquilenos o alquenilenos mencionados estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, o pudiendo los alquilenos o alquenilenos mencionados estar sustituidos con uno o más grupos alquilo(C1-C6), o pudiendo una unidad CH2 de los alquilenos o alquenilenos mencionados reemplazarse por un átomo de oxígeno; n es 1 o 2; K es alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), halógeno, hidroxilo o ciano; y m es 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que el compuesto no sea 2-(4-((2-(3-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo; así como sales, diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, hidratos o solvatos farmacológicamente tolerables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos y a su utilizacion como medicamentos.
Es sabido que determinados compuestos de pirimidina son adecuados para inhibir fosfodiesterasas (abreviadas como PDE) espedficas. Las fosfodiesterasas, o mas exactamente las 3',5-ciclonude6tido fosfodiesterasas, son enzimas que catalizan la hidrolisis de los segundos mensajeros AMPc (adenosin monofosfato dclico) y GMPc (guanosin monofosfato dclico) a 5'-AMP (5'-adenosin monofosfato) y 5'-GMP (5'-guanosin monofosfato). Por consiguiente, la inhibicion de fosfodiesterasas representa un mecanismo para modular procesos celulares y puede empelarse para aliviar o curar estados de enfermedad.
Por ejemplo, el documento WO 95/01338 A1 describe como se pueden utilizar inhibidores de PDE adecuados para tratar enfermedades respiratorias inflamatorias, dermatosis y otras enfermedades proliferativas, inflamatorias y alergicas de la piel. Ademas, el documento WO 95/01338 A1 propone que estos inhibidores de PDE pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades basadas en una liberacion excesiva de TNF y leucotrienos, por ejemplo enfermedades del espectro de las artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras afecciones artnticas). La publicacion internacional propone ademas el uso de inhibidores de PDE como medicamentos para enfermedades del sistema inmunitario (por ejemplo SIDA), smtomas de fallo cardiovascular e inflamaciones generalizadas del sistema gastrointestinal (por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedades basadas en reacciones adversas inmunologicas alergicas y/o cronicas del tracto respiratorio superior (espacio farmgeo lateral, nariz) y regiones adyacentes (senos, ojos), por ejemplo rinitis/sinusitis alergica, rinitis/sinusitis cronica, conjuntivitis alergica y polipos nasales, pero tambien es posible tratar enfermedades del corazon con inhibidores de PDE, por ejemplo insuficiencias cardfacas, o enfermedades que pueden tratarse debido al efecto de relajamiento tisular de los inhibidores de PDE, por ejemplo los colicos nefnticos y uretrales relacionados con calculos renales.
Las fosfodiesterasas son un grupo de enzimas que abarcan 11 familias de genes (PDE1-11), que se diferencian, entre otras cosas, en su afinidad por el AMPc y el GMPc.
La inhibicion de las familias de genes individuales con sustancias adecuadas es el objeto de investigaciones de largo alcance. Un inhibidor de PDE5 conocido es el sildenafilo, que esta comercialmente disponible bajo el nombre comercial Viagra1™ y que se utiliza principalmente para el tratamiento de la disfuncion erectil.
El descubrimiento de que el segundo mensajero AMPc representa un papel importante en muchos procesos inflamatorios y que la PDE4 es fuertemente expresada en celulas que controlan procesos inflamatorios (vease, entre otros, Schudt, C. et al. (1995), PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs, European Respiratory Journal 8, 1179-1183) ha conducido al desarrollo de inhibidores de PDE4 de efecto antiinflamatorio. Uno de estos inhibidores de PDE4 de efecto antiinflamatorio es, por ejemplo, roflumilast (conocido bajo el nombre comercial Daxas®), que ha sido aprobado como medicamento para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica). Sin embargo, ademas del efecto antiinflamatorio deseado del roflumilast, tambien se observan efectos secundarios, por ejemplo nauseas, diarrea y dolores de cabeza, que limitan la dosis en humanos.
Con otros inhibidores de PDE4 tambien se han observado efectos secundarios no deseables en humanos, por lo que el intervalo terapeutico (ventana terapeutica) de estos medicamentos es relativamente estrecho. Por tanto, sena deseable disponer de inhibidores de PDE4 con pocos efectos secundarios y una mejor ventana terapeutica.
La fosfodiesterasa 4 (PDE4) es espedfica de AMPc e incluye 4 subtipos diferentes (PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D). Tal como se describe mas abajo, se han hecho esfuerzos para descubrir inhibidores de PDE4 selectivos de subtipos, sobre todo inhibidores selectivos de PDE4B, que tengan efectos secundarios menos graves o que no tengan efectos secundarios, para aumentar significativamente el rango terapeutico de estos compuestos.
La inhibicion de PDE4D esta asociada con la aparicion de efectos secundarios no deseables, por ejemplo diarrea, vomitos y nauseas (a este respecto, vease Mori, F. et al. (2010), The human area postrema and other nuclei related to the emetic reflex express cAMP phosphodiesterases 4B and 4D, Journal of Chemical Neuroanatomy 40, 36-42; Press, N.J.; Banner K. H (2009), PDE4 inhibitors - A review of the current field, Progress in Medicinal Chemistry 47, 37-74; Robichaud, A. et al. (2002), Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens a2-adrenoceptor-mediated anesthesia, a behavioral correlate of emesis, The Journal of Clinical Investigation 110, 1045-52; o Lee et al., (2007), Dynamic regulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors, Journal of Biological Chemistry 282, 10414- 10422); o Giembycz, M.A. (2002). 4D or not 4D - the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncovered? Trends in Pharmacological Sciences 23, 548).
En el artfculo titulado "Discovery of selective PDE4B inhibitors" publicado en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) pp. 3174-3176, Kenji et al. dan a conocer treinta y cinco compuestos de pirimidina que tienen
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selectividad PDE4B. En dicho documento se indica que algunos de los compuestos muestran una actividad inhibidora contra PDE4B 10 veces mayor que contra PDE4D.
Los compuestos examinados por Kenji et al. estan esencialmente representados por la formula general descrita en el documento US 2006/0293343A1. El documento US 2006/0293343A1 describe compuestos de pirimidina
imagen1
Ar1 es furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo o benzotiazolilo, opcionalmente sustituidos;
E es un enlace simple o metileno;
Ar21 es un fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido;
Ra y Rb son en cada caso, independientemente entre sf, hidrogeno o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
tioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, pudiendo cada uno de ellos estar opcionalmente sustituido; y
Rc es hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido.
En el artfculo de Kenji et al., los autores describen el examen de diversas relaciones actividad-estructura, analizando entre otras cosas la influencia de los sustituyentes en las posiciones 5 y 6 del anillo pirimidina (el sustituyente en la posicion 5 corresponde a Rb en la formula general arriba mostrada, que se obtuvo del documento US 2006/0293343A1, y el sustituyente en la posicion 6 corresponde a Ra). De dicho artfculo se puede deducir que, cuando un grupo alilo, etilo, ciano o formilo esta unido en la posicion 5 del anillo de piridimida, se obtienen compuestos de PDE4B selectivos sumamente eficaces. Sin embargo, si existe un grupo qmmico mas grande en la misma posicion, la actividad inhibidora de los compuestos analizados disminuye. En relacion con posibles modificaciones de los sustituyentes en la posicion 6 del anillo de pirimidina, los autores determinan que, si el metilo se sustituye por etilo en esta posicion, la actividad del compuesto aumenta y la selectividad disminuye. Por tanto, los autores razonan que los cambios en la posicion 5 y/o 6 del anillo de pirimidina influyen en la actividad y la selectividad del compuesto de pirimidina. Los autores se refieren a efectos estericos, sin dar sin embargo ninguna informacion adicional sobre como se puede influir en la selectividad sin perder actividad inhibidora.
Ademas, el documento WO2009/050248 A1 describe compuestos piperidino-dihidrotienopirimidina sustituidos para su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades respiratorias o gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, la piel o los ojos, enfermedades del sistema nervioso periferico o central, y canceres.
En un artfculo no revisado de Goto, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013), titulado "Identification of the fused bicyclic 4-amino-2-phenylpyrimidine derivatives as novel and potent PDE4 inhibitors", que se publico en lmea el 3 de abril de 2013 y que ahora esta publicado en Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (2013) 3325-3328, se describen varios compuestos bidclicos fusionados que tienen actividad inhibidora de PDE4B. Algunos compuestos
imagen2
En base a la tecnica anterior, el objeto de la presente invencion era encontrar compuestos que preferiblemente fueran selectivos de PDE4B (es decir, compuestos activos o composiciones que, con una cantidad particular de ingrediente activo, inhiben PDE4B sin inhibir o inhibiendo solo debilmente el subtipo PDE4D). La ventaja de esta selectividad de PDE4B, tal como se menciona mas arriba, es que no se producen diversos efectos
secundarios o solo lo hacen en pequena medida y, por tanto, se consigue un mayor rango terapeutico (ventana terapeutica) del ingrediente activo farmaceutico. El rango terapeutico de un ingrediente activo farmaceutico o medicamento describe la d entre su dosis terapeutica y una dosis que conducina a un efecto toxico o no deseado. Cuanto mayor es el rango terapeutico, menos frecuente o mas improbable es que se produzcan 5 determinados efectos toxicos o no deseados y, por tanto, mas seguro y tolerable es el ingrediente activo farmaceutico o medicamento. El rango terapeutico tambien se denomina a menudo ventana terapeutica o mdice terapeutico. Estos nombres se utilizan como sinonimos en la presente solicitud.
Los inventores han descubierto ahora compuestos de pirimidina que tienen la propiedad inhibidora y selectiva de PDE4B deseada y son superiores a los compuestos de pirimidina correspondientes del estado anterior de 10 la tecnica. Por consiguiente, dichos compuestos son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que resulta ventajosa la inhibicion de la enzima PDE4, en particular la enzima PDE4B.
imagen3
G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z; G representa preferentemente un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferiblemente uno o dos sustituyentes) Z, o 20 un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferiblemente uno o dos sustituyentes) Z; o G representa preferentemente uno de los siguientes grupos G1 a G34 opcionalmente sustituidos
•3 s '
s-^Zk /V* tt-o /v* 0-* ** z
G1
G2 G3 G4 G5
N—^ Zk
f'V* s—>wJ Zk z/V* zk \l_5 zk n'V* ^—0 fV* o^zk
G6
G7 G8 G9 G10
5
10
15
20
25
z/V* Zk
Vr* N'S V If S-N N^V* 's-trZk N-O
Gil
G12 G13 G14 G15
f r O-N
bz* ,n. . \Xt N* Y N-\ Z ZW N-S
G16
GI7 G18 G19 G20
zW S-N
ZW N'N zW O'N Z^V N'O Z-W N'N
G21
G22 G23 G24 G25
,jfV
N vv * fl -j-Zk 4iY z JlV' A V
G26
G27 G28 G29 G30
N^Vl* N
VN' r^z; N for' 3
G31
G32 G33 G34
donde el sitio marcado con un asterisco (*) indica el sitio de union en la posicion 2 del anillo pirimidina;
G se selecciona, de forma particularmente preferente, entre G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, G12, G13, G14, G15, G16, G17 y G34; de forma totalmente preferente G se selecciona entre G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13 y G34;
Z representa, independientemente entre sf, alquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi(Ci-C6), S-alquilo(Ci-C6), halogeno, OH o CN, asf como S(O)-alquilo(Ci-C6), S(O)2-alquilo(Ci-C6), CO-NH2, CO-NH-alquilo(Ci-Ca) o CO-N(alquilo(Ci-C6))2, y donde los alquilo mencionados son lineales o ramificados y pueden estar sustituidos; Z representa preferentemente, independientemente entre sf, CH3, OCH3, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCH3, CI, F, OH y CN, asf como Br, CONH2 y SO2CH3;
V representa CH2 o un grupo S(O)x, siendo x igual a 0, i o 2 (es decir S, SO o SO2), mientras que uno o dos atomos de hidrogeno del grupo CH2 pueden sustituirse por el mismo sustituyente K o por sustituyentes K diferentes;
k es a 0, i, 2, 3 o 4; preferentemente k es a 0 o i, o 0, i o 2; o es a i, 2, 3, 4;
T representa oxfgeno CH2, CHRi o CRiR2;
Ri y R2 representan, independientemente entre s^ alquilo(Ci-Cs) (preferentemente alquilo(Ci-C6) o alquilo(Ci- C4)), hidroxialquilo(Ci-Cs) (preferentemente hidroxialquilo(Ci-C6) o hidroxialquilo(Ci-C4)), haloalquilo(Ci-Cs) (preferentemente haloalquilo(Ci-C6) o haloalquilo(Ci-C4); en particular CHF2, CH2F o CF3) e
hidroxihaloalquilo(Ci-Cs) (preferentemente hidroxihaloalquilo(Ci-C6) o hidroxihaloalquilo(Ci-C4)), y las cadenas alquilo arriba mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o Ri y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros saturado, consistente en grupos hidrocarburo (carbociclo), opcionalmente sustituidos con grupos alquilo(Ci-C6) o hidroxilo, lineales o ramificados, que opcionalmente pueden tener uno o mas heteroatomos (por ejemplo O, S, N) (heterociclo);
Q es un fenilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo, sustituidos con un sustituyente Xi y opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente X, estando Xi preferentemente unido en posicion para; Q se selecciona preferentemente entre los siguientes grupos Qi a Qi3, donde el sitio marcado con un asterisco indica el sitio de union al grupo T;
p es 0, i, 2, 3 o 4 y L tiene el significado indicado mas abajo; preferentemente p es igual a 0 o i;
5
10
15
20
25
imagen4
imagen5
de forma particularmente preferente, Q se selecciona entre Q2, Q3, Q8 o Q9; de forma totalmente preferente se selecciona entre Q2 o Q3;
X1 es un grupo L-CO2R3;
X representa, independientemente entre sf, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci-C6),
cicloalcoxi(C3-C6), haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi(Ci-C6), halogeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NH2, -NH- alquilo(Ci-C6), -N(alquilo(Ci-C6))2, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, -NH-C(O)-alquilo(Ci-C6), -C(O)- NH2, -C(O)-NH-alquilo(Ci-Ca), -C(O)-N(alquilo(Ci-Ca))2, -S(O)2-NH2, -S-alquilo(Ci-Ce), -S(O)-alquilo(Ci-Ce) o - S(O)2-alquilo(Ci-Ce), y las cadenas alquilo arriba mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas;
R3 es hidrogeno, alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, preferentemente alquilo(Ci-C4);
L representa un enlace, alquileno(Ci-Ca), alquenileno(C2-Ca), -O-alquileno(Ci-C4), -NH-alquileno(Ci-C4) o -NR3-alquileno(Ci-C4), pudiendo cada uno de los alquilenos o alquenilenos mencionados estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno (en particular fluor), o pudiendo los alquilenos o alquenilenos mencionados estar sustituidos con uno o mas grupos alquilo(Ci-Ca) (preferentemente metilo o etilo), o pudiendo una unidad CH2 de los alquilenos o alquenilenos mencionados sustituirse por un atomo de oxfgeno; preferentemente L representa un enlace o metileno, pudiendo el metileno estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno (en particular fluor);
n es 1 o 2;
K representa alquilo(C-i-Ca), preferentemente alquilo(C-i-C4), alcoxi(C-i-Ca), preferentemente alcoxi(C-i-
C4), haloalquilo(C-i-Ca), preferentemente haloalquilo(C-i-C4), halogeno, hidroxilo o ciano; y
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
con la condicion de que el compuesto no sea 2-(4-((2-(3-clorofenil)-a,7-dihidro-5-H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)metil)fenil)acetato de metilo; asf como sales, diastereoisomeros, enantiomeros, racematos, hidratos o solvatos farmacologicamente tolerables de los mismos.
imagen6
donde
G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z; G representa preferentemente uno o 5 mas de los siguientes grupos G1 a G34, opcionalmente sustituidos
3 zr^s 5 1
s-^ Zk .Cr' z* \l_0 0_i zk
G1
G2 G3 G4 G5
| ♦ A N'/'W
V N /*\ z^y* Zr Vi_g N^^"* *-o fV O-'Zr
G6
G7 G8 G9 G10
Z* t-0
\\ / N-S V ff S-N N*V-‘ S_2/ Zk Yv N-O
Gil
Gl2 G13 G14 G15
Yv O-N
N^V* q-!J Zk ,N., %x zk ,S. * N» jr N—\ Zk N-S
GI6
Gl7 G18 G19 G20
Zk w* S"N
N'N ZkW O-N N-0 Z*W N-N
G2I
G22 G23 G24 G25
,jTV Zk
N 0* 2,1 zxY
G26
G27 G28 G29 G30
n^v; N
,jfY‘ VN N„ ^ N Z, 8 . XX 3
G31
G32 G33 G34
donde el sitio marcado con un asterisco (*) indica el sitio de union en la posicion 2 del anillo de pirimidina;
G se selecciona, de forma particularmente preferente, entre G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, G12, G13, G14, G15, G16, G17 y G34; de forma totalmente preferente G se selecciona entre G1, G2, G5, 5 G6, G7, G8, G12, G13 y G34;
Z representa, independientemente entre sf, alquilo(Ci-C6), hidroxialquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi(Ci-C6), S-alquilo(Ci-C6), halogeno, hidroxilo o ciano, y los alquilos arriba mencionados son lineales o ramificados y pueden estar sustituidos; Z representa preferentemente, independientemente entre sf, CH3, OCH3, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCH3, CI, F, OH o CN;
i0 k es 0, i, 2; preferentemente k es 0 o i;
T representa oxfgeno CH2, CHRi o CRiR2;
Ri y R2 representan, independientemente entre sf, alquilo(Ci-Cs) (preferentemente alquilo(Ci-C6) o alquilo(Ci- C4)), hidroxialquilo(Ci-Cs) (preferentemente hidroxialquilo(Ci-C6) o hidroxialquilo(Ci-C4)), haloalquilo(Ci-Cs) (preferentemente haloalquilo(Ci-C6) o haloalquilo(Ci-C4); en particular CHF2, CH2F o CF3) e
i5 hidroxihaloalquilo(Ci-Cs) (preferentemente hidroxihaloalquilo(Ci-C6) o hidroxihaloalquilo(Ci-C4)), y las cadenas
alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o Ri y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros saturado, consistente en grupos hidrocarburo (carbociclo), opcionalmente sustituidos con grupos alquilo(Ci-C6) o hidroxilo, lineales o ramificados, que opcionalmente pueden tener uno o mas heteroatomos (por ejemplo O, S, N) (heterociclo);
20 Q es fenilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo, sustituidos con un sustituyente Xi y opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente X, estando Xi preferentemente unido en posicion para; Q se selecciona preferentemente entre los siguientes grupos Qi a Qi3, donde el sitio marcado con un asterisco indica el sitio de union al grupo T;
p es 0, i, 2, 3 o 4 y L tiene el significado indicado mas abajo; preferentemente p es 0 o i;
imagen7
de forma particularmente preferente Q se selecciona entre Q2, Q3, Q8 o Q9; de forma totalmente preferente se selecciona entre Q2 o Q3;
X1 es un grupo L-CO2R3;
5 X representa, independientemente entre sf, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci-C6),
cicloalcoxi(C3-C6), haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi(Ci-C6), halogeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NH2, -NH- alquilo(Ci-C6), -N(alquilo(Ci-C6))2, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, -NH-C(O)-alquilo(Ci-C6), -C(O)- NH2, -C(O)-NH-alquilo(Ci-Ca), -C(O)-N(alquilo(Ci-Ca))2, -S(O)2-NH2, -S-alquilo(Ci-Ce), -S(O)-alquilo(Ci-Ce) o - S(O)2-alquilo(Ci-Ce), y las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas;
10 R3 es hidrogeno, alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, preferentemente alquilo(Ci-C4);
L representa un enlace, alquileno(Ci-Ca), alquenileno(C2-Ca), -O-alquileno(Ci-C4), -NH-alquileno(Ci-C4) o -NR3-alquileno(Ci-C4), pudiendo cada uno de los alquilenos o alquenilenos mencionados estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno (en particular fluor), o pudiendo los alquilenos o alquenilenos mencionados estar sustituidos con uno o mas grupos alquilo(Ci-Ca) (preferentemente metilo o etilo), o pudiendo una unidad 15 CH2 de los alquilenos o alquenilenos mencionados sustituirse por un atomo de oxfgeno; preferentemente L
representa un enlace o metileno, pudiendo el metileno estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno (en particular fluor);
n es 1 o 2;
K es alquilo(CrCa), preferentemente alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-Ca), preferentemente alcoxi(C1-C4),
20 haloalquilo(CrCa), preferentemente haloalquilo(C1-C4), halogeno, hidroxilo o ciano; y
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
asf como sales, diastereoisomeros, enantiomeros, racematos, hidratos o solvatos farmacologicamente tolerables de los mismos.
imagen8
5 siendo T en la formula general (XX-A) oxigeno o metileno (CH2) y teniendo los grupos quimicos G y Q y el
sustituyente K las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2,
preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-A) preferentes son aquellos donde Q es Q1, Q2 o Q3 y G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) 10 Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes)
Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes)
Z.
imagen9
15 siendo T en la formula general (XX-B) oxigeno 0 metileno (CH2) y teniendo los grupos quimicos G y Q y el
sustituyente K las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2,
preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-B) preferentes son aquellos en los que Q es Q1, Q2 o Q3 y G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos otres sustituyentes) 20 Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes)
Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes)
Z.
imagen10
25 teniendo en la formula general (XX-C) el grupo qmmico G, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-C) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un 30 sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.
En una [realizacion AC-al. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G1.
En una [realizacion AC-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G2.
En una [realizacion AC-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G5.
35 En una [realizacion AC-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G6.
En una [realizacion AC-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G7.
En una [realizacion AC-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G8.
En una [realizacion AC-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G12.
5
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20
25
30
35
En
En
En
una [realizacion AC-il. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G14. una [realizacion AC-il, la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AC] donde G es G34.
imagen11
teniendo en la formula general (XX-D) el grupo qmmico G. los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX). y siendo m 0. 1 o 2. preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-D) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1. G2. G5. G6. G7. G8. G12. G13. G14 o G34. o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno. dos o tres sustituyentes) Z. un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z. o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.
En una [realizacion AD-a]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G1.
En una [realizacion AD-b]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G2.
En una [realizacion AD-c]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G5.
En una [realizacion AD-d]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G6.
En una [realizacion AD-e]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G7.
En una [realizacion AD-f]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G8.
En una [realizacion AD-g]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G12.
En una [realizacion AD-h]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G13.
En una [realizacion AD-i]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G14.
En una [realizacion AD-il. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AD] donde G es G34.
imagen12
teniendo en la formula general (XX-E) el grupo qmmico G. los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX). y siendo m 0. 1 o 2. preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-E) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1. G2. G5. G6. G7. G8. G12. G13. G14 o G34. o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno. dos o tres sustituyentes) Z. un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z. o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.
En una [realizacion AE-a]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AE] donde G es G1.
En una [realizacion AE-b]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AE] donde G es G2.
En una [realizacion AE-c]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AE] donde G es G5.
En una [realizacion AE-d]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AE] donde G es G6.
En una [realizacion AE-e]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AE] donde G es G7.
En una [realizacion AE-f]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AE] donde G es G8.
En una [realizacion AE-g]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AE] donde G es G12.
En una [realizacion AE-h]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AE] donde G es G13.
5
10
15
20
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imagen13
teniendo en la formula general (XX-F) el grupo qmmico G, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX). y siendo m 0. 1 o 2. preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-F) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1. G2. G5. G6. G7. G8. G12. G13. G14 o G34. o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno. dos o tres sustituyentes) Z. un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z. o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.
En una [realizacion AF-a]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G1.
En una [realizacion AF-b]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G2.
En una [realizacion AF-c]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G5.
En una [realizacion AF-d]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G6.
En una [realizacion AF-e]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G7.
En una [realizacion AF-f]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G8.
En una [realizacion AF-g]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G12.
En una [realizacion AF-h]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G13.
En una [realizacion AF-i]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G14.
En una [realizacion AF-il. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AF] donde G es G34.
imagen14
teniendo en la formula general (XX-G) los grupos qmmicos G y L. los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX). y siendo m 0. 1 o 2. preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-G) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1. G2. g5. G6. G7. G8. G12. G13. G14 o G34. o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno. dos o tres sustituyentes) Z. un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z. o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.

