JP2016516787A - 置換縮合ピリミジン化合物 - Google Patents

置換縮合ピリミジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2016516787A
JP2016516787A JP2016508039A JP2016508039A JP2016516787A JP 2016516787 A JP2016516787 A JP 2016516787A JP 2016508039 A JP2016508039 A JP 2016508039A JP 2016508039 A JP2016508039 A JP 2016508039A JP 2016516787 A JP2016516787 A JP 2016516787A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
mmol
pyrimidin
compound
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2016508039A
Other languages
English (en)
Inventor
コーネッツキ・インゴ
ヤーコプ・フロリアン
クラーン・トビアス
ヘスリンガー・クリスティアン
ラトクリッフェ・パウル
ナルディ・アントニオ
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2016516787A publication Critical patent/JP2016516787A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中、化学基、置換基およびインデックスは明細書に定義されたとおりである］の新規な、置換された縮合ピリミジン化合物、および、それらの医薬としての、特にＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬としての使用に関する。

Description

本発明は、新規の置換縮合ピリミジン化合物、およびそれらの医薬品（医薬）としての使用に関する。
薬学的に活性な置換ピリミジン化合物が知られている（ＵＳ２００８／０７０８９６Ａ（特許文献１）参照。これはまた、ＥＰ１８０３７１Ａ（特許文献２）またはＷＯ２００５／０１４５５８（特許文献３）としても公開されている）。
また、特定のピリミジン化合物が特定のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓと省略される）を阻害するために好適であることも知られている。ホスホジエステラーゼ、またはより正確には３’，５’−シクロヌクレオチドホスホジエステラーゼは、二次メッセンジャーｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）およびｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）の５’−ＡＭＰ（５’−アデノシン一リン酸）および５’−ＧＭＰ（５’−グアノシン一リン酸）への加水分解を触媒する酵素である。ホスホジエステラーゼの阻害は従って、細胞プロセスを調節する機構を示すものであり、疾患状態を軽減または治療するために使用することができる。
例えばＷＯ９５／０１３３８Ａ１（特許文献４）には、炎症性呼吸器疾患、皮膚病ならびに他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の疾患を治療するために適切なＰＤＥ阻害剤をどのように使用できるかが記載されている。ＷＯ９５／０１３３８Ａ１は、さらに、そのようなＰＤＥ阻害剤を、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、例えば、関節炎スペクトル（関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎状態）からの疾患の治療に応用できることを提案している。該国際公開はさらに、免疫系の疾患（例えばＡＩＤＳ）、ショックの症状ならびに胃腸系における全般性の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、上気道（咽頭外側隙、鼻）および隣接領域（副鼻腔洞、眼）におけるアレルギー性および／または慢性の免疫学的な有害反応に基づく疾患、例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、しかしまた、ＰＤＥ阻害薬によって治療できる心臓の疾患、例えば心不全、またはＰＤＥ阻害薬の組織弛緩効果で治療できる疾患、例えば腎臓結石に伴う腎疝痛および尿管疝痛用の医薬としての適切なＰＤＥ阻害薬の使用を提案している。
ホスホジエステラーゼは、１１個の遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１−１１）を包含する酵素群であり、これらは特にそれらのｃＡＭＰおよびｃＧＭＰへの親和性が異なる。
適切な物質での個々の遺伝子ファミリーの阻害が、幅広い研究の対象となっている。公知のＰＤＥ５阻害薬はシルデナフィルであり、これは、商標名バイアグラ（商標）で市販されており、主に勃起不全の治療に使用される。
セカンドメッセンジャーｃＡＭＰが多くの炎症過程に重要な役割を果たし、ＰＤＥ４が炎症過程を制御する細胞で強く発現しているという発見（特にＳｃｈｕｄｔ， Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９５）．ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ８，１１７９−１１８３（非特許文献１）参照）が、抗炎症効果を有するＰＤＥ４阻害薬の開発をもたらしてきた。抗炎症性効果を有するそのようなＰＤＥ４阻害薬の１つは、例えばロフルミラスト（Ｄａｘａｓ（登録商標）の商標で知られる）であり、これはＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療用の薬剤として承認された。しかしながら、ロフルミラストの所望の抗炎症効果に加えて、嘔吐、下痢および頭痛などの副作用が観察され、これがヒトにおける用量を制限している。
ヒトにおける望ましくない副作用は、他のＰＤＥ４阻害薬でも観察され、従って、このような医薬の治療域（治療濃度域）は比較的狭い。従って、副作用およびより良好な治療濃度域を有するＰＤＥ４阻害薬の提供が望ましい。
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）はｃＡＭＰ特異的であり、４つの異なるサブタイプ（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄ）を含む。以下に記載のように、副作用がさほど重篤でないかまたは副作用を有さず、従ってこれらの化合物の治療域が著しく増加しているサブタイプ選択的なＰＤＥ４阻害薬、上記全てのＰＤＥ４Ｂ選択的阻害薬を発見するための努力がなされている。
ＰＤＥ４Ｄの阻害は、望ましくない副作用、例えば下痢、吐き気および嘔吐の発生に関連する（これに関しては以下を参照：Ｍｏｒｉ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）． Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｒｅａ ｐｏｓｔｒｅｍａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｕｃｌｅｉ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｅｍｅｔｉｃ ｒｅｆｌｅｘ ｅｘｐｒｅｓｓ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ４Ｂ ａｎｄ ４Ｄ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ４０，３６−４２；Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｊ．（非特許文献２）；Ｂａｎｎｅｒ Ｋ．Ｈ（２００９）．ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ− Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｆｉｅｌｄ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４７，３７−７４（非特許文献３）；Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４Ｄ ｉｎ ｍｉｃｅ ｓｈｏｒｔｅｎｓ α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ， ａ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｏｆ ｅｍｅｓｉｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １１０，１０４５−５２（非特許文献４）；またはＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，（２００７）．Ｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＦＴＲ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｄａｐｔｏｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８２，１０４１４−１０４２２）（非特許文献５）；またはＧｉｅｍｂｙｃｚ，Ｍ．Ａ．（２００２）．４Ｄ ｏｒ ｎｏｔ ４Ｄ − ｔｈｅ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２３，５４８（非特許文献６））。
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９（２００９）ｐ．３１７４−３１７６において発表された「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ４Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題の論文（非特許文献７）において、Ｋｅｎｊｉ等はＰＤＥ４Ｂ選択性を示す３５個のピリミジン化合物を開示している。リストに挙げられた化合物のいくつかは、ＰＤＥ４Ｄに対してよりもＰＤＥ４Ｂに対して１０倍またはそれよりも高い阻害活性を示すと述べられている。
Ｋｅｎｊｉ等によって調べられた化合物は実質的に、ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１（特許文献５）に記載された一般式に包含される。ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１は以下の一般式で表され、抗炎症効果を有する、特定の薬学的に有効なＰＤＥ４阻害ピリミジン化合物を開示している：
Figure 2016516787
 ［式中、
Ａｒ１は、任意選択的に置換されているフリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり；
Ｅは、単結合またはメチレンであり；
Ａｒ２１は、任意選択的に置換されているフェニルまたはナフチルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々の場合において互いに独立に、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル（これらの各々は任意選択的に置換されていてもよい）であり；そして
Ｒｃは、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。］
Ｋｅｎｊｉ等の論文において、著者は、種々の構造−活性の関係の試験を記載しており、これは特に、ピリミジン環上の５位および６位における置換基（５位における置換基は、ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１から得られる上記一般構造式のＲｂに相当し、６位の置換基はＲａに相当する）の影響を議論している。当該論文からは、アリル、エチル、シアノまたはホルミル基がピリミジン環の５位に結合した場合に、非常に有効かつ選択的なＰＤＥ４Ｂ化合物が得られることが推認できる。しかしながら、同一の位置により大きな基が存在すると、試験化合物の阻害活性が減少する。ピリミジン環の６位における置換基のあり得る変更に関して、著者は、この位置でメチルがエチルで置き換えられると、化合物の活性が増加し選択性が低下することを確認している。従って、著者は、ピリミジン環の５位および／または６位での変化が、ピリミジン化合物の活性および選択性に影響を及ぼすと論じている。著者は、立体効果を示唆しているが、しかしながら、選択性がどのように阻害活性を失わずに影響を受け得るかに関するさらなる情報は与えていない。
ＵＳ２００８／０７０８９６Ａ ＥＰ１８０３７１Ａ ＷＯ２００５／０１４５５８ ＷＯ９５／０１３３８Ａ１ ＵＳ２００６／０２９３３４３Ａ１
Ｓｃｈｕｄｔ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． （１９９５）． ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ ｄｒｕｇｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ８， １１７９−１１８３ Ｍｏｒｉ， Ｆ． ｅｔ ａｌ． （２０１０）． Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｒｅａ ｐｏｓｔｒｅｍａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｎｕｃｌｅｉ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｅｍｅｔｉｃ ｒｅｆｌｅｘ ｅｘｐｒｅｓｓ ｃＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ ４Ｂ ａｎｄ ４Ｄ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ４０， ３６−４２； Ｐｒｅｓｓ， Ｎ．Ｊ． Ｂａｎｎｅｒ Ｋ． Ｈ （２００９）． ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ − Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｆｉｅｌｄ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４７， ３７−７４ Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ， Ａ． ｅｔ ａｌ． （２００２）． Ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４Ｄ ｉｎ ｍｉｃｅ ｓｈｏｒｔｅｎｓ α２−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ， ａ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｏｆ ｅｍｅｓｉｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ １１０， １０４５−５２ Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， （２００７）． Ｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＦＴＲ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｄａｐｔｏｒｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８２， １０４１４−１０４２２） Ｇｉｅｍｂｙｃｚ， Ｍ．Ａ． （２００２）． ４Ｄ ｏｒ ｎｏｔ ４Ｄ − ｔｈｅ ｅｍｅｔｏｇｅｎｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ＰＤＥ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ？ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２３， ５４８ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９ （２００９）ｐ．３１７４−３１７６において発表された「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ４Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」という表題の論文
この従来技術に基づき、好ましくはＰＤＥ４Ｂ選択的な化合物を見出すこと（すなわち、特定の量の活性成分で、ＰＤＥ４Ｄサブタイプを阻害しないか、またはＰＤＥ４Ｄサブタイプを弱く阻害するのみであるが、ＰＤＥ４Ｂを阻害する、活性化合物を見出すこと）が目的であった。このようなＰＤＥ４Ｂ選択性の利点は、上記のように、種々の副作用が生じない（生じないはずである）か、または小程度にしか生じないこと、および従って、薬学的に活性な成分のより大きな治療域（＝治療濃度域）が得られる（得られるはずである）ことである。薬学的に活性な成分もしくは医薬の治療域は、その治療用量と毒性もしくは望ましくない効果を導くであろう用量との間のギャップを示す。治療域が大きくなるほど、特定の毒性もしくは望ましくない効果の発生がより稀になるかもしくはより可能性が低くなり、従って、薬学的に活性な成分もしくは医薬はより安全かつより認容可能になる。治療域は多くの場合、治療濃度域または治療指数とも呼ばれる。これらの名前は、本願では同義語として使用される。
本発明者等は今回、所望の阻害およびＰＤＥ４Ｂ選択的特性を示し、従来の対応のピリミジン化合物より優れたピリミジン化合物を見出した。これらは従って、ＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害が有利な疾患および状態の治療に特に好適である。
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）
Figure 2016516787
 ［式中、
Ｇは、任意選択的に少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは任意選択的に少なくとも１つの置換基Ｚで置換された５もしくは６員の芳香族複素環であり、ここで、前記フェニルまたは前記芳香族複素環は、炭素環または複素環である４、５、６または７員環と縮合されていてもよく、前記縮合環は、飽和であっても、部分的に不飽和であってもまたは芳香族であってもよく、そして、少なくとも１つの置換基Ｚで置換されていてもよく；Ｇは、好ましくは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、 ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルから（好ましくはチエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルから）選択され、ここで、上記基のそれぞれは、少なくとも１つの置換基Ｚで置換されていてもよく；Ｇは、好ましくは、以下の任意選択的に置換された基Ｇ１〜Ｇ４７のうちの１つから選択され
Figure 2016516787
 （式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示す）；
Ｇは、特に好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ９、Ｇ１０、Ｇ１１、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ１４、Ｇ１５、Ｇ１６、Ｇ１７、Ｇ２６、Ｇ２７、Ｇ２８、Ｇ２９、Ｇ３０、Ｇ３１、Ｇ３４、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３８、Ｇ３９、Ｇ４０、Ｇ４１、Ｇ４２、Ｇ４３、Ｇ４４、Ｇ４５、Ｇ４６およびＧ４７から選択され；Ｇは、最も特に好ましくは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８、Ｇ２６、Ｇ２７、Ｇ２８、Ｇ２９、Ｇ３０、Ｇ３１、Ｇ３４、Ｇ３５、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３８、Ｇ３９、Ｇ４０、Ｇ４１、Ｇ４２、Ｇ４３、Ｇ４４、Ｇ４５、Ｇ４６、Ｇ４７から選択されるか；またはＧ１、Ｇ５、Ｇ８、Ｇ２６、Ｇ２７、Ｇ２８、Ｇ３１、Ｇ３４およびＧ３５から選択され；
Ｚは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであるか、あるいは、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、上記アルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；Ｚは、好ましくは、互いに独立に、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮまたはＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＮＨＣＯＣＨ３であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；Ｇがチエニル、フラニル、チアゾリル、ピリミジル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピロール、ペンゾピリジニルである場合、ｋは好ましくは０または１であり；Ｇがフェニルである場合、ｋは好ましくは１または２であり；
Ｔは、ＣＲ１Ｒ２またはＳ（Ｏ）ｘまたはＳ（Ｏ）＝ＮＨであり；Ｔは、好ましくは、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳ（Ｏ）＝ＮＨであり；
ｘは、０、１または２；好ましくは１または２；最も好ましくは２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１およびＲ２は水素を表し；
ｎは、１または２、好ましくは１であり；
ｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２、３または４であり；好ましくは、ｍは０であり；
Ｘは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ（好ましくはＯＣＨ２ＣＮ）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−ＣＨＯ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＮＣＨ３）３）またはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であるか、またはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）であるか（上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよい）、あるいは化学基Ｌ−ＣＯ２Ｒ３またはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｒ４（好ましくはＯ−ＣＨ２−ＣＯＲ４）またはＬＣＯＮＲ４であり；
Ｒ３は、水素、分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ３は、好ましくは、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくはシクロプロピルとして）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくはＣＨ２−シクロプロピル）、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラン）であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、任意選択的に分岐状もしくは直鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基で置換された飽和の３〜６員の複素環を形成し、該複素環は、任意選択的に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を有することができ；好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、任意選択的に置換されていてもよいアゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルを形成し；
好ましくは、Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３または以下の基のうちの１つであり、
Figure 2016516787
 Ｌは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたは−ＮＲ３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（好ましくはメチルまたはエチル）で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ２単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく；Ｌは好ましくは結合またはメチレンであり、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｕ〜Ｖは化学基であり、ここで、〜は単結合または二重結合を表し、Ｕは、置換もしくは非置換の炭素原子、置換もしくは非置換の窒素原子、またはカルボニル基を表し、Ｖは、置換もしくは非置換の炭素原子、置換もしくは非置換の窒素原子、または酸素原子を表し、好ましくはそして特に、化学基Ｕ〜Ｖは、ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ７Ｒ８；ＣＲ７＝ＣＲ７、Ｎ＝ＣＲ７、ＣＲ７＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ７Ｒ８およびＣ（＝Ｏ）−Ｏから選択され；好ましくは、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）−Ｏから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル（好ましくはＣＨＦ、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３）、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、ハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ヒドロキシルまたはシアノである］
のピリミジン化合物、ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
本発明の好ましい化合物は、以下の一般式（Ｉ−Ａ）（式中、ｐ’は０、１、２または３であり、全ての置換基、化学基およびインデックスは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである）を有する。
Figure 2016516787
 原則的に、基ＬＣＯ２Ｒ３は、芳香族炭素環におけるいずれの位置で結合されていてもよい。しかしながら、α、βおよびγとして印を付けた位置が好ましい。ＬＣＯ２Ｒ３がβ位に結合している場合、以下の一般式（Ｉ−Ａ−１）を描くことができる。
Figure 2016516787
 一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ａ−１）を有する本発明の化合物の間で、式中、Ｌが結合またはメチレン基であり、Ｇが任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６または置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表し、そして、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２、好ましくは１または２である）を表し、化学基Ｕ〜ＶがＣＲ７Ｒ８−ＣＲ７Ｒ８（好ましくはＣＨ２−ＣＨ２）を表す化合物が好ましい。
一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ａ−１）を有する本発明の化合物の間で、式中、Ｌが結合またはメチレン基であり、Ｇが任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６または置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表し、そして、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２、好ましくは１または２である）を表し、化学基Ｕ〜ＶがＣＲ７＝ＣＲ７（好ましくはＣＨ＝ＣＨ）を表す化合物が好ましい。
一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ａ−１）を有する本発明の化合物の間で、式中、Ｌが結合またはメチレン基であり、Ｇが任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６または置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表し、そして、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２、好ましくは１または２である）を表し、化学基Ｕ〜ＶがＮ＝ＣＲ７（好ましくはＮ＝ＣＨ）またはＣＲ７＝Ｎ（好ましくはＮ＝ＣＨ）を表す化合物が好ましい。
一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ａ−１）を有する本発明の化合物の間で、式中、Ｌが結合またはメチレン基であり、Ｇが任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６または置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表し、そして、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２、好ましくは１または２である）であり、化学基Ｕ〜ＶがＮ＝Ｎを表す化合物が好ましい。
一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ａ−１）を有する本発明の化合物の間で、式中、Ｌが結合またはメチレン基であり、Ｇが任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６または置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表し、そして、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２、好ましくは１または２である）であり、化学基Ｕ〜ＶがＣ（＝Ｏ）−ＣＲ７Ｒ８（好ましくはＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２）を表す化合物が好ましい。
一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ａ−１）を有する本発明の化合物の間で、式中、Ｌが結合またはメチレン基であり、Ｇが任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６または置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表し、そして、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１または２、好ましくは１または２である）であり、化学基Ｕ〜ＶがＣ（＝Ｏ）−Ｏを表す化合物が好ましい。
本発明のさらなる好ましい化合物は、以下の一般式（Ｉ−Ｂ）［式中、ｐ’は０、１、２または３であり、全ての置換基、化学基およびインデックスは、式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである］を有する
Figure 2016516787
 原則的に、基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４は、芳香族炭素環におけるいずれの位置で結合されていてもよい。しかしながら、α、βおよびγとして印を付けた位置が好ましい。α位またはγ位への結合がある種好ましい。
［実施態様１］において、一般式（Ｉ−Ｂ）［式中、Ｇが、任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６または置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表すか、または以下の基チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルのうちの１つを表し、当該基は少なくとも１つの置換基Ｋで置換されていてもよく、そして、全ての他の化学基およびインデックス（化学基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｒ４からのＲ４に関するものを含む）は、一般式（Ｉ）に関連して記載された定義を有する］を有する本発明化合物が好ましい。
［実施態様１］の化合物の間で、以下の式（Ｉ−Ｂ−１）：
Figure 2016516787
 を有する化合物が好ましい。
一般式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の間で、基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４が、芳香族炭素環におけるいずれの位置で結合されていてもよい化合物が好ましい。しかしながら、α、βおよびγとして印を付けた位置が好ましい。α位またはγ位への結合がある種好ましい。
［実施態様２］において、一般式（Ｉ）［式中、Ｇが、任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６、置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表すか、または以下のチエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルのうちの１つを表し、当該基は少なくとも１つの置換基Ｋで置換されていてもよく、ｍは０であり、ｎは１であり、ｐは１であり、Ｘは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４またはＬＣＯ２Ｒ３であるか、またはＸは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ（好ましくはＯＣＨ２ＣＮ）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＮＣＨ３）３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）であり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状でありそして置換されていてもよく、あるいは、化学基ＬＣＯＮＲ４であり、そして、基Ｘは、α、βまたはγ位で結合され（好ましくは、Ｘが基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４を表す場合、この基はα位またはγ位へ結合され、そしてＸがＬＣＯ２Ｒ３を表す場合、この基はβ位に結合されており）、そして化学基Ｕ〜ＶはＣＲ７Ｒ８−ＣＲ７Ｒ８（好ましくはＣＨ２−ＣＨ２）を表し、そして、全ての他の化学基およびインデックスは、一般式（Ｉ）に関連して記載された定義を有する。］を有する本発明化合物が好ましい。
［実施態様２］の化合物の間で、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは、１または２、好ましくは２である）を表す化合物が好ましい。
［実施態様３］において、一般式（Ｉ）［式中、Ｇが、任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６、置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表すか、または以下のチエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルのうちの１つを表し、当該基は少なくとも１つの置換基Ｋで置換されていてもよく、ｍは０であり、ｎは１であり、ｐは１であり、Ｘは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４またはＬＣＯ２Ｒ３であるか、またはＸは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ（好ましくはＯＣＨ２ＣＮ）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＮＣＨ３）３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）であり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状でありそして置換されていてもよく、あるいは、化学基ＬＣＯＮＲ４であり、そして、基Ｘは、α、βまたはγ位で結合され（好ましくは、Ｘが基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４を表す場合、この基はα位またはγ位へ結合され、そしてＸがＬＣＯ２Ｒ３を表す場合、この基はβ位に結合されており）、そして化学基Ｕ〜ＶはＣＲ７＝ＣＲ７（好ましくはＣＨ＝ＣＨ）を表し、そして、全ての他の化学基およびインデックスは、一般式（Ｉ）に関連して記載された定義を有する］を有する本発明化合物が好ましい。
［実施態様３］の化合物の間で、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは、１または２、好ましくは２である）を表す化合物が好ましい。
［実施態様４］において、一般式（Ｉ）［式中、Ｇが、任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６、置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表すか、または以下のチエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルのうちの１つを表し、当該基は少なくとも１つの置換基Ｋで置換されていてもよく、ｍは０であり、ｎは１であり、ｐは１であり、Ｘは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４またはＬＣＯ２Ｒ３であるか、またはＸは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ（好ましくはＯＣＨ２ＣＮ）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＮＣＨ３）３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）であり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状でありそして置換されていてもよく、あるいは、化学基ＬＣＯＮＲ４であり、そして、基Ｘは、α、βまたはγ位で結合され（好ましくは、Ｘが基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４を表す場合、この基はα位またはγ位へ結合され、そしてＸがＬＣＯ２Ｒ３を表す場合、この基はβ位に結合されており）、そして化学基Ｕ〜ＶはＮ＝ＣＲ７（好ましくはＮ＝ＣＨ）またはＣＲ７＝Ｎ（好ましくはＮ＝ＣＨ）を表し、そして、全ての他の化学基およびインデックスは、一般式（Ｉ）に関連して記載された定義を有する］を有する本発明化合物が好ましい。
［実施態様４］の化合物の間で、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは、１または２、好ましくは２である）を表す化合物が好ましい。
［実施態様５］において、一般式（Ｉ）［式中、Ｇが、任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６、置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表すか、または以下のチエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルのうちの１つを表し、当該基は少なくとも１つの置換基Ｋで置換されていてもよく、ｍは０であり、ｎは１であり、ｐは１であり、Ｘは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４またはＬＣＯ２Ｒ３であるか、またはＸは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ（好ましくはＯＣＨ２ＣＮ）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＮＣＨ３）３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）であり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状でありそして置換されていてもよく、あるいは、化学基ＬＣＯＮＲ４であり、そして、基Ｘは、α、βまたはγ位で結合され（好ましくは、Ｘが基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４を表す場合、この基はα位またはγ位へ結合され、そしてＸがＬＣＯ２Ｒ３を表す場合、この基はβ位に結合されており）、そして化学基Ｕ〜ＶはＮ＝Ｎを表し、そして、全ての他の化学基およびインデックスは、一般式（Ｉ）に関連して記載された定義を有する］を有する本発明化合物が好ましい。
［実施態様５］の化合物の間で、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは、１または２、好ましくは２である）を表す化合物が好ましい。
［実施態様６］において、一般式（Ｉ）［式中、Ｇが、任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６、置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表すか、または以下のチエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルのうちの１つを表し、当該基は少なくとも１つの置換基Ｋで置換されていてもよく、ｍは０であり、ｎは１であり、ｐは１であり、Ｘは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４またはＬＣＯ２Ｒ３であるか、またはＸは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ（好ましくはＯＣＨ２ＣＮ）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＮＣＨ３）３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）であり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状でありそして置換されていてもよく、あるいは、化学基ＬＣＯＮＲ４であり、そして、基Ｘは、α、βまたはγ位で結合され（好ましくは、Ｘが基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４を表す場合、この基はα位またはγ位へ結合され、そしてＸがＬＣＯ２Ｒ３を表す場合、この基はβ位に結合されており）、そして化学基Ｕ〜ＶはＣ（＝Ｏ）−ＣＲ７Ｒ８（好ましくはＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２）を表し、そして、全ての他の化学基およびインデックスは、一般式（Ｉ）に関連して記載された定義を有する］を有する本発明化合物が好ましい。
［実施態様６］の化合物の間で、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは、１または２、好ましくは２である）を表す化合物が好ましい。
［実施態様７］において、一般式（Ｉ）［式中、Ｇが、任意選択的に置換されたＧ１、Ｇ２、Ｇ５およびＧ６、置換されたＧ３４またはＧ３５（好ましくは、ＧはＧ５またはＧ３５を表す）を表すか、または以下のチエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルのうちの１つを表し、当該基は少なくとも１つの置換基Ｋで置換されていてもよく、ｍは０であり、ｎは１であり、ｐは１であり、Ｘは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４またはＬＣＯ２Ｒ３であるか、またはＸは基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ（好ましくはＯＣＨ２ＣＮ）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＮＣＨ３）３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはＯ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）であり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状でありそして置換されていてもよく、あるいは、化学基ＬＣＯＮＲ４であり、そして、基Ｘは、α、βまたはγ位で結合され（好ましくは、Ｘが基Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＲ４を表す場合、この基はα位またはγ位へ結合され、そしてＸがＬＣＯ２Ｒ３を表す場合、この基はβ位に結合されており）、そして化学基Ｕ〜ＶはＣ（＝Ｏ）−Ｏを表し、そして、全ての他の化学基およびインデックスは、一般式（Ｉ）に関連して記載された定義を有する］を有する本発明化合物が好ましい。
［実施態様７］の化合物の間で、Ｘが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたは−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、ＴがＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｘ（ｘは、１または２、好ましくは２である）を表す化合物が好ましい。
別段の規定がない限り、用語（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１〜６個の炭化水素基からなる分岐状および非分岐状のアルキル基を意味すると理解される。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルが挙げられる。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が好ましく、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基が特に好ましく、特にメチル、エチルおよびプロピルである。別段の規定がない限り、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義には、個々の基の全ての可能な異性体が包含される。
別段の規定がない限り、ハロアルキル基は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素で交換されているアルキル基であると理解される。ハロアルキル基は、分岐状であっても非分岐状であってもよく、任意選択的に一置換または他置換されていてもよい。好ましいハロアルキル基は、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３である。（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル基が好ましく、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル基が特に好ましく、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基が最も特に好ましく、特にＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨＦ２およびＣＨ２ＣＦ３である。
別段の規定がない限り、ハロアルコキシ基は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素で交換されているアルコキシ基であると理解される。ハロアルコキシ基は、分岐状であっても非分岐状であってもよく、任意選択的に一置換または他置換されていてもよい。好ましいハロアルコキシ基は、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦＨ２、ＯＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３である。（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ基が好ましく、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ基が特に好ましく、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基が最も特に好ましく、特にＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＦＨ２、ＯＣＨ２−ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３である。
別段の規定がない限り、用語（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、２〜６個の炭化水素原子からなり少なくとも１つの二重結合を有する分岐状および非分岐状のアルキル基を意味すると理解される。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルの例には、エテニル（ビニルとも呼ばれる）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリルとも呼ばれる）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−１−エニルおよびヘキサ−１−エニルが挙げられる。（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルという表現には、全ての可能な異性体、すなわち、構造異性体（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｓｏｍｅｒｓまたはｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）および立体異性体（（Ｚ）および（Ｅ）異性体）が含まれる。
別途規定しない限り、炭素環という用語は、好ましくは、炭化水素基からなる３〜７員環を意味すると理解され、当該環は飽和であっても、部分的に不飽和であってもまたは芳香族であってもよい。
別途規定しない限り、複素環という用語は、好ましくは、炭化水素基からなる５〜７員環を意味すると理解され、当該環は、飽和であっても、部分的に不飽和であってもまたは芳香族であってもよく、そして窒素、酸素および硫黄、好ましくは窒素および／または酸素からなる群から選択される１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含む。飽和複素環の例としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび１，４−オキサチアンが挙げられる。芳香族または部分不飽和複素環の例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリダジン、ピラジン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジンおよびキナゾリンが挙げられる。不飽和芳香族複素環はまた、ヘテロ芳香族とも呼ばれる。
別途規定しない限り、炭素環および複素環は、炭素環であるかまたは複素環である４員、５員、６員または７員の環と縮合していてもよく、ここで、前記の縮合環は、飽和であっても、部分的に不飽和であってもまたは芳香族であってもよい。そのような縮合環系の例は、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられる。
それらの優れた薬理学的活性により、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明による化合物は、ＰＤＥ４酵素の阻害が有利である種々の疾患または状態の治療に適している。
このような状態および疾患は特に、
−関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；
−皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；
−眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；
−胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；
−ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；
−増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；
−上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；
−線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；
−癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；
−代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；
−精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および
−末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、
である。
式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明の化合物の利点の１つは、これらが選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害薬であることである。この選択性の利点は、ＰＤＥ４Ｄ酵素が例えば阻害されないか、または部分的にのみ阻害されるという事実にあり、従ってこのような選択的ＰＤＥ４Ｂ阻害薬は、副作用を生じないかまたは生じる副作用は著しく減少されている。望ましくない副作用は、例えば、嘔吐および悪心であり、特に、不快、嘔吐および吐き気である。本発明の化合物の治療域は、従って、有利である。
従って、本発明はまた、表示形態に、または、その酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の、少なくとも１種の本発明化合物を含む医薬組成物（医薬）を提供する。
従って、本発明はまた、医薬として、特にＰＤＥ４酵素、特にＰＤＥ４Ｂ酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。
本発明はまた、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；および／または
皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；および／または眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；および／または増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬として使用するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。
本発明はまた、関節の炎症性疾患（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）の、または眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎の；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および／または心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療用医薬として使用するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。
本発明はまた、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ぜん息、２型糖尿病および／またはメタボリックシンドロームの治療用医薬として使用するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、および式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の、本発明による化合物を提供する。
本発明はまた、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造、式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の、本発明による化合物の使用を提供する。
好ましくは本発明は、関節（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）のまたは眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
好ましくは本発明は、末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
特に好ましいのは、以下：
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）およびぜん息、
の疾患または状態の１つまたは２つ以上の治療用医薬を製造するための、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の本発明化合物の、または式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の化合物の使用である。
本発明はまた、表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症；皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬；眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎；胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症；ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）；増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大；上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症、肺炎；線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症；癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫；代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）；精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害（ＧＡＤ）；および／または末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療のための方法も提供する。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、関節（特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、痛風、変形性関節症）の、皮膚（特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬）の、または眼（特に、ブドウ膜炎）の炎症性疾患の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、ループス腎炎、慢性前立腺炎および／または間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ＡＲＤＳ（急性呼吸促迫症候群）、肺水腫、気管支拡張症および／または肺炎の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）の一般構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症および／または強皮症の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、癌、特に、血液癌、とりわけ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、特に、ＣＬＬおよびＣＭＬ（慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病）、ＡＬＬおよびＡＭＬ（急性リンパ性および急性骨髄性白血病）、および神経膠腫の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、代謝性疾患、特に、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満／肥満症、脂肪肝疾患（アルコール誘発性でない）、および心疾患、特に、動脈硬化、ＰＡＨ（肺動脈性高血圧症）の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および／または全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および／またはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の治療のための方法が好ましい。
表示形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、任意選択的に、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明化合物の少なくとも１種の治療的に有効な量を投与することを特徴とする、ヒトにおける、以下の疾患または状態：
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ベヒテレフ病）、乾癬、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ぜん息およびまた２型糖尿病およびメタボリックシンドローム、
の１つまたは２つ以上の治療のための方法が好ましい。
ヒトまたは患者に投与すべき活性成分の量は変動し、患者の体重、年齢および病歴に、ならびに投与の種類、病気の兆候および重症度にも依存する。通常、体重１ｋｇ当たり、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、特に０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇの、式（Ｉ）の一般構造のまたは式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の少なくとも１種の本発明化合物が投与される。
本発明の化合物は、ここに記載される方法で、または類似の方法で製造することができる。
本発明の化合物は、有機化学分野における一般的な知識に従って、またはここに記載される方法（以下の反応スキーム参照）または類似の方法で、合成することができる。ここに記載される合成経路における反応条件は当業者に知られており、一部の場合に関しては、本明細書の合成例において例示する。
ｉ）式（ＩＶ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物の形成
（反応スキーム１）
Figure 2016516787
ｉｉ）化合物（ＶＩＩ）を形成するための、塩素化剤を用いた式（ＩＶ）の４−ヒドロキシピリミジン化合物の塩素化
（反応スキーム２）
Figure 2016516787
ｉｉｉ）式（ＩＸ）の化合物を形成するための、式（ＶＩＩＩ）の化合物との式（ＶＩＩ）の４−クロロピリミジン化合物の遷移金属触媒反応
（反応スキーム３）
Figure 2016516787
化学基Ｕ〜ＶがＣＲ７Ｒ８−ＣＲ７Ｒ８（例えばＣＨ２−ＣＨ２）またはＮ＝ＣＲ７（例えばＮ＝ＣＨ）を表す場合、いわゆるＢｕｃｈｗａｌｄ反応をパラジウム触媒を用いて利用する。
化学基Ｕ〜ＶがＣＲ７＝ＣＲ７（例えばＣＨ＝ＣＨ）を表す場合、銅触媒の存在下で反応を行う。
ｉｖ）Ｕ〜ＶがＣ（＝Ｏ）−ＣＲ ７ Ｒ ８ （例えばＣ（＝Ｏ）−ＣＨ ２ ）を表す場合、式（ＶＩＩ）の４−クロロピリミジン化合物から出発する式（ＩＸ）の化合物の形成に向けられた以下の２ステップ工程を利用することができる
（反応スキーム４）
Figure 2016516787
式（Ｘ）のアミン化合物と式（ＶＩＩ）の４−クロロピリミジン化合物とのＢｕｃｈｗａｌｄ反応の後に、分子内アミド化反応（試薬：トリフルオロ酢酸無水物およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基）が続く。
ｖ）Ｕ〜ＶがＣＲ ７ ＝Ｎ（例えばＣＨ＝Ｎ）を表す場合、式（ＶＩＩ）の４−クロロピリミジン化合物から出発する式（ＩＸ）の化合物の形成に向けられた以下の３ステップ工程を利用することができる。
（反応スキーム５）
Figure 2016516787
式（ＸＩＩ）のアミン化合物の式（ＶＩＩ）の４−クロロピリミジン化合物とのＢｕｃｈｗａｌｄ反応。次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物におけるニトロ基を還元し、生成物（ＸＩＶ）をギ酸誘導体（例えば、オルトギ酸トリエチル）と反応させることにより、式（ＩＸ）（式中、Ｕ〜ＶはＣＲ７＝Ｎ（ＣＨ＝Ｎ）を表す）の化合物を得る。
ｖｉ）Ｕ〜ＶがＣ（＝Ｏ）−Ｏを表す場合、式（ＶＩＩ）の４−クロロピリミジン化合物から出発する式（ＩＸ）の化合物の形成に向けられた２ステップ工程を利用することができる。
（反応スキーム６）
Figure 2016516787
式（ＸＶ）のアミン化合物と式（ＶＩＩ）の４−クロロピリミジン化合物とのＢｕｃｈｗａｌｄ反応に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン等価体を用いた式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｕ〜ＶはＣ（＝Ｏ）−Ｏを表す）への反応が続く。
ｖｉｉ）式（ＸＶＩＩ）の化合物の酸もしくは塩基エステル開裂による、式（ＸＶＩＩＩ）の標的化合物の合成
（反応スキーム７）
Figure 2016516787
ｖｉｉｉ）対応のスルホキシド（ＸＸ）に向けた、式（ＸＩＸ）のチオエーテル化合物の酸化
（反応スキーム８）
Figure 2016516787
ｉｘ）対応のスルホン（ＸＸＩ）に向けた、式（ＸＩＸ）のチオエーテル化合物の酸化
（反応スキーム９）
Figure 2016516787
ｘ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物［式中、Ｕ〜ＶはＣＲ ７ Ｒ ８ −ＣＲ ７ Ｒ ８ （例えばＣＨ ２ −ＣＨ ２ ）を表す］を形成するための、式（ＸＸＩＩ）化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応
（反応スキーム１０）
Figure 2016516787
別段の規定がない限り、上記方法において使用されるかまたは反応される化合物の一般式における基Ｒｘは、下記の通り定義される：
Ｒｘは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルである。
本発明の化合物を以下の表に特定するが、本発明はそれらに限定されない。
表では、以下の略語を使用した：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｓｉｔｅ＝ＬＣＯ２Ｒ３基（表１）またはＯＣＨ２ＣＯＲ４基（表２）の結合部位。
表１
Figure 2016516787
Figure 2016516787
Figure 2016516787
表２：
Figure 2016516787
Figure 2016516787
Figure 2016516787
Figure 2016516787
Figure 2016516787
表３：
Figure 2016516787
Figure 2016516787
本発明による医薬、薬剤および医薬組成物は、液体、半固体または固体剤形として、および例えば、注射液、点滴剤、ジュース、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、小丸薬、経皮治療系、カプセル剤、硬膏剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤としての形態をとることができ、これらのものとして投与されることができ、そして、医薬形態による式（Ｉ）の一般構造のまたは式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の少なくとも１種の本発明化合物に加えて、投与経路に依存して、薬学的な補助物質、例えば、キャリアー物質、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、崩壊剤、スリップ添加剤、滑沢剤、香料および／または結合剤を含むことができる。これらの補助物質は、例えば以下であることができる：水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、糖蜜、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然および合成ゴム、アカシアゴム、アルギネート、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。
補助物質の選択およびその量は、医薬／薬剤が、経口、皮下、非経口、静脈、膣、肺、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔、頬側または直腸手段により投与されるべきものであるか、または局所的に、例えば皮膚、粘膜および目の感染のために投与されるべきものであるかに依存する。とりわけ錠剤、トローチ、カプセル剤、顆粒剤、点滴剤、ジュースおよびシロップ剤の形態にある調製物が、経口投与に適切であり；液剤、懸濁剤、吸入のための容易に再構成可能な散剤、および噴霧剤の形態にある調製物が、非経口、局所および吸入投与に適切である。デポ製剤における、溶解した形態における、または硬膏における（任意選択的に皮膚浸透を促進する剤の添加を伴う）一般構造（Ｉ）の本発明化合物が、経皮投与のための適切な調製物である。直腸、経粘膜、非経口、経口または経皮投与のために適した調製物形態は、一般構造（Ｉ）の本発明化合物を放出遅延に基づいて送達することができる。
本発明による医薬および医薬組成物の製造は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＤ、（１９８５）、特に第８部、第７６から９３章において記述されているもの等の、医薬製剤の分野において公知である剤、装置、方法および手順を用いて行われる。
従って、例えば、錠剤のような固体製剤のために、医薬の活性成分、すなわち、式（Ｉ）の一般構造の、または式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のうちの１種の化合物を、薬学的なキャリアー、例えば慣用の錠剤成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、または薬学的に許容可能なゴム、および薬学的な希釈剤、例えば水とともに造粒し、例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を均一な分布で含む固体組成物を形成する。ここで、均一な分布とは、同一に有効な単一の単位剤形、例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤に組成物が容易に分けられるように、活性成分が組成物全体にわたって均一に分布することを意味すると理解される。次いで、固体の組成物は、単一の単位剤形に分けられる。本発明の医薬の、または本発明の組成物の錠剤または丸剤は、放出遅延剤形を提供するように別の方法でコーティングまたは調合することもできる。適切なコーティング剤は、特に、ポリマー酸、およびポリマー酸と例えばシェラック、セチルアルコールおよび／またはセルロースアセテートのような物質との混合物である。
患者に投与されるべき活性成分の量は変動し、患者の体重、年齢、病歴および投与の種類、病気の徴候および重篤度に依存する。通常、体重１ｋｇあたり０．０１〜５００ｍｇ、特に０．０５〜５０ｍｇ、好ましくは０．１〜２５ｍｇの、式（Ｉ）の一般構造のまたは式（Ｉ）に由来する式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｂ−１）のサブ構造の本発明の少なくとも１種の化合物が投与される。
実験の説明においては、下記の略語を使用する：ｅｑ．＝当量の；ｃａｌｃ．＝計算された；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール；ｄｂａ＝ジベンジリデン−アセトン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド、ｆ．＝ｆｏｕｎｄ；ｄ＝日；ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）；ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｈ＝時間；ｍｉｎ＝分；ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；Ｒｔ＝保持時間；ＴＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート；ｔＢｕＸＰｈｏｓ＝２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル；ｔｅｒｔ＝三級の；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＯＦＭＳ＝飛行時間形質量分析計；ＥＳ−ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）；ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化。
以下の分析ＨＰＬＣ／ＭＳ法を使用した：
方法１：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８，２．７μｍ，３ｃｍｘ２．１ｍｍ；カラム温度：３０℃；インジェクション容積：１μｌ；デッドタイム系：０．２分
検出：ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ＋ＤＡＤ（２５４ｎｍ）
移動相Ａ：水／０．１％ギ酸
移動相Ｂ：メタノール／０．１％ギ酸
勾配：
Figure 2016516787
方法２：
ハードウェア：ｃｏｕｐｌｅｄ Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＵＨＰＬＣ−ＴＯＦ ｓｙｓｔｅｍ；ＵＶ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８，Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＤ，１．８μｍ；カラム温度：８０℃
検出：飛行時間型質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ ６２２４；イオン源：ｄｕａｌ ＥＳＩ
移動相Ａ：水／０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配：
Figure 2016516787
方法３：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，５．０μｍ）
カラム温度：３５℃
流速：１．０ｍＬ／分