En una [realizacion AG-a]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G1.

En una [realizacion AG-b]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G2.

En una [realizacion AG-c]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G5.

En una [realizacion AG-d]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G6.

En una [realizacion AG-e]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G7.
En una [realizacion AG-f]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G8.

En una [realizacion AG-g]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G12.

En una [realizacion AG-h]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G13.
En una [realizacion AG-i]. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AG] donde G es G14.
5
10
15
20
25
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imagen15
teniendo en la formula general (XX-H) los grupos qmmicos G y L, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-H) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.

En una [realizacion AH-al. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G1.

En una [realizacion AH-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G2.

En una [realizacion AH-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G5.

En una [realizacion AH-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G6.

En una [realizacion AH-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G7.
En una [realizacion AH-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G8.

En una [realizacion AH-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G12.

En una [realizacion AH-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G13.
En una [realizacion AH-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G14.
En una [realizacion AH-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AH] donde G es G34.
imagen16
teniendo en la formula general (XX-J) los grupos qmmicos G y L, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-J) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.
En una [realizacion AJ-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G1.
En una [realizacion AJ-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G2.
En una [realizacion AJ-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G5.
En una [realizacion AJ-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G6.
En una [realizacion AJ-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G7.
En una [realizacion AJ-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G8.
En una [realizacion AJ-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G12.
En una [realizacion AJ-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G13.
En una [realizacion AJ-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G14.
En una [realizacion AJ-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AJ] donde G es G34.
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teniendo en la formula general (XX-K) los grupos qmmicos G y L, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-K) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.
En una [realizacion AK-al. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G1.
En una [realizacion AK-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G2.
En una [realizacion AK-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G5.
En una [realizacion AK-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G6.
En una [realizacion AK-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G7.
En una [realizacion AK-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G8.
En una [realizacion AK-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G12.
En una [realizacion AK-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G13.
En una [realizacion AK-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G14.
En una [realizacion AK-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AK] donde G es G34.
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teniendo en la formula general (XX-L) los grupos quimicos G y L, los sustituyentes R1, R2, K y X y el indice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-L) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.

En una [realizacion AL-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G1.

En una [realizacion AL-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G2.

En una [realizacion AL-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G5.

En una [realizacion AL-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G6.

En una [realizacion AL-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G7.
En una [realizacion AL-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G8.

En una [realizacion AL-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G12.

En una [realizacion AL-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G13.
En una [realizacion AL-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G14.
En una [realizacion AL-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AL] donde G es G34.
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teniendo en la formula general (XX-M) los grupos quimicos G y L, los sustituyentes R1, R2, K y X y el indice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-M) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.

En una [realizacion AM-al. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G1.

En una [realizacion AM-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G2.

En una [realizacion AM-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G5.

En una [realizacion AM-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G6.

En una [realizacion AM-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G7.
En una [realizacion AM-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G8.

En una [realizacion AM-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G12.

En una [realizacion AM-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G13.
En una [realizacion AM-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G14.
En una [realizacion AM-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AM] donde G es G34.
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teniendo en la formula general (XX-N) los grupos quimicos G y L, los sustituyentes R1, K y X y el indice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-N) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.

En una [realizacion AN-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G1.

En una [realizacion AN-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G2.

En una [realizacion AN-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G5.

En una [realizacion AN-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G6.

En una [realizacion AN-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G7.
En una [realizacion AN-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G8.

En una [realizacion AN-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G12.

En una [realizacion AN-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G13.
En una [realizacion AN-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G14.
En una [realizacion AN-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AN] donde G es G34.
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teniendo en la formula general (XX-O) los grupos qmmicos G y L, los sustituyentes R1, K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (XX), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XX-O) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, g5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z.

En una [realizacion AO-al. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G1.

En una [realizacion AO-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G2.

En una [realizacion AO-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G5.

En una [realizacion AO-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G6.

En una [realizacion AO-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G7.
En una [realizacion AO-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G8.

En una [realizacion AO-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G12.

En una [realizacion AO-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G13.
En una [realizacion AO-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G14.
En una [realizacion AO-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion AO] donde G es G34.
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los compuestos de la formula (I). Son preferentes los compuestos en los que x es igual a 2 o en los que x es igual a 1.
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siendo T en la formula general (XXI-A) oxfgeno o metileno (CH2) y teniendo los grupos qmmicos G y Q y el sustituyente K las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-A) preferentes son aquellos en los que Q es Q1, Q2 o Q3 y G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.
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siendo T en la formula general (XXI-B) oxfgeno o metileno (CH2) y teniendo los grupos qmmicos G y Q y el sustituyente K las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-B) preferentes son aquellos en los que Q es Q1, Q2 o Q3 y G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.
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teniendo en la formula general (XXI-C) el grupo qmmico G, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-C) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.

En una [realizacion BC-al. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G1.

En una [realizacion BC-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G2.

En una [realizacion BC-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G5.

En una [realizacion BC-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G6.

En una [realizacion BC-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G7.
En una [realizacion BC-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G8.

En una [realizacion BC-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G12.

En una [realizacion BC-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G13.
En una [realizacion BC-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] donde G es G14.
En una [realizacion BC-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BC] en los que G es G34.
imagen26
teniendo en la formula general (XXI-D) el grupo qmmico G, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-D) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.
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En
una
En
una
En
una
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una
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una
En
una
En
una
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una
En
una
En
una

rrealizacion BD-bl. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G2.

[realizacion BD-cl. la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G5.

[realizacion BD-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G6.

[realizacion BD-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G7.

[realizacion BD-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G8. [realizacion BD-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G12.

[realizacion BD-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G13.
[realizacion BD-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G14. [realizacion BD-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BD] donde G es G34. rrealizacion BE1. la invencion se refiere a los compuestos de formula general (XXI-E)
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teniendo en la formula general (XXI-E) el grupo qmmico G, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-E) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.

En una [realizacion BE-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G1.

En una [realizacion BE-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G2.

En una [realizacion BE-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G5.

En una [realizacion BE-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G6.

En una [realizacion BE-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G7.
En una [realizacion BE-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G8.

En una [realizacion BE-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G12.

En una [realizacion BE-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G13.
En una [realizacion BE-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G14.
En una [realizacion BE-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BE] donde G es G34.
En una rrealizacion BF1. la invencion se refiere a los compuestos de formula general (XXI-F)
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teniendo en la formula general (XXI-F) el grupo qmmico G, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-F) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.
En una [realizacion BF-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BF] donde G es G1.
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En una [realizacion BF-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BF] donde G es G6.

En una [realizacion BF-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BF] donde G es G7.
En una [realizacion BF-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BF] donde G es G8. En una [realizacion BF-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BF] donde G es G12.

En una [realizacion BF-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BF] donde G es G13.
En una [realizacion BF-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BF] donde G es G14. En una [realizacion BF-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BF] donde G es G34.
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teniendo en la formula general (XXI-G) los grupos qmmicos G y L, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-G) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, g6, G7, G8, Gl2, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.
En una [realizacion BG-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G1.
En una [realizacion BG-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G2.
En una [realizacion BG-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G5.
En una [realizacion BG-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G6.
En una [realizacion BG-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G7.
En una [realizacion BG-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G8.
En una [realizacion BG-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G12.
En una [realizacion BG-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G13.
En una [realizacion BG-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G14.
En una [realizacion BG-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BG] donde G es G34.
En una rrealizacion BH1. la invencion se refiere a los compuestos de formula general (XXI-H)
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teniendo en la formula general (XXI-H) los grupos qmmicos G y L, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-H) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, g6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.
En una [realizacion BH-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BH] donde G es G1.
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En una [realizacion BH-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BH] donde G es G6.
En una [realizacion BH-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BH] donde G es G7.
En una [realizacion BH-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BH] donde G es G8. En una [realizacion BH-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BH] donde G es G12.
En una [realizacion BH-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BH] donde G es G13.
En una [realizacion BH-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BH] donde G es G14. En una [realizacion BH-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BH] donde G es G34.
imagen31
teniendo en la formula general (XXI-J) los grupos qmmicos G y L, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de la formula (XXI-J) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.

En una [realizacion BJ-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G1.

En una [realizacion BJ-b], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G2.

En una [realizacion BJ-c], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G5.

En una [realizacion BJ-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G6.

En una [realizacion BJ-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G7.
En una [realizacion BJ-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G8.

En una [realizacion BJ-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G12.