インジェクション容積：３μｌ
検出：２１５および２５４ｎｍ
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：水における１０ｍＭ酢酸アンモニウム
勾配：
Figure 2016516787
合成例Ｎｏ．１：２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−０１）
１ａ）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
カリウムｔ−ブチレート（１６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、メシチレン（５ｍｌ）における３−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）およびアジポニトリル（０．８５ｍｌ，７．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１３０℃で１時間撹拌した。その後反応混合物を冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈した。析出した固体をろ別し、水（３ｘ５ｍｌ）およびジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。ベージュ色の固体。収量：１．２９ｇ（理論値の７５％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２１．４，２６．８，３３．６，５６．０，１１３．１６，１１３．１７，１１３．３，１１４．３，１１４．５，１２３．８０，１２３．８４，１３１．６９，１３１．７６，１４８．３，１４８．４，１５０．０，１５２．４，１６０．０，１６０．５７，１６０．６０，１７１．２
１ｂ）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ，３４．７９ｍｍｏｌ）を、水および酢酸（各１５ｍｌ）の混合物における先の説明１ａ）において得られた生成物（３．０ｇ，１１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、混合物をその後９０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を添加した。析出した固体をろ別し、水（３ｘ５ｍｌ）およびジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥した。ベージュ色の固体。収量：２．１７ｇ（理論値の７２％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２０．７，２７．０，３４．３，５６．２，１１３．５６，１１３．５７，１１４．８，１１５．０，１２１．８，１２４．５４，１２４．５６，１２５．０，１４９．６６，１４９．７６，１４９．８２，１５２．２，１５５．３，１６０．９，１６９．２
１ｃ）４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
説明１ｂ）によって得られたピリミジン（１．０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）における懸濁液を、１００℃で２時間撹拌した。冷却した反応溶液を、その後氷上（５０ｇ）に注ぎ、塩化メチレン（４ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、シリカゲルでろ過し、濃縮した。ベージュ色の固体。収量：８１５ｍｇ（理論値の７６％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．４，２８．９，３４．８，５６．２，１１２．７４，１１２．７６，１１５．９，１１６．１，１２４．６８，１２４．７１，１２９．９２，１２９．９９，１３１．０，１５０．０，１５０．１，１５１．１，１５３．５，１５６．９，１６３．０２，１６３．０５，１７６．６
１ｄ）２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）における、１ｃ）からの塩素化合物（３８８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）および２−（インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル（２４２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）にアルゴン下で添加した。反応混合物を９５℃で１時間撹拌し、その後、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル３：１］によって精製した。淡い黄色の固体。収量：１４６ｍｇ（理論値の２６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．２，２８．５，３１．１，３４．２，４０．７，５０．６，５２．０，５６．２，１１０．０，１１２．８，１１５．５，１１５．８，１１６．０，１１６．３，１２４．５，１２５．６，１２７．８，１２８．１，１３２．１，１４３．３，１４９．５，１５１．０，１５３．５，１５７．４，１７２．３
１ｅ）２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０８ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を、１ｄ）からのメチルエステル（１４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）における懸濁液に添加し、混合物を９５℃（油温）で２０分間撹拌した。１Ｎ塩酸（１．３５ｍｌ）を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。それにより析出した固体をろ別し、水（３ｘ２ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。無色固体。収量：１２３ｍｇ（理論値の８６％）。溶融範囲：１９５−２００℃
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．３
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２７．９，３０．２，３３．９，４０．２，４９．９，５６．０，１１３．５，１１４．４，１１４．６，１１５．３，１１５．４，１２４．０，１２５．７，１２７．５，１２８．４，１３１．２，１３１．３，１３２．０，１４２．７，１４８．７，１４８．８，１５０．０，１５２．５，１５６．９，１５９．７，１５９．８，１７２．９，１７４．４
合成例Ｎｏ．２：２−（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−０３）
２ａ）２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
説明１ａ）と類似の方法で、４−メトキシベンゾニトリル（５．００ｇ，３７．６０ｍｍｏｌ）およびアジポニトリル（４．８２ｍｌ，４．５９ｇ，４２．４０ｍｍｏｌ）から合成。標的化合物をベージュの固体として得た。収量：５．６８ｇ（理論値の６３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．３
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．０，２６．８，３３．７，５５．１，１１２．８，１１３．３，１２８．９，１３１．１，１５９．９，１６０．５，１６１．７，１７１．１
２ｂ）２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
標的化合物を説明１ｂ）と類似の方法で、２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．６５ｇ，２３．４１ｍｍｏｌ）から製造した。黄色固体。収量：３．２１ｇ（理論値の５７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２０．７，２７．０，３４．４，５５．４，１１３．９，１２１．３，１２４．６，１２９．３，１５６．２，１６０．９，１６１．７，１６９．２
２ｃ）４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
２ｂ）からのピリミドン（３．２１ｇ，１３．２５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１７ｍｌ，２８．３６ｇ，１８８．０ｍｍｏｌ）を１００℃（湯浴温度）で２時間撹拌した。氷水（３００ｍｌ）を反応混合物に冷却しながら何回かに分けて添加し、混合物を２０分間撹拌した。それを塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下での蒸発により濃縮した。褐色固体。収量：３．０７ｇ（理論値の８９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．４，２８．８，３４．６，５５．４，１１３．９，１２８．４，１３０．２，１３０．８，１５７．５，１６２．３，１６３．４，１７５．８
２ｄ）２−（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
標的化合物を説明１ｄ）と類似の方法で、４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２０３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および２−（インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）から製造した。ベージュの固体。収量：２７５ｍｇ（理論値の８５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．１，２８．５，３１．０，３４．４，４０．７，５０．５，５２．０，５５．３，１１３．７，１１４．９，１１６．２，１２５．４，１２７．３，１２８．０，１２９．７，１３０．９，１３１．９，１４３．６，１５７．４，１６１．３，１６２．０，１７２．４，１７４．６
２ｅ）２−（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
２ｄ）で得たメチルエステル（２５３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）から、説明１ｅ）と類似の方法でけん化により製造。無色固体。収量：２２３ｍｇ（理論値の９１％）；
溶融範囲：２２０−２２２℃
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．３
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２７．９，３０．２，３３．９，４０．１，４９．８，５５．２，１１３．８，１１４．７，１１５．４，１２５．６，１２７．６，１２８．２，１２９．０，１３０．６，１３１．９，１４２．９，１５６．９，１６０．８，１６０．９，１７２．９，１７４．３
合成例Ｎｏ．３：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−１３）
３ａ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
説明１ｄ）と類似の方法で、２−（インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル（９５．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１３５．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から製造。黄色固体。収量：８９ｍｇ（理論値の４１％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．１，２８．５，２９．８，３１．２，３４．１，４０．７，５０．４，５２．０，１０９．５，１１５．３，１１６．８，１２５．１，１２５．５，１２５．６，１２７．４，１２８．１，１２８．１，１３０．３，１４３．１，１５７．１，１７２．３
３ｂ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２３ｍｌ）を、メタノール（２ｍｌ）における３ａ）からのエステル（８３．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を７０℃で４時間撹拌した。１Ｎ塩酸（０．２３ｍｌ）を反応混合物に添加した。析出した固体をろ別し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥した。淡褐色の固体。収量：６３ｍｇ（理論値の７８％）；
溶融範囲：１８５−１９１℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２７．８，３０．４，３３．７，４０．２，４９．７，１１５．６，１１５．９，１２５．６，１２７．０，１２７．７，１２８．２，１２８．８，１３０．９，１３２．０，１４２．５，１４２．７，１５６．６，１５６．７，１７２．９，１７４．２
合成例Ｎｏ．４：２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−１５）
４ａ）２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１．３４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、５−フルオロチオフェン−２−カルボニトリル（１．５２ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノシクロペンタ−１−エンカルボキシレート（１．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のメシチレン（５０ｍｌ）における溶液に添加し、混合物を１５０℃で４時間撹拌した。その後、１Ｎ塩酸（１２ｍｌ）を添加し、析出した固体をろ別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。ベージュ色の固体。収量：１．３ｇ（理論値の５５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．３，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１Ｈ）
４ｂ）４−クロロ−２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
４ａ）で得たピリミジノン（１．３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（５ｍｌ）の懸濁液を、９５℃（油温）で２時間撹拌した。混合物をその後氷水（５０ｍｌ）に注ぎ（発熱）、得られたエマルションを塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルでろ過し、真空下で濃縮した。黄色固体。収量：９２８ｍｇ（理論値の６６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ］＋＝２５５．１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．１６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２，１Ｈ），７．６４（ｄｄ（ｔ−ｌｉｋｅ），Ｊ＝４．１，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．３，２８．８，３４．６，１０９．１（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１１），１２６．２（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝３．９），１３０．３（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝３．６），１３０．８（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１．１），１５６．６，１６０．１（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１．４），１６８．５（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２９４），１７６．５
４ｃ）２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
説明１ｄ）と類似の方法での、２−（インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル（１９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の反応。水を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル２：１］により精製した。無色固体。収量：３１６ｍｇ（理論値の７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．１，１Ｈ），７．１４−７．１７（２Ｈ），７．５８（ｓ（ｂｒｏａｄ），１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．１，２８．５，３１．１，３４．３，４０．７，５０．４，５２．０，１０８．６（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１０．６），１１５．０，１１６．６，１２４．４，１２５．４，１２７．７，１２７．７，１２８．０，１３１．９，１３２．４，１４３．３，１５７．１，１６６．０（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２９５），１７２．３，１７４．１
４ｄ）２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を、メタノール（３ｍｌ）における４ｃ）からのエステル（３０６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。２Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）を添加し、析出した固体をろ別し、水で洗浄し、乾燥した。無色固体。収量：２４６ｍｇ（理論値の８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．００（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．２，１Ｈ），７．０９−７．１３（２Ｈ），７．５３（ｄ（ｔ−ｌｉｋｅ），Ｊ＝４．１，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２７．８，３０．３，３３．６，４０．１，４９．７，１０９．６（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１１．１），１１５．３，１１５．９，１２４．３（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝４．３），１２５．６，１２７．６，１２８．６，１３２．０，１３２．４（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２．４），１４２．５，１５６．６，１５６．９，１６６．０（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２９０），１７２．８，１７４．１
合成例Ｎｏ．５：２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−０２）
５ａ）２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
メチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２．３７ｇ，１６．６９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシベンズイミダミドヒドロクロリド（１．８２ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２１ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに懸濁し、懸濁液を１５０℃（油浴温度）で２時間撹拌した。ＤＭＦをその後留去し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；ジエチルエーテル、その後ＴＨＦ／メタノール１０：１］により精製した。ベージュの固体。収量：４３８ｍｇ（理論値の１９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２０．７，２７．０，３４．２，５６．４，１１２．６，１２１．３，１２７．９，１２９．０，１５６．８，１６０．８。いくつかの場合においてシグナルはブロードである。明確なシグナルのみ言及する。
５ｂ）４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
５ａ）からのピリミジン（４１９ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をその後氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。ベージュの固体。収量：３６５ｍｇ（理論値の８２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２１．４，２８．９，３４．８，５６．２，１１１．５，１２２．８，１２８．１，１３０．１，１３０．２，１３１．１，１５７．０，１５７．１，１６２．８，１７６．６
５ｃ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
説明１ｄ）と類似の方法での、５ｂ）からの塩素化合物（３５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および２−（インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル（２３０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）からの製造。ベージュの固体。収量：２０５ｍｇ（理論値の３８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．５，２７．８，３０．２，３３．９，３９．７，４９．９，５１．６，５６．２，１１２．６，１１５．４，１１５．５，１２１．０，１２５．６，１２７．５，１２７．５，１２８．８，１３１．５，１３２．１，１４２．９，１５５．９，１５６．９，１５９．６，１７１．８，１７４．５
５ｄ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
５ｃ）からのメチルエステル（１９０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、説明１ｅ）と類似の方法で反応した。ベージュの固体。収量：１６３ｍｇ（理論値の８９％）；融点：１２７℃
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．４，２７．９，３０．３，３３．７，４０．２，４９．９，５６．３，１１２．６，１１５．４，１１５．６，１２１．０，１２５．７，１２７．４，１２７．６，１２８．６，１２８．８，１３１．１，１３２．１，１４２．６，１５６．０，１５６．９，１５９．３，１７２．９，１７３．９
合成例Ｎｏ．６：２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−５９）
６ａ）５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
水（４０ｍｌ）における亜硝酸ナトリウム（２．７ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸（７３．７ｍｌ）における１−Ｈ−インダゾール−５−アミン（５．２ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を同様に、水（６０ｍｌ）におけるヨウ化カリウム（２６．９ｇ，１６２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、該混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（４ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム溶液（４ｘ３０ｍｌ）およびブライン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。褐色固体。収量：８．６４ｇ（理論値の９０％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８４．４，１１１．７，１２５．６，１２９．９，１３３．４，１３５．４，１３９．０
６ｂ）５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール
４−メトキシベンジルクロリド（４．０３ｍｌ，４．６５ｇ，２９．６８ｍｍｏｌ）を、５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（５．５４ｇ，２４．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７４１ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．６７ｇ，２９．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）における溶液に添加し、その後混合物を室温１６時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を該懸濁液に添加した。有機相を分離し、水（２ｘ１５ｍｌ）およびブライン（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下における蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル９：１］により精製した。２．８２ｇ（理論の３１％）の所望のアミンを無色の固体として、および２．１６ｇ（理論の２４％）の位置異性体を単離した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１．位置異性体：ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５２．８，５５．２，８３．９，１１１．２，１１４．２，１２６．９，１２８．４，１２８．６，１３０．０，１３２．１，１３４．６，１３８．４，１５９．３．位置異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：５５．３，５７．１，８５．８，１１４．４，１１９．３，１２１．６，１２４．３，１２７．２，１２９．１，１２９．７，１３４．５，１４７．２，１５９．８
６ｃ）２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸エチルエステル
クロロ酢酸エチルエステル（７．７７ｇ，６．７９ｍｌ，６３．４０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３４１ｍｇ，２３０μｌ，２．９９ｍｍｏｌ）を、６ｂ）で得たヨウ素化合物（２．３１ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）、マンガン（３．４８ｇ，６３．４０ｍｍｏｌ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（２７５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および２，２−ビピリジル（１９７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍｌ）における懸濁液に添加し、反応が開始するまで混合物をヒートガンで短時間加熱した（非常に発熱性！）。該混合物をその後６０℃（油浴温度）で１時間撹拌し、その後、酢酸エチル（３０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を添加した。マンガン残渣をろ別し、水性相を分離し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下での蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル４：１］により精製した。黄色固体。収量：１．３６ｇ（理論値の６６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．３
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．１，４１．１，５２．６，５５．２，６０．８，１０９．４，１１４．１，１２１．３，１２４．６，１２６．５，１２８．０，１２８．６，１２８．８，１３２．９，１３８．７，１５９．２，１７１．８
６ｄ）２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸エチルエステル
６ｃ）からの生成物（１．４０ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（１０．０ｇ，６６．６３ｍｍｏｌ）における溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水および飽和炭酸ナトリウム溶液（各５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して乾燥した。残渣を最終的にカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／ジエチルエーテル２：１→１：２］により精製した。ベージュ色の固体。収量：５４２ｍｇ（理論値の６１％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．２，４１．２，６０．９，１１０．０，１２１．１，１２３．３，１２７．０，１２８．７，１３４．２，１３９．３，１７２．０
６ｅ）エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセテート
乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）における４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２８６ｍｇ，０，９７ｍｍｏｌ）、６ｄ）の生成物（１９７ｍｇ，０，９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３２ｍｇ，１，９４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ，０，０６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０，０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１２０℃（油浴温度）で１時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を上記混合物に添加し、有機相を分離し、水（２×５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル４：１］により精製した。無色固体。収量：１１０ｍｇ（理論値の２４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．３
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４．２，２２．１，３１．８，３４．８，４１．２，５６．３，５６．３，６１．０，１１１．７，１１５．８，１２０．４，１２１．１，１２２．７，１２６．２，１２７．９，１２９．３，１２９．７，１３０．２，１３１．６，１３７．８，１３８．８，１５５．６，１５６．８，１６１．６，１７１．６，１７８．０
６ｆ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸
手順１ｅ）と類似の方法で、６ｅ）の生成物（１０２ｍｇ，０，２２ｍｍｏｌ）から製造した。無色固体。収量：９６ｍｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２１．３，３１．４，３４．０，５６．３，５６．３，６６．３，１１２．７，１１４．７，１１９．７，１２１．３，１２１．５，１２５．７，１２７．８，１２８．８，１３０．１，１３０．４，１３０．４，１３７．７，１３８．５，１５４．８，１５６．３，１６０．３，１７２．８，１７７．７
合成例Ｎｏ．７：１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１−６９）
７ａ）３−（カルボキシメチル）−４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸
メチル２−オキソインドリン−５−カルボキシレート（１．１４ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．９６ｍｌ，２９．８１ｍｍｏｌ）において１００℃で４時間撹拌した。黄色の懸濁液が形成した。冷却後にドライアイスを添加し、混合物を３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。ジナトリウム塩および重炭酸ナトリウムを含む得られた淡黄色の固体（２．９２ｇ）を、さらに直接反応させた。このために、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（６９４ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６７ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍｌ）におけるジナトリウム塩（１．６１ｇ）に添加し、混合物を１３０℃（油浴温度）で５時間撹拌した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４５ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）を反応混合物に添加した。水性相をろ別し、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）および酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ４）、その後固体が析出した。該混合物をＴＨＦ（４ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中での蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；酢酸エチル／メタノール１：０、５：１、０：１（各場合に０．５％酢酸を有する）］により精製した。黄色固体。収量：４４７ｍｇ（理論値の４１％）。融点２６０℃超
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．１，２１．３，２７．１，３３．６，４３．５，１１６．８，１１８．７，１２１．１，１２６．７，１２７．６，１２８．１，１２８．４，１３０．７，１３１．８，１４３．１，１５６．０，１５７．３，１５７．７，１５８．０，１７２．０。ＮＭＲシグナルは非常にブロードであった。明確に同定されたシグナルだけを示す。
７ｂ）１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボン酸
ヒューニッヒ塩基（０．９５ｍｌ，５．５９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．８０ｍｌ，５．６７ｍｍｏｌ）を、７ａ）（４００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）からの酸のジオキサン（２０ｍｌ）における懸濁液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、形成した透明な溶液に水（８０ｍｌ）を添加した。生じた沈殿をろ別し、水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；酢酸エチル／酢酸２００：１］により精製した。ベージュ色の固体。収量：１１４ｍｇ（理論値の３０％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．９，２９．０，３４．０，３５．３，１１１．１，１２５．６，１２５．７，１２５．７，１２８．０，１２８．３，１２８．６，１２９．５，１３２．３，１４１．０，１４５．８，１５０．９，１５８．０，１６７．０，１７３．１，１７９．６
合成例Ｎｏ．８：１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１−７３）
炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）における４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（２７１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１６２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。水、飽和塩化ナトリウム溶液および酢酸エチルを該反応混合物に添加すると固体が析出し、これをろ別し、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。当該固体をＤＭＳＯ、水およびメタノール（１：１：１、６００ｍｌ）の混合物に加熱下で溶解させ、その後、真空において濃縮することにより析出させた。淡いグレーの固体。収量：４０ｍｇ（理論値の１０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．２
合成例Ｎｏ．９：１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１−７０）
９ａ）メチル１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
メチル１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３１０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７２０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）における４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１５０℃で４０分間撹拌した。その後、溶媒を真空中で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；塩化メチレン］により精製した。ベージュ色の固体。収量：４８２ｍｇ（理論値の８０％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２２．８，３０．８，３４．６，５２．０，１０７．６，１１５．０，１２０．２，１２３．５，１２４．２，１２４．９，１２６．７，１２７．６，１２８．１，１２９．６，１３４．３，１３８．３，１４１．４，１５４．５，１５９．０，１６７．６，１７８．５
９ｂ）１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
０．５Ｎ水酸化リチウム溶液（５．０ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）における９ａ）からのエステル（４８０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。後処理のために、混合物を１Ｎ塩酸（２．５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）で中和し、約５ｍｌに濃縮した。析出した固体をろ別し、水で洗浄し、ジオキサン中で再結晶した。白色固体。収量：２９８ｍｇ（理論値の６４％）。融点２６５℃超
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２２．１，２９．７，３４．０，１０７．２，１１４．４，１２１．５，１２３．０，１２４．４，１２４．７，１２７．９，１２８．３，１２８．６，１２９．３，１３２．２，１３７．４，１４１．２，１５３．８，１５７．６，１６７．７，１７８．６
合成例Ｎｏ．１０：１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−カルボン酸（化合物Ｎｏ．１−７２）
１０ａ）メチル１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−カルボキシレート
標的化合物を説明１ｄ）と類似の方法で、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびメチルインドリン−５−カルボキシレート（３１４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）から製造した。黄色固体。収量：２０７ｍｇ（理論値の３４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．２
１０ｂ）１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−カルボン酸
０．５Ｍ水酸化リチウム溶液（２ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）における１０ａ）からのエステル（２０７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で１日撹拌した。該溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、０．５Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、混合物を真空で４ｍｌに濃縮した。析出した固体をろ別し、水およびメタノールで洗浄し、真空において乾燥した。黄色固体。収量：１７７ｍｇ（理論値の８９％）。融点２６０℃超
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８，δｐｐｍ）：２２．７，２８．４，３１．６，３４．８，５１．５，１１６．０，１１７．０，１２５．０，１２６．６，１２７．７，１２８．１，１３０．３，１３２．５，１３２．９，１４４．１，１４９．０，１５７．８，１５８．５，１６７．２，１７６．３
合成例Ｎｏ．１１：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−６４）
１１ａ）２−オキソ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
インドリン−２−オン（２．９５ｇ，２２．１５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３８ｍｌ）における塩化アルミニウム（１４．７７ｇ，１１０．７５ｍｍｏｌ）およびメチル２−クロロ−２−オキソアセテート（３．０６ｍｌ，４．０７ｇ，３３．２２ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、アルゴン下、水浴で冷却しながら添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、冷却し、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ入れた（ガスの発生）。析出した固体をろ別し、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。ベージュの固体。収量：３．８６ｇ（理論値の７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：３５．３，５２．８，１０９．４，１２５．０，１２５．５，１２６．９，１３１．６，１５０．７，１６４．８，１７６．７，１８５．４
１１ｂ）２−（２−オキソインドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
パラジウム炭（１０％，４．０５ｇ）を、アルゴン下で、２−オキソ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）酢酸メチルエステル（８．９７ｇ，４０．５５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ，１４．８０ｇ）の懸濁液に添加した。その後、懸濁液を５０℃および６ｂａｒの水素圧で４時間水素化した。パラジウムをろ別し、母液を真空中で蒸発乾固した。無色固体。収量：５．７６ｇ（理論値の６９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：３５．７，３９．７，５１．６，１０８．８，１２５．３，１２５．９，１２７．０，１２８．３，１４２．５，１７１．９，１７６．３
１１ｃ）２，２’−（４−アミノ−１，３−フェニレン）アセト酢酸二ナトリウム塩
説明１１ｂ）からのメチルエステル（２，５０ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）を、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．１８ｍｌ，６０．９１ｍｍｏｌ）中で、１００℃で４時間撹拌した。橙色の溶液を冷却し、ドライアイスを添加し、混合物を３０分間撹拌した。残渣を、真空中における蒸発により濃縮した。標的化合物の二ナトリウム塩および重炭酸ナトリウムを含む、６．１５ｇの黄色の固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：４４．０，４４．９，１１４．３，１２３．７，１２６．５，１２７．２，１３１．０，１４４．６，１７５．２，１７５．８
１１ｄ）２，２’−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−フェニレン）アセト酢酸
無水ＤＭＳＯ（４．５ｍｌ）における４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４３７ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、１１ｃ）からのアミン（１．２２ｇ）、ＢＩＮＡＰ（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下、１３０℃（油浴温度）で１．５時間撹拌した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５ｍｌ）を反応混合物に添加した。水性相をろ別し、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）および酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ４）、その後固体が析出した。水性相をＴＨＦ（４ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせたＴＨＦ抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；ＴＨＦ／シクロへキサン１：２、その後１：１（各場合に０．５％酢酸とともに）］により精製した。黄色固体。収量：１７８ｍｇ（理論値の２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２
１１ｅ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−イル）酢酸
１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）における１１ｄ）からの生成物（１７８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に、ピリジン（３２４μｌ，３１７ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸クロリド（１４２μｌ，２１１ｍｇ，１，８４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を０℃で１時間撹拌した。析出した固体をろ別し、ろ液に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。ろ液の水性相をろ別し、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、１Ｎ塩酸（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；塩化メチレン、次いでジエチルエーテル（各場合に０．５％酢酸とともに）］により精製した。淡い黄色の固体。収量：４８ｍｇ（理論値の２８％）；
溶融範囲：２２３−２２６℃
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２１．８，２９．０，３４．０，３６．４，４０．２，１１１．１，１２５．２，１２５．６，１２７．７，１２８．２，１２８．３，１２８．６，１３０．２，１３２．１，１４０．７，１４１．１，１５１．２，１５７．８，１７２．７，１７２．９，１７９．２
合成例Ｎｏ．１２：２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−６５）
１２ａ）２，２’−（４−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−フェニレン）アセト酢酸
説明１１ｄ）と類似の方法での、１１ｃ）からの２，２’−（４−アミノ−１，３−フェニレン）アセト酢酸二ナトリウム塩（１．５２ｇ）および４−クロロ−２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５１０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の反応。反応混合物への水（５０ｍｌ）の添加により、反応を後処理し、混合物を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ４に調節し、ＴＨＦ（４ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；塩化メチレン／メタノール１５：１（１％酢酸とともに）］により精製した。ベージュ色の固体。収量：４００ｍｇ（理論値の４７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．２，１Ｈ），７．２０−７．２２（２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝４．１，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ（ｂｒｏａｄ），２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．１，２７．０，３３．５，３５．６，３７．８，１０９．４（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１０．６），１１５．１，１２３．９（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝４．４），１２５．２，１２７．９，１２９．５，１３１．３，１３１．５，１３２．７（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２．４），１３５．９，１５６．７，１５７．６，１６５．９（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２９０．０），１７２．６，１７２．９，１７３．０
１２ｂ）２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−イル）酢酸
説明１１ｅ）と類似の方法での、１２ａ）からのフェニルアセト酢酸（３５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の反応。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を反応混合物を添加した。その後、水性相をろ別し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；塩化メチレン／メタノール１００：１（０．５％酢酸を有する）］により精製した。無色固体。溶融範囲２４０−２４２℃；収量：２４４ｍｇ（理論値の７３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．２，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．６１（ｄｄ（ｔ−ｌｉｋｅ），Ｊ＝４．１，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．８，２８．９，３３．９，３５．３，４０．１，１１０．１（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１０．９），１１１．０，１２５．２，１２５．６，１２５．７，１２７．３，１２８．２，１３０．１，１３１．０（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝３．０），１４０．７，１５１．１，１５８．２，１６６．８（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２９１．４），１７２．７，１７２．９，１７９．１
合成例Ｎｏ．１３：２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−６６）
１３ａ）２，２’−（４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，３−フェニレン）アセト酢酸
４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）および１１ｃ）からの二ナトリウム塩（１．２９ｇ）からの、説明１１ｄ）と類似の方法での製造。粗製生成物の最終精製を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；酢酸エチル／メタノール９５：５（０．５％酢酸を有する）］により行った。黄色固体。収量：２５８ｍｇ（理論値の３２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２１．２，２７．１，３３．７，３７．８，４０．４，５６．２，１１２．４，１１５．０，１２０．８，１２５．４，１２７．４，１２７．９，１２８．７，１２９．６，１３１．３，１３１．５，１３１．６，１３６．２，１５５．８，１５７．１，１６０．１，１７２．２，１７２．６，１７３．０
１３ｂ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−イル）酢酸
説明１１ｅ）と類似の方法での、１３ａ）からの生成物（２４３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の反応。逸れて、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製せずに、メタノール（３ｍｌ）に懸濁した。その後、固体をろ別し、メタノール（２ｘ２ｍｌ）およびジエチルエーテル（１ｘ２ｍｌ）で洗浄し、真空中において乾燥した。白色固体。収量：１２２ｍｇ（理論値の５２％）。溶融範囲 ２０６−２０７℃
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２１．８，２８．９，３４．１，３５．４，４０．２，５６．３，１１０．９，１１２．９，１２１．４，１２５．３，１２５．７，１２７．４，１２７．９，１２８．３，１２８．９，１３０．１，１３０．２，１４０．９，１５１．４，１５６．５，１６０．８，１７２．８，１７３．０，１７９．１
合成例Ｎｏ．１４：２−（３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−６７）
１４ａ）２−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステルアセテート
エタノール（５０ｍｌ）における２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）酢酸メチルエステル（２．１１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（３．２８ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびその後酢酸（５．７２ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、混合物をその後室温で１５分間撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、混合物をシリカゲルでろ過し、その後シリカゲルを酢酸エチル（２００ｍｌ）で溶出させた。溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。グレーの固体。収量：２．１ｇ（理論値の８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯＨ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），８．９７（ｓ（ｂｒｏａｄ），１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２０．９（ＣＨ３ＣＯＯＨ），３９．７，５１．３，１１４．２，１１５．２，１２０．１，１２２．０，１３５．０，１４３．９，１７１．９（ＣＨ３ＣＯＯＨ），１７２．１
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．２０
１４ｂ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルエステル
ジオキサン（４０ｍｌ）における１４ａ）からのアミノ化合物（９６５ｍｇ，４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５４２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２５ｇ，１０ｍｍｏｌ），ＢＩＮＡＰ（７５ｍｇ，１２０μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ，１００μｍｏｌ）をアルゴン下１００℃で３時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を反応混合物に添加し、水性相を分離して、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。その後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル２：１、その後メタノールおよびＴＨＦ］により精製した。無色固体。収量：７３０ｍｇ（理論値の８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．０７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）
１４ｃ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシフェニル）酢酸
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を、メタノール（４ｍｌ）における１４ｂ）からの生成物（１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。２Ｎ塩酸（１ｍｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、その後混合物を２０分間撹拌した。その後、析出物をろ別し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥した。無色固体。収量：１２５ｍｇ（理論値の９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８５（４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．０，２６．８，３３．５，４０．４，１１５．７，１１６．５，１１９．７，１２２．５，１２５．４，１２６．７，１２８．０，１３０．６，１３０．８，１４２．９，１４８．３，１５６．３，１５７．３，１７１．６，１７２．６
１４ｄ）２−（３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）酢酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）における１４ｃ）からのカルボン酸（３３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）におけるＣＤＩ（２６６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却し、水（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。ブライン（２０ｍｌ）を添加し、水性相を分離し、ＴＨＦ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；塩化メチレン／メタノール１５：１→１０：１］により精製した。無色固体。収量：８４ｍｇ（理論値の２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．９，２９．０，３４．０，４２．５，１１１．１，１１１．７，１２５．１，１２６．０，１２６．９，１２８．５，１２８．５，１２８．６，１２８．６，１３２．４，１４０．７，１４２．５，１５０．０，１５０．２，１５７．７，１８０．１
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２０
合成例Ｎｏ．１５：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−６２）
１５ａ）２−（４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル
ジオキサン（７．５ｍｌ）における４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（３３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９３ｍｇ，１５０μｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ，１５０μｍｏｌ）を、１００℃で２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を反応混合物を添加し、水性相を分離し、塩化メチレン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル３：１］により精製した。無色固体。収量：５２０ｍｇ（理論値の７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）
１５ｂ）２−（３−アミノ−４−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）酢酸エチルエステル
亜鉛（４５９ｍｇ，７ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（２５２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）における１５ａ）からのエステル（３５７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１５０℃で３０分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびその後水（５０ｍｌ）をその後添加し、水性相を酢酸エチル（４ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；シクロヘキサン／酢酸エチル２：１］により精製した。この方法で単離した生成物混合物をさらにＨＰＬＣにより精製した。無色固体。収量：１７６ｍｇ（理論値の５３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）
１５ｃ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸エチルエステル
酢酸エチル（１０ｍｌ）を、１５ｂ）の生成物（１５９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート（５ｍｌ）からの懸濁液に添加した。その後、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去し、残渣を湯浴において２００℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、塩化メチレンに溶解することで過剰なオルトエステルを除去し、溶液をその後濃縮した。無色固体。収量：１５７ｍｇ（理論値の９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
１５ｄ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）酢酸
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）における１５ｃ）からの生成物（１５９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で６４時間室温で撹拌した。２Ｎ塩酸溶液（０．５ｍｌ）をその後添加し、ＴＨＦを大部分留去した。懸濁液をメタノール（５ｍｌ）で希釈し、固体をろ別した。無色固体。溶融範囲：２６８−２７０℃。収量：８６ｍｇ（理論値の５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．９，２９．５，３４．０，４０．４，１１４．３，１２０．５，１２１．５，１２５．９，１２８．４，１２８．６，１３０．７，１３０．８，１３２．３，１４０．９，１４２．４，１４３．５，１５２．０，１５７．８，１７２．８，１７８．９
合成例Ｎｏ．１６：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−６１）
１６ａ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸エチルエステル
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（２１７．７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍｌ）を、アルゴン下、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ），２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸エチルエステル（２６４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１０９．８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５９．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液の揮発性成分を真空において除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル５：１］により精製した。無色固体。収量９４ｍｇ（理論値の１７％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．２，２２．０，３２．０，３４．７，４１．２，６１．０，１１６．１，１２０．４，１２１．０，１２６．２，１２７．５，１２９．４，１２９．９，１３３．５，１３８．１，１３８．８，１４２．０，１５５．３，１５８．３，１７１．６，１７７．９
１６ｂ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸
説明１ｅ）と類似の方法での、１６ａ）で得られたエステル（９１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）からの製造。無色固体。収量：６２ｍｇ（理論値の７２％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．３，３１．６，３３．９，４０．３，１１５．０，１１９．８，１２１．５，１２５．７，１２８．０，１２８．４，１３０．４，１３０．５，１３１．８，１３７．７，１３８．９，１４１．４，１５４．５，１５７．２，１７２．７，１７７．７
合成例Ｎｏ．１７：２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−６０）
１７ａ）２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸エチルエステル
説明１６ａ）と類似の方法で、標的化合物を４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（４２３ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸エチルエステル（３１０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）から製造した。無色固体。収量：１３０ｍｇ（理論値の１９％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１４．２，２２．１，３１．８，３４．８，４１．２，５６．３，６１．０，１１２．９，１１２．９，１１５．７，１１５．８，１１６．０，１２０．４，１２１．１，１２４．４，１２４．４，１２６．１，１２９．３，１２９．７，１３１．３，１３１．４，１３７．８，１３８．８，１４９．６，１４９．７，１５１．２，１５３．６，１５５．６，１６１．７，１６１．７，１７２．６，１７８．０
１７ｂ）２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）酢酸
説明１ｅ）と類似の方法での、１７ａ）で得られたエステル（１２５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のけん化。無色固体。収量：１０１ｍｇ（理論値の８６％）。溶融範囲：２３６−２３８℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．３，３１．４，３４．０，４０．３，５６．１，１１３．７，１１３．７，１１４．５，１１４．７，１１４．７，１１９．７，１２１．５，１２４．３，１２４．４，１２５．７，１３０．１，１３０．２，１３０．３，１３７．７，１３８．５，１４９．１，１４９．２，１５０．１，１５２．５，１５４．８，１６０．５，１６０．６，１７２．８，１７７．７
合成例Ｎｏ．１８：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−５０）
１８ａ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
説明１ｄ）と類似の方法での、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（３０１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および２−（インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル（２０３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）からの製造。黄色固体。収量：３３９ｍｇ（理論値の７３％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．３，２２．７，２６．１，２８．９，３２．４，４０．７，５２．０，５２．４，１１４．２，１１６．９，１２５．６，１２６．７，１２６．８，１２７．２，１２７．５，１３２．４，１３２．９，１４２．６，１４４．４，１５６．５，１６０．７，１６６．８，１７２．４
１８ｂ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
説明１ｅ）と類似の方法での、１８ａ）で得られたエステル（３３９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のけん化。淡い黄色の固体。収量：２８６ｍｇ（理論値の８７％）。溶融範囲：１２０−１２２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．６，２２．２，２５．５，２８．５，３１．９，４０．２，５２．０，１１４．７，１１６．４，１２５．６，１２６．９，１２７．２，１２８．１，１３０．９，１３２．１，１４２．４，１４３．４，１５５．０，１６０．４，１６６．２，１６８．４，１７３．０
合成例Ｎｏ．１９：２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−３９）
１９ａ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル
標的化合物を説明１ｄ）と類似の方法で、４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（４８３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および２−（インドリン−５−イル）酢酸メチルエステル（２９９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）から製造した。ベージュの固体。収量：１６４ｍｇ（理論値の３４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２２．４，２２．７，２６．０，２８．９，３２．６，４０．７，５２．０，５２．５，５６．２，１１１．５，１１３．７，１１７．１，１２２．４，１２５．７，１２６．４，１２７．４，１２７．６，１２９．９，１３１．９，１３２．４，１４４．８，１５６．４，１５９．２，１６１．０，１６６．８，１７２．５
１９ｂ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．６６ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）における１９ａ）からのメチルエステルに添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍｌ）および１Ｎ塩酸（０．６６ｍｌ）をその後反応混合物に添加した。析出した固体をろ別し、水（３ｘ２ｍｌ）およびシクロヘキサン（２ｘ２ｍｌ）で洗浄し、真空中において乾燥した。淡い黄色の固体。収量：９９ｍｇ（理論値の６７％）。溶融範囲１２１−１２５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２１．７，２２．２，２５．３，２８．５，３２．１，４０．２，５２．０，５６．２，１１２．６，１１４．１，１１６．５，１２１．０，１２５．７，１２７．１，１２７．４，１２７．７，１２８．６，１３１．１，１３２．２，１４３．８，１５６．０，１５７．６，１６０．７，１６６．２，１７３．０
合成例Ｎｏ．２０：２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）酢酸（化合物Ｎｏ．１−７６）
２０ａ）エチル２−（１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）アセテート
ＮＭＰ（５０ｍｌ）における２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（５．００ｇ，２６，４５ｍｍｏｌ）、エチル２−（インドリン−４−イルオキシ）アセテート（６．１５ｇ，２７．７８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９．０ｍｌ）を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、相を分離した。有機層を水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノールおよびヘキサンとともに粉砕した。析出した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。ベージュの固体。収量：７．１ｇ（理論値の７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１