En una [realizacion BJ-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G13.
En una [realizacion BJ-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G14.
En una [realizacion BJ-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BJ] donde G es G34.
En una rrealizacion BK1. la invencion se refiere a compuestos de pirimidina de formula general (XXI-K)
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teniendo en la formula general (XXI-K) los grupos qmmicos G y L, los sustituyentes K y X y el mdice p las definiciones descritas en relacion con la formula general (I), y siendo m 0, 1 o 2, preferentemente siendo m 0 o 1. Algunos compuestos de pirimidina de formula (XXI-K) preferentes son aquellos en los G es un grupo qmmico G1, G2, G5, g6, G7, G8, G12, G13, G14 o G34, o G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno, dos o tres sustituyentes) Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (preferentemente uno o dos sustituyentes) Z, y siendo x igual a 2 o siendo x igual a 1.
En una [realizacion BK-a], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BK] donde G es G1.
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En una [realizacion BK-d], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BK] donde G es G6.
En una [realizacion BK-e], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BK] donde G es G7.
En una [realizacion BK-f], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BK] donde G es G8.
En una [realizacion BK-g], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BK] donde G es G12.
En una [realizacion BK-h], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BK] donde G es G13.
En una [realizacion BK-i], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BK] donde G es G14.
En una [realizacion BK-j], la invencion se refiere a los compuestos de la [realizacion BK] donde G es G34.
En una [realizacion C] la invencion se refiere a los compuestos de formula (I) tal como se define aqrn, caracterizados porque G se selecciona entre los grupos qmmicos G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, G12, G13, Gl4, G15, G16, G17 y G34, tal como se define en la reivindicacion 7, opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente Z; y Q es un grupo qmmico Q2, Q3, Q8 o Q9, tal como se define en la reivindicacion 7.
A no ser que se especifique de otro modo, se entiende que el concepto alquilo(Ci-C6) significa grupos alquilo lineales y ramificados consistentes en hidrocarburos 1 a 6. Ejemplos de grupos alquilo(Ci-C6) son metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo (terc-butilo), n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1- metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo. Son preferibles los grupos alquilo(C1-C4), siendo particularmente preferentes los grupos alquilo(C1-C3), en particular metilo, etilo y propilo. A no ser que se indique otra cosa, las definiciones de propilo, butilo, pentilo y hexilo abarcan todas las formas isomericas posibles de los grupos individuales.
A no ser que se especifique de otro modo, se entiende que un grupo haloalquilo es un grupo alquilo en el que al menos un hidrogeno se ha sustituido por un atomo halogeno, preferentemente fluor, cloro, bromo, de forma particularmente preferente fluor. Los grupos haloalquilo pueden ser lineales o ramificados y opcionalmente mono- o polisustituidos. Grupos haloalquilo preferentes son CHF2, CH2F, CF3, CH2-CH2F, CH2-CHF2, CH2CF3. Son preferibles los grupos haloalquilo(C1-C6), siendo particularmente preferentes los grupos haloalquilo(C1-C4) y totalmente preferentes los grupos haloalquilo(C1-C3), en particular CHF2, CH2F, CF3, CH2-CH2F, CH2-CHF2y CH2CF3.
A no ser que se especifique de otro modo, se entiende que un grupo haloalcoxi es un grupo alcoxi en el que al menos un hidrogeno se ha sustituido por un atomo halogeno, preferentemente fluor, cloro, bromo, de forma particularmente preferente fluor. Los grupos haloalcoxi pueden ser lineales o ramificados y opcionalmente mono- o polisustituidos. Grupos haloalcoxi preferentes son OCHF2, OCH2F, OCF3, OCH2-CFH2, OCH2-CF2H, OCH2CF3. Son preferibles los grupos haloalcoxi(C1-C6), siendo particularmente preferentes los grupos haloalcoxi(C1-C4) y totalmente preferentes los grupos haloalcoxi(C1-C3), en particular OCHF2, OCH2F, OCF3, OCH2-CFH2, OCH2-CF2H, OCH2CF3.
A no ser que se especifique de otro modo, se entiende que el concepto alquenilo(C2-C6) significa grupos alquilo lineales o ramificados consistentes en hidrocarburos 2 a 6 que tienen al menos un enlace doble. Ejemplos de alquenilo(C2-C6) son etenilo (tambien denominado vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (tambien denominado alilo), but-1 -enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-1-enilo y hex-1-enilo. La designacion alquenilo(C2-C6) incluye todos los isomeros posibles, es decir, isomeros estructurales (isomeros constitucionales) y estereoisomeros (isomeros (Z) y (E)).
A no ser que se especifique de otro modo, se entiende que el termino carbociclo significa preferentemente anillos de 3 a 7 miembros consistentes en grupos hidrocarburo cuyos anillos pueden ser saturados o insaturados.
A no ser que se especifique de otro modo, se entiende que el termino heterociclo significa preferentemente anillos de 5 a 7 miembros consistentes en grupos hidrocarburo, pudiendo dichos anillos contener uno o mas heteroatomos seleccionados de entre el grupo que comprende nitrogeno, oxfgeno y azufre, preferentemente nitrogeno y/u oxfgeno, y ser saturados o insaturados. Ejemplos de heterociclos saturados son 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y 1,4-oxatiano. Ejemplos de heterociclos insaturados son furano, tiofeno, piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, isoxazol, piridazina, pirazina, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina. Los heterociclos aromaticos insaturados tambien se denominan heteroaromaticos.
Gracias a su excelente actividad farmacologica, los compuestos de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) y subestructuras de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX- G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-k) derivadas de la formula (I) son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones en las que resulta ventajosa la inhibicion de la enzima PDE4.
Dichas enfermedades y afecciones son, entre otras
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- enfermedades inflamatorias de las articulaciones, en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis;
- enfermedades inflamatorias de la piel, en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano;
- enfermedades inflamatorias de los ojos, en particular uveitis;
- enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los organos digestivos, sobre todo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula biliar y los conductos biliares, pseudopolipos y polipos juveniles;
- enfermedades inflamatorias de los organos internos, en particular LES (lupus eritomatoso sistemico), incluyendo nefritis lupica, prostatitis cronica, cistitis intersticial;
- enfermedades hiperplasicas, en particular hiperplasia prostatica benigna;
- enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qmstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, SRDA (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, broncoectasia, neumorna;
- enfermedades del espectro fibrotico, en particular fibrosis hepatica, esclerosis sistemica, esclerodermia;
- canceres, en particular canceres hematopoyeticos, entre otros el linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, en particular LLC y LMC (leucemia linfatica cronica y leucemia mieloide cronica), LLA y LMA (leucemia linfatica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas;
- enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, enfermedad de tngado graso (no alcoholica), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, HAP (hipertension arterial pulmonar);
- trastornos psicologicos, en particular esquizofrenia, depresion, en particular depresion bipolar o enfermedad marnaco-depresiva, demencia, perdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (TAG); y
- enfermedades del sistema nervioso periferico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa, ELA (esclerosis lateral amiotrofica).
Una de las ventajas de los compuestos de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) y subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX- K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI- H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I) es que son inhibidores de PDE4B selectivos. La ventaja de esta selectividad radica en el hecho de que, por ejemplo, la enzima PDE4B no es inhibida o solo es inhibida parcialmente y, por tanto, el uso de dichos inhibidores de PDE4B selectivos no produce efectos secundarios o produce efectos secundarios considerablemente reducidos. Efectos secundarios no deseados son, por ejemplo, emesis y nauseas, en particular indisposicion, vomitos y malestar. Por tanto, el rango terapeutico de los compuestos de acuerdo con la invencion es ventajoso.
Asf, la invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica (medicamento) que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Por tanto, la invencion tambien proporciona un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI- F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de afecciones o enfermedades que pueden ser tratadas por la inhibicion de la enzima pDE4, en particular la enzima PDE4B.
La invencion tambien proporciona un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX- J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para su uso como un medicamento
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para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis; y/o enfermedades inflamatorias de la piel, en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano; y/o enfermedades inflamatorias de los ojos, en particular uveitis; enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los organos digestivos, sobre todo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula biliar y los conductos biliares, pseudopolipos y polipos juveniles; enfermedades inflamatorias de los organos internos, en particular LES (lupus eritomatoso sistemico), incluyendo nefritis lupica, prostatitis cronica, cistitis intersticial; y/o enfermedades hiperplasicas, en particular hiperplasia prostatica benigna; enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qrnstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, SRDA (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, broncoectasia, neumoma; enfermedades del espectro fibrotico, en particular fibrosis hepatica, esclerosis sistemica, esclerodermia; canceres, en particular canceres hematopoyeticos, entre otros el linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, en particular LLC y LMC (leucemia linfatica cronica y leucemia mieloide cronica), LLA y LMA (leucemia linfatica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas; enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, enfermedad de tngado graso (no alcoholica), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, HAP (hipertension arterial pulmonar); trastornos psicologicos, en particular esquizofrenia, depresion, en particular depresion bipolar o enfermedad mamaco-depresiva, demencia, perdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (TAG); y/o enfermedades del sistema nervioso periferico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa, ELA (esclerosis lateral amiotrofica).
La invencion tambien proporciona un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX- J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para su uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones (en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis), la piel (en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano) o los ojos (en particular uveftis), de enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qrnstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, SRDA (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, broncoectasia, neumoma; enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, enfermedad de tftgado graso (no alcoholica), y/o enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, HAP (hipertension arterial pulmonar).
La invencion tambien proporciona un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX- J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para su uso como un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), psoriasis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), asma, diabetes de tipo 2 y/o smdrome metabolico.
La invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (I), (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis; enfermedades inflamatorias de la piel, en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano; enfermedades inflamatorias de los ojos, en particular uveftis; enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los organos digestivos, sobre todo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula
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biliar y los conductos biliares, pseudopolipos y polipos juveniles; enfermedades inflamatorias de los organos internos, en particular LES (lupus eritomatoso sistemico), incluyendo nefritis lupica, prostatitis cronica, cistitis intersticial; y/o enfermedades hiperplasicas, en particular hiperplasia prostatica benigna; enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qmstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, SRDA (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, broncoectasia, neumoma; enfermedades del espectro fibrotico, en particular fibrosis hepatica, esclerosis sistemica, esclerodermia; canceres, en particular canceres hematopoyeticos, entre otros el linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, en particular LLC y LMC (leucemia linfatica cronica y leucemia mieloide cronica), LLA y LMA (leucemia linfatica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas; enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, enfermedad de tngado graso (no alcoholica), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, HAP (hipertension arterial pulmonar); trastornos psicologicos, en particular esquizofrenia, depresion, en particular depresion bipolar o enfermedad mamaco- depresiva, demencia, perdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (TAG); y/o enfermedades del sistema nervioso periferico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa, ELA (esclerosis lateral amiotrofica).
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX- O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones (en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis), la piel (en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano) o los ojos (en particular uveftis).
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX- O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma presentada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los organos digestivos, sobre todo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula biliar y los conductos biliares, pseudopolipos y polipos juveniles.
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX- O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma presentada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de los organos internos, en particular LES (lupus eritomatoso sistemico), incluyendo nefritis lupica, prostatitis cronica, cistitis intersticial.
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX- O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma presentada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperplasicas, en particular hiperplasia prostatica benigna.
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(XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma presentada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qmstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, SRDA (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, broncoectasia, neumorna.
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de las subestructuras de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX- K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI- H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades del espectro fibrotico, en particular fibrosis hepatica, esclerosis sistemica, esclerodermia.
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX- O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de canceres, en particular canceres hematopoyeticos, entre otros el linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, en particular lLc y LMC (leucemia linfatica cronica y leucemia mieloide cronica), LLA y LMA (leucemia linfatica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas.
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de las subestructuras de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX- K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI- H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezclas de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, enfermedad de tngado graso (no alcoholica), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, HAP (hipertension arterial pulmonar).
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX- O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos psicologicos, en particular esquizofrenia, depresion, en particular depresion bipolar o enfermedad marnaco-depresiva, demencia, perdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (TAG).
De acuerdo con la invencion es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX- O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para
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producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periferico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa, ELA (esclerosis lateral amiotrofica).
De forma particularmente preferente se utiliza un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para producir un medicamento para el tratamiento de una o mas de las siguientes enfermedades o afecciones: artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), psoriasis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica) y asma.
La invencion tambien proporciona un metodo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones, en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis; enfermedades inflamatorias de la piel, en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano; enfermedades inflamatorias de los ojos, en particular uveitis; enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los organos digestivos, sobre todo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula biliar y los conductos biliares, pseudopolipos y polipos juveniles; enfermedades inflamatorias de los organos internos, en particular LES (lupus eritomatoso sistemico), incluyendo nefritis lupica, prostatitis cronica, cistitis intersticial; enfermedades hiperplasicas, en particular hiperplasia prostatica benigna; enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qmstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, SRDA (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, broncoectasia, neumoma; enfermedades del espectro fibrotico, en particular fibrosis hepatica, esclerosis sistemica, esclerodermia; canceres, en particular canceres hematopoyeticos, entre otros el linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, en particular LLC y LMC (leucemia linfatica cronica y leucemia mieloide cronica), LLA y LMA (leucemia linfatica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas; enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, enfermedad de tugado graso (no alcoholica), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, HAP (hipertension arterial pulmonar); trastornos psicologicos, en particular esquizofrenia, depresion, en particular depresion bipolar o enfermedad mamaco-depresiva, demencia, perdida de memoria, trastorno de ansiedad generalizada (TAG); y/o enfermedades del sistema nervioso periferico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa, ELA (esclerosis lateral amiotrofica) en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI- E), (xXi-F), (XXI-G), (xXi-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las articulaciones (en particular artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), gota, osteoartritis), de la piel (en particular psoriasis, dermatitis atopica, liquen plano), o de los ojos (en particular uveftis), en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de enfermedades y dolencias gastrointestinales, en particular enfermedades inflamatorias de los organos digestivos, sobre todo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa e inflamaciones agudas y cronicas de la vesmula biliar y los conductos biliares, pseudopolipos y polipos juveniles, en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N),
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(XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de los organos internos, en particular LES (lupus eritomatoso sistemico), incluyendo nefritis lupica, prostatitis cronica y/o cistitis intersticial, en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de enfermedades hiperplasicas, en particular hiperplasia prostatica benigna, en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de enfermedades respiratorias o pulmonares asociadas con una produccion elevada de moco, inflamacion y/u obstruccion del tracto respiratorio, en particular EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), bronquitis cronica, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alergica y no alergica, apnea obstructiva del sueno, fibrosis qmstica, sinusitis cronica, enfisema, tos, alveolitis, sRdA (smdrome de dificultad respiratoria aguda), edema pulmonar, broncoectasia y/o neumorna, en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX- B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-
A) , (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de enfermedades del espectro fibrotico, en particular fibrosis hepatica, esclerosis sistemica y/o esclerodermia, en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI- F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de canceres, en particular canceres hematopoyeticos, entre otros el linfoma de celulas B, linfoma de celulas T, en particular LLC y LMC (leucemia linfatica cronica y leucemia mieloide cronica), LLA y LMA (leucemia linfatica aguda y leucemia mieloide aguda), y gliomas, en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-
B) , (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI- A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
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Es preferible un metodo para el tratamiento de enfermedades metabolicas, en particular diabetes de tipo 2, smdrome metabolico, obesidad/adiposidad, enfermedad de hngado graso (no alcoholica), y enfermedades cardiovasculares, en particular arteriosclerosis, HAP (hipertension arterial pulmonar), en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o ded subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de trastornos psicologicos, en particular esquizofrenia, depresion, en particular depresion bipolar o enfermedad mamaco-depresiva, demencia, perdida de memoria y/o trastorno de ansiedad generalizada (TAG), en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX- H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso periferico o central, en particular enfermedad de Parkinson, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, apoplejfa y/o ELA (esclerosis lateral amiotrofica) en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX- H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
Es preferible un metodo para el tratamiento de una o mas de las siguientes enfermedades o afecciones: artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew), psoriasis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), asma y tambien diabetes de tipo 2 y smdrome metabolico en un humano, caracterizado porque se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I), en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases, en forma de las sales farmaceuticamente seguras, en particular fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla.
La cantidad de ingrediente activo a administrar a la persona o paciente es variable y depende del peso, la edad y el historial medico del paciente y del tipo de administracion, la indicacion y la gravedad de la enfermedad. De forma convencional se administran de 0,1 a 5.000 mg/kg, en particular de 1 a 500 mg/kg, preferentemente de 2 a 250 mg/kg de peso corporal de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI- F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I).
La invencion se refiere ademas a un metodo (01) para producir un compuesto de acuerdo con la invencion de formulas generales (XX) y (XXI), respectivamente, en el que Q es Q1 y T es oxfgeno (si n = 1, el compuesto de objetivo corresponde a un compuesto de las formulas (XX-G) y (XXI-G), respectivamente, y si n = 2, el compuesto de objetivo corresponde a un compuesto de las formulas (XX-H) y (XXI-H), respectivamente), que incluye los siguientes pasos:
Paso (i): Reaccion de un compuesto de amidina de formula general (II) con un p-ceto ester de formula general (III) o (III-a) para formar un compuesto de 4-hidroxipirimidina de formula (IV) o (Vl-a)
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(Ill-a)
Paso (i)
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en un disolvente, por ejemplo etanol, n-propanol, isopropanol o dimetilformamida, y en presencia de una base (por ejemplo etanolato de sodio, carbonato de cesio o N,N-diisopropiletilamina (denominada base de Hunig), a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 130°C.
Paso (ii): Cloracion del compuesto de 4-hidroxipirimidina de formula (IV) o (IV-a) con un agente de cloracion para obtener un compuesto (V) o (Va)
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en un disolvente, pudiendo ser agente de cloracion oxicloruro de fosforo.
Paso (iii): Reaccion del compuesto de 4-cloropirimidina de formula (V) o (V-a) con un fenol de formula (VI) para obtener un compuesto de formula (VII) o (VII-a)
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en un disolvente y opcionalmente en presencia de una base.