２０ｂ）エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）アセテート
４つのガラス管に、窒素雰囲気下、それぞれ１，２−ジメトキシメタン（１６ｍｌ）における２０ａ）の生成物（３４９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２６１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２．３ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３３ｍｇ，２９μｍｏｌ）を充填した。上記管を密閉し、その後、マイクロ波を用いて１２０℃で２時間照射した。水（１２０ｍｌ）を添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、ジクロロメタン（３ｘ９０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付した［シリカゲル６０；ジクロロメタン／ジエチルエーテル２５：１］。収量：５００ｍｇ（理論値の２８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１
２０ｃ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）酢酸
水酸化リチウム（４８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）および水（１ｍｌ）における２０ｂ）（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ値を１〜２に調節した。混合物をジクロロメタン／ＴＨＦ（４：１）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびエタノールと粉砕し、ろ過し、真空中で乾燥した。無色固体。収量：５００ｍｇ（理論値の７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１
合成例Ｎｏ．２１：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−２０）
２１ａ）２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ヒューニッヒ塩基（０，５１５ｍｌ，３９２ｍｇ，３，０３ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−カルボキシミダミド（５００ｍｇ，２，５３ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロパノール（２ｍｌ）におけるメチル４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボキシレート（８１０ｍｇ，５，０６ｍｍｏｌ）に添加し、密閉した管において混合物にマイクロ波を９０℃に１６時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、氷浴での冷却下で３０分間撹拌した。析出物をろ過し、酢酸エチル（３ｍｌ）およびジエチルエーテル（３ｍｌ）で洗浄した。ベージュの固体。収量：理論の５０％
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：３，９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，８），４，１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３，２），７，２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４，４），８，０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３，６）
２１ｂ）４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
２１ａ）からのチオエーテル（３２１ｍｇ，１，１８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２，２ｍｌ，３，６９ｇ，２３，７ｍｍｏｌ）からなる混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、その後水（１５ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。ジクロロメタンを添加し（２０ｍｌ）、混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。橙色固体。
収量：３１２ｍｇ（理論値の９２％）。溶融範囲：１５０−１５２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：３３．５，３８．８，１２７．６，１２７．７，１２９．４，１３５．５，１３９．５，１５７．７，１６０．１，１７２．０
２１ｃ）メチル２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセテート
乾燥ジオキサン（３ｍｌ）におけるメチル２−（インドリン−５−イル）アセテート（１９２ｍｇ，１，０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８９ｍｇ、１，０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０，０５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１，２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４５，５ｍｇ，０，０７３ｍｍｏｌ）を、１１０℃で１．５時間加熱した。混合物をジクロロメタン（１ｍｌ）で希釈し、クロマトグラフィーに付した［シリカゲル６０；酢酸エチル／シクロヘキサン １：３］。黄色固体。収量：２６０ｍｇ（理論値の５９％）。溶融範囲：１６７−１６０℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２８．６，３４．８，３８．１，４０．６，５０．７，５２．０，１１２．４，１１６．６，１２５．６，１２７．３，１２７．６，１２８．０，１２８．３，１３２．０，１３３．６，１４１．８，１４２．９，１５７．６，１５８．４，１７１．２，１７２．２
２１ｄ）２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１，６９ｍｌ、１，６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）における２１ｃ）の生成物（１５０ｍｇ、０，３３８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２ｍｌ）および１Ｎ塩酸（１，７ｍｌ）をその後添加し、撹拌を１．５時間継続した。析出物をろ別し、水（２×２ｍｌ）およびジクロロメタン（２×２ｍｌ）で洗浄した。黄色固体。収量：８９ｍｇ（理論値の６１％）。融点：１４３−１４５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２７．９，３３．８，３７．２，３８．８，４０．１，４９．９，１１２．６，１１６．３，１２５．９，１２７．６，１２７．７，１２８．３，１２９．２，１３１．５，１３２．２，１４１．７，１４２．２，１５６．９，１５７．０，１７０．４，１７２．８
合成例Ｎｏ．２２：２−（１−（２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−オキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−２１）
過酢酸（酢酸中３９％；０，９３ｍｍｏｌ，１５７，７μｌ）を、スルホラン（６ｍｌ）に溶解した２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（２００ｍｇ，０，４７ｍｍｏｌ）に常温で添加し、混合物を１．５時間撹拌した。水（４０ｍｌ）を混合物に注ぎ、析出した固体をろ別し、水（４ｘ５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥した。橙色固体。収量：１６０ｍｇ（理論値の７７％）。溶融範囲：１８０−１８５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．０，４０．１，５０．４，５６．８，５９．３，１０８．８，１１６．３，１２５．８，１２７．７，１２８．０，１２８．５，１２９．５，１３１．９，１３２．５，１４１．６，１４２．０，１５７．８，１５８．２，１６７．９，１７２．８
合成例Ｎｏ．２３：２−（１−（２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−２２）
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，３２３，２ｍｇ，１，４４ｍｍｏｌ）を室温で、スルホラン（６ｍｌ）における２１ｄ）からの生成物（２００ｍｇ，０，４７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を常温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に注ぎ入れ、得られた析出物をろ別し、水（４ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。メタノール（５ｍｌ）における粗製生成物の粉砕により、標的化合物が黄色の固体として得られた。収量：１１３ｍｇ（理論値の５３％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．０，４０．１，５０．２，５５．２，５６．２，１０８．０，１１６．６，１２５．８，１２７．７，１２８．４，１２８．５，１２９．９，１３２．３，１３２．６，１４１．３，１４１．７，１５６．０，１５７．３，１６１．４，１７２．８
合成例Ｎｏ．２４：２−（１−（２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−２５）
２４ａ）メチル２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセテート
手順２１ｃ）と類似の方法で、４−クロロ−２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（７１２ｍｇ，２，６１ｍｍｏｌ）およびメチル２−（インドリン−５−イル）アセテート（５００ｍｇ，２，６１ｍｍｏｌ）から合成した。淡い黄色の固体。収量：５５０ｍｇ（理論値の４９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２８．６，３４．８，３８．２，４０．６，５０．８，５２．０，１０８．８，１０８．９，１１２．２，１１６．７，１２５．４，１２５．６，１２８．０，１２８．３，１３１．５，１３２．０，１４３．０，１５７．６，１５８．８，１６６．７，１６９．６，１７１．２，１７２．２
２４ｂ）２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６，２６ｍｌ，６，２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）における２４ａ）からのメチルエステル（５３５ｍｇ，１，２５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を７０℃（油浴温度）で３０分間撹拌した。水（５ｍｌ）および１Ｎ塩酸（６，２６ｍｌ）を添加し、析出した固体をろ別し、水（３×２ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥した。淡い黄色の固体。収量：４６７ｍｇ（理論値の９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．０，３３．８，３７．２，４０．２，４９．９，１０９．８，１０９．９，１１２．４，１１６．４，１２５．２，１２５．２，１２５．７，１２７．６，１２９．２，１３１．６，１３１．６，１３２．２，１４２．３，１５７．０，１５７．３，１６５．０，１６７．９，１７０．４，１７２．８
２４ｃ）２−（１−（２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸
合成例Ｎｏ．２３に関して記載されたのと類似するが、粗製生成物をクロマトグラフィー［シリカゲル６０；ＴＨＦ／酢酸１０００：１］により精製したことが相違する方法で、２４ｂ）からの生成物（４４９，２ｍｇ，１，０８ｍｍｏｌ）をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，３２３，２ｍｇ，１，４４ｍｍｏｌ）と反応させた。黄色固体。収量：５７ｍｇ（理論値の１２％）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．０，４０．３，５０．２，５５．２，５６．２，１０７．８，１１０．１，１１０．２，１１６．６，１２５．８，１２６．０，１２６．１，１２７．７，１３０．０，１３１．２，１３１．２，１３２．６，１４１．７，１５６．０，１５７．６，１６１．３，１６５．４，１６８．３，１７２．９
合成例Ｎｏ．２５：２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−１０）
２５ａ）メチル２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセテート
ベージュの固体。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２８．７，３４．７，３８．４，４０．６，５１．０，５２．０，５６．２，１１２．６，１１２．７，１１２．７，１１５．８，１１６．０，１１６．０，１２４．５，１２５．７，１２７．９，１３１．０，１３２．１，１４３．２，１４９．６，１４９．７，１５１．０，１５３．４，１５７．９，１６１．７，１６１．７，１７１．５，１７２．３
２５ｂ）２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
黄色固体。ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：Ｒｔ＝４．００ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．１，３３．７，３７．４，４０．１，５０．１，５６．１，１１２．６，１１３．６，１１４．６，１１４．８，１１５．８，１２４．３，１２５．８，１２７．５，１２９．０，１３０．３，１３０．４，１３２．２，１４２．５，１４９．０，１４９．２，１５０．１，１５２．５，１５７．４，１６０．１，１６０．２，１７０．９，１７２．９
２５ｃ）２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸
黄色固体。溶融範囲：１９２−１９５℃
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．１，４０．１，５０．４，５４．８，５５．２，５６．１，５６．５，１０８．０，１１３．７，１１４．６，１１４．８，１１６．１，１２４．５，１２４．５，１２５．９，１２７．６，１２９．６，１２９．９，１３０．０，１３２．６，１４１．９，１４９．４，１４９．５，１５０．１，１５２．５．，１５６．４，１６０．４，１６０．５，１６１．６，１７２．８
合成例Ｎｏ．２６：２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−１１）
２６ａ）メチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセテート
無色固体。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．０，３３．７，３７．４，３９．６，５０．１，５１．６，５６．３，１１２．５，１１２．６，１１５．９，１２１．１，１２５．７，１２７．４，１２７．８，１２８．２，１２８．９，１３０．６，１３２．４，１４２．７，１５６．３，１５７．４，１５９．９，１７０．８，１７１．８
２６ｂ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
黄色固体。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．１，３３．８，３７．４，４０．１，５０．１，５６．３，１１２．５，１１２．６，１１５．９，１２１．１，１２５．７，１２７．４，１２７．７，１２８．９，１２９．０，１３０．６，１３２．２，１４２．５，１５６．２，１５７．４，１５９．９，１７０．８，１７２．９
２６ｃ）２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸
黄色固体。溶融範囲：２４５−２４７℃。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．７５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．１，４０．１，５０．４，５５．２，５６．３，５６．５，１０８．０，１１２．８，１１６．２，１２１．２，１２５．９，１２７．５，１２７．９，１２９．０，１２９．６，１３０．３，１３２．６，１４１．９，１５６．４，１５６．６，１６０．３，１６１．６，１７２．８
合成例Ｎｏ．２７：２−（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−１２）
２７ａ）メチル２−（１−（２−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセテート
無色固体。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．１，３３．８，３７．５，３９．６，５０．１，５１．６，５５．２，１１２．１，１１３．９，１１５．９，１２５．７，１２７．７，１２８．０，１２９．３，１２９．８，１３２．３，１４２．８，１５７．４，１６１．２，１７０．８，１７１．８
２７ｂ）２−（１−（２−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
黄色固体。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．１，３３．８，３７．５，４０．２，５０．１，５５．２，１１２．０，１１３．９，１１５．８，１２５．７，１２７．５，１２８．８，１２９．３，１２９．８，１３２．１，１４２．６，１５７．４，１６１．２，１７０．８，１７２．９
２７ｃ）２−（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸
黄色固体。溶融範囲：２３９−２４３℃。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２８．１，４０．２，５０．３，５５．２，５５．３，５６．５，１０７．５，１１４．０，１１６．１，１２５．９，１２７．７，１２９．４，１２９．４，１２９．４，１３２．５，１４２．０，１５６．４，１６１．５，１６１．５，１６１．６，１７２．８
合成例Ｎｏ．２８：２−（（１−（２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（化合物Ｎｏ．２−１７）
２８ａ）２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
手順２１ｃ）と類似の方法で、生成物を２−（インドリン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍｇ，０，９０８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（２４８ｍｇ，０，９０８ｍｍｏｌ）から得た。ベージュの固体。収量：２４１ｍｇ（理論値の５８％）。溶融範囲：１８９−１９６℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２５．８，３４．３，３５．４，３６．０，３７．７，５０．６，６６．４，１０７．１，１１０．３，１１０．４，１１０．５，１１３．１，１１９．６，１２５．６，１２５．７，１２８．３，１３２．０，１４５．４，１５５．０，１５７．６，１５７．８，１６５．５，１６７．６，１６８．４，１７１．０
２８ｂ）２−（（１−（２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ジクロロメタン（１５ｍｌ）におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，３６２ｍｇ，１，６２ｍｍｏｌ）を、氷浴での冷却下で、１５分以内に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）における２８ａ）の生成物（２３３ｍｇ，０，５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を常温で１７時間撹拌した。さらに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，１１４ｍｇ，０，５１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４時間継続した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０；酢酸エチル］により精製した。黄色固体。収量：９５ｍｇ（理論値の３８％）。溶融範囲：２４１−２４４℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．３，３４．９，３５．５，５０．４，５５．２，５６．２，６５．９，１０７．１，１０７．９，１１０．０，１１０．２，１１９．５，１２６．０，１２７．９，１３１．１，１３１．２，１４４．３，１５４．５，１５６．１，１５７．６，１６１．４，１６５．４，１６７．０，１６８．３
化合物Ｎｏ．２−０８：２−（（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（合成例Ｎｏ．２９）
合成例Ｎｏ．２８と類似の方法で黄色固体として製造した。収量：１０５ｍｇ（理論値の４６％）。溶融範囲：２６０−２６２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．４，３４．９，３５．５，５０．６，５５．１，５６．３，５６．４，６５．９，１０６．９，１０８．２，１０９．７，１１２．７，１１９．５，１２１．２，１２７．７，１２７．８，１２９．０，１３０．２，１４４．５，１５４．７，１５６．５，１５６．６，１６０．２，１６１．７，１６７．０
合成例Ｎｏ．３０：２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（化合物Ｎｏ．２−１０）
３０ａ）２−（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ベージュの固体。収量：３０７ｍｇ（理論値の７０％）。溶融範囲：９８−１０５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２５．８，３４．６，３５．６，３６．５，３８．３，５１．３，５６．２，６７．４，１０５．８，１０９．９，１１０．０，１１２．７，１１２．９，１１５．８，１１６．０，１１９．２，１２４．４，１２４．５，１２８．３，１３１．０，１４５．７，１４９．５，１４９．６，１５１．０，１５３．４，１５４．５，１５８．０，１６７１．７，１６７．７，１７１．６
３０ｂ）２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
黄色固体。収量：１０８ｍｇ（理論値の３６％）。溶融範囲：２３１−２３３℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．４，３４．９，３５．５，５０．６，５５．１，５６．１，５６．４，６５．９，１０６．９，１０８．２，１０９．７，１１３．７，１１４．６，１１４．８，１１９．５，１２４．５，１２７．８，１２９．９，１４４．５，１４９．４，１４９．５，１５０．０，１５２．４，１５４．６，１５６．５，１６０．４，１６１．６，１６７．０
合成例Ｎｏ．３１：２−（（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（化合物Ｎｏ．２−０２）
３１ａ）２−（１−（２−（４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
橙色固体。収量：２８６ｍｇ（理論値の５８％）。溶融範囲：１９５−２００℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．３，３３．７，３４．９，３５．５，３７．４，５０．３，６５．９，１０６．２，１０９．５，１１２．２，１１３．８，１１８．９，１２７．７，１２９．２，１２９．７，１４５．３，１５４．６，１５７．５，１６１．２，１６７．１，１７０．９
３１ｂ）２−（（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
黄色固体。収量：１５３ｍｇ（理論値の４０％）。溶融範囲：２２５−２３２℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．３，３４．９，３５．５，５０．５，５５．１，５５．２，５６．５，６５．９，１０６．８，１０７．７，１０９．７，１１３．９，１１９．３，１２７．８，１２９．３，１２９．４，１４４．７，１５４．６，１５６．５，１６１．４，１６１．５，１６１．６，１６７．０
合成例Ｎｏ．３２：２−（（１−（２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（化合物Ｎｏ．２−０６）
３２ａ）２−（１−（２−（３−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
黄色固体。収量：３６９ｍｇ（理論値の７０％）。溶融範囲：１８３−１９４℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．４，３３．７，３４．９，３５．５，３７．４，５０．４，６５．９，１０６．５，１０９．５，１１３．８，１１９．２，１２６．１，１２７．２，１２７．７，１３０．１，１３０．５，１３３．４，１３９．３，１４５．１，１５４．６，１５７．６，１５９．８，１６７．１，１７１．１
３２ｂ）２−（（１−（２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
黄色固体。収量：１５３ｍｇ（理論値の４０％）。溶融範囲：２２２−２２６℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．４，３４．９，３５．５，５０．６，５５．１，５６．４，６５．９，１０７．０，１０９．１，１０９．８，１１９．６，１２６．１，１２７．３，１２７．８，１３０．５，１３０．６，１３３．４，１３９．０，１４４．４，１５４．７，１５６．６，１６０．１，１６１．７，１６７．０
合成例Ｎｏ．３３：２−（（１−（２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（化合物Ｎｏ．２−１２）
３３ａ）２−（１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ベージュの固体。収量：３８１ｍｇ（理論値の７２％）。溶融範囲：１９８−２００℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．４，３３．６，３４．９，３５．５，３７．３，５０．４，６５．９，１０６．５，１０９．５，１１３．６，１１６．１，１１６．３，１１７．６，１１７．８，１１９．２，１２４．６，１２７．８，１３４．９，１４５．０，１４８．２，１４９．６，１４９．８，１５０．７，１５２．１，１５２．２，１５４．６，１５７．６，１５９．２，１６７．１，１７１．０
３３ｂ）２−（（１−（２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
黄色固体。収量：２０６ｍｇ（理論値の５３％）。溶融範囲：２１２−２１７℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．４，３４．９，３５．５，５０．７，５５．１，５６．４，６５．９，１０７．０，１０９．０，１０９．７，１１６．２，１１６．４，１１７．８，１１７．９，１１９．６，１２４．７，１２７．９，１３４．５，１３４．６，１４４．４，１４８．２，１４８．３，１４９．９，１５０．０，１５０．６，１５０．７，１５２．４，１５２．５，１５４．７，１５６．６，１５９．５，１６１．７，１６７．１
合成例Ｎｏ．３４：２−（（１−（２−（３−フルオロフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（化合物Ｎｏ．２−０４）
３４ａ）２−（１−（２−（３−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
黄色固体。収量：３２１ｍｇ（理論値の６３％）。溶融範囲：１６８−１７５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．４，３３．７，３４．９，３５．５，３７．４，５０．３，６５．９，１０６．５，１０９．５，１１３．７，１１３．８，１１４．０，１１７．１，１１７．３，１１９．１，１２３．６，１２７．７，１３０．５，１３０．６，１３９．８，１３９．９，１４５．１，１５４．６，１５７．６，１６０．０，１６３．５，１６７．１，１７１．０
３４ｂ）２−（（１−（２−（３−フルオロフェニル）−６，６−ジオキソ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
黄色固体。収量：１４９ｍｇ（理論値の５２％）。溶融範囲：２３７−２４５℃
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：２５．４，３４．９，３５．５，５０．６，５５．１，５６．４，６５．９，１０７．０，１０９．１，１０９．７，１１３．９，１１４．１，１１７．５，１１７．８，１１９．５，１２３．６，１２７．８，１３０．７，１３９．５，１４４．４，１５４．６，１５６．６，１６０．３，１６１．１，１６１．７，１６３．５，１６７．０
合成例Ｎｏ．３５：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物Ｎｏ．２−１１６）
ＴＢＴＵ（０．１２５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０７ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）における２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）酢酸（０．１５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分間撹拌後に、ピロリジン（０．０８ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を導入し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をその後冷水に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１：３０］により精製した。黄色固体。収量：０．０４ｇ（理論値の２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），４．７２−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．２９−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ Ｈ２Ｏ ｐｅａｋ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物を同様の方法で製造した：
化合物Ｎｏ．２−１１７：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．３６）
黄色固体。収量：５３ｍｇ（理論値の２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１２Ｈｚ），４．３５−４．５（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８８Ｈｚ），３．４２（ｂｓ，４Ｈ），３．２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｂｓ，２Ｈ），２．２１（ｂｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１１８：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−モルホリノエタノン（合成例Ｎｏ．３７）
黄色固体。収量：５５ｍｇ（理論値の２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ８．２８Ｈｚ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．５−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９６Ｈｚ），３．５３（ｂｓ，４Ｈ），３．４４（ｂｓ，４Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１１９：３８：２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．３８）
白色固体。収量：０．１２ｇ（理論値の３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８ ａｎｄ ８．１６Ｈｚ），４．７２−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８８Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），３．１５−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１２０：２−（（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．３９）
黄色固体。収量：７５ｍｇ（理論値の３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２ ａｎｄ ８．０８Ｈｚ），４．７２−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８８Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１２１：２−（（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．４０）
白色固体。収量：０．１５ｇ（理論値の５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１２ ａｎｄ ８．１２Ｈｚ），４．７２−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７６Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ），３．１５−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１２２：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）エタノン（合成例Ｎｏ．４１）
ＥＤＣＩ（０．１９８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ，１．０３）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）における２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）酢酸（０．４ｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液およびアゼチジン（０．０５４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［０〜３％メタノールを有するジクロロメタン］により精製した。白色固体。収量：１６５ｍｇ（理論値の３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２８ ａｎｄ ８．１２Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．１９−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
合成例Ｎｏ．４２：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（化合物Ｎｏ．２−５５）
４２ａ）エチル２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート
手順２１ｃ）と類似の方法で、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（８．０ｇ，２７．７７ｍｍｏｌ）およびエチル２−（インドリン−６−イルオキシ）アセテート（６．１３ｇ，２７．７７ｍｍｏｌ）から製造した。淡い黄色の固体。収量：９．５ｇ（理論値の７２％）。
４２ｂ）２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）酢酸
１，４−ジオキサンおよびエタノールの混合物（１：１、３００ｍＬ）において、エチルエステル４２ａ）（９．２ｇ，１９．４５ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５８．３ｍＬ）と９５℃で１時間反応させた。暗褐色の固体（９．０ｇ）をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
４２ｃ）２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）酢酸