Paso (iv): Disociacion de ester acido o basico del compuesto de formula (VII) o (VII-a) para obtener el compuesto objetivo de formula (XX) o (XXI) en un disolvente organico, que puede contener agua.
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El paso (i) del metodo (01), en concreto la reaccion de un compuesto de amidina de formula general (II) con un p-ceto ester de formula general (III) o (III-a) para dar un compuesto de 4-hidroxipirimidina de formula (IV) o (Vl- a), es una reaccion de condensacion. El p-ceto ester de formula general (III) o (III-a) tambien puede estar presente en forma enolica tautomerica. Las reacciones de condensacion son generalmente conocidas (vease, por ejemplo, Chemistry - A European Journal 2008, 14, 6836 - 6844).
El paso (ii) del metodo (01) es un metodo generalmente conocido por el cual el grupo hidroxilo de la 4- hidroxipirimidina de formula general (IV) o (IV-a) se puede clorar por metodos estandar (vease, por ejemplo, Journal of the Chemical Society 1951, 1218-1221; Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 2704-2712). Por ejemplo, se pueden producir compuestos de formulas generales (V) y (V-a), respectivamente, sometiendo a reaccion una 4-hidroxipirimidina de formulas generales (IV) y (IV-a), respectivamente, con oxicloruro de fosforo, a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 100°C, preferentemente a una temperatura entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C.
El paso (iii) del metodo (01), en concreto la reaccion de los compuestos de 4-cloropirimidina de formulas generales (V) y (V-a), respectivamente, con los fenoles correspondientes de formula general (VI) para dar los compuestos de formulas generales (VII) y (Vll-a), respectivamente, tiene lugar por metodos estandar en un disolvente y opcionalmente en presencia de una base. Los especialistas en la tecnica conocen disolventes adecuados. Estos disolventes son, por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfoxido de dimetilo. Las bases adecuadas son, por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina, solucion de hidroxido de sodio y carbonato de cesio o potasio. La reaccion puede tener lugar a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 200°C. Preferentemente, la reaccion tiene lugar a una temperatura entre 50°C y 130°C.
La disociacion de ester (hidrolisis de ester) en el paso (iv) del metodo (01) tiene lugar por metodos conocidos. Por ejemplo, P. G. M. Wuts, T. W. Greene en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edicion, 2007, paginas 538-616, Wiley-Interscience, han descrito disociaciones de ester. Estas se pueden llevar a cabo de forma hidrolitica, por ejemplo en presencia de acidos o bases (por ejemplo hidroxidos alcalinos, tales como hidroxido de litio o de sodio) en un disolvente organico al que se le pueden anadir proporciones variables de agua. Otros metodos de disociacion de ester frecuentemente utilizados implican la disociacion catalizada por acido de un terc-butil ester (R = terc.-butilo) por metodos generalmente conocidos, por ejemplo utilizando acido trifluoroacetico en diclorometano, o la hidrogenolisis de bencil esteres.
Para la preparacion de compuestos de formula (XXI) resulta favorable utilizar en el paso (i) materiales de partida de formula (III-a) donde x es 0 y convertir los compuestos resultantes, mediante una reaccion de oxidacion, en los compuestos correspondientes donde x es 1 o 2. Por tanto, en este caso el metodo (01) comprende ademas un paso de oxidacion (paso (ox)) entre los pasos (iii) y (iv), que consiste en someter a reaccion un compuesto de (VII-a) en el que x es 0 con un agente oxidante (por ejemplo acido m-cloroperoxibenzoico) bajo condiciones de reaccion apropiadas (por ejemplo, bajo enfriamiento a temperatura ambiente y en un disolvente (por ejemplo CH2Cl2) durante un penodo de tiempo determinado). Seleccionando la cantidad o los equivalentes apropiados del agente oxidante en base a la cantidad de material de partida de formula (III-a) utilizado, la reaccion de oxidacion se puede controlar, de modo que se puede sintetizar un compuesto de formula (VII-a) en el que x es 1, o alternativamente x es 2.
La invencion se refiere igualmente a un metodo (02) para producir un compuesto de acuerdo con la invencion de formula general (XX) en el que Q es Q1 y T es oxfgeno (si n = 1, el compuesto de objetivo corresponde a un compuesto de la formula (XX-G) y, si n = 2, el compuesto de objetivo corresponde a un compuesto de la formula (XX-H)), que incluye los siguientes pasos:
Paso (i'): Reaccion de un compuesto de formula (VIII) con un compuesto de formula (VI) para obtener un compuesto de formula (IX)
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en un disolvente (por ejemplo dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfoxido de dimetilo) y opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina, solucion de hidroxido de sodio, carbonato de cesio o potasio) a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 200°C, preferentemente entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 130°C.
Paso (ii'): Reaccion del compuesto de formula (IX) con un compuesto G-M para dar un compuesto de formula (VII) bajo las condiciones de un acoplamiento de Suzuki o un acoplamiento de Stille
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teniendo G en el compuesto G-M el significado descrito en relacion con los compuestos de acuerdo con la invencion y M tiene el siguiente significado:
en caso de un acoplamiento de Suzuki, M es B(OH)2 (acido borico), B(ORx)2 (ester de acido boronico) o un 1,3,2-dioxaborolano opcionalmente sustituido con un aqluilo(Ci-C6) (por ejemplo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano), y en caso de un acoplamiento de Stille, M es SnRx3 (por ejemplo compuestos de trimetilestannilo o tributilestannilo (M = Sn(CH3)3, SnBn3)).
Paso (iii'): Obtencion del compuesto objetivo de formula (XX) por disociacion de ester acido o basico del compuesto de formula (VII) mediante el metodo descrito en el metodo (01) para el paso (iv).
El paso (i') del metodo (02), en concreto la reaccion de un compuesto de 2,4-dicloropirimidina de formula general (VIII) con fenoles (VI) adecuados para producir compuestos de formula (IX), tiene lugar por metodos conocidos de sustitucion aromatica nucleofila. La reaccion se puede llevar a cabo por ejemplo en un disolvente como dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o sulfoxido de dimetilo en presencia de una base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina, solucion de hidroxido de sodio, carbonato de cesio o potasio, a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 200°C, preferentemente entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 130°C.
El paso (ii') del metodo (02), en concreto la reaccion bajo condiciones de reaccion de acoplamiento de Stille o Suzuki, tiene lugar por metodos conocidos (vease Tetrahedron 2005, 61, 2245-67). El acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo por ejemplo en presencia de un catalizador, como complejo tetraquis(trifenilfosfina)- paladio(0) o complejo [1,1-bis(difenilfosfin)ferroceno]dicloro-paladio (II, y un base (por ejemplo carbonato de cesio) en un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo dioxano o mezcla acetonitrilo/agua). El paso (ii') del metodo (02) tambien se puede aplicar en la produccion de un compuesto de formula (XI) a partir de un compuesto de formula (X).
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La invencion se refiere igualmente a un metodo (03) para preparar un compuesto de acuerdo con la invencion de formula general (XX) en el que Q es Q1 y T es oxfgeno (si n = 1, el compuesto de objetivo corresponde a un compuesto de formula (XX-G) y, si n = 2, el compuesto de objetivo corresponde a un compuesto de formula (XX-H)), que incluye los siguientes pasos:
Paso (i''): Reaccion del compuesto de formula (IV) con un compuesto de formula (VI) para dar un compuesto de formula (VII)
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en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo 1H-benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)- fosfoniohexafluorofosfato (BOP)) y una base (por ejemplo carbonato de cesio) en un disolvente (por ejemplo tetrahidrofurano).
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El paso (i'') del metodo (03), en concreto la reaccion de un compuesto de 4-hidroxipirimidina de formula general (IV) con el fenol correspondiente de formula general (VI) para obtener un compuesto de formula (VII), tiene lugar por metodos conocidos en la qmmica de peptidos (por ejemplo Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467). En estos metodos se utilizan carbodiimidas u otros reactivos de acoplamiento (por ejemplo 1H-benzotriazol-1-iloxi- tris(dimetilamino)fosfoniohexafluorofosfato (BOP)) en un disolvente (por ejemplo tetrahidrofurano) y en presencia de una base (por ejemplo carbonato de cesio).
La invencion se refiere ademas a un metodo (04) para preparar un compuesto de acuerdo con la invencion de formulas generales (XX) y (XXI), respectivamente, en el que Q es Q1 y T es CH2, CHR1 o CR1R2 (si n = 1, el compuesto de objetivo corresponde a un compuesto de formulas (XX-J) y (XXI-J), respectivamente, o (XX-L) o (XX-N) y, si n = 2, el compuesto de objetivo corresponde a un compuesto de formulas (XX-K) y (XXI-K), respectivamente, o (XX-M), (XX-O)), que incluye los siguientes pasos:
Paso (a): Smtesis de un compuesto de 4-cloropiridimidina de formulas (V) y (V-a), respectivamente, tal como se describe en el metodo (01).
Paso (b): Reaccion del compuesto de 4-cloropirimidina de formulas (V) y (V-a), respectivamente, con haluros de zinc adecuados de formula (X), donde X' es cloro, bromo y yodo, preferentemente bromo y yodo, por reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por paladio, para obtener los compuestos de formulas (XI) y (XI- a), respectivamente, en las que T tiene el significado arriba mencionado.
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Paso (c): Obtencion del compuesto objetivo de formulas (XX) y (XXI), respectivamente, mediante disociacion de ester acido o basico del compuesto de formulas (XI) y (XI-a), respectivamente, mediante el metodo descrito en el metodo (01) para el paso (iv).
El paso (b) del metodo (04), en concreto la reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de haluros de zinc adecuados de formula (X) con un compuesto de 4-cloropirimidina de formula (V) tiene lugar mediante metodos conocidos (vease, por ejemplo, Synlett 2009, 14, 2257-2260).
Para la preparacion de los compuestos de formula (XXI) resulta favorable utilizar en el paso (a) materiales de partida de formula (V-a) en los que x es 0, y convertir los compuestos resultantes por una reaccion de oxidacion en los compuestos correspondientes en los que x es 1 o 2. Por consiguiente, en este caso el metodo 04 comprende ademas un paso de oxidacion (paso (ox)) entre los pasos (b) y (c), que consiste en someter a reaccion un compuesto de (XI-a) en el que x es 0 con un agente oxidante (por ejemplo acido m- cloroperoxibenzoico) bajo condiciones de reaccion apropiadas (por ejemplo bajo enfriamiento a temperatura ambiente y en un disolvente (por ejemplo CH2Ch) durante un penodo de tiempo determinado). Seleccionando la cantidad o los equivalentes apropiados del agente oxidante en base a la cantidad de material de partida de formula (XI-a) utilizado, la reaccion de oxidacion se puede controlar, de modo que se puede sintetizar un compuesto de la formula (XI-a) en el que x es 1, o alternativamente x es 2.
A no ser que se especifique de otro modo, los grupos R y Rx en las formulas generales de los compuestos utilizados o sometidos a reaccion en los metodos (01), (02), (03) y (04) arriba mencionados son como se define a continuacion:
R es un grupo saliente (por ejemplo metilo, etilo, terc-butilo o bencilo) y Rx es alquilo(C-i-C6), preferentemente metilo.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden producir del modo aqm descrito o de forma analoga. Los compuestos segun la invencion se especifican en la siguiente tabla, sin limitar la invencion a los mismos.
N°
F.general G Z k T Q K m p x
1
(XX-A) G34 4-OMe, 3-F 2 O Q3 - 0 0 -
2
(XX-A) G34 4-OMe, 3-Cl 2 O Q3 - 0 0 -
3
(XX-A) G34 4F, 3F 2 O Q3 - 0 0 -
4
(XX-A) G34 4-OMe, 3-F 2 O Q2 - 0 0 -
5
(XX-A) G34 4-OMe, 3-Cl 2 O Q2 - 0 0 -
6
(XX-A) G34 4F, 3F 2 O Q2 - 0 0 -
7
(XX-A) G5 Cl 1 O Q3 - 0 0 -
8
(XX-A) G5 Cl 1 O Q2 - 0 0 -
9
(XX-A) G5 Cl 1 CH2 Q3 - 0 0 -
10
(XX-B) G5 Cl 1 O Q3 - 0 0 -
11
(XX-B) G5 Cl 1 O Q2 - 0 0 -
12
(XX-B) G5 Cl 1 O Q3 y-F, y-F 2 0 -
13
(XX-A) G34 4-OH, 3-Cl 2 O Q3 - 0 0 -
14
(XX-A) G34 4-OMe, 3-Br 2 O Q3 - 0 0 -
15
(XXI-A) G5 F 1 O Q3 - 0 0 2
16
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-F 2 O Q3 - 0 0 2
17
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-Cl 2 O Q3 - 0 0 2
18
(XXI-A) G34 4-OMe 1 O Q3 - 0 0 2
19
(XXI-A) G5 Cl 1 O Q3 - 0 0 0
20
(XXI-A) G5 Cl 1 O Q3 - 0 0 1
21
(XXI-A) G5 Cl 1 O Q3 - 0 0 2
22
(XXI-B) G5 Cl 1 O Q3 - 0 0 0
23
(XXI-B) G5 Cl 1 O Q3 - 0 0 1
24
(XXI-B) G5 Cl 1 O Q3 - 0 0 2
25
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-F 2 O Q3 - 0 0 1
26
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-F 2 O Q3 - 0 0 0
27
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-Cl 2 O Q3 - 0 0 1
28
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-Cl 2 O Q3 - 0 0 0
29
(XXI-A) G34 4F, 3F 2 O Q3 - 0 0 2
30
(XXI-A) G34 4F, 3F 2 O Q3 - 0 0 1
31
(XXI-A) G34 4F, 3F 2 O Q3 - 0 0 0
32
(XXI-A) G5 Cl 1 CH2 Q3 - 0 0 2
33
(XXI-A) G5 Cl 1 CH2 Q3 - 0 0 1
34
(XXI-A) G5 Cl 1 CH2 Q3 - 0 0 0
35
(XXI-A) G34 4-OH, 3-Cl 2 O Q3 - 0 0 2
36
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-Br 2 O Q3 - 0 0 2
37
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-Br 2 O Q3 - 0 0 1
38
(XXI-A) G34 4-OMe, 3-Br 2 O Q3 - 0 0 0
39
(XX-A) G5 F 1 O Q3 - 0 0 -
40
(XXI-A) G5 F 1 O Q3 - 0 0 1
41
(XXI-A) G5 F 1 O Q3 - 0 0 0
42
(XX-A) G34 4-OMe 1 O Q3 - 0 0 -
43
(XXI-A) G34 4-OMe 1 O Q3 - 0 0 1
44
(XXI-A) G34 4-OMe 1 O Q3 - 0 0 0
45
(XX-A) G6 -- 0 O Q3 - 0 0 0
46
(XX-A) G6 2-Cl 1 O Q3 - 0 0 0
47
(XX-A) G1 5-CONH2 1 O Q3 - 0 0 0
48
(XX-A) G1 5-CN 1 O Q3 - 0 0 0
49
(XX-A) G1 5-Br 1 O Q3 - 0 0 0
50
(XX-A) G1 5-CH3, 4-Br 2 O Q3 - 0 0 0
51
(XX-A) G1 5-SCH3 1 O Q3 - 0 0 0
52
(XX-A) G1 5-SO2CH3 1 O Q3 - 0 0 0
53
(XX-A) G34 4-Br 1 O Q3 - 0 0 0
54
(XX-A) G34 2-Br 1 O Q3 - 0 0 0
55
(XX-A) G7 - 0 O Q3 - 0 0 0
56
(XX-A) G7 2-Cl 1 O Q3 - 0 0 0
57
(XX-A) G34 3- F, 5-F, 4- OCH3 3 O Q3 - 0 0 0
58
(XX-A) G1 5-CH3 1 O Q3 - 0 0 0
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20
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45
50
55
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N°
F.general G Z k T Q K m p x
59
(XX-A) G1 5-CH3 1 O Q3 8-CH3 1 0 0
Los medicamentos, farmacos y composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden adoptar la forma y ser administrados como formas de dosificacion Kquidas, semisolidas o solidas, por ejemplo como soluciones para inyeccion, gotas, jugos, jarabes, esprais, suspensiones, granulos, pastillas, pfldoras, sistemas terapeuticos transdermicos, capsulas, apositos, supositorios, unguentos, cremas, lociones, geles, emulsiones o aerosoles, y pueden contener, ademas de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI- E), (XXI-F), (xXi-G), (XxI-H), (xXi-J), (xXi-K) derivadas de la formula (I), de acuerdo con la forma farmaceutica y dependiendo de la via de administracion, adyuvantes farmaceuticos, por ejemplo materiales vehnculo, materiales de carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, tintes, conservantes, disgregantes, aditivos de deslizamiento, lubricantes, aromatizantes y/u otros ligantes. Estos adyuvantes pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidon, almidon modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetflico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, cauchos naturales y sinteticos, goma acacia, alginatos, dextrano, acidos grasos saturados e insaturados, acido estearico, estearato de magnesio, estearato de zinc, gliceril estearato, laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, esteres de acido graso de polioxietileno y polioxipropileno, esteres de acido graso de sorbitano, acido sorbico, acido benzoico, acido dtrico, acido ascorbico, acido tanico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, oxido de magnesio, oxido de zinc, dioxido de silicio, oxido de titanio, dioxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicalcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolm, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La seleccion de los adyuvantes y de la cantidad de los mismos depende del modo de administracion del medicamento/farmaco, es decir, via oral, subcutanea, parenteral, intravenosa, vaginal, pulmonar, intraperitoneal, transdermica, intramuscular, nasal, bucal o rectal, o localmente, por ejemplo para infecciones de la piel, membranas mucosas y ojos. Las preparaciones, entre otras, en forma de tabletas, pastillas, capsulas, granulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para la administracion oral; las soluciones, suspensiones, polvos facilmente reconstituibles para inhalacion y esprais son adecuados para la administracion parenteral, topica y por inhalacion. Los compuestos de acuerdo con la invencion de estructura general (I) en una formulacion de deposito, en forma disuelta o en un aposito, opcionalmente con adicion de agentes promotores de la penetracion en la piel, son preparaciones adecuadas para la administracion percutanea. Las formas de preparacion que son adecuadas para la administracion rectal, transmucosal, parenteral, oral o percutanea pueden suministrar los compuestos de acuerdo con la invencion de estructura general (I) en una base de liberacion retardada.
La preparacion de los medicamentos y composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se realiza utilizando agentes, equipos, metodos y procedimientos bien conocidos del estado anterior de la tecnica de la formulacion farmaceutica, tal como se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Ed. A.R. Gennaro, 17 edicion, Mack Publishing Company, Easton PA (1985), en particular en la parte 8, capftulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulacion solida tal como una pastilla, el ingrediente activo del medicamento, es decir, un compuesto de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX- C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI-F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se granula con un soporte farmaceutico, por ejemplo ingredientes para pastillas convencionales, como almidon de mafz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicalcico o cauchos farmaceuticamente aceptables, y agentes diluyentes tales como agua, por ejemplo, para formar una composicion solida que contiene un compuesto de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una distribucion homogenea. Tal como se entiende aqrn, una distribucion homogenea significa que el ingrediente activo esta distribuido uniformemente por toda la composicion, de modo que la composicion se puede dividir facilmente en formas de dosificacion individual- unitaria, como pastillas, pfldoras o capsulas, con una eficacia identica. Despues, la composicion solida se divide en formas de dosificacion individual-unitaria. Las pastillas o pfldoras del medicamento de acuerdo con la invencion o de las composiciones de acuerdo con la invencion tambien se pueden revestir o componer de otro modo para obtener una forma de dosificacion de liberacion retardada. Agentes de revestimiento adecuados son, entre otros, acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales como, por ejemplo, goma laca, alcohol cetflico y/o acetato de celulosa.
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2 a 250 mg/kg de peso corporal de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion de estructura general de formula (I) o de subestructura de formulas (XX), (XX-A), (XX-B), (XX-C), (XX-D), (XX-E), (XX-F), (XX-G), (XX-H), (XX-J), (XX-K), (XX-L), (XX-M), (XX-N), (XX-O), (XXI), (XXI-A), (XXI-B), (XXI-C), (XXI-D), (XXI-E), (XXI- F), (XXI-G), (XXI-H), (XXI-J), (XXI-K) derivadas de la formula (I).
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden producir del modo descrito mas abajo. En adelante se utilizan las siguientes abreviaturas: eq. = equivalente; calc. = calculado; hall. = hallado; d = dfa; h = hora; min = minuto; Rt = tiempo de retencion; BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; BOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio; CDI = carbonildiimidazol; dba = dibencilideno-acetona; DMAP = N,N-dimetilpiridin-4-amina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = sulfoxido de dimetilo; NMP = N-metil-2- pirrolidona; tBuXPhos = 2- di-terc-butilfosfino-2,4,6-triisopropil-1,1 -bifenilo; terc = terciario; THF = tetrahidrofurano; APCI = ionizacion qrnmica a presion atmosferica; ES-MS = espectrometna de masas electrospray (ES-MS); PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio; TOFMS = especrometna de masas de tiempo de vuelo.
Ejemplo de sintesis 1: acido 2-(4-(2-(3-fluor-4-metoxifenil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[dlpirimidin- 4- iloxi)fenil)acetico (compuesto n° 1)
la) 6-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
A una suspension de urea (3,78 g, 63 mmol) en DMF (3 ml) se anadio cloruro de trimetilsililo (4,18 g, 38,5 mmol). Despues de enfriar la mezcla a 0°C se anadio gota a gota 2-oxociclopentanoato de metilo (5,0 g, 35 mmol). La solucion se calento a temperatura ambiente y se agito a lo largo de la noche, formando un solido incoloro. Luego se anadio una solucion de hidroxido de sodio 2N (50 ml) a la suspension y esta se calento a 90°C hasta que se disolvio el solido. Despues se enfrio a temperatura ambiente y se ajusto a pH 1 con acido clorhndrico concentrado. El solido resultante se filtro, se suspendio en tolueno y se libero del disolvente en un rotavapor. El secado con tolueno se repitio otras dos veces. Solido blanco. Rendimiento: 4,9 g (92% del valor teorico).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 1,90-1,98 (2H), 2,41 -2,45 (2H), 2,60-2,64 (2H), 10,69 (s, 1 H), 11,01 (s, 1H).
LC/MS (metodo 2): Rt = 0,40 min, [M + H]+ calculado para C7H9N2O2153,15; hallado 153,20.
lb) 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Una solucion de 6,7-dihidro-1H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (13,8 g, 90,7 mmol) y oxicloruro de fosforo (45 ml) se calento a 100°C durante 8 horas y despues a 85°C durante 16 horas. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio lentamente sobre una disolucion saturada de bicarbonato de sodio helada. Despues se llevo a cabo una extraccion con diclorometano y las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro en un rotavapor y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [ciclohexano / acetato de etilo 8:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 12,1 g (70% del valor teorico).
1H RMN (400 MHz, CDC13, 8 ppm): 2,14-2,25 (2H), 2,98 (t, J = 7,5, 2H), 3,06 (t, J = 7,9, 1 H).
LC/MS (metodo 2): Rt = 3,00 min, [M + H]+ calculado para C7H7CI2N2 190,05; hallado 190,20.
lc) 2-(4-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
A una mezcla de 2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (1,89 g, 10 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (1,66 g, 10 mmol) en dioxano (40 ml) se le anadio 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5 ml, 10 mmol) y la mezcla se sometio a reflujo durante 2 horas bajo agitacion. Despues se anadio agua a la suspension y se llevo a cabo una extraccion con diclorometano. Despues de secar las fases organicas combinadas con sulfato de magnesio, el disolvente se retiro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [ciclohexano / acetato de etilo 5:1]. Solido blanco. Rendimiento: 2,56 g (80% del valor teorico). 1
1 H RMN (400 MHz, CDC13, 8 ppm): 2,20 (2H), 2,93 (t, J = 7,5, 2H), 3,00 (t, J = 7,8, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,5, 2H), 7,32 (d, J = 8,5, 2H).
Lc/mS (metodo 2): Rt = 3,67 min, [M + H]+ calculado para C16H16C1N2O3 319,76; hallado 319,20.
ld) Acido 2-(4-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
Una solucion del producto de reaccion 1c) (319 mg, 1 mmol), acido 3-fluor-4-metoxifenil boronico (204 mg, 1,2 mmol), carbonato de potasio (207 mg, 1,5 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5 mol%, 35 mg, 50 |jmol) en dioxano/agua (12 ml, 5:1) se sometio a reflujo durante 1 hora bajo agitacion. Despues se anadio una disolucion de hidroxido de sodio 4N (0,5 ml) y la mezcla se sometio a reflujo durante 1 hora bajo agitacion. La solucion se filtro y se anadieron acido clorhfdrico 2N (2 ml) y agua (5 ml) al filtrado. El solido formado se separo y se purifico mediante cromatograffa en columna [acetato de etilo]. Solido blanco. Rendimiento: 130 mg (33% del valor teorico).
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13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,2, 33,7, 56,0, 66,3, 113,5 (d, 4JC,F = 1,5), 114,4 (d, 2JC,F = 19,6), 117,8, 121,2, 124,2 (d, 3JC,F = 3,1), 129,9 (d, 3JC,F = 6,5), 130,3, 131,9, 149,1 (d, 2JC,F = 10,7), 150,9, 151,1 (d, 1JC,F = 243), 160,9 (d, 4JC,F = 2,9), 164,7, 172,6, 177,2.
LC/MS (metodo 2): Rt = 3,97 min, [M+H]+ calculado para C22H20FN2O4 395,41; hallado 395,20.
Ejemplo de sintesis 2: acido 2-(4-(2-(3-doro-4-metoxifedl)-6,7-diddro-5H-ddopenta[d]pirimidm- 4- Noxi)fenN)acetico (compuesto n° 2)
Una solucion de la pirimidina de 1c) (319 mg, 1 mmol), acido 3-doro-4-metoxifemlbor6mco (187 mg, 1 mmol), carbonato de cesio (391 mg, 1,2 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5 mol%, 35 mg, 50 pmol) en dioxano/agua (12 ml, 5:1) se sometio a reflujo durante 1 hora bajo agitacion, se anadio una disolucion de hidroxido de sodio 4N (0,5 ml) y la mezcla se sometio a reflujo durante una hora mas bajo agitacion. Despues se filtro y se anadieron acido clorddrico 2N (2 ml) y agua (5 ml). El deposito precipitado se separo y se lavo con agua y diclorometano. Solido blanco. Rendimiento: 323 mg (78% del valor teorico).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,14 (2H), 2,91 (t, J = 7,5, 2H), 3,00 (t, J = 7,8, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,19 (d, J = 8,8, 1H), 7,21 (d, J = 8,5, 2H), 7,36 (d, J = 8,5, 2H), 8,02 (dd, J = 2,2, 8,7, 1H), 8,08 (d, J =
2,1, 1H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,2, 39,9, 56,2, 66,3, 112,6, 117,9, 121,0, 121,2, 127,6, 128,7,
130.2, 130,3, 131,9, 150,9, 156,2, 160,7, 164,7, 172,5, 177,3.
LC MS (metodo 2): Rt = 4,07 min, [M+H]+ calculado para C22H20ClN2O4 411,86; hallado 411,20.
Ejemplo de sintesis 3: acido 2-(4-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acetico (compuesto n° 3)
El compuesto buscado se produjo a partir de la pirimidina obtenida mediante el procedimiento 1c) (319 mg, 1 mmol), acido 3,4-difluorofenilboronico (158 mg, 1 mmol), carbonato de potasio (207 mg, 1,5 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5 mol%, 35 mg, 50 pmol) de modo analogo al procedimiento 1d). En cambio, el producto bruto no se purifico a continuacion sobre gel de sflice, sino que se lavo con agua y diclorometano. Solido blanco. Rendimiento: 275 mg (72% del valor teorico).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,15 (2H), 2,94 (t, J = 7,5, 2H), 3,02 (t, J = 7,8, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,22 (d, J = 8,5, 1H), 7,36 (d, J = 8,5, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,91-7,98 (2H), 12,34 (s, 1H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,3, 33,7, 37,8, 66,3, 116,1 (d, 2Jcf = 18,7), 117,7 (d, 2Jcf = 17,4), 118,8, 121,2, 124,4 (dd, 4Jcf = 3,1, 3Jcf = 6,8), 130,4, 132,0, 134,5 (dd, 4Jcf = 3,6, 3Jcf = 6,1), 149,4 (dd, 2Jcf= 12,8, 1Jcf = 245,2), 150,8, 151,0 (dd, 2Jcf = 12,3, 1Jcf = 249,9), 160,0 (dd, 5Jcf= 1,4, 4Jcf = 2,5), 164,8, 172,5, 177,5.
LC MS (metodo 2): Rt = 4,14 min, [M + H]+ calculado para C21H17F2N2O3 383,37; hallado 383,20.
Ejemplo de sintesis 4: acido 4-(2-(3-fluor-4-metoxifenM)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[d]pirimidm-4- iloxi)benzoico (compuesto n° 4)
4a) 4-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)benzoato de metilo
A una solucion del compuesto de dicloro de 1b) (2,30 g, 12,17 mmol) en DMF (6 ml) se le anaden acido 4- hidroxibenzoico (1,80 g, 11,83 mmol) y carbonato de cesio (4,50 g, 13,81 mmol). Despues se agito durante 1 hora a 130°C. La mezcla se enfrio, se anadio agua y se llevo a cabo una extraccion con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a un pequeno volumen bajo vado hasta que se secaron. El solido marron restante (2,87 g) se suspendio en metanol, se agito durante 1 hora, se filtro, se lavo con metanol y se seco. Solido amarillo. Rendimiento: 2,35 g (81% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 22,0, 26,4, 34,2, 52,2, 119,7, 121,2, 127,5, 131,3, 155,8, 158,2, 165,2,
166.3, 178,8.
4b) 4-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)benzoato de metilo
Al compuesto de cloro del procedimiento 4a) (304,7 mg, 1 mmol), acido 3-fluor-4-metoxifenilboronico (178,8 mg, 1,05 mmol) y carbonato de cesio (1,3 g, 4 mmol) en dioxano (4 ml) se le anadio PdCh(dppf) (81,7 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas a 95°C. Despues, la mezcla de reaccion (aceite marron) se purifico mediante cromatograffa [ciclohexano, despues diclorometano / ciclohexano 1:1]. Solido blanco. Rendimiento: 226 mg (57% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 22,1, 26,8, 34,5, 52,2, 56,2, 112,7, 112,7, 115,6, 115,9, 118,3, 121,2,
121.4, 124,5, 124,5, 126,9, 130,4, 131,1, 131,4, 149,7, 149,8, 151,0, 153,4, 156,6, 162,2, 164,7, 166,5, 177,6.
4c) Acido 4-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)benzoico
A una solucion del ester de 4) (226 mg, 0,57 mmol) en metanol (5,5 ml) y dioxano (3,3 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1N (1,8 ml) y la mezcla se agito durante 0,5 horas a 95°C. Luego se anadio acido clorddrico 1N (1,8 ml) a la mezcla de reaccion y el solido precipitado se filtro, se lavo con agua y metanol y se seco. Solido marron claro. Rendimiento: 157 mg (72% del valor teorico).
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13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,2, 33,8, 56,1, 113,6, 114,3, 114,5, 118,2, 121,6, 124,3, 124,3,
127.7, 129,7, 129,8, 130,9, 149,1, 149,3, 150,0, 152,4, 155,9, 161,0, 161,0, 164,3, 166,7, 177,8.
Ejemplo de sintesis 5: acido 4-(2-(3-doro-4-metoxifenM)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[d]pirimidm-4- iloxi)benzoico (compuesto n° 5)
5a) 4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-4-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto de cloro de 4a) (304,7 mg, 1 mmol) y acido 3-cloro-4-metoxifenilboronico (147,2 mg, 0,79 mmol) se sometieron a reaccion de forma analoga al procedimiento 4b). Solido blanco. Rendimiento: 166 mg (51% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 22,1, 26,8, 34,4, 52,1, 56,2, 111,5, 118,3, 121,4, 122,6, 126,9, 127,9,
130.7, 131,1, 156,6, 156,8, 162,1, 164,7, 166,5, 177,7.
5b) Acido 4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi- benzoico
El compuesto buscado se produjo a partir del ester obtenido en 5a) (161,3 mg, 0,39 mmol) de forma analoga al procedimiento 4c) mediante tratamiento con una disolucion de hidroxido de sodio 1N. Solido marron claro. Rendimiento: 115 mg (74% del valor teorico); punto de fusion: 220-225°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 21,5, 26,3, 33,5, 54,6, 111,4, 118,6, 120,9, 122,2, 127,7, 129,3, 131,0,
156,0, 156,8, 161,4, 164,7, 167,8, 176,5.
Ejemplo de sintesis 6: acido 4-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- iloxi)benzoico (compuesto n° 6)
6a) 4-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)benzoato de metilo
Producido a partir del compuesto de cloro de 4a) (304,7 mg, 1 mmol) y acido 3,4-difluorofenilboronico (165,8 mg, 1,05 mmol) de forma analoga al procedimiento 4b). La mezcla de reaccion (aceite marron) asf obtenida se purifico mediante cromatograffa [ciclohexano; diclorometano/ciclohexano 1:1]. Solido blanco. Rendimiento: 140 mg (37% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 22,1,26,8, 34,4, 52,2, 117,0, 117,2, 117,2, 119,0, 121,2, 121,4, 124,4,
124.4, 124,4, 124,5, 127,1, 131,1, 131,2, 134,4, 149,0, 149,2, 150,7, 150,9, 151,5, 151,6, 153,2, 153,4, 156,4,
161.4, 164,8, 166,5, 177,8.
6b) Acido 4-(2-(3,4-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)-benzoico
El compuesto buscado se produjo a partir del ester obtenido en 6a) de forma analoga al procedimiento 4c) mediante tratamiento con una disolucion de hidroxido de sodio 1N. Solido marron claro. Rendimiento: 66,5 mg (49% del valor teorico); punto de fusion: 240-244°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,3, 33,8, 116,0, 116,2, 117,7, 117,9, 119,2, 121,5, 124,4,
124.5, 124,5, 127,8, 131,0, 134,3, 134,4, 134,4, 134,4, 148,1, 148,2, 149,7, 149,8, 150,6, 152,3, 155,8, 160,1,
164,3, 166,7, 178,0.
Ejemplo de sintesis 7: acido 2-(4-(2-(5-dorotiofen-2-M)-6,7-dihidro-5H-ddopenta[d]pirimidm-4- Noxi)fenN)acetico (compuesto n° 7)
7a) 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)-acetato de metilo
Una mezcla de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,738 mmol) y 2-(4- hidroxifenil)acetato de metilo (123 mg, 0,738 mmol) y carbonato de potasio (306 mg, 2,213 mmol) en DMF (4 ml) se agitaron durante 18 horas a 70°C. Despues de anadir agua y acetato de etilo, la fase organica se separo y se lavo sucesivamente con agua y una disolucion saturada de cloruro de sodio, y se seco con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro por destilacion en vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa [hexano / acetato de etilo 0-20%]. Solido blanco. Rendimiento: 160 mg (54% del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,98 min, m/z [M+H]+= 401 (ES+).
7b) Acido 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
Una solucion acuosa de hidroxido de litio 1M (0,8 ml) se anadio al producto del procedimiento 7a) (160 mg, 0,399 mmol) en THF (5 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora a 55°C y despues a lo largo de la noche a temperatura ambiente. Despues se retiro el THF por destilacion y la mezcla de reaccion se acidifico con acido acetico. El solido precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco bajo vado. Solido blanco. Rendimiento: 143 mg (93% del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,58 min, m/z [M+H]+= 387 (ES+), [M-H]- = 385 (ES-).
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8a) 4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidin-4-iloxi)benzoato de metilo
Producido a partir de 4-doro-2-(5-dorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]-pirimidina (200 mg, 0,738 mmol) y 4-hidroxibenzoato de metilo (112 mg, 0,738 mmol) de forma analoga al procedimiento 7a). Solido amarillo claro. Rendimiento: 130 mg (46% del valor teorico); espectroscop^a de masas: [M+H]+ = 387 (ES+).
LC-MS (metodo 1): Rt = 3,10 min, m/z [M+H]+= 387 (ES+).
8b) Acido 4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)benzoico
El ester mefflico obtenido en 8a) (150 mg, 0,388 mmol) se convirtio en el compuesto buscado de forma analoga al procedimiento 7b). Solido blanco. Rendimiento: 100 mg (69% del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,58 min, m/z [M+H]+ = 373 (ES+), [M-H]- = 371 (ES-).
Ejemplo de sintesis 9: Acido 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-N)-5,6,7,8-tetrahidroqumazoNn-4-Noxi)fenN)acetico (compuesto n° 10)
9a) 2-(4-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Una mezcla de 2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina (300 mg, 1,477 mmol), 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (245 mg, 1,477 mmol) y carbonato de potasio (408 mg, 2,95 mmol) en DMF (4 ml) se agitaron durante 1 hora a 80°C. Despues de anadir agua, el solido precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco bajo vado. Solido blanco. Rendimiento: 441 mg (90% del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,43 min, m/z [M+H]+ = 333 (ES+).
9b) Acido 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)fenil)acetico
Una solucion de carbonato de cesio (648 mg, 1,988 mmol) en agua (1 ml) se anadio al compuesto de cloro de 9a) (441 mg, 1,325 mmol) y acido 5-clorotiofen-2-il boronico (473 mg, 2,92 mmol) en acetonitrilo (3 ml). Despues se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (77 mg, 0,066 mmol) bajo atmosfera de nitrogeno, y la mezcla se calento a 150°C durante 3 horas bajo radiacion de microondas (15 vatios). Luego se anadieron acido clorhffdrico 1M (3 ml) y acetato de etilo, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se concentraron a un pequeno volumen bajo vado y despues se purificaron mediante cromatograffa en columna [gel de sflice, primero lavado con acetato de etilo / acido acetico 1% antes de equilibrado con hexano. Eluyente = hexano / acetato de etilo 0-100%]. Solido amarillo claro. Rendimiento: 86 mg (16% del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,79 min, m/z [M+H]+= 401 (ES+), [M-H]- = 399 (ES‘).
Ejemplo de sintesis 10: Acido 4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)benzoico (compuesto n° 11)
10a) 4-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)benzoato de metilo
El compuesto se produjo de forma analoga al procedimiento 9a) a partir de 2,4-dicloro-5,6,7,8- tetrahidroquinazolina (300 mg, 1,477 mmol) y 4-hidroxibenzoato de metilo (225 mg, 1,477 mmol). Rendimiento: 436 mg (93% del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,50 min, m/z [M+H]+ = 319 (ES+).
10b) 4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)benzoato de metilo
Una solucion de tributil(5-clorotiofen-2-il)estannano (384 mg, 0,941 mmol) en DMF (3 ml) se anadio a 4-(2- cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)benzoato de metilo (200 mg, 0,627 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (22 mg, 0,031 mmol). Despues se introdujo nitrogeno en la solucion durante 5 minutos y luego se agito durante 3 horas a 90°C. Despues de anadir acetato de etilo y agua, la fase organica se separo y se lavo sucesivamente con agua y una disolucion saturada de cloruro de sodio, se seco con sulfato de magnesio y se concentro a un pequeno volumen. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice, hexano / acetato de etilo 0-30%]. Solido amarillo claro, que podfa ser sometido a reaccion posterior sin ninguna purificacion adicional. Rendimiento: 128 mg (pureza 90%).
LC-MS (metodo 1): Rt = 3,24 min, m/z [M+H]+ = 400 (ES+).
10c) Acido 4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)benzoico
El ester mefflico obtenido en la reaccion previa (128 mg, 90%, 0,128 mmol) se convirtio en el compuesto buscado de forma analoga al procedimiento 7b). Rendimiento: 23 mg (21 % del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,86 min, m/z [M+H]+ = 387 (ES+), [M-H]' = 385 (ES-).
Ejemplo de sintesis 11: Acido 2-(4-((2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)metil)fenil)acetico (compuesto n° 9)
11a) 2-(4-((2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo
5
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35
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50
55
A una suspension de polvo de zinc (403 mg, 6,17 mmol) en DMF (0,4 ml) se le anadio yodo (47 mg, 0,185 mmol). La mezcla, inicialmente amarilla, pierde su color cuando se calienta. Despues de enfriarla se anadio 2- (4-(bromometil)fenil)acetato de metilo (250 mg, 1,028 mmol) disuelto en DMF (0,6 ml), lo que condujo a otro aumento de temperatura. Despues de enfriar de nuevo, se anadio una suspension de 4-cloro-2-(5-clorotiofen- 2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (279 mg, 1,028 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (119 mg, 0,103 mmol) en DMF (2 ml) y se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, luego durante 3 horas a 55°C y a continuacion a lo largo de la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhffdrico 1M y se anadieron acetato de etilo y agua. La fase organica se separo, se lavo sucesivamente con agua y una disolucion saturada de cloruro de sodio y se seco con sulfato de magnesio. Despues de retirar el disolvente por destilacion, el residuo se purifico mediante cromatograffa, primero sobre un gel de sflice [hexano / acetato de etilo 0-50%] y despues mediante una columna SCX. Solido blanco. Rendimiento: 52 mg (12% del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,99 min, m/z [M+H]+ = 399 (ES+).
11b) Acido 2-(4-((2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)metil)fenil)acetico
Producido de forma analoga al procedimiento 7b) a partir de 2-(4-((2-(5-clorotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo (64 mg, 0,160 mmol). Rendimiento: 51 mg (83% del valor teorico).
LC-MS (metodo 1): Rt = 2,55 min, m/z [M+H]+ = 385 (ES+), [M-H]- = 383 (ES‘).
Ejemplo de srntesis 12: Acido 2-(4-(2-(5-dorotiofen-2-M)-6,6-difluoro-5,6,7,8-tetrahidroqumazoMn-4- iloxi)fenil)acetico (compuesto n° 12)
12a) 5,5-difluor-2-hidroxiciclohex-1-eno-carboxilato de etilo
A una suspension de etanolato de potasio (1,25 g, 14,86 mmol) en THF (10 ml) se le anadio dietil ester de acido 4,4-difluoroheptanodicarboxflico (2,50 g, 9,91 mmol) y la mezcla se sometio a reflujo durante 1 hora bajo agitacion. Despues se anadieron acido clorhffdrico (20 ml) y una disolucion saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reaccion y se llevo a cabo una extraccion con dietil eter. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a un pequeno volumen bajo vado. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [gel de sflice 60, ciclohexano / acetato de etilo 19:1]. Aceite incoloro. De acuerdo con el espectro RMN, el compuesto estaba predominantemente en la forma enol. Rendimiento: 1,40 g (69% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 13,9, 26,4, 26,5, 26,5, 28,2, 28,5, 28,7, 31,1, 31,3, 31,6, 60,6, 93,0,
93,0, 93,1, 120,1, 122,5, 124,8, 168,1, 169,7, 170,9, 202,5, 202,5.
12b) 2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-difluor-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4(3H)-ona
Una suspension del ester efflico de 12a) (1,16 g, 5,63 mmol), 5-clorotiofeno-2-carboximidamida (741 mg, 3,75 mmol) y carbonato de cesio (1,47 g, 4,50 mmol) en DMF (4 ml) se agito durante 1 hora a 130°C (temperatura del bano de aceite). Despues se anadio una disolucion saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reaccion y se llevo a cabo una extraccion con THF. Un solido beige precipito de la solucion en dos fases, que se filtro, se lavo con agua y THF y despues se desecho. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo vado. El residuo (790 mg) se purifico mediante cromatograffa en columna [gel de sflice 60, ciclohexano / acetato de etilo 4:1 ^ 1:1]. Solido blanco. Rendimiento: 367 mg (32% del valor teorico).
LC-MS (metodo 2): Rt = 3,8 min, [M+H]+ = 303,1.
12c) 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-difluor-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Al producto de 12b) (155 mg, 0,51 mmol) en THF (3 ml) se le anadieron BOP (452 mg, 1,02 mmol) y carbonato de cesio (660 mg, 2,04 mmol) bajo atmosfera de argon, y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues se anadieron a la suspension incolora 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (169 mg, 1,02 mmol) y mas carbonato de cesio (660 mg, 2,04 mmol). A continuacion, la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y se anadieron agua y acetato de etilo. Despues de separar un solido insoluble (educto), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo vado. El residuo se purifico mediante una columna de gel de sflice [ciclohexano / acetato de etilo 4:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 161 mg (70% del valor teorico).
LC-MS (metodo 2): Rt = 4,3 min, m/z: [M+H]+ = 451,2.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 28,9, 29,0, 29,1, 29,4, 30,8, 31,1, 31,1, 31,2, 39,4, 51,7, 110,3, 110,3,
110,4, 120,7, 121,5, 122,9, 125,1, 128,3, 131,6, 132,3, 140,6, 150,7, 156,4, 164,5, 166,4, 171,6.
12d) Acido 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-difluor-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-iloxi)fenil)acetico
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A una suspension del ester metilico de 12c) (148 mg, 0,33 mmol) en metanol (5 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1N (1,05 ml, 1,05 mmol) y la mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro y al filtrado se le anadio acido clorhndrico 1N (1,05 ml). El deposito precipitado se separo, se lavo con agua y dietil eter y despues se seco bajo vado. Solido blanco. Rendimiento: 56 mg (39% del valor teorico).
LC-MS (metodo 2): Rt = 4,2 min, m/z: [M+H]+ = 437,1
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 29,0, 31,1, 39,9, 110,4, 120,3, 121,1, 121,3, 122,7, 125,1, 128,3,
128,4, 130,4, 132,3, 132,3, 140,6, 150,6, 156,4, 164,4, 166,4, 172,6.
Ejemplo de sintesis 13: Acido 2-(4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- Moxi)fenN)acetico (compuesto n° 13)
13a) 2-(4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Una solucion de la pirimidina de 1c) (319 mg, 1,5 mmol), acido 3-cloro-4-hidroxifenil-boronico (260 mg, 1,8 mmol), fosfato de potasio (450 mg, 2,25 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5 mol%, 54 mg, 75 |jmol) en dioxano / agua (18 ml, 5 : 1) se agito durante 1 hora a 70°C. Despues se anadio agua a la mezcla de reaccion y se llevo a cabo una extraccion con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, el disolvente se retiro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [ciclohexano / acetato de etilo 6:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 222 mg (36% del valor teorico).
1H RMN (400 MHz, CDC13, 8 ppm): 2,20 (2H), 2,97 (t, J = 7,5, 2H), 3,07 (t, J = 7,8, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6, 1H), 7,17 (d, J = 8,5, 2H), 7,34 (d, J = 8,5, 2H), 8,04 (dd, J = 2,0, 8,6, 1H), 8,23 (d, J = 2,0, 1H).
LC/MS (metodo 2): Rt = 4,01 min, [M+H]+ calculado para C22H20ClN2O4 411,86; hallado 411,20.
13b) Acido 2-(4-(2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
Una solucion de hidroxido de sodio 2N (1 ml) se anadio a una solucion de la pirimidina de 13a) (222 mg, 0,54 mmol) en metanol (4 ml) y la mezcla se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. Despues se anadieron acido clorlddrico 2N (1 ml) y agua (10 ml). El deposito precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco. Solido incoloro. Rendimiento: 140 mg (65% del valor teorico).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,12 (2H), 2,90 (t, J = 7,4, 2H), 2,97 (t, J = 7,7, 2H), 3,63 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,5, 1H), 7,20 (d, J = 8,5, 2H), 7,38 (d, J = 8,5, 2H), 7,88 (dd, J = 2,1, 8,5, 1H), 8,01 (ddd, J = 2,1, 1H), 11,08 (s, 1 H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,4, 26,2, 33,7, 39,9, 116,4, 117,5, 119,7, 121,1, 127,4, 129,0, 129,1,
130,3, 131,9, 150,9, 155,2, 161,1, 164,6, 172,6, 177,2.
LC/MS (metodo 2): Rt = 3,87 min, [M + H]+ calculado para C21H1sClN2O4 397,83; hallado 397,20.
Ejemplo de sintesis 14: Acido 2-(4-(2-(3-bromo-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H- cicIopenta[d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acetico (compuesto n° 14)
14a) 2-(4-(2-(4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Una solucion de 2-(4-(2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo (2,00 g, 6,27 mmol), acido 4-hidroxifenilboronico (1,73 g, 12,5 mmol), fosfato de potasio (2,70 g, 12,5 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (5 mol%, 362 mg, 0,31 mmol) en dioxano / agua (60 ml, 5:1) se agito durante 1,5 horas a 70°C. Despues se anadio una disolucion saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reaccion y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, el disolvente se retiro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [gel de sflice 60; ciclohexano / acetato de etilo 3:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 2,25 g (95% del valor teorico).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,09 (2H), 2,89 (t, J = 7,5, 2H), 2,97 (t, J = 7,8, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,75
(s, 2H), 6,75 (d, J = 8,5, 2H), 7,21 (d, J = 8,5, 2H), 7,35 (d, J = 8,5, 2H), 7,93 (d, J = 8,5, 2H), 9,84 (s, 1H)
LC/mS (metodo 2): Rt = 3,83 min, [M+H]+ calculado para C22H20N2O4 377,42; hallado 377,20.
14b) 2-(4-(2-(3-bromo-4-hidroxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Al producto intermedio de 14a) (940 mg, 2,5 mmol) en diclorometano (10 ml) se le anadio cloruro de aluminio (334 mg, 2,5 mmol) y la mezcla se agito durante 0,5 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el cual la suspension se convirtio en una solucion. Luego se anadio lentamente bromo (0,128 ml, 2,5 mmol), la mezcla se agito a lo largo de la noche, despues se anadio lentamente una solucion de tiosulfato de sodio 1N (40 ml) y la mezcla se agito durante otros 15 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio. El disolvente se retiro y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [gel de sflice 60; ciclohexano / acetato de etilo 3:1]. Solido blanco. Rendimiento: 935 mg (82% del valor teorico).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,10 (2H), 2,88 (t, J = 7,5, 2H), 2,96 (t, J = 7,8, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,74
(s, 2H), 6,95 (d, J = 8,5, 1H), 7,20 (d, J = 8,5, 2H), 7,37 (d, J = 8,5, 2H), 7,90 (dd, J = 2,1, 8,5, 1H), 8,18 (d, J =
2,1, 1H), 10,72 (s, 1H).
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LC/MS (metodo 2): Rt = 4,02 min, [M]+ calculado para C22HigBrN2O4 455,11; hallado 455,31.
14c) 2-(4-(2-(3-bromo-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Una solucion de la pirimidina de 14b) (1,35 g, 3 mmol), carbonato de potasio (415 mg, 3 mmol) y yodometano (0,169 ml, 2,7 mmol) en DMF (10 ml) se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Despues se anadio agua a la mezcla de reaccion y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se liberaron de disolvente. La purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna [gel de sflice 60; ciclohexano / acetato de etilo 5:1] dio como resultado el compuesto buscado en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 840 mg (66% del valor teorico).
1 H RMN (400 MHz, CDC13, 8 ppm): 2,19 (2H), 2,96 (t, J = 7,5, 2H), 3,05 (t, J = 7,8, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,5, 1H), 7,19 (d, J = 8,5, 2H), 7,34 (d, J = 8,5, 2H), 8,13 (dd, J = 2,1, 8,5, 1H), 8,44 (d, J = 2,1, 1H).
Lc/mS (metodo 2): Rt = 4,22 min, [M]+ calculado para C23H21BrN2O4 469,34; hallado 469,20.
14d) Acido 2-(4-(2-(3-bromo-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
Una solucion de hidroxido de sodio 1N (5 ml) se anadio al ester mefflico de 14c) (469 mg, 1 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se agito a lo largo de la noche a temperatura ambiente. Despues se anadio acido clorhffdrico 2N (2,5 ml), el THF se retiro por destilacion y el precipitado se filtro. Este se lavo con agua y despues se seco. Solido blanco. Rendimiento: 384 mg (84% del valor teorico); punto de fusion: 263-264°C.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,12 (m, 2H), 2,90 (dd (tipo-t), J = 7,4, 7,5, 2H), 2,96 (dd (tipo-t), J =
7.7, 7,8, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8,7, 1 H), 7,22 (d, J = 8,5, 2H), 7,36 (d, J = 8,5, 2H), 8,04 (dd, J = 2,1, 8,7, 1H), 8,25 (d, J = 2,1, 1 H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,4, 26,3, 33,7, 40,0, 56,4, 110,5, 112,4, 117,9, 121,2, 128,3, 130,3,
130.7, 13 1,8, 132,0, 150,9, 157,1, 160,6, 164,7, 172,6, 177,3.
LC/MS (metodo 2): Rt = 4,09 min, [M]+ calculado para C22H^BrN2O4 455,31; hallado 455,10.
Ejemplo de sintesis 15: Acido 2-[4-[[2-(5-fluorotiofen-2-N)-6,6-dioxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidm-4- il]oxi]fenil]acetico
imagen42
15a) 2-(5-fluorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-ol
Una solucion de 4-oxotetrahidrotiofeno-3-carboxilato de metilo (1,42 g, 8,84 mmol), clorhidrato de 5- fluorotiofeno-2-carboximidamida (800 mg, 4,42 mmol) y base de Hunig (0,9 ml, 680 mg, 5,3 mmol) en n- propanol (13 ml) se irradio con microondas a 90°C durante 18 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se anadio acetato de etilo (50 ml) y la agitacion continuo durante 15 minutos bajo enfriamiento en bano de hielo. El solido precipitado se filtro y se lavo con acetato de etilo (2 x 5 ml), etanol (2 x 5 ml) y dietil eter (2 x 5 ml). Solido verde claro. Rendimiento: 689 mg (rendimiento 62%).
15b) 4-cloro-2-(5-fluorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina
El tioeter de 15a) (689 mg, 2,7 mmol) y oxicloruro de fosforo (5,05 ml, 8,3 g, 54,2 mmol) se calentaron durante 2 horas a 95°C. La mezcla de reaccion se enfrio en bano de hielo y se anadio agua (30 ml) lentamente. Luego se anadio diclorometano (30 ml), la mezcla se agito durante otros 10 minutos y la fase acuosa se separo y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se secaron mediante sulfato de sodio y se evaporaron. Solido beige. Rendimiento: 850 mg (99% del valor teorico). Intervalo de fusion: 119-124°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 33,4, 38,8, 109,3, 109,4, 127,3, 127,4, 129,5, 157,6, 160,6, 167,7, 170,6, 171,9.