無水ＴＨＦにおけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．７３ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）における４２ｂ）（１．５ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に何回かに分けて添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に注いだ。３０分間の撹拌後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール＝５０：１（０．５％酢酸を含む）］により精製した。淡い黄色の固体。収量：３．２ｇ（理論値の６６％）。
４２ｄ）２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド
合成例Ｎｏ．３５に関する手順と同様に、４２ｃ）（０．２０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．０９ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）から製造した。黄色固体。収量：０．０４ｇ（理論値の１９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８ ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ８．２Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），３．１７−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
以下の化合物を同様の方法で製造した：
化合物Ｎｏ．２−１２３：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．４３）
淡い黄色の固体。収量：８５ｍｇ（理論値の３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６ ａｎｄ ８．２８Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），３．４１−３．４（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２５−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−５４：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（合成例Ｎｏ．４４）
黄色固体。収量：０．１１ｇ（理論値の５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７９−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８ ａｎｄ ８．２Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），１．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−５６：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．４５）
白色固体。収量：８５ｍｇ（理論値の３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９６ ａｎｄ ８．１６Ｈｚ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，８．０８Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），２．７８−２．７（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．６８（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−５７：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．４６）
淡い黄色の固体。収量：６５ｍｇ（理論値の２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ ａｔ １００℃，ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０ ａｎｄ ８．０Ｈｚ），４．７７（ｓ，４Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｂｓ，１Ｈ），０．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），０．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−１２４：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）エタノン（合成例Ｎｏ．４７）
淡い黄色の固体。収量：９５ｍｇ（理論値の４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），２．２２（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−５８：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．４８）
黄色固体。収量：８５ｍｇ（理論値の４１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，１Ｈ，４．０Ｈｚ），７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９６ ａｎｄ ８．１６Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），２．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−５９：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセトアミド（合成例Ｎｏ．４９）
淡い黄色の固体。収量：５５ｍｇ（理論値の２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８ ａｎｄ ８．２８Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−６０：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド（合成例Ｎｏ．５０）
黄色固体。収量：９０ｍｇ（理論値の４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６６（１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），４．９０−４．８５（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−６１：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（合成例Ｎｏ．５１）
淡い黄色の固体。収量：０．０７ｇ（理論値の３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８ ａｎｄ ８．１６Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１２５：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−モルホリノエタノン（合成例Ｎｏ．５２）
白色固体。収量：０．０６ｇ（理論値の３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），３．５３（ｂｓ，４Ｈ），３．４４（ｂｓ，４Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−１２６：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．５３）
白色固体。収量：０．１２ｇ（理論値の５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ Ｈ２Ｏ ｐｅａｋ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３８），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−７７：例５４：メチル２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート（合成例Ｎｏ．５４）
濃硫酸（０．２ｍＬ）の存在下での、メタノール（８．０ｍＬ）中でのカルボン酸４２ｃ）（０．２０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の２４時間の還流により、標的化合物を得た。淡い緑色の固体。収量：８０ｍｇ（理論値の３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６４ ａｎｄ ８．３２Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−５２：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（合成例Ｎｏ．５５）
ＨＡＴＵ（０．１９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（０．０４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）におけるカルボン酸４２ｃ）（０．２０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、さらに１５分間撹拌した。析出物をろ別し、ろ液を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール＝１：５０］により精製した。淡い黄色の固体。収量：０．０９ｇ（理論値の４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），３．４５−３．４（ｍ，２Ｈ，３．２３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１−３．０６（ｍ，２Ｈ）．
それぞれ手順２１ｃ）および４２ｃ）と同様に、適当なインドリンとのＢｕｃｈｗａｌｄ反応、およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸での酸化を含む２つの化学ステップにおいて、以下の例を４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンから得た。
化合物Ｎｏ．３−１：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセトニトリル（合成例Ｎｏ．５６）
黄色固体。収量：０．１０ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ８．２Ｈｚ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），３．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．３−２：２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（６−（２−メトキシエトキシ）インドリン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン ６，６−ジオキシド（合成例Ｎｏ．５７）
白色固体。収量：０．１２ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７１−７．７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４ ａｎｄ ８．２４Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．３−３：２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）インドリン−１−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン６，６−ジオキシド（合成例Ｎｏ．５８）
淡い黄色の固体。収量：０．０８ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ８．２Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），２．６７（ｂｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−４５：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．５９）
カップリング試薬としてのＴＢＴＵを用いるアミドカップリング、それに続くｍ−クロロペルオキシ安息香酸での酸化を含む２つの化学ステップにおける４２ｂ）からの合成。淡い黄色の固体。収量：３５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−３３：２−（（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．６０）
合成例Ｎｏ．５９と同様の方法で得られた。白色固体。収量：３５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
合成例Ｎｏ．６１：２−（（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物Ｎｏ．２−４９）
６１ａ）エチル２−（（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート
手順２１ｃ）の説明に従い、４−クロロ−２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．３５ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびエチル２−（インドリン−６−イルオキシ）アセテート（０．２８ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）から合成した。白色固体。収量：０．４０ｇ（理論値の６６％）。
６１ｂ）エチル２−（（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート
手順２８ｂ）と同様のｍ−クロロ過安息香酸（０．６１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）での６１ａ）（０．５０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の酸化。淡い黄色の固体。収量：０．３０ｇ（理論値の５８％）。
６１ｃ）２−（（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．２４５ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）におけるジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２４５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）における化合物６１ｂ）（０．０６ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２分間加熱し、その後室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１：２００］により、およびその後分取ＨＰＬＣにより精製した。白色固体。収量：０．０４ｇ（理論値の１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−３７：２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．６２）
標的化合物を合成例Ｎｏ．６１と同様の方法で合成した。黄色固体。収量：３５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４８Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
合成例Ｎｏ．６３：２−（（１−（６，６−ジオキシド−２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（化合物Ｎｏ．２−１３０）
６３ａ）２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
ｎ−ブタノール（６０ｍＬ）におけるイソニコチンアミジン（３．０ｇ，１９．０３ｍｍｏｌ）、４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４．６ｇ，２８．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６．３６ｍＬ，９５．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。常温に冷却後、析出物をろ別し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄することにより、生成物を白色固体として得た。収量：２．０ｇ（理論値の４５％）。
６３ｂ）４−クロロ−２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２．１ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１７．７ｍＬ，１８９．０７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰なオキシ塩化リンを真空下で除去した。残留物を氷水（７５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘキサン＝１：４］により精製した。白色固体。収量：１．６ｇ（理論値の８０％）。
６３ｃ）エチル２−（（１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート
手順２１ｃ）と同様に、標的化合物を塩化ピリミジン６３ｂ）（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびエチル２−（インドリン−６−イルオキシ）アセテート（１．２４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）から合成した。淡い黄色の固体。収量：１．５ｇ（理論値の５７％）。
６３ｄ）２−（（１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）酢酸
メチルエステル６３ｃ）（２．５ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（４６ｍＬ）およびジオキサン（４６ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１７．８ｍｌ，１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間還流した。淡い黄色の固体。収量：０．７ｇ（理論値の２９％）。
６３ｅ）２−（（１−（２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
ＨＡＴＵ（０．９５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ，６．２７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２１ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）における６３ｄ）（０．８５ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１：５０］により精製した。白色固体。収量：０．６ｇ（理論値の６２％）。
６３ｆ）２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ（７００ｍＬ）におけるチオエーテル６３ｅ）（０．３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＭＭＰＰ（１．２９ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を残留物に添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［１−２．５％メタノールを有するジクロロメタン］および最後にメタノール、ジエチルエーテルおよびペンタンでの連続的な洗浄により精製した。淡い黄色の固体。収量：８５ｍｇ（理論値の２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ），８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ），３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），１．８１−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
以下の化合物を同様の方法で得た：
化合物Ｎｏ．２−１３１：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（（１−（６，６−ジオキシド−２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）エタノン（合成例Ｎｏ．６４）
淡い黄色の固体。収量：０．０９ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ），８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８ ａｎｄ ２．３２Ｈｚ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），３．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１３２：２−（（１−（６，６−ジオキシド−２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．６５）
白色固体。収量：０．０９ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ），８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６ ａｎｄ ２．１６Ｈｚ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１３３：２−（（１−（６−オキシド−２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．６６）
ＴＨＦ（３００ｍＬ）におけるチオエーテル６３ｅ）（０．１５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，５８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、水性相を分離し、ＴＨＦ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１：２０］により精製した。白色固体。収量：８０ｍｇ（理論値の５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ），８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６ ａｎｄ ２．０４Ｈｚ），４．７７−４．７０（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９２Ｈｚ），３．４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１１−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．６６（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物を同様の方法で得た：
化合物Ｎｏ．２−１３４：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（（１−（６−オキシド−２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）エタノン（合成例Ｎｏ．６７）
白色固体。収量：６８ｍｇ（理論値の６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ），８．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６ ａｎｄ ２．２８Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４４Ｈｚ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８Ｈｚ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），３．１９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−１３５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（１−（６−オキシド−２−（ピリジン−４−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセトアミド（合成例Ｎｏ．６８）
淡い黄色の固体。収量：８０ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ），８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７３−４．８（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５２Ｈｚ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９２Ｈｚ），３．２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１３６：２−（（１−（６，６−ジオキシド−２−（ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．６９）
２つの化学ステップ、すなわち、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応およびＭＭＰＰを試薬として用いる酸化において、４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび２−（インドリン−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから合成した。白色固体。収量：０．０８ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０ ａｎｄ ４．８４Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２ ａｎｄ ２．０Ｈｚ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１３７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（１−（６−オキシド−２−（ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセトアミド（合成例Ｎｏ．７０）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．７３ｍＬ）、３−ピリジルボロン酸（０．１５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（６．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ（６．５ｍＬ）における２−（（１−（２−クロロ−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を９５℃で４時間撹拌し、その後常温に冷却した。固体物質をろ別し、ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー［中性アルミナ；０．３％メタノールを有するジクロロメタン］により精製した。黄色固体。収量：０．０８ｇ（理論値の２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４４Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７ ａｎｄ ４．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），６．６−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９６Ｈｚ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−７８：メチル２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセテート（合成例Ｎｏ．７１）
手順２８ｂ）の説明に従い、ｍ−クロロ過安息香酸（０．３９７ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）での酸化により化合物２１ｃ）（０．３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）から得た。黄色固体。収量：０．２ｇ（理論値の６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．３−４：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．７２）
手順３５）に記載されるのと類似の方法で合成例Ｎｏ．２３から製造した。淡い黄色の固体。収量：４５ｍｇ（理論値の２２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，２Ｈ，７．５２），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．３−８：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．７３）
黄色固体。収量：０．０５ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．３−５：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．７４）
淡い黄色の固体。収量：３５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．５７（ｄ，３Ｈ，４．１１Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．３−６：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセトアミド（合成例Ｎｏ．７５）
手順４１）と同様に、例Ｎｏ．２３（０．１０ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）から製造した。黄色固体。収量：０．０５ｇ（理論値の５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）．
合成例Ｎｏ．７６：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）エタノン（化合物Ｎｏ．２−１２７）
７６ａ）エチル２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート
手順２１ｃ）に記載されるのと類似の方法での、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３．６６ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）およびエチル２−（インドリン−６−イルオキシ）アセテート（３．０ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）からの合成。暗い黄色の固体。収量：４．５ｇ（理論値の７３％）。
７６ｂ）２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）酢酸
１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）、エタノール（２２ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９．２ｍＬ）の混合物中で、エチルエステル７６ａ）（１．４ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を９５℃で１時間撹拌した。褐色固体。収量：０．９２ｇ（理論値の７０％）。
７６ｃ）１−（アゼチジン−１−イル）−２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）エタノン
７６ｂ）の生成物（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．０５１ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、合成例Ｎｏ．３５）の手順と同様に反応させた。白色固体。収量：０．０８ｇ（理論値の４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ ａｎｄ ２．２Ｈｚ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）．
以下の化合物を同様の方法で得た：
化合物Ｎｏ．２−４２：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．７７）
白色固体。収量：５５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ２．２８Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−１２８：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−モルホリノエタノン（合成例Ｎｏ．７８）
黄色固体。収量：７５ｍｇ（理論値の４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ ａｎｄ ２．２Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），３．５４−３．３（ｍ，８Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），２．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１２９：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．７９）
黄色固体。収量：０．０６ｇ（理論値の３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ ａｎｄ ２．２Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），３．４２（ｂｓ，４Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２６−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−６４：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．８０）
白色固体。収量：０．０６ｇ（理論値の１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），２．７９（ｂｓ，４Ｈ），２．０１（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），０．７５−０．６５（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−６５：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド（合成例Ｎｏ．８１）
黄色がかった固体。収量：７５ｍｇ（理論値の３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），４．５２−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−６６：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（合成例Ｎｏ．８２）
白色固体。収量：０．０７ｇ（理論値の２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ ａｎｄ ２．１２Ｈｚ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−６７：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．８３）
白色固体。収量：０．０５ｇ（理論値の２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃，ｐｐｍ）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２４−３．０９（ｍ，７Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．０６（ｍ，２Ｈ）．１．０−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．３−０．２（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−６８：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．８４）