15c) 2-(4-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
El cloruro de pirimidina de 15b) (470 mg, 1,72 mmol), 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (567 mg, 3,45 mmol) y carbonato de potasio (358 mg, 2,58 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml) se agitaron durante 16 horas a 90°C. La mezcla de reaccion se filtro y el filtro se lavo con acetonitrilo (2 x 5 ml) y diclorometano (2 x 10 ml). El filtrado se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [gel de silice; acetato de etilo / ciclohexano 1:4]. Solido incoloro. Rendimiento: 540 mg (78% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 31,8, 38,7, 40,6, 52,1, 108,9, 109,0, 115,0, 121,7, 126,3, 126,3, 130,2,
130,6, 130,6, 131,2, 151,2, 160,0, 165,3, 167,2, 170,1, 171,8, 172,4.
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40
15d) 2-[4-[[2-(5-fluorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetato de metilo
A una solucion del producto de 15c) (520 mg, 1,29 mmol) en diclorometano (30 ml) se le anadio acido m- cloroperoxibenzoico (77%, 824 mg, 3,34 mmol) en diclorometano (10 ml) en un plazo de 2 minutos bajo enfriamiento en bano de hielo, y la mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Despues se vertio una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) en la mezcla y la agitacion continuo durante 10 minutos. La fase organica se separo, se lavo con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), se seco mediante sulfato de sodio y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [gel de silice; ciclohexano / acetato de etilo 1:1]. Solido blanco. Rendimiento: 437 mg (78% del valor teorico). Intervalo de fusion: 192-193°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13-d6, 8 ppm): 40,5, 52,1, 53,6, 57,9, 109,0, 109,0, 109,4, 109,5, 121,7, 127,6, 127,7,
130,4, 131,9, 150,6, 160,7, 160,7, 161,8, 164,6, 167,9, 170,9, 171,7.
15e) Acido 2-[4-[[2-(5-fluorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetico
Al producto obtenido bajo 15d) (230 mg, 0,53 mmol) en THF (15 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1N (2,65 ml, 2,65 mmol) y la mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiro en vado y se anadieron agua (10 ml) y acido clortndrico 1N (3 ml). Despues de 3 horas de agitacion a temperatura ambiente, el precipitado se filtro y se lavo con agua (2 x 6 ml). Rendimiento: 210 mg (94% del valor teorico). Intervalo de fusion: 195-197°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 30,4, 40,7, 52,7, 57,1, 110,4, 110,5, 121,1, 127,1, 127,1, 129,6, 129,9, 129,9, 133,4, 150,0, 158,8, 163,1, 164,1, 166,0, 168,9, 172,8.
Ejemplo de sintesis 16: Acido 2-[4-[[2-(3-fluor-4-metoxifenM)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]lpinmidm- 4-i l]oxi]fen i l]acetico
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16a) 2-(4-(2-(3-fluor-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)-acetato de metilo
El compuesto se obtuvo a partir de 4-cloro-2-(3-fluor-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (313 mg, 1 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (329 mg, 2 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en 15c). Aceite amarillo. Rendimiento: 250 mg (59% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 31,9, 38,8, 40,6, 52,1, 56,2, 112,7, 112,7, 115,1, 115,8, 116,0, 121,7,
124.6, 124,7, 130,0, 130,3, 131,2, 149,9, 150,0, 150,9, 151,3, 153,4, 162,9, 162,9, 165,5, 171,8, 172,5.
16b) 2-[4-[[2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetato de metilo
Preparacion de acuerdo con el procedimiento descrito en 15d) comenzando con el producto de 16a) (230 mg, 0,54 mmol). Solido amarillo. Rendimiento: 180 mg (73% del valor teorico). Intervalo de fusion: 200-202°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13-d6, 8 ppm): 40,6, 52,1, 53,7, 56,2, 58,1, 109,3, 112,7, 112,8, 115,9, 116,1, 121,6,
125,0, 125,0, 129,2, 129,3, 130,5, 131,9, 150,6, 150,7, 150,7, 150,9, 161,9, 163,6, 163,7, 164,9, 171,7.
16c) Acido 2-[4-[[2-(3-fluor-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetico
Obtenido a partir del producto de 16b) (180 mg, 0,39 mmol) de forma analoga al procedimiento descrito en 15e). Rendimiento: 160 mg (93% del valor teorico). Intervalo de fusion: 204-206°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 30,4, 52,7, 56,2, 57,2, 110,5, 113,8, 114,6, 114,8, 121,4, 124,7, 124,8,
128.7, 128,8, 130,5, 132,6, 149,9, 150,0, 150,3, 152,4, 161,6, 161,7, 163,2, 164,3, 172,5.
Los siguientes ejemplos de sintesis se prepararon de acuerdo con los procedimientos para los ejemplos 15 y 16:
Ejemplo de sintesis 17: Acido 2-[4-[[2-(3-doro-4-metoxifenM)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pmmidm- 4-il]oxi]fenil]acetico
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17a) Preparacion de 2-(4-(2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo en forma de un solido amarillo a partir de 4-cloro-2-(3-cloro-4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4- d]pirimidina (148 mg, 0,47 mmol). Rendimiento: 180 mg (87% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 31,9, 38,8, 40,2, 40,6, 52,0, 52,1, 56,2, 111,5, 115,2, 115,4, 121,7, 122,5,
126,1, 128,1, 130,2, 130,2, 130,4, 131,2, 151,3, 154,7, 157,1, 162,7, 165,5, 171,9, 172,4, 172,5.
17b) Preparacion de 2-[4-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4- d]pirimidin-4- il]oxi]fenil]acetato de metilo en forma de un solido amarillo. Rendimiento: 110 mg (100% del valor teorico). Intervalo de fusion: 148-151°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13-d6, 8 ppm): 40,6, 52,2, 53,7, 56,3, 58,1, 109,3, 111,6, 121,6, 122,8, 128,4, 129,5,
130.4, 130,5, 131,8, 150,7, 157,7, 161,9, 163,5, 164,9, 171,7.
17c) Preparacion de acido 2-[4-[[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4- il]oxi]fenil]acetico. Rendimiento: 82 mg (77% del valor teorico). Intervalo de fusion: 210-212°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 30,4, 52,7, 56,4, 57,2, 110,5, 112,9, 121,3, 121,4, 128,1, 129,0, 129,1,
130.5, 132,7, 150,3, 157,0, 161,5, 163,3, 164,3, 172,5.
Ejemplo de sintesis 18: acido 2-[4-[[2-(4-metoxifenM)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pinmidm-4- il]oxi]fenil]acetico
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18a) Preparacion de 2-(4-(2-(4-metoxifenil)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acetato de metilo en forma de un solido amarillo. Rendimiento: 80 mg (39% del valor teorico).
18b) Preparacion de 2-[4-[[2-(4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetato de metilo en forma de un aceite amarillo. Rendimiento: 110 mg (57% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13-d6, 8 ppm): 40,5, 52,1, 53,7, 55,4, 55,5, 58,1, 108,7, 113,9, 121,7, 128,7, 130,2,
130.4, 130,6, 131,6, 150,9, 161,7, 162,5, 164,6, 164,8, 171,7.
18c) Preparacion de acido 2-[4-[[2-(4-metoxifenil)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetico
Al producto de 18a) (110 mg, 0,23 mmol) en THF (10 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1N (1,15 ml, 1,15 mmol) y la mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente, mientras tanto precipito un solido. El sobrenadante se retiro con una pipeta y el precipitado se lavo con THF (2 x 7 ml) y diclorometano (2 x 7 ml). Despues se anadieron agua (10 ml) y acido clorhndrico 1N (1,5 ml) y la mezcla se agito durante 3,5 horas a temperatura ambiente. La filtracion y el posterior lavado del residuo del filtro con agua (2 x 6 ml) proporcionaron el producto en forma de un solido. Rendimiento: 82 mg (77% del valor teorico). Intervalo de fusion: 201- 203°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 30,4, 52,7, 55,3, 57,3, 109,9, 114,1, 121,4, 128,3, 129,5, 130,5, 132,5,
150.4, 162,0, 162,8, 163,2, 164,3, 172,6.
Ejemplo de sintesis 19: Acido 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-M)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pmmidm-4-
iloxi)fenil)acetico
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19a) 2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3.4-d]pirimidin-4-ol
Una mezcla de 4-oxotetrahidrotiofeno-3-carboxilato de metilo (810 mg, 5,06 mmol), 5-clorotiofeno-2- carboximidamida (500 mg, 2,53 mmol) y base de Hunig (0,515 ml, 392 mg, 3,03 mmol) en n-propanol (2 ml) se irradio con microondas durante 16 horas a 90°C. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (10 ml) y se agito durante 30 minutos bajo enfriamiento en bano de hielo. El precipitado se filtro y se lavo con acetato de etilo (3 ml) y dietil eter (3 ml). Solido beige. Rendimiento: 343 mg (50% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 3,9 (2H, d, J = 2,8), 4,1 (2H, d, J = 3,2), 7,2 (1H, d, J = 4,4), 8,0 (1H, d, J = 3,6).
19b) 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina
El tioeter de 19a) (321 mg, 1,18 mmol) y oxicloruro de fosforo (2,2 ml, 3,69 g, 23,7 mmol) se calentaron durante 2 horas a 95°C. La mezcla de reaccion se enfrio despues a 0°C y se anadio agua (15 ml) lentamente. La mezcla se diluyo con diclorometano (20 ml) y la agitacion continuo durante 10 minutos. La fase acuosa se separo y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron mediante sulfato de sodio y los disolventes se retiraron por destilacion en vado. Solido de color naranja. Rendimiento: 312 mg (92% del valor teorico). Intervalo de fusion: 150-152°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 33,5, 38,8, 127,6, 127,7, 129,4, 135,5, 139,5, 157,7, 160,1, 172,0.
19c) 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Preparado a partir de 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidina (150 mg, 0,52 mmol) y 2-(4- hidroxifenil)acetato de metilo (155 mg, 0,936 mmol) de forma analoga a la descrita en 15c). Solido incoloro. Rendimiento: 174 mg (80% del valor teorico). Intervalo de fusion: 163-165°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 31,8, 38,6, 40,5, 52,0, 115,3, 121,6, 127,3, 128,4, 130,2, 131,2, 134,4,
140,7, 151,1, 159,5, 165,3, 171,8, 172,4.
19d) Acido 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
A 19c) (156 mg, 0,372 mmol) en metanol (35 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1N (3,72 ml, 3,72 mmol) y la mezcla se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron en vacfo, se anadieron diclorometano (10 ml) y agua (10 ml) y la suspension se agito durante 15 minutos y despues se filtro. El precipitado y la fase acuosa se combinaron y se agitaron junto con acido clorlddrico 1N (3,72 ml) durante 3 h. La filtracion y el lavado del residuo del filtro con agua (2 x 5 ml) finalmente dieron como resultado el producto. Solido beige. Rendimiento: 90 mg (60% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 31,0, 37,6, 39,9, 115,7, 121,2, 128,4, 128,5, 130,3, 132,4, 132,5, 140,3,
150,4, 158,2, 164,9, 172,4, 172,5.
Ejemplo de sintesis 20: acido 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6-oxo-5,7-dihidro-tieno[3,4-d]pirimidin-4- il]oxi]fenil]acetico
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20a) 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]-acetato de metilo
Al producto de 19c) (238 mg, 0,592 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C se le anadio una solucion de acido m-cloroperoxibenzoico (77%, 146 mg, 0,651 mmol) en diclorometano (10 ml) en un plazo de 10 minutos y la mezcla se agito durante 2 horas a esta temperatura. Luego se anadio una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y la agitacion continuo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La fase organica se separo, se lavo con una disolucion de bicarbonato de sodio (20 ml), se seco mediante sulfato de sodio y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna [gel de sflice 60; acetato de etilo]. Solido incoloro. Rendimiento: 214 mg (83% del valor teorico). Intervalo de fusion: 195-198°C.
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13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 40,5, 52,1, 54,6, 60,7, 110,3, 121,6, 127,5, 129,0, 130,3, 131,5, 135,1,
140.2, 150,8, 160,9, 166,7, 168,3, 171,7.
20b) Acido 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6-oxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetico
Preparado a partir del ester de 20a) (214 mg, 0,492 mmol) de forma analoga a la descrita en 15e). Solido beige. Rendimiento: 147 mg (71% del valor teorico). Intervalo de fusion: 169-172°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 39,9, 53,9, 60,2, 112,4, 121,2, 128,5, 128,8, 130,4, 132,5, 132,8, 140,1,
150.2, 159,1, 166,3, 170,1, 172,5.
Ejemplo de sintesis 21: acido 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4- il]oxi]fenil]acetico
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21a) 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetato de metilo
El tioeter de 19c) (200 mg, 0,477 mmol) se trato con acido m-cloroperoxibenzoico (77%, 305 mg, 1,34 mmol) de forma analoga a la descrita en 20a). Solido incoloro. Rendimiento: 159 mg (74% del valor teorico). Intervalo de fusion: 233-234°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 40,5, 52,1, 53,6, 57,9, 109,2, 121,5, 127,6, 129,6, 130,4, 131,9, 135,9,
139,8, 150,5, 160,2, 161,8, 164,6, 171,7.
21b) Acido 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-5,7-dihidrotieno[3,4-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetico
Preparado a partir del producto de 21a) (136 mg, 0,3 mmol) de forma analoga al procedimiento descrito en 18c). Rendimiento: 82 mg (63% del valor teorico). Intervalo de fusion: 243-245°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 39,9, 52,6, 57,0, 110,8, 121,2, 128,6, 129,3, 130,5, 132,7, 133,3, 139,9,
150,1, 158,3, 163,2, 164,1, 172,5.
Ejemplo de sintesis 22: acido 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin- 4- iloxi)fenil)acetico
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22a) 2-(5-clorotiofen-2-il)-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4.3-d]pirimidin-4-ol
Preparado a partir de 4-oxotetrahidro-2H-tiopiran-3-carboxilato de metilo (1,76 g, 10,15 mmol) y clorhidrato de 5-clorotiofeno-2-carboximidamida (1,0 g, 5,07 mmol) de forma analoga al procedimiento descrito en 19a). Solido incoloro. Rendimiento: 1,05 g (73% del valor teorico). Intervalo de fusion: 313-315°C.
22b) 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidina
El compuesto buscado se obtuvo a partir de 2-(5-clorotiofen-2-il)-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-ol (600 mg, 2,1 mmol) de forma analoga al procedimiento de 19b). Solido naranja. Rendimiento: 604 mg (95% del valor teorico). Intervalo de fusion: 158-161°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 25,1, 26,4, 34,0, 123,8, 127,6, 128,9, 135,0, 139,9, 157,8, 160,0, 166,9.
22c) 2-(4-(2-(5-clorotiofen-2-il)-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4.3-d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Preparado a partir de cloruro de pirimidina de 22b) (285 mg, 0,94 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (281 mg, 1,69 mmol) de forma analoga al procedimiento de 15c). Solido incoloro. Rendimiento: 267 mg (66% del valor teorico). Punto de fusion: 130°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 23,2, 25,3, 33,4, 40,5, 52,0, 112,7, 121,7, 127,2, 127,9, 130,1, 131,0,
133,9, 141,1, 151,5, 156,8, 165,5, 165,8, 171,8.
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Al ester 22c) (259 mg, 0,598 mmol) en metanol (70 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1N (9,0 ml, 9,0 mmol) y la mezcla se agito durante 65 horas a temperatura ambiente. La solucion se concentro y el residuo se lavo con diclorometano (3 x 15 ml). Despues se anadieron agua (30 ml) y acido clortffdrico iN (9,0 ml) y la suspension se agito durante 17 horas a temperatura ambiente. La filtracion y el lavado del solido con agua (2 x 5 ml) dieron como resultado el compuesto buscado en forma de un solido incoloro. Rendimiento: 115 mg (46 % del valor teorico). Intervalo de fusion: 193-195°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 22,4, 24,2, 33,0, 39,9, 113,3, 121,3, 128,0, 128,3, 130,3, 132,1, 140,7, 150,7, 155,5, 165,1, 166,0, 172,5.
Ejemplo de sintesis 23: Acido 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-M)-6-oxo-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pmmidm- 4-il]oxi]fenil]acetico
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23a) 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6-oxo-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4- il]oxi]fenil]acetato de metilo
El tioeter de 22c) (350 mg, 0,81 mmol) se oxido con acido m-cloroperoxibenzoico (77%, 189 mg, 0,89 mmol) de forma analoga a la descrita en el procedimiento 20a). A diferencia del procedimiento 20a), el producto final se sometio al siguiente paso 23b) sin purificacion mediante cromatograffa en columna. Solido beige. Rendimiento: 362 mg (99% del valor teorico). Intervalo de fusion: 210°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 23,3, 40,5, 43,0, 43,9, 52,0, 105,2, 121,7, 127,3, 128,6, 130,2, 131,3,
134,6, 140,6, 151,1, 157,8, 163,6, 167,3, 171,7.
23b) Acido 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6-oxo-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetico
Preparado a partir del ester de 23a) (255 mg, 0,568 mmol) de forma analoga al procedimiento de 22d). Solido incoloro. Rendimiento: 108 mg (44% del valor teorico). Intervalo de fusion: 234-240°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 22,9, 39,9, 41,2, 42,6, 106,9, 121,2, 128,4, 130,9, 132,3, 132,4, 140,4,
150,5, 156,1, 164,5, 167,1, 172,5.
Ejemplo de sintesis 24: acido 2-[4-[[2-(5-dorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3- d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetico
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24a) 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidina-4-il]oxi]fenil]acetato de metilo
El tioeter de 22c) (425 mg, 0,98 mmol) se oxido con acido m-cloroperoxibenzoico (77%, 625 mg, 2,95 mmol) de forma analoga al procedimiento de 20a). La purificacion final del producto se llevo cabo mediante cromatograffa en columna [gel de silice 60; acetato de etilo / ciclohexano 1:2]. Solido beige. Rendimiento: 345 mg (76% del valor teorico). Intervalo de fusion: 97-101°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 31,9, 39,3, 46,3, 46,7, 51,6, 108,6, 121,4, 128,5, 128,8, 130,4, 131,8,
132,9, 140,0, 150,5, 156,8, 162,5, 166,1, 171,5.
24b) Acido 2-[4-[[2-(5-clorotiofen-2-il)-6,6-dioxo-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidin-4-il]oxi]fenil]acetico
Preparado a partir del ester de 24a) (369 mg, 0,794 mmol) de forma analoga a la descrita en el procedimiento de 15d). Solido incoloro. Rendimiento: 310 mg (87% del valor teorico). Intervalo de fusion: 225°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 32,0, 39,5, 46,3, 46,7, 108,6, 121,3, 128,5, 128,8, 130,3, 132,4, 132,9,
140,0, 150,3, 156,9, 162,5, 166,1, 172,5.
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25a) 2-(4-(2-(tiazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
A la cloropirimidina de 1c) (320 mg, 1,01 mmol) en DMF (1 ml) se le anadieron 5-(tributilestannil)tiazol (430 mg, 1,15 mmol) y cloruro de bis(trifenilofosfina)paladio (II) (35 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas a 130°C. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las capas organicas combinadas se secaron mediante sulfato de sodio, los disolventes se retiraron en vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60; ciclohexano / acetato de etilo 9:1]. Aceite amarillo. Rendimiento: 80 mg (22% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 22,0, 26,9, 34,3, 40,5, 119,1, 121,7, 130,3, 130,7, 143,9, 151,7, 155,6,
165,1, 175,5, 177,4.
25b) Acido 2-(4-(2-(tiazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
Al ester obtenido en la reaccion anterior 25a) (80 mg, 0,22 mmol) en dioxano (3 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 2N (1 ml, 2 mmol) y la mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiro por destilacion, se lavo con agua (3 x 2 ml) y se seco. Solido blanco. Rendimiento: 64 mg (82% del valor teorico). Intervalo de fusion: 191-193°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,5, 33,6, 119,2, 121,0, 123,1, 130,5, 131,9, 151,0, 153,7,
155,0, 158,3, 164,8, 172,6, 176,7.
Ejemplo de sintesis 26: acido 2-(4-(2-(2-clorotiazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acetico
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26a) 2-cloro-5-tributilestanniltiazol
Una solucion de diisopropilamida de litio 2N (6,0 ml, 12,0 mmol, en THF / heptano / etilbenceno) se anadio gota a gota a una solucion de 2-clorotiazol (1,20 g, 10,04 mmol) en THF (25 ml) a -70°C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a una temperatura de -50°C y despues se enfrio de nuevo a -70°C. Despues se anadio tributilcloroestannano (3,30 ml, 12,12 mmol) a dicha temperatura y la mezcla se calento lentamente a temperatura ambiente (aproximadamente 30 minutos). La reaccion se extinguio con solucion de cloruro de amonio (40 ml) y se extrajo con ciclohexano (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con acido clorhffdrico 1N (3 x 20 ml), se secaron mediante sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo (aceite amarillo, 4,60 g) se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60, CH2O2 / ciclohexano; 1:1]. Aceite incoloro. Rendimiento: 3,11 g (76% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 11,0, 13,6, 27,1, 28,8, 132,3, 147,8, 156,2.
26b) 2-(4-(2-bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
El compuesto de cloro obtenido en el procedimiento 1c) (5,62 g, 17,6 mmol) se agito en HBr/acido acetico glacial (5,7M, 62 ml, 352,6 mmol) durante 4 horas a temperatura ambiente. Despues de anadir agua (150 ml) se produjo una precipitacion, que se filtro y se seco en vado. Solido incoloro. Rendimiento: 4,25 g (66% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,4, 25,9, 33,4, 39,9, 51,7, 120,1, 121,2, 130,7, 131,9, 148,1, 150,7,
165,0, 171,5, 179,6.
26c) Acido 2-(4-(2-(2-clorotiazol-5-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi fenil)acetico
A la solucion del ester obtenido en la reaccion anterior 26b) (610 mg, 1,68 mmol) y el estannano obtenido en 26a) (802,9 mg, 1,96 mmol) en DMF (3,6 ml) se le anadio cloruro de bis(trifenilofosfina)paladio (II) (59 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se agito bajo atmosfera de argon durante 72 horas a 130°C. Luego se anadieron metanol (10 ml), dioxano (30 ml) y una disolucion de hidroxido de sodio 1N (5 ml, 5 mmol) y la agitacion continuo durante 1 hora a 100°C. Despues de anadir acido clorhffdrico 1N (7 ml, 7 mmol) precipito un solido, que se filtro y se
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purifico mediante cromatograffa [gel de s^lice 60, cloroformo / metanol / acido acetico 98:2:1]. Solido amarillo. Rendimiento: 78,5 mg (12% del valor teorico). Intervalo de fusion: 175-180°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 22,0, 26,9, 34,2, 40,3, 119,4, 121,7, 130,3, 130,6, 140,4, 141,8, 151,6,
154,1, 157,2, 165,0, 176,0, 177,3.
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Ejemplo de sintesis 27: acido 2-(4-(2-(5-carbamoNtiofen-2-M)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pmmidm-4- iloxi)fenil)acetico
27a) 2-(4-(2-(5-cianotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetato de metilo
Una solucion de acido 5-cianotiofen-2-ilboronico (153 mg, 1 mmol) y el bromuro de pirimidina de 26b) (363 mg, 1 mmol) en THF (8 ml) se transfirio a un reactor de presion con una superficie de teflon, al que se anadieron fluoruro de potasio (116 mg, 2 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (26 mg, 0,050 mmol). Despues, la mezcla de reaccion se agito a lo largo de la noche a 90°C (bano de aceite). Para el procesamiento se anadio salmuera (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases organicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se concentraron a un pequeno volumen. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60, ciclohexano / acetato de etilo 4:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 271 mg (69% del valor teorico).
1H-RMN (400 MHz, CDC13, 8 ppm): 2,21 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 7,16 (d, J = 8,4, 2H), 7,35 (d, J = 8,4, 2H), 7,50 (d, J = 4,0, 1 H), 7,67 (d, J = 4,0, 1 H).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 21,9, 26,9, 34,2, 40,5, 52,1, 111,6, 114,3, 119,8, 121,6, 127,6, 130,2,
131,1, 137,9, 150,1, 151,4, 158,0, 165,0, 171,8, 177,4.
LC-MS (metodo 2): Rt = 4,08 min, m/z: [M+H]+ = 392,2.
27b) Acido 2-(4-(2-(5-carbamoiltiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
El ester obtenido en 26b) (264 mg, 0,67 mmol) en THF (9 ml) se mezclo con una disolucion de hidroxido de sodio 1N (3,2 ml) y la mezcla se agito durante 64 horas a temperatura ambiente. Despues de anadir acido clorhndrico 2N (1,6 ml) y retirar el THF precipito un solido, que se filtro, se lavo con agua y se seco. Solido blanco. Rendimiento: 255 mg (96% del valor teorico). Intervalo de fusion: 250-253°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,11 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 7,20 (d, J = 8,4, 2H), 7,33 (d, J = 8,4, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 4,0, 1H), 7,65 (d, J = 4,0, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,3 (s, 1H). 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,4, 26,4, 33,6, 39,9, 118,7, 121,0, 128,3, 129,2, 130,3, 131,9, 142,7,
146,0, 150,8, 158,3, 162,5, 164,4, 172,5, 177,3.
LC-MS (metodo 2): Rt = 3,66 min, m/z: [M+H]+ = 396,2.
Ejemplo de sintesis 28: Acido 2-(4-(2-(5-cianotiofen-2-M)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acetico
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La amida de 27b) (137 mg, 346 pmol) en DMF (1 ml) y cloruro de tionilo (75 pl, 1,04 mmol) se agitaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio sobre una mezcla de agua / hielo (20 ml) y se agito durante otros 10 minutos. Despues de una adicion de cloruro de sodio solido y una extraccion con THF (3 x 20 ml), las fases organicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60, diclorometano / metanol; 10:1]. Solido blanco. Rendimiento: 73 mg (56% del valor teorico). Intervalo de fusion: 185-189°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,14 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,4, 2H), 7,36 (d, J = 8,4, 2H), 7,63 (d, J = 4,0, 1H), 7,91 (d, J = 4,0, 1H).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,4, 26,4, 33,5, 40,1, 110,3, 114,1, 119,9, 121,0, 128,0, 130,4, 132,3, 139,8, 149,4, 150,6, 157,0, 164,5, 172,7, 177,6.
LC-MS (metodo 2): Rt = 3,91 min, m/z: [M+H]+ = 378,2.
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29a) 2-aminociclopent-1-enocarboxilato de metilo
En primer lugar se mezclaron 2-oxociclopentanoato de metilo (19,84 ml, 160 mmol) en metanol (500 ml) y acetato de amonio anhidro (72,8 g, 945 mmol) y se agitaron durante 16 horas a temperature ambiente. El disolvente se retiro por destilacion, se anadio agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron mediante sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo solido se recristalizo en hexano (100 ml). Solido blanco. Rendimiento: 19,8 g (80% del valor teorico). Intervalo de fusion: 52-53°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 14,7, 20,5, 29,1, 34,2, 57,5, 91,5, 163,2, 166,8.
29b) 2-(5-bromotiofen-2-il)-6-dihidro-5H-cicIopenta[d]pirimidin-4-olato de potasio
En primer lugar, se disolvieron 5-bromotiofen-2-carbonitrilo (752 mg, 4 mmol) y 2-aminociclopent-1- enocarboxilato de metilo (480 mg, 3,08 mmol) en mesitileno (8 ml), luego se anadio terc-butilato de potasio (448 mg, 4 mmol) y la suspension se agito durante 4 horas a 150°C. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se lavo con agua y acetato de etilo. Solido beige. Rendimiento: 476 mg (52% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 20,6, 27,1, 34,0, 117,2, 122,0, 129,3, 131,9, 139,7, 151,8, 161,3,
169,0.
29c) 2-(4-((2-(5-bromotiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo
En primer lugar, se mezclaron el producto de 29b) (149 mg, 05 mmol) en THF (10 ml), PyBOP (520 mg, 1 mmol) y carbonato de cesio (641 mg, 2 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues se anadieron carbonato de cesio (641 mg, 2 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (83 mg, 0,5 mmol) y la suspension se agito durante otras 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y la fase acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60; ciclohexano / acetato de etilo 4:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 170 mg (76% del valor teorico).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,15-2,22 (2H), 2,93-3,05 (4H), 3,68 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,98- 6,99 (1H), 7,16-7,19 (2H), 7,33-7,35 (2H), 7,49-7,50 (1H).
29d) Acido 2-(4-(2-(5-bromotiofen-2-il)-6-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
Smtesis de forma analoga al procedimiento 25b) a partir del ester de 29c) (160 mg, 0,36 mmol). Solido blanco. Rendimiento: 130 mg (84% del valor teorico). Intervalo de fusion: 197-199°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,4, 33,6, 115,6, 118,4, 121,1, 128,6, 130,4, 131,7, 132,0,
143,9, 150,8, 157,8, 164,5, 172,6, 177,3.
Ejemplo de smtesis 30: acido 2-(4-(2-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[dlpirimidin- 4-iloxi)fenil)acetico
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30a) 2-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-oleato de potasio
Preparacion del compuesto buscado de forma analoga al procedimiento 29b) utilizando 4-bromo-5-metiltiofeno- 2-carbonitrilo (808 mg, 4 mmol) y 2-aminociclopent-1-enocarboxilato de metilo (480 mg, 3,08 mmol). Solido beige. Rendimiento: 909 mg (84% del valor teorico).
13C-N (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 14,1, 20,8, 26,3, 27,8, 33,8, 108,1, 118,6, 126,9, 134,5, 144,4, 158,3,
166,9, 171,5.
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Preparado de forma analoga al procedimiento 29c) a partir de la sal de pirimidina 30a) (156 mg, 0,45 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (83 mg, 0,5 mmol). Purificacion del producto bruto mediante recristalizacion con acetato de etilo. Rendimiento: 130 mg (63% del valor teorico).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,10-2,16 (2H), 2,36 (s, 3H), 2,87-2,98 (4H), 3,65 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 7,20-7,23 (2H), 7,34-7,39 (3H).
30c) Acido 2-(4-(2-(4-bromo-5-metiltiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
Al ester de 30b) (130 mg, 0,5 mmol) en dioxano (5 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1N (1,0 ml, 1,0 mmol) y la mezcla se agito durante 48 horas a 23°C. El disolvente se retiro por destilacion y el remanente se acidifico con acido clorhfdrico 2N (1,5 ml, 3 mmol). El solido precipitado se filtro, se lavo con agua (3 x 2 ml) y se seco. Solido blanco. Rendimiento: 115 mg (91% del valor teorico). Intervalo de fusion: 227- 229°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 14,8, 21,5, 26,4, 33,6, 109,4, 118,4, 121,1, 129,7, 130,4, 132,0, 138,5,
139,6, 150,8, 157,7, 164,5, 172,6, 177,3.
Ejemplo de sintesis 31: acido 2-(4-(2-(5-(metiltio)tiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acetico
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31a) 2-(5-(metiltio)tiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[dlpirimidin-4-ol
En primer lugar se agitaron 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (1,34 g, 9,43 mmol), clorhidrato de 5- (metiltio)tiofen-2-carboximidamida (984 mg, 4,71 mmol) y carbonato de cesio (1,84 g, 5,65 mmol) en DMF (15 ml) durante 2 horas a 150°C. La adicion de agua condujo a la formacion de un precipitado, que se retiro por centrifugacion (10 minutos a 5.000 rpm). La pella se lavo con agua (2 x 30 ml), se centrifugo, se lavo con etanol (2 x 30 ml) y se centrifugo de nuevo. A partir de los sobrenadantes de los pasos de centrifugacion, a lo largo de la noche precipito una cantidad adicional del compuesto buscado, que se separo por centrifugacion proporcionando 446 mg adicionales del producto. Solido marron claro. Rendimiento: 896 mg (72% del valor teorico). Intervalo de fusion: 265-270°C.
31b) 4-cloro-2-(5-(metiltio)tiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Una mezcla del producto de 31a) (450 mg, 1,7 mmol) y oxicloruro de fosforo (3,17 ml, 5,22 g, 34 mmol) se calento durante 2 horas a 95°C. Despues se anadio agua bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyo con diclorometano (30 ml) y se agito durante 10 minutos. La fase acuosa se separo y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron mediante sulfato de sodio y se evaporaron. Solido marron. Rendimiento: 454 mg (95% del valor teorico). Intervalo de fusion: 97-99°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 20,5, 21,3, 28,9, 34,6, 129,2, 129,7, 130,6, 141,8, 143,9, 156,8, 159,8, 176,3.
31c) 2-(4-((2-(5-(metiltio)tiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo
A una solucion del producto de 31 b) (454 mg, 1,6 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (480 mg, 2,88 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le anadio carbonato de potasio (332 mg, 2,4 mmol). La mezcla se agito durante 72 horas a 80°C y despues se filtro. El remanente se lavo con acetonitrilo (10 ml) y diclorometano (10 ml) y el volumen de los filtrados combinados se redujo. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de silice 60; acetato de etilo / ciclohexano 1:6]. Solido incoloro. Rendimiento: 353 mg (54% del valor teorico). Intervalo de fusion: 105-106°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 20,9, 21,9, 26,8, 34,3, 40,5, 52,0, 117,8, 121,5, 128,7, 129,7, 130,0,
130,6, 142,1, 143,7, 151,7, 159,3, 164,8, 171,9, 177,1.
31d) Acido 2-(4-(2-(5-(metiltio)tiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- iloxi)fenil)acetico
Al ester de 31c) (190 mg, 0,46 mmol) en THF (15 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio 1N (2,46 ml, 2,3 mmol) y la mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues se anadio acido clortndrico 1N (2,3 ml) y la agitacion continuo durante otras 1,5 horas a temperatura ambiente. El THF se retiro bajo vacfo y el solido precipitado se separo por filtracion y se lavo con agua (2 x 5 ml) y diclorometano (2 x 5 ml). Solido incoloro. Rendimiento: 150 mg (82 % del valor teorico). Intervalo de fusion: 195-197°C.
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13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 19,5, 21,4, 26,3, 33,5, 39,9, 117,7, 121,0, 128,6, 128,8, 130,3, 131,8,
142,0, 142,2, 150,8, 158,2, 164,3, 172,5, 177,2.
Ejemplo de sintesis 32: Acido 2-(4-(2-(5-(metMsulfoml)tiofen-2-M)-6,7-dihidro-5H-cidopenta[d]pirimidm- 4-iloxi)fenil)acetico
32a) Acido 2-(4-((2-(5-(metilsulfonil)tiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetico
Al ester de 31c) (358 mg, 0,868 mmol) en diclorometano (30 ml) se le anadio una solucion de acido m- cloroperbenzoico (77%, 505 mg, 2,26 mmol) en diclorometano (25 ml) y la mezcla se agito durante 4 horas a temperature ambiente. La mezcla de reaccion se extinguio con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La fase organica se separo, se lavo con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), se seco mediante sulfato de sodio y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60; acetato de etilo / ciclohexano 1:2 ^ 1:1, seguido por acetato de etilo]. Solido incoloro. Rendimiento: 247 mg (64% del valor teorico). Intervalo de fusion: 165-166°C.
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 21,9, 26,9, 34,2, 40,5, 45,9, 52,0, 119,8, 121,5, 127,6, 130,2, 131,0,
133.7, 143,1, 151,2, 151,4, 158,2, 165,0, 171,8, 177,4.
32b) Acido 2-(4-(2-(5-(metilsulfonil)tiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-iloxi)fenil)acetico
Preparacion del compuesto buscado de forma analoga al procedimiento 31d) a partir de la sulfona 31a) (227 mg, 0,51 mmol). Solido incoloro. Rendimiento: 188 mg (86% del valor teorico). Intervalo de fusion: 213-220°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,4, 26,4, 33,6, 40,1, 45,0, 119,7, 121,0, 128,0, 130,4, 132,0, 133,9,
143.7, 149,1, 150,7, 157,4, 164,5, 172,5, 177,5.
Ejemplo de sintesis 33: acido 2-(4-((2-(4-bromofeml)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidm-4-
il)oxi)fenil)acetico
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33a) 2-(4-bromofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol
A una solucion de 4-bromobencimidamida (5,00 g, 25,1 mmol) en dioxano (170 ml) se le anadio gota a gota 2- oxociclopentanoato de metilo (3,12 ml, 25,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a lo largo de la noche a 90°C y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se separo, se lavo con dietil eter y se seco. Solido beige. Rendimiento: 2,20 g (30% del valor teorico).
LC-MS (metodo 3): Rt = 0,60 min, m/z: [M+H]+ = 291,0 / 293,0.
33b) 2-(4-bromofenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
En primer lugar, se agitaron 2-(4-bromofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (3,00 g, 11,9 mmol) y oxicloruro de fosforo (44 ml) bajo atmosfera inerte durante 3 horas a 90°C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se vertio sobre agua helada, se neutralizo con carbonato de sodio y bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron. El remanente se trituro en 20 ml de dietil eter, se filtro y se lavo con 10 ml de dietil eter, y despues se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice, hexano / acetato de etilo = 9 : 1]. Solido gris claro. Rendimiento: 2,20 g (60% del valor teorico).
LC-MS (metodo 3): Rt = 1,00 min, m/z: [M+H]+ 309,0 / 311,0.
33c) 2-(4-((2-(4-bromofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo
En primer lugar, se agitaron 2-(4-bromofenil)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,65 mmol), (4-aminofenil)acetato de metilo (107 mg, 0,65 mmol) y carbonato de potasio (267 mg, 1,94 mmol) en DMF anhidro (4 ml) a lo largo de la noche a temperatura ambiente, seguido por 3 horas a 70°C. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas organicas combinadas se
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lavaron con salmuera, se secaron mediante sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa [gel de silice, hexano / acetato de etilo = 9:1]. Solido blanco. Rendimiento: 180 mg (63% del valor teorico).
LC-MS (metodo 3): Rt = 1,01 min, m/z: [M+H]+ = 439,1 / 441,1.
33d) Acido 2-(4-((2-(4-bromofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetico
El producto de 33c) (180 mg, 0,41 mmol) e hidroxido de litio (19 mg, 0,82 mmol) se agitaron en una mezcla de THF / agua (5:1, 3 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua (15 ml), se ajusto a un pH 1-2 con acido clortndrico 1N y se extrajo con diclorometano / THF (4:1). Las capas organicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron. Para la purificacion final, el producto se trituro en dietil eter. Solido blanco. Rendimiento: 150 mg (86% del valor teorico).
LC-MS (metodo 3): Rt = 0,88 min, m/z: [M+H]+ = 425,0 / 427,0.
Ejemplo de smtesis 34: acido 2-(4-((2-(3-bromofeml)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidm-4-
il)oxi)fenil)acetico
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Preparacion del compuesto buscado de forma analoga a los procedimientos para el ejemplo 33. Solido blanco. LC-MS (metodo 3): Rt = 0,88 min, m/z: [M+H]+ = 425,0 / 427,0.
Ejemplo de sintesis il)oxi)fenil)acetico
35: Acido 2-(4-((2-(tiazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-cicIopenta[d]pirimidm-4-
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35a) 2-(4-((2-(tiazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo
Preparacion del compuesto buscado de forma analoga al procedimiento 25a) a partir de 4-(tributilestannil)tiazol (320 mg, 1,01 mmol) y 2-(4-((2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo (430 mg, 1,15 mmol). Solido amarillo. Rendimiento: 130 mg (35% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,4, 33,7, 51,7, 118,8, 121,1, 122,6, 130,4, 131,0, 151,3, 154,4,
154,7, 158,8, 164,6, 171,5, 177,4.
35b) Acido 2-(4-((2-(tiazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-acetico
El compuesto buscado se preparo de forma analoga al procedimiento 25b) a partir del ester de 35a) (130 mg, 0,35 mmol). Solido blanco. Rendimiento: 106 mg (85% del valor teorico). Intervalo de fusion: 127-129°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,5, 33,6, 119,2, 121,0, 123,1, 130,5, 131,9, 151,0, 153,7,
155,0, 158,3, 164,8, 172,6, 176,7.
Ejemplo de sintesis 36: Acido 2-(4-((2-(2-clorotiazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acetico
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36a) 2-(4-((2-(1-etoxivinil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo
En primer lugar se agitaron 2-(4-((2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo (699 mg, 2,19 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (950 mg, 2,63 mmol), fluoruro de cesio (732 mg, 4,82 mmol) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) en dioxano anhidro (10 ml) se agitaron durante 2 horas a 120°C. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (20 ml) y se filtro mediante gel de sflice. Los disolventes se retiraron y
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el residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de silice 60; ciclohexano / acetato de etilo 3:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 636 mg (82% del valor teorico).
1H-RMN (400 MHz, CDC13, 8 ppm): 1,42 (t, J = 7,0, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,96 (q, J = 7,0, 2H), 4,42 (d, J = 1,8, 1 H), 5,32 (d, J = 1,8, 1H), 7,17 (d, J = 8,5, 2H), 7,29 (d, J =
8.5, 2H).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 14,2, 22,1, 26,8, 34,5, 40,5, 52,0, 63,9, 89,5, 119,4, 121,5, 130,0, 130,5,
151,7, 157,1, 160,4, 164,6, 171,8, 177,1.
LC-MS (metodo 2): m/z: [M+H]+ = 355,20, Rt = 3,80 minutos.
36b) 2-(4-((2-(2-bromoacetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)-acetato de metilo
A una solucion del eter vimlico obtenido en 36a) (625 mg, 1,76 mmol) en THF (6 ml) y agua (2 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (314 mg, 1,76 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Despues se anadieron diclorometano (30 ml) y salmuera (30 ml) y la fase acuosa se separo y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de silice 60; ciclohexano / acetato de etilo 2:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 580 mg (81 % del valor teorico).
1H-RMN (400 MHz, CDC13, 8 ppm): 2,25 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,4, 2H), 7,34 (d, J = 8,4, 2H).
LC-MS (Metodo 2): m/z: [M]+ = 405,10, Rt = 3,67 minutos.
36c) 2-(4-((2-(2-aminotiazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo
El ester de 36b) (600 mg, 1,48 mmol) y tiourea (113 mg, 1,48 mmol) en metanol (5 ml) se agitaron durante 1 hora a 65°C. Despues, el metanol se destilo y el remanente se disolvio en diclorometano (20 ml) y una disolucion saturada de carbonato de sodio (20 ml). La fase acuosa se separo y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de sflice 60; ciclohexano / acetato de etilo 1:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 369 mg (65% del valor teorico).
1H-RMN (400 MHz, CDC13, 8 ppm): 2,16 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,32 (s (ancho), 2H), 7,17 (d, J = 8,5, 2H), 7,19 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,5, 2H).
13C-RMN (101 MHz, CDC13, 8 ppm): 21,9, 26,9, 34,5, 40,5, 52,0, 122,2, 118,7, 121,6, 130,1, 130,6, 149,7,
151,9, 159,9, 164,9, 167,5, 171,8, 177,4.
LC-MS (metodo 2): m/z: [M+H]+ = 383,20, Rt = 3,36 min.
36d) Acido 2-(4-((2-(2-clorotiazol-4-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetico
Al producto de 35c) (350 mg, 0,91 mmol) en acido clorhffdrico concentrado (3 ml) a 0°C se le anadio cloruro de cobre (I) (127 mg, 1,28 mmol). Despues se anadio gota a gota nitrito de sodio (88 mg, 1,28 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas organicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se disolvio en DMSO (3 ml) y agua (1 ml), se anadio sulfuro de sodio (600 mg, 7,7 mmol) y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Se produjo un precipitado negro, que se filtro y se lavo con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases organicas combinadas se secaron mediante sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de silice 60; diclorometano / metanol 95:5]. Solido incoloro. Rendimiento: 110 mg (31% del valor teorico). Intervalo de fusion: 218-220°C.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,14 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,20 (d, J = 8,5, 2H), 7,33 (d, J = 8,5, 2H), 8,08 (s, 1H).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,4, 26,4, 33,6, 40,1, 119,3, 120,9, 125,4, 130,4, 131,9, 150,7, 150,9,
151.5, 157,5, 164,6, 172,6, 177,4.
LC-MS (metodo 2): m/z: [M+H]+ = 388,20, Rt = 3,72 minutos.
Ejemplo de sintesis 37: acido 2-(4-((2-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acetico
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El compuesto buscado se preparo de forma analoga al procedimiento Id) a partir de 2-(4-((2-cloro-6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo (319 mg, 1 mmol) y acido (3,5-difluor-4- metoxifenil)boronico (188 mg, 1 mmol). Solido incoloro. Rendimiento: 68 mg (17% del valor teorico).
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 2,14 (2H), 2,95 (t, J = 7,5, 2H), 3,00 (t, J = 7,8, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,22 (d, J = 8,5, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5, 2H), 7,67 (m, 2H), 12,35 (s, 1 H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 21,5, 26,3, 33,7, 39,9, 61,6, 111,2 (dd, 4JC,F = 7,2, 2JC,F = 17,5),
118,9, 121,2, 130,4, 132,0 (t, 3JC,F = 8,9), 132,1, 137,5 (t, 2JC,F = 14,4), 150,7, 134,5 (dd, 3JC,F = 6,3, 1JC,F = 246,0), 159,5 (t, 4JC,F = 3,5), 164,7, 172,5, 177,4.
LC/MS (metodo 2): m/z: [M+H]+ = 413,20, Rt = 4,13 minutos.
Ejemplo de sintesis 38: il)oxi)fenil)acetico
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acido 2-(4-((2-(5-metiltiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-
38a) 2-(4-((2-(5-metiltiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenM) acetato de metilo
En primer lugar se anadieron fosfato de potasio (745 mg, 6,51 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos, 80 mg, 0,19 mmol) y acetato de paladio (II) (25 mg, 0,11 mmol) bajo atmosfera de argon a 2-(4-((2- bromo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo (365 mg, 1,00 mmol) y acido (5- metiltiofen-2-il)boronico (200 mg, 1,23 mmol) en n-butanol (0,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 90 minutos a 110°C (bano de aceite). La mezcla se diluyo con cloroformo (30 ml) y se filtro con tierra de diatomeas. El filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa [gel de silice 60; ciclohexano / acetato de etilo 9:1]. Solido incoloro. Rendimiento: 141 mg (37% del valor teorico).
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 14,2, 21,5, 26,3, 33,6, 39,4, 51,7, 117,3, 121,2, 126,7, 128,4, 130,3,
131,1, 140,0, 143,9, 151,1, 158,9, 164,3, 171,6, 177,1.
38b) Acido 2-(4-((2-(5-metiltiofen-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetico
El compuesto buscado se preparo a partir del ester 38a) (125 mg, 0,33 mmol) de forma analoga al procedimiento 4c). Solido blanco. Rendimiento: 93 mg (79% del valor teorico). Intervalo de fusion: 197-199°C.
13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6, 8 ppm): 15,2, 21,5, 26,3, 33,6, 39,94, 117,3, 121,02, 126,7, 128,4, 130,3,
131,8, 140,0, 143,9, 150,9, 158,9, 164,3, 172,6, 177,1.
Ejemplo de sintesis 39: acido 2-(4-((2-(5-clorotiofen-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)oxi)fenil)acetico
imagen66
39a) 4-cloro-2-(5-clorotiofen-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
En primer lugar se agito 2-(5-clorotiofen-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ol (326 mg, 1,22 mmol, preparado a traves de reaccion de condensacion catalizada por base de 4-metil-2- oxociclopentanocarboxilato de metilo con clorhidrato de 5-clorotiofeno-2-carboximidamida) y oxicloruro de fosforo (1,14 ml, 12,2 mmol) durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio cuidadosamente en agua y despues se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Rendimiento: 284 mg (81 % del valor teorico).
Espectroscopfa de masas: m/z: [M+H]+ = 285
39b) 2-(4-((2-(5-clorotiofen-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetato de metilo
El compuesto buscado se sintetizo de forma analoga al procedimiento 7a) a partir de 4-cloro-2-(5-clorotiofen- 2-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (284 mg, 1,00 mmol) y 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (248 mg, 1,49 mmol). Rendimiento: 251 mg (61 % del valor teorico).
Espectroscopfa de masas: m/z: [M+H]+ = 415.
39c) Acido 2-(4-((2-(5-clorotiofen-2-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)oxi)fenil)acetico
Preparacion del compuesto buscado de forma analoga al procedimiento 7b) utilizando el producto de 39b) (245 mg, 0,59 mmol). Solido blanco. Rendimiento: 106 mg (45% del valor teorico).
5
10
15
20
25
30
35
Espectroscopfa de masas: m/z: [M+H]+ = 401,0.
A no ser que se especifique de otro modo, se utilizaron los siguientes metodos de HPLC analttica:
Metodo 1:
Columna: Deteccion: Disolvente A: Disolvente B: Gradiente:
Agilent Zorbax Extend, 1,8 pm, 4,6 x 30 mm 254 nm (o 215 nm)
Agua / 0,1% acido formico Acetonitrilo / 0,1% acido formico
Tiempo en minutos
% A % B Caudal en ml/min
0,0
95,0 5,0 2,5
3,0
5,0 95,0 2,5
3,01
5,0 95,0 4,5
3,6
5,0 95,0 4,5
3,7
95,0 5,0 2,5
4,0
95,0 5,0 2,5
Metodo 2:
Columna: Deteccion: Disolvente A: Disolvente B: Gradiente:
Ascentis Express C18, 2,7 pm, 3 cm x 2,1 mm MM-ES + APCI + DAD (254 nm)
Agua / 0,1% acido formico Metanol / 0,1% acido formico
Tiempo en minutos
% A % B Caudal en ml/min
1,0
95 5 0,8
4,0
0 100 0,8
5,0
0 100 0,8
6,0
95 5 0,8
6,5
95 5 0,8
Metodo 3:
Columna: Deteccion: Fuente de iones: Disolvente A: Disolvente B: Gradiente:
Agilent Zorbax SB-C18, Rapid Resolution HD, 1,8 pm a 80 °C espectrometro de masas de tiempo de vuelo Agilent 6224 a 190-400 nm ESI Dual
Agua / 0,1% acido formico CH3CN / 0,1% acido formico
Tiempo en minutos
% A % B Caudal en ml/min
0,0
98 2 2,3
1,0
0 100 2,3
1,09
0 100 2,3
1,11
98 2 2,3
1,3
98 2 2,3
Ensayo AMPc HTRF® para determinar la actividad de hPDE4B1
El efecto inhibidor de los compuestos en la actividad enzimatica de la PDE4B1 humana se midio mediante la cuantificacion de 5'-adenosin monofosfato (5'-AMP) que se forma a partir de 3',5'-adenosin monofosfato (AMPc). En el ensayo se utilizaron la enzima recombinante humana, expresada en celulas Sf9, y el metodo de deteccion por HTRf (homogeneous time-resolved fluorescence - fluorescencia de resolucion temporal homogenea).
El compuesto de ensayo o agua (control) se mezclaron con la enzima PDE4B1 recombinante humana (4,8 U) en un tampon consistente en tris-HCl 44,4 mM, MgCh 5,28 mM, DTT 2,64 mM y 0,044% Tween 20 (pH 7,8). Despues de anadir el sustrato enzimatico AMPc (concentracion final 40 nM), la mezcla se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues se anadieron un aceptor de fluorescencia (Dye2 marcado con AMPc), un donador de fluorescencia (anticuerpo anti-AMPc marcado con un criptato de europio) y el inhibidor de fosfodiestearasa no espedfico IBMX (3-isobutil-1-metilxantina; concentracion final 1 mM). Despues de 60 minutos se midio la transferencia de fluorescencia, que esta en correlacion con la cantidad de AMPc restante, con un lector de microplacas (Rubystar, BMG) a Xex = 337 nm, Xem = 620 nm y Xem = 665 nm. La actividad
enzimatica se calculo a partir del cociente formado a partir de la senal medida a 665 nm y la medida a 620 nm. El resultado se expreso como porcentaje de inhibicion de la actividad enzimatica del control (sin inhibidor de PDE4) (literatura: N. Saldou et al., Comparison of recombinant human PDE4 isoforms: interaction with substrate and inhibitors, Cell. Signal. Vol. 10, N° 6, 427-440, 1998). La enzima se omitio para la medicion del control 5 basal.
Tabla 2: (Porcentaje de inhibicion de PDE4B con una concentracion de sustrato de ensayo de 1
Compuesto n°
Inhibicion con una concentracion de ensayo 1 uM
1
74
2
75
3
30
4
62
5
71
6
55
7
77
8
84
9
75
10
49
11
44
12
23
13
72
14
68
15
86
16
89
17
95
18
112
19
98
20
103
21
91
22
50
23
18
24
33
45
55
46
76
47
79
48
78
49
59
50
47
51
84
52
53
53
51
54
42
58
65
59
62
Los valores IC50 de PDE4B por debajo de 0,1 uM se midieron de acuerdo con el ensayo
arriba mencionado para los compuestos n°: 7, 15, 16, 17 18, 19, 20 y 21.
uM):