合成例Ｎｏ．４１に関する記載と同様の方法で合成した。淡い緑色がかった固体。収量：０．０６ｇ（理論値の４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６ ａｎｄ ２．３２Ｈｚ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），３．２１−３．０６（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．２−６９：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（合成例Ｎｏ．８５）
標的化合物を合成例Ｎｏ．５５の手順と同様の方法で製造した。白色固体。収量：４５ｍｇ（理論値の２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ａｎｄ １．８８Ｈｚ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），１．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−７０：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．８６）
塩化オキサリル（０．０６ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を０℃で、酢酸７６ｂ）（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）における溶液に滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に再溶解し、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．５２ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール＝５０：１］およびその後の分取ＴＬＣにより精製した。黄色固体。収量：０．０５ｇ（理論値の３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ ａｎｄ ２．０４Ｈｚ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−７１：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセトアミド（合成例Ｎｏ．８７）
基質として酢酸７６ｂ）、そしてカップリング試薬としてＥＤＣｌおよびアンモニウム１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オレート（ＨＯＢＴ．ＮＨ３）を用いる、合成例Ｎｏ．４１の手順と類似の方法によるアミドカップリング。白色固体。収量：０．０９ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１２ ａｎｄ ２．０Ｈｚ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−７９：メチル２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート（合成例Ｎｏ．８８）
合成例Ｎｏ．５４の手順と類似の方法で酢酸７６ｂ）（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）から合成した。白色固体。収量：０．０６ｇ（理論値の２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２ ａｎｄ ２．２Ｈｚ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．
合成例Ｎｏ．８９：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物Ｎｏ．２−７２）
８９ａ）２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
手順２１ｃ）の記載と類似の方法で、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および２−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ；１Ｈ−インダゾール−６−オールおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから合成）から製造した。黄色固体。収量：０．１５ｇ（理論値の３７％）。
８９ｂ）２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ（５ｍｌ）におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，５０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を、氷浴を用いて冷却しながら、ＴＨＦにおける８９ａ）（１４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、その後ブライン（１０ｍＬ）で希釈した。水性相をＴＨＦ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール＝５０：１］により精製した。黄色固体。収量：６７ｍｇ（理論値の４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−７３：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．９０）
合成例Ｎｏ．８９に関する記載と類似の方法で、標的化合物を４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび２−（（１Ｈ−インドール−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから合成した。黄色固体。収量：１４５ｍｇ（理論値の４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１ ａｎｄ ８．６Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．８９−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−７４：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．９１）
化合物Ｎｏ．２−７５：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピラミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．９２）
合成例７６）に関して記載される２つの化学ステップにおいて、化合物２−７４および２−７５を、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および２−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．２７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）から合成した。２つの得られた位置異性体を最後のステップ後にＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により分離し、プライマリーアッセイにおいてそれらの活性に基づいて構造を決定した。
化合物２−７４：（ｐｅａｋ １）：白色固体。収量：１２７ｍｇ（理論値の１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．７３−７．７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１ ａｎｄ ８．９Ｈｚ），４．９１−４．８３（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−７５：（ｐｅａｋ ２）：白色固体。収量：９５ｍｇ（理論値の１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９５−４．９（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１６Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）．
化合物２−７６：２−（（３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．９３）
合成例Ｎｏ．１４および９５と類似の方法で合成した。白色固体。収量：４０ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−７１：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．９４）
４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンおよびメチル２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセテートから２ステップにおいて合成した。白色固体。収量：１６５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．４（ｂｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），２．１４（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−６８：３−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（合成例Ｎｏ．９５）
Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応、ジクロロメタン中ＢＢｒ３での脱メチル化およびＣＤＩでの環化を含む３つのステップにおいて、合成例Ｎｏ．１４と同様に４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンおよびメチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエートから合成した。白色固体。収量：４５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），３．１１−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−７４：１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸（合成例Ｎｏ．９６）
化合物Ｎｏ．１−６３：１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（合成例Ｎｏ．９７）
２つのステップ、すなわち、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応およびＴＨＦ／水における水酸化リチウムでのエステルけん化において、４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンおよびメチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートから製造した。得られた２つの位置異性体を、最終ステップ後ＨＰＬＣにより分離した。プライマリーアッセイにおける化合物活性に基づいて構造を決定した。
例９６（ｐｅａｋ １）：白色固体。収量：２８ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１３．０（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ），３．３−３．２８（ｍ，２Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ ｗａｔｅｒ ｐｅａｋ），３．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），２．１８（ｍ，２Ｈ）．
例９７（ｐｅａｋ ２）：白色固体。収量：０．０５ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１３．０（ｂｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．２７−３．２６（ｍ，２Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ ｗａｔｅｒ ｐｅａｋ），３．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
合成例Ｎｏ．２１−２３に関する記載と類似の合成経路を適用して以下の化合物を得た：
化合物Ｎｏ．１−５：２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．９８）
収量：０．０９ｇ。淡い黄色の固体。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１５（２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．１−８：２−（１−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．９９）
黄色固体。収量：６０ｍｇ（理論値の１９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．３（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３２Ｈｚ），４．５２−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８４Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−２３：２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．１００）
黄色固体。収量：１．７ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．１−２４：２−（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．１０１）
黄色固体。収量：５２ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２８Ｈｚ），４．４８−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８８Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−８０：２−（１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．１０２）
淡い黄色の固体。収量：７７ｍｇ（理論値の１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４４Ｈｚ），４．５４−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７６Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．１６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−８１：２−（１−（２−（ベンゾフラン−５−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．１０３）
白色固体。収量：５１ｍｇ（理論値の１９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．２６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２８Ｈｚ），４．５４−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６８Ｈｚ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−１８：２−（１−（２−（４−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．１０４）
合成例Ｎｏ．５に関して記載された合成経路を、標的化合物の製造に適用した。黄色固体。収量：０．０９ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），２．０５−２．０（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−１９：２−（１−（２−（５−クロロチオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．１０５）
合成例Ｎｏ．５と類似の方法で合成した。白色固体。収量：０．１２ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１−１６：２−（１−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．１０６）
例Ｎｏ．２０と類似の方法で、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンおよびメチル２−（インドリン−５−イル）アセテートから３つのステップにおいて製造した。黄色固体。収量：０．１２ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ）
化合物Ｎｏ．１−７５：２−（１−（２−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（合成例Ｎｏ．１０７）
水（５ｍＬ）における水酸化ナトリウム（０．０８６ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）における合成例Ｎｏ．１０５（０．１８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。その後、水性相を硫酸水素ナトリウムで酸性化し、ブライン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を最終的にメタノール／ジクロロメタン＝１：１００（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。黄色固体。収量：９５ｍｇ（理論値の５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），８．１（ｂｓ，１Ｈ），７．８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｂｓ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
合成例Ｎｏ．１０８：２−（１−（２−（チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸（化合物Ｎｏ．１−１７）
１０８ａ）メチル２−（１−（２−（チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセテート
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８．３８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を、メチル２−（１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）アセテート（０．１８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および５−トリブチルスタナニル−チアゾール（０．２３５ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における溶液に添加し、得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和フッ化カリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、その後、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１０％フッ化カリウムを含むシリカ；酢酸エチル／ヘキサン＝３：１０］により精製した。白色固体。収量：０．０８ｇ（理論値の３９％）。
１０８ｂ）２−（１−（２−（チアゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−５−イル）酢酸
７５℃でのメタノールにおける水酸化ナトリウムとの撹拌による１０７ａ）のエステル加水分解。淡い黄色の固体。収量：０．０５ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１２．２４（ｂｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），２．０５−１．９（ｍ，２Ｈ）．
合成例Ｎｏ．１０９：２−（（１−（２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物Ｎｏ．２−７７）
１０９ａ）エチル２−（（１−（２−クロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート
炭酸セシウム（５．１９ｇ，１５．９５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５４ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温において、２，４−ジクロロ−５，７−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）およびエチル２−（インドリン−６−イルオキシ）アセテート（２．５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（８０ｍＬ）における溶液に添加した。反応混合物を９５℃で１６時間加熱し、その後常温に冷却して、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［０−１０％酢酸エチルを有するジクロロメタン］および最後にアセトン／ＴＨＦ＝１：２における粉砕により精製した。白色固体。収量：２．３ｇ（理論値の４０％）。
１０９ｂ）２−（（１−（２−クロロ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）酢酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０．６ｍＬ，５０．６３ｍｍｏｌ）を、エチルエステル１０９ａ）（６．６ｇ，１６．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／エタノール（１：１；１２０ｍＬ）における溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水で希釈し、飽和硫酸水素ナトリウムを用いて０℃で酸性化した。１５分間撹拌後、析出物をろ過により除去し、トルエンで繰り返し共蒸留し、乾燥した。淡い黄色の固体。収量：５．８ｇ（理論値の９４％）。
１０９ｃ）２−（（１−（２−クロロ−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）酢酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，２．９４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で、１０９ｂ）（５．６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）における溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ブラインに注ぎ入れ、さらに１５分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンと粉砕し、最後にトルエンで共蒸留した。白色固体。収量：４．５ｇ（理論値の７７％）。
１０９ｄ）２−（（１−（２−クロロ−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＨＡＴＵ（６．０ｇ，１５．８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９．４ｍＬ，５２．７６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１３．２ｍＬ、２６．３８ｍｍｏｌ）を、酢酸１０９ｃ）（５．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ＝１００：１（２５２．５ｍＬ）における溶液に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［メタノール／ジクロロメタン＝１：３０］により精製した。白色固体。収量：３．２ｇ（理論値の６０％）。
１０９ｅ）２−（（１−（２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
塩化ピリミジン１０９ｄ）（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、合成例Ｎｏ．７０に関する手順と同様にＳｕｚｕｋｉ反応に付した。淡褐色の固体。収量：８１ｍｇ（理論値の６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），８．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８ ａｎｄ ７．８４Ｈｚ），４．７７−４．７３（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９２Ｈｚ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物を同様の方法で得た：
化合物Ｎｏ．１−３８：２−（（１−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１１０）
黄色固体。収量：４０ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ８．１Ｈｚ），４．７８−４．７４（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１３９：２−（（１−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１１１）
黄色がかった固体。収量：４５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ ａｎｄ ８．７Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ８．１Ｈｚ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．５３−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−７８：２−（（１−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１１２）
淡い橙色の固体。収量：５８ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．２３−８．２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１４０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（１−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセトアミド（合成例Ｎｏ．１１３）
淡い黄色の固体。収量：６６ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５９−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．５２−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−７９：２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１１４）
黄色固体。収量：７０ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２ ａｎｄ ８．２Ｈｚ），４．７１−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．１２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−８０：５−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）インドリン−１−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（合成例Ｎｏ．１１５）
淡い黄色の固体。収量：４５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４４Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ，１６Ｈｚ），３．１５−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−８１：５−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）インドリン−１−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（合成例Ｎｏ．１１６）
白色固体。収量：０．０４ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．１（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４ ａｎｄ １．８８Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−８２：２−（（１−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１１７）
黄色固体。収量：９５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），６．６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２ ａｎｄ ２．１２Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ，４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８Ｈｚ），４．５４−４．５（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．１６−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−８３：２−（（１−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１１８）
黄色固体。収量：０．１７ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−８４：２−（（１−（２−（５−シアノチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１１９）
淡い黄色の固体。収量：４３ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２ ａｎｄ ２．１６Ｈｚ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−５５：５−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）インドリン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（合成例Ｎｏ．１２０）
淡い黄色の固体。収量：４５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−４６：２−（（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１２１）
白色固体。収量：０．０８ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０８Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ ａｎｄ ２．０Ｈｚ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．−３４：２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１２２）
白色固体。収量：０．１２ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．５３−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−８６：２−（（１−（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１２３）
例２１／２２の製造に関するのと同一の合成ストラテジーを適用し、標的化合物を得た。黄色固体。収量：９３ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），６．６−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７（ｍ，３Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．１５−３．１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−３４：２−（（１−（２−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１２４）
例２１／２２に適用した合成ストラテジーに従って製造した。淡い黄色の固体。収量：０．０８ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２ ａｎｄ ２．１Ｈｚ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．３７（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５６Ｈｚ），３．３１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−３６：２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１２５）
合成例２１／２２による化合物の製造に関するのと同一の合成ストラテジーを使用した。白色固体。収量：７５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８ ａｎｄ １．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２ ａｎｄ ２．２５Ｈｚ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３６Ｈｚ），４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９２Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ）．
表４における例を、以下の一般的手順に従って合成した：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３μｍｏｌ，０．０３ｅｑ）を、アルゴン雰囲気下で、２−（（１−（２−クロロ−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００μｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、ボロン酸（１５０μｍｏｌ，１．５ｅｑ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６１０μｍｏｌ，６．１ｅｑ）のＤＭＥ（３．０ｍＬ）における混合物に添加した。混合物をマイクロ波照射下、密閉した管において１時間１２０℃に加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水（２．５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、最後に分取ＨＰＬＣで精製した。
Figure 2016516787
Figure 2016516787
合成例１６７：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物Ｎｏ．２−１１４）
シクロプロパンアミン（０．１４ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／メタノール（１：１；１０ｍＬ）におけるメチル２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）アセテート（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。析出した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量：２００ｍｇ（理論値の４５％）。溶融範囲：１９０−１９４ｏＣ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝７．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．８
化合物Ｎｏ．２−１４２：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（合成例Ｎｏ．１６８）
化合物Ｎｏ．２−１４２を、合成例Ｎｏ．１６７と同様に製造した。白色固体。収量：７０ｍｇ。溶融範囲：２０９−２１２℃
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝８．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２
合成例Ｎｏ．１６９：２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（化合物Ｎｏ．３−７）
１６９ａ）１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−オール