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    Reivindicaciones
    imagen1
    G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z;
    Z es, independientemente entre sf, alquilo(CrCa), hidroxialquilo(C1-C6), alcoxi(Ci-C6),
    haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi(Ci-C6), S-alquilo(Ci-C6), halogeno, hidroxilo o ciano y los alquilo mencionados son lineales o ramificados y pueden estar sustituidos;
    V es CH2 o un grupo S(O)x, siendo x igual a 0, 1 o 2, mientras que uno o dos atomos de hidrogeno
    del grupo CH2 pueden estar sustituidos por el mismo sustituyente K o por sustituyentes K diferentes;
    T es oxfgeno CH2, CHR1 o CR1R2;
    R1 y R2 representan, independientemente entre sf, alquilo(Ci-C8), hidroxialquilo(Ci-C8), haloalquilo(Ci- C8) e hidroxihaloalquilo(C1-C8),donde las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas, o R1 y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros saturado, consistente en grupos hidrocarburo, opcionalmente sustituidos con grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados o hidroxilo, que opcionalmente pueden tener uno o mas heteroatomos (por ejemplo O, S, N) (heterociclo);
    Q es un fenilo, pirimidilo, pirazinilo o piridilo sustituidos con un sustituyente X1 y opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente X;
    X1 es un grupo L-CO2R3;
    X es, independientemente entre sf, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(CrCa), cicloalcoxi(C3- Ca), haloalquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), halogeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NH2, -NH- alquilo(C1-C6), -N(alquilo(C1-Ca))2, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, -NH-C(O)- alquilo(C1-C6), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo(C1-C6), -C(O)-N(alquilo(C1-C6))2, -S(O)2-NH2, -S- alquilo(C1-Ca), -S(O)-alquilo(C1-Ca) o -S(O)2-alquilo(C1-Ca), y las cadenas alquilo mencionadas son lineales o ramificadas y pueden estar sustituidas;
    R3 es hidrogeno o alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado;
    L es un enlace, alquileno(CrCa), alquenileno(C2-Ca), -O-alquileno(C1-C4), -NH-alquileno(C1-C4) o -NR3-alquileno(C1-C4), pudiendo cada uno de los alquilenos o alquenilenos mencionados estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno, o pudiendo los alquilenos o alquenilenos mencionados estar sustituidos con uno o mas grupos alquilo(C1-Ca), o pudiendo una unidad CH2 de los alquilenos o alquenilenos mencionados reemplazarse por un atomo de oxfgeno;
    n es 1 o 2;
    K es alquilo(C1-Ca), alcoxi(CrCa), haloalquilo(CrCa), halogeno, hidroxilo o ciano; y
    m es 0, 1, 2, 3 o 4,
    con la condicion de que el compuesto no sea 2-(4-((2-(3-clorofenil)-a,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)metil)fenil)acetato de metilo;
    asf como sales, diastereoisomeros, enantiomeros, racematos, hidratos o solvatos farmacologicamente tolerables de los mismos.
    Compuestos de pirimidina segun la reivindicacion 1, caracterizados porque V es CH2, mientras que uno o dos atomos de hidrogeno del grupo CH2 pueden reemplazarse por el mismo sustituyente K o por sustituyentes K diferentes.
    Compuestos de pirimidina segun la reivindicacion 1, caracterizados porque V es S.
    Compuestos de pirimidina segun la reivindicacion 1, caracterizados porque V es SO.
  2. 5.
  3. 6.
    10
  4. 7.
    15
    Compuestos de pirimidina segun la reivindicacion 1, caracterizados porque V es SO2.
    Compuestos de pirimidina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
    Z es, independientemente entre sf, CH3, OCH3, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCH3, CI, F, OH o CN;
    R1 y R2 representan, independientemente entre sf, alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), haloalquilo(C1- C4) e hidroxihaloalquilo(C1-C4);
    X1 es un grupo L-CO2R3;
    R3 es hidrogeno o alquilo(C1-C4) lineal o ramificado;
    L es un enlace o metileno, pudiendo el metileno estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno (en particular fluor);
    K es alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), fluor, cloro, bromo, hidroxilo o ciano.
    Compuestos de pirimidina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por que G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z, un tiazolilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un tienilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z.
  5. 8. Compuestos de pirimidina segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados por que G es un fenilo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z, seleccionado entre los siguientes grupos G1 a G34
    3 A<^r7* zr^-s2 5 1
    w* A' zk \L_q 0—^Zk
    G1
    G2 G3 G4 G5
    N XX M
    fV S^Zk .N. , V Zk \i—s Zr n'V* ^-0 fV* o^zk
    G6
    G7 G8 G9 gio
    * ,<cr
    Zkv?\__.* r r N^* Zkx^*
    zk \!_o
    N-S S-N s—7 N-O
    G11
    G12 G13 G14 G15
    r n O-N
    ojZ» -N. . vr <r N—\ Zk wv N-S
    G16
    G17 G18 G19 G20
    AW* S-N
    A-^V* N'N A"fV‘ O-N A^V* N-0 N'N
    G21
    G22 G23 G24 G25
    z,fr'
    a-(T‘ N * M ' r-Zk N^J k ,2lV riV ^ ^ N
    G26
    G27 G28 G29 G30
    l ^ Zk N
    * 11 1 Zu N K 'N Z* ^ > *(Y 3
    G31
    G32 G33 G34
    donde el sitio marcado con un asterisco (*) indica el sitio de union en la posicion 2 del anillo de pirimidina;
    k es 0, 1,2, 3, o 4;
    5 y
    Q se selecciona entre los siguientes grupos Q1 a Q13
    ^^l-co2h XT Ap
    xf" Ap 0 Xp XT^ Xp
    Q1
    Q2 Q3 Q4
    CHj rAOH xp
    X 1 >=o £ /=** W • HjC—y /—CHj rTV* ■H 0 rA0H .AJ 0 Xp
    Q5
    Q6 Q7 Q8
    F F ryvH •H0
    Xp Xri'A°" xp ch3 0 XT ™ xp
    Q9
    Q10 Q11 Q12
    O
    •M Ap
    Q13
    donde el sitio marcado con un asterisco (*) indica el sitio de union en el grupo T y p es 0, 1,2, 3 o 4; Xes, independientemente entre sf, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci-C6), cicloalcoxi(C3-C6), 10 haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi(Ci-C6), halogeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NH2, -NH-alquilo(Ci-
    C6), -N(alquilo(Ci-C6))2, N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-morfolinilo, -NH-C(O)-alquilo(Ci-C6), -c(o)- NH2, -C(O)-NH-alquilo(Ci-Ca), -C(O)-N(alquilo(Ci-Ca))2, -S(O)2-NH2, -S-alquilo(Ci-Ca), -S(O)- alquilo(Ci-C6) o -S(O)2-alquilo(Ci-C6), y las cadenas alquilo mencionadas son linales o ramificadas y pueden estar sustituidas;
  6. 9.
  7. 10. 5 11.
  8. 12.
  9. 13.
    10
  10. 14.
    15 15.
    20
    L es un enlace o metileno, pudiendo el metileno estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno (en particular fluor).
    Compuestos de pirimidina segun una de las reivindicaciones a 1 a 8, caracterizados por que n es 1.
    Compuestos de pirimidina segun una de las reivindicaciones a 1 a 8, caracterizados por que n es 2.
    Compuestos de pirimidina segun una de las reivindicaciones a 1 a 10, caracterizados por que T es oxfgeno.
    Compuestos de pirimidina segun una de las reivindicaciones a 1 a 10, caracterizados por que T es CH2.
    Compuestos de pirimidina segun una de las reivindicaciones a 8 a 12, caracterizados por que
    G es un grupo qmmico G1, G2, G5, G6, G7, G8, G12, G13 o G34 tal como se define en la reivindicacion 7, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Z; y Q es un grupo qmmico Q2 o Q3 tal como se definen en la reivindicacion 7.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13.
    Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 13 en la forma mostrada, en forma de sus acidos o bases o en forma de sales fisiologicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, opcionalmente en forma de sus racematos, sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, o en forma de mezcla de estereoisomeros, en particular enantiomeros o diastereoisomeros, en cualquier proporcion de mezcla, para su uso como medicamento para el tratamiento de afecciones o enfermedades que pueden ser tratadas por la inhibicion de la enzima PDE4.
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