４−クロロ−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０ｇ，３７．０３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、インドリン−６−オール（５ｇ，３７．０３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）および硫酸（６ｍＬ，１１１．０ｍｍｏｌ，３ｅｑ）のｎ−ブタノール（１００ｍＬ）における溶液を、１２０℃で５時間撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、析出物をろ別した。収量：１０ｇ（理論値の７５％）。
質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．５
１６９ｂ）２−（（１−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）においてアルコール１６９ａ）（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、炭酸セシウム（７８９ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンヒドロクロリド（２９１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を含む混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出した固体をろ別し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、最後に分取ＴＬＣ［メタノール／ジクロロメタン＝１：２０］により精製した。白色固体。収量：１００ｍｇ（理論値の２８％）溶融範囲：１５５−１５８℃。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１０．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．１
合成例Ｎｏ．１７０：２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−イミノ−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物Ｎｏ．２−１１５）
１７０ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イリデン）アセトアミド
ヨードベンゼンジアセテート（１．０９ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（７ｍＬ）における２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン６−オキシド（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４２３ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（７５．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（３０９ｍｇ，７．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４０℃で添加した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌し、その後、室温に冷却した。シリカ（７０−２００μｍ、〜１ｇ）を添加し、減圧下で溶媒を慎重に除去した。吸収物質をシリカフラッシュカラムにロードし、精製した［０％〜１００％酢酸エチルを有するヘプタン］。淡い青色の固体。収量：４５７ｍｇ（理論値の６６％）。
質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６
１７０ｂ）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキシド−６−（（２，２，２−トリフルオロアセチル）イミノ）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）におけるトリフリン酸（０．１７ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）における１７０ａ）（３２５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、シリカフラッシュカラム［２５％−１００％酢酸エチルを有するヘプタン］上で直接クロマトグラフィーに付した。淡い固体。収量：２５２ｍｇ（理論値の５８％）。
質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８
１７０ｃ）Ｎ−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）インドリン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）における１７０ｂ）（２５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および２−（インドリン−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０４ｍｇ，純度＝７６％，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。シリカ（１ｇ）を添加し、溶媒を慎重に減圧下で除去した。吸収物質をシリカフラッシュカラムにロードし、精製した［０％〜１００％酢酸エチルを有するヘプタン］。淡い固体。収量１５９ｍｇ（理論値の５６％）。
質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８
１７０ｄ）２−（（１−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−イミノ−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
炭酸カリウム（７０．５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）の混合物における、１７０ｃ）（１５５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、その後ゆっくりと水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。５分撹拌後、固体をろ別し、水（１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。淡い固体。収量１０７ｍｇ（理論値の８２％）。
質量分析：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
合成例Ｎｏ．１７１：２−（（１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物Ｎｏ．２−４０）
１７１ａ）２−（（１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
炭酸セシウム（０．５０ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下および室温で、４−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン６，６−ジオキシド（０．４０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）および２−（インドリン−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（５０ｍＬ）における溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー［０．５％メタノールを有するジクロロメタン］により精製した。褐色がかった固体。収量：０．４８ｇ（理論値の７２％）。
１７１ｂ）２−（（１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で、チオエーテル１７１ａ）（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）における溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、水性相を分離し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［２％メタノールを有するジクロロメタン］により精製した。淡い黄色の固体。収量：７２ｍｇ（理論値の４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．２７−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ ａｎｄ ８．２Ｈｚ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏｓ． ２−１８および２−１４１を類似の方法で製造した：
化合物Ｎｏ．２−５２：２−（（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１７２）
淡い黄色の固体。収量：１１０ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１ ａｎｄ ８．１Ｈｚ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．５１−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１４１：２−（（１−（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６−オキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１７３）
白色固体。収量：５０ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．４６−８．３７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９ ａｎｄ ８．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３ ａｎｄ ８．１Ｈｚ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．５５−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．
合成例Ｎｏ．１７４：２−（（１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物Ｎｏ．２−４１）
ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，０．１５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で、チオエーテル１７１ａ）（０．１５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）における溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、水性相を分離し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１％メタノールを有するジクロロメタン］により精製した。淡い黄色の固体。収量：０．１１ｇ（理論値の６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ８．２Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−２１を同様の方法で製造した：
化合物Ｎｏ．２−２１：２−（（１−（２−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１７５）
淡い黄色の固体。収量：５５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｎｏ．２−１４３：２−（（１−（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）−６，６−ジオキシド−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−６−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（合成例Ｎｏ．１７６）
標的化合物を合成例Ｎｏ．１７４と同様に、ただし、ＭＭＰＰを最終ステップにおいて酸化剤として使用した点が相違する方法で合成した（手順６３ｆ）も参照）。淡い黄色の固体。収量：２５ｍｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：８．４５−８．３３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．
ｈＰＤＥ４Ｂ１の活性を測定するためのｃＡＭＰ ＨＴＲＦ （登録商標） アッセイ
ヒトＰＤＥ４Ｂ１の酵素活性における前記化合物の阻害効果を、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）から形成される５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）の定量によって測定した。Ｓｆ９細胞中で発現するヒト組換え酵素、およびＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光）検出法を、上記アッセイで用いた。
試験化合物または水（コントロール）を、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ１酵素（４．８Ｕ）と、４４．４ｍＭ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５．２８ｍＭｍｇＣｌ２、２．６４ｍＭ ＤＴＴおよび０．０４４％ Ｔｗｅｅｎ２０（ｐＨ７．８）からなるバッファーにおいて混合した。ｃＡＭＰ酵素基質（最終濃度４０ｎＭ）を添加後に、混合物を室温で３０分間インキュベートした。その後、蛍光アクセプター（ｃＡＭＰと結合したＤｙｅ２）、蛍光ドナー（ユーロピウムクリプテートと結合した抗ｃＡＭＰ抗体）および非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；最終濃度１ｍＭ）を添加した。６０分後、残ったｃＡＭＰの量と相関する蛍光転移を、マイクロプレートリーダー（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）を用いてλｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍおよびλｅｍ＝６６５ｎｍで測定した。酵素活性を、６６５ｎｍにおける測定シグナルおよび６２０ｎｍにおける測定シグナルから形成される商から計算した。結果を、コントロール（ＰＤＥ４阻害剤なし）の酵素活性の阻害パーセントとして表した。ベースとなるコントロールの測定に関しては、酵素を除いた。ＩＣ５０値（ＩＣ５０＝コントロールの比活性の半数最大阻害を引き起こす濃度）を、８つの異なる濃度を用いた用量反応測定から算出した（ｎ＝２；Ｎ＝１−２）。
文献：Ｎ． Ｓａｌｄｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＰＤＥ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ： ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｃｅｌｌ． Ｓｉｇｎａｌ． Ｖｏｌ． １０， Ｎｏ．６， ４２７−４４０， １９９８
本発明のいくつかの化合物を上記のアッセイで試験した。結果を以下に示す。
Figure 2016516787
Figure 2016516787
本発明の以下の化合物は、以下の範囲におけるＩＣ５０値を示した：
０．１〜１μＭの範囲のＩＣ５０：化合物Ｎｏｓ．１−１７、１−３９、１−５０、１−６０、１−６１、１−６６、１−６９、１−７０、１−７１、１−７２、１−７３、１−７７、１−７９、２−３４、２−５４、２−５６、２−５８、２−５９、２−６０、２−６４、２−７４、２−７６、２−８６、２−８８、２−９４、２−９７、２−１０３、２−１０４、２−１０５、２−１１１、２−１１２、２−１２８、２−１４２、２−１４３、２−１４４、３−１、３−３、３−４および３−５。
０．１μＭ未満のＩＣ５０：化合物Ｎｏｓ．１−１、１−２、１−３、１−５、１−８、１−１０、１−１１、１−１２、１−１３、１−１５、１−１６、１−１８、１−１９、２−１８、１−２０、１−２１、１−２２、１−２３、１−２４、１−２５、１−７５、１−８０、１−８１、２−１８、２−２０、２−２１、２−２４、２−３１、２−３３、２−３６、２−３７、２−４０、２−４１、２−４２、２−４５、２−４６、２−４８、２−４９、２−５７、２−６１、２−６２、２−７２、２−７３、２−７７、２−７８、２−７９、２−８０、２−８１、２−８２、２−８３、２−８４、２−８５、２−８７、２−８９、２−９０、２−９１、２−９２、２−９３、２−９５、２−９６、２−９８、２−９９、２−１００、２−１０１、２−１０２、２−１０６、２−１０７、２−１０９、２−１１０、２−１１３、２−１１５、２−１１６〜２−１２１、２−１２３、２−１２４、２−１２５、２−１２６、２−１３０、２−１３１、２−１３２、２−１３３、２−１３４、２−１３５、２−１３６、２−１３７、２−１３８、２−１３９、２−１４０、２−１４１、２−１４３、２−１４５、２−１４６、２−１４７、２−１４８、２−１４９、２−１５０、２−１５１、２−１５２、２−１５３、２−１５４、２−１５５および３−６。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2016516787
     ［式中、
    Ｇは、任意選択的に少なくとも１つの置換基Ｚで置換されたフェニルまたは任意選択的に少なくとも１つの置換基Ｚで置換された５もしくは６員の芳香族複素環であり、ここで、前記フェニルまたは前記芳香族複素環は４、５、６または７員環と縮合されていてもよく、前記縮合環は、飽和であっても、部分的に不飽和であってもまたは芳香族であってもよく、そして、少なくとも１つの置換基Ｚで置換されていてもよく；
    Ｚは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであるか、あるいは、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、上記アルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
    Ｔは、ＣＲ１Ｒ２またはＳ（Ｏ）ｘまたはＳ（Ｏ）＝ＮＨであり；
    ｘは、０、１または２であり；
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；
    ｎは、１または２であり；
    Ｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノであり、上記アルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく；そして
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    Ｘは、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ−ＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−ＣＨＯ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２であるかまたはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで上記アルキル鎖は分岐状であるかまたは直鎖状であり、そして置換されていてもよく、あるいは化学基Ｌ−ＣＯ２Ｒ３またはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｒ４（好ましくはＯ−ＣＨ２−ＣＯＲ４）またはＬＣＯＮＲ４であり；
    Ｒ３は、水素、分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
    Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、任意選択的に分岐状もしくは直鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基で置換された飽和の３〜６員の複素環を形成し、該複素環は、任意選択的に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を有することができ；
    Ｌは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたは−ＮＲ３−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、１つまたは２つ以上のハロゲン原子（特にフッ素）で置換されていてもよく、あるいは上記アルキレンまたはアルケニレンは、１つまたは２つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（好ましくはメチルまたはエチル）で置換されていてもよく、あるいは上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、ＣＨ２単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
    ｐは、１、２、３または４であり；
    Ｕ〜Ｖは化学基であり、ここで、〜は単結合または二重結合を表し、Ｕは、置換されたもしくは置換されていない炭素原子、置換されたもしくは置換されていない窒素原子、またはカルボニル基を表し、Ｖは、置換されたもしくは置換されていない炭素原子、置換されたもしくは置換されていない窒素原子、または酸素原子を表す］
    のピリミジン化合物、ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物。
  2. Ｕ〜Ｖが、ＣＲ７Ｒ８−ＣＲ７Ｒ８；ＣＲ７＝ＣＲ７、Ｎ＝ＣＲ７、ＣＲ７＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ７Ｒ８およびＣ（＝Ｏ）−Ｏから選択され、
    Ｒ７およびＲ８が、互いに独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＨＦ、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシルまたはシアノである
    ことを特徴とする、請求項１に記載のピリミジン化合物。
  3. Ｔが、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳＯＮＨであることを特徴とする、請求項１または２に記載のピリミジン化合物。
  4. Ｕ〜Ｖが、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２およびＣ（＝Ｏ）−Ｏから選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  5. Ｘが、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｌ−ＣＯ２Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｒ４またはＬＣＯＮＲ４であり；
    Ｒ３が、水素、分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ４が、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
    Ｒ５およびＲ６が、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくはシクロプロピルとして）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくはＣＨ２−シクロプロピル）、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
    Ｒ５およびＲ６が、それらが結合されている窒素原子と一緒に、任意選択的に分岐状もしくは直鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシル基で置換された飽和の３〜６員の複素環を形成し、該複素環は、任意選択的に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を有することができ；
    Ｌが、結合またはメチレンであり、ここでメチレンは１つまたは２つのハロゲン原子で置換されていてもよい
    ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  6. Ｘが、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｌ−ＣＯ２Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ−Ｒ４またはＬＣＯＮＲ４であり；
    Ｒ３が、水素、分岐状もしくは直鎖状（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ４が、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３または以下の基のうちの１つであり、
    Figure 2016516787
     Ｌが、結合またはメチレンであり、ここでメチレンが１つまたは２つのハロゲン原子で置換されていてもよい
    ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  7. Ｇが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリルから選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  8. Ｇが、以下の基Ｇ１〜Ｇ４７
    Figure 2016516787
     ［式中、星印（＊）を付けた部位は、ピリミジン環の２位における結合部位を示す］
    から選択され；
    Ｚが、互いに独立に、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＳＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮまたはＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３であり；そして
    ｋが、０、１、２、３または４である
    ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  9. ｎが１であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  10. ｎが２であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  11. Ｇが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、インドリル、キノリニル、イソキノリルである場合に、ｋが０または１であり、Ｇがフェニルである場合に、ｋが１または２であることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  12. ｐが１または２である、請求項１〜７のいずれか１つに記載のピリミジン化合物。
  13. 請求項１〜１２のうちの１つに定義される少なくとも１種の化合物を含有する医薬。
  14. ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、請求項１〜１２のうちの１つで定義される化合物であって、任意選択的に、それらのラセミ化合物、それらの純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、表示形態に、またはそれらの酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、または、それらの溶媒和物の形態にある、化合物。
  15. ＰＤＥ４酵素の阻害により治療できる状態または疾患が以下の群：
    関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患；増殖性疾患、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および／または閉塞、線維性スペクトルの疾患、癌、代謝性疾患、精神障害、および末梢または中枢神経系の疾患、
    から選択される、請求項１４に記載の医薬として使用するための化合物。
JP2016508039A 2013-04-16 2014-04-15 置換縮合ピリミジン化合物 Pending JP2016516787A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13001993.8 2013-04-16
EP13001993 2013-04-16
PCT/EP2014/001013 WO2014170020A1 (en) 2013-04-16 2014-04-15 Substituted condensed pyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2016516787A true JP2016516787A (ja) 2016-06-09

Family

ID=48141722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016508039A Pending JP2016516787A (ja) 2013-04-16 2014-04-15 置換縮合ピリミジン化合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9527832B2 (ja)
EP (1) EP2986600B1 (ja)
JP (1) JP2016516787A (ja)
AR (1) AR096040A1 (ja)
AU (1) AU2014253810A1 (ja)
BR (1) BR112015026055A2 (ja)
CA (1) CA2909464A1 (ja)
ES (1) ES2642822T3 (ja)
HU (1) HUE034254T2 (ja)
MX (1) MX2015013936A (ja)
PL (1) PL2986600T3 (ja)
TW (1) TW201512189A (ja)
WO (1) WO2014170020A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101197A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR107099A1 (es) * 2015-12-22 2018-03-21 Gruenenthal Gmbh Compuestos espiro-[indolin heterocicloalcano] como inhibidores de la fosfodiesterasa
BR112019015269A2 (pt) * 2017-01-25 2020-04-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos
JP2020505399A (ja) * 2017-01-25 2020-02-20 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
CN109761809A (zh) * 2019-02-16 2019-05-17 安徽华胜医药科技有限公司 一种钯碳催化还原合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1238149A (en) 1984-10-30 1988-06-14 Jacynthe Cote Closed cell phenolic foams
AU687087B2 (en) 1993-07-02 1998-02-19 Takeda Gmbh Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
AU2004263515A1 (en) 2003-08-05 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Condensed pyrimidine compounds as inhibitors of voltage-gated ion channels
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
US20060293343A1 (en) 2005-05-18 2006-12-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Pyrimidine derivatives
JP5563466B2 (ja) * 2007-10-19 2014-07-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン誘導体
ES2637716T3 (es) * 2013-02-04 2017-10-16 Grünenthal GmbH Nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos

Also Published As

Publication number Publication date
US20160031857A1 (en) 2016-02-04
AU2014253810A1 (en) 2015-12-03
PL2986600T3 (pl) 2017-12-29
EP2986600A1 (en) 2016-02-24
BR112015026055A2 (pt) 2017-07-25
AR096040A1 (es) 2015-12-02
US9527832B2 (en) 2016-12-27
MX2015013936A (es) 2015-12-11
TW201512189A (zh) 2015-04-01
CA2909464A1 (en) 2014-10-23
ES2642822T3 (es) 2017-11-20
EP2986600B1 (en) 2017-07-05
HUE034254T2 (en) 2018-02-28
WO2014170020A1 (en) 2014-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9527832B2 (en) Substituted condensed pyrimidine compounds
JP7208142B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体
TWI330081B (en) New compounds, their preparations and their use in treatment and/or prevention of disease associated with glycogen synthase kinase-3
CA2718528C (en) Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
KR100908155B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서 유용한테트라하이드로나프티리딘 유도체
ES2598577T3 (es) Compuestos terapéuticos y métodos de uso relacionados
WO2018234354A1 (en) NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
AU2015291475B2 (en) Novel 2,5-substituted pyrimidines as PDE4 inhibitors
KR20140026627A (ko) 인다졸
CN101959887B (zh) 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
EP2613781A1 (en) Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
JP2017520602A (ja) 新規な置換ピリミジン化合物
AU2018285131A1 (en) Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors
WO2017156181A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
AU2015291477A1 (en) Novel 2,5-substituted pyrimidines as PDE inhibitors
WO2018021977A1 (en) Glycine metabolism modulators and uses thereof
JP2006117647A (ja) ハロゲノピラゾロピリジンピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
EP3853225B1 (en) N-(5-(3-(1-((thiazol-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)pyridin-2-yl)acrylamide derivatives as cdk7 inhibitors for the treatment of cancer
CN114907350A (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
JP6307525B2 (ja) 新規の置換縮合ピリミジン化合物
JP6307524B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害薬としての、４−アミノ置換縮合ピリミジン化合物
WO2018234353A1 (en) NOVEL SUBSTITUTED INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE
OA16848A (en) Indazoles