ES2639394T3 - Agentes endoparasiticidas - Google Patents

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Venkata-Rangarao Kanikanti
Michael Träubel
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Abstract

Agentes que contienen como principios activos - emodépsido así como - praziquantel o epsiprantel y como único disolvente 1,2-isopropilidenglicerol, presentando los agentes como máximo un contenido en agua del 1 % en peso.

Description

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DESCRIPCION
Agentes endoparasiticidas
La presente invencion se refiere a agentes que se pueden administrar externamente, que contienen emodepsido y praziquantel o epsiprantel asf como 1,2-isopropilidenglicerol, a su preparacion y a su uso para el tratamiento de endoparasitos.
El principio activo antihelmmtico praziquantel (documento US P 4 001 411) y el principio activo relacionado estructuralmente epsiprantel (documento US P 4 661 489) se administran normalmente por via oral, veanse por ejemplo los documentos DE-A-199 41 024, WO 98/03157, US 2002/0081292 A1 y WO 97/25976. En la administracion por via topica de endoparasiticidas, el principio activo debe entrar a traves de la piel en el torrente sangumeo para alcanzar a los endoparasitos en cuestion. Debido a que el praziquantel y epsiprantel son poco adecuados para la administracion por via transdermica, con estos principios activos no es usual la forma de administracion por via transdermica en base a las dificultades esperadas. Se describe un agente para el tratamiento por via dermica de enfermedades verminosas con praziquantel en el documento EP-A-267 404. El uso de este agente esta limitado sin embargo al gato, en el que la administracion por via transdermica efectiva es por lo general esencialmente mas facil de conseguir que, por ejemplo, en perros.
El documento WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.) divulga formulaciones parasiticidas para inyeccion o para el uso por vertido, que pueden contener un disolvente de pirrolidona, otro disolvente adicional y un principio activo parasiticida. En la extensa lista de principios activos se menciona entre otros tambien el praziquantel.
El documento EP-A-1 308 163 (Wyeth) divulga agentes endoparasiticidas en forma de gel que contienen moxidectina, praziquantel, alcohol bendlico, etanol, dioxido de silicio coloidal, un tensioactivo y un aceite.
El documento WO 95/23590 (Bomac Laboratories) divulga un procedimiento complicado para la preparacion de agentes antihelmmticos para la administracion por via dermica. Los agentes contienen un vedculo, un emulsionante, un aceite o un agente de dilucion. Como principios activos se consideran sobre todo bencimidazoles, entre otros son de mencionar sin embargo tambien lactonas macrodclicas y praziquantel.
El documento WO 02/094288 describe un medicamento para animales, que contiene un derivado de avermectina- oxima, especialmente selamectina, en combinacion con praziquantel. Se propone tambien la administracion por via topica de formulaciones correspondientes que contienen un di(glicol C2-4)mono(alquil C-M)eter y un disolvente compatible con la piel opcional.
El depsipeptido dclico PF1022 y su actividad frente a endoparasitos se conoce por el documento EP-A 382 173.
Otros depsipeptidos dclicos y su actividad endoparasiticida son objeto de las solicitudes de patente alemana EP-A 626 376; EP-A 626 375; EP-A 644 883.
El emodepsido, depsipeptido dclico antihelmmticamente efectivo, se conoce por el documento WO 93/19053.
Agentes endoparasiticidas que contienen praziquantel o epsiprantel y depsipeptidos dclicos se describen en el documento EP 662 326.
Son objeto del documento WO 96/38165 agentes endoparasiticidas que contienen avermectina, ivermectina, milbemicina en combinacion con depsipeptidos dclicos asf como dado el caso praziquantel o epsiprantel.
Se describen agentes para la administracion por via dermica que contienen depsipeptidos como, por ejemplo, emodepsido, entre otros en el documento WO 01/62268 asf como en nuestra solicitud WO 05/055973.
El documento WO2004/089239 describe formulaciones antihelmmticas veterinarias para la administracion por via topica, que pueden contener como principio activo entre otros tambien praziquantel. Como uno de los varios disolventes adecuados se menciona en el documento tambien glicerinformal.
El nivel de actividad y/o duracion de actividad de los agentes ya conocidos es sin embargo, especialmente en determinados huespedes, no completamente satisfactorios en todos los ambitos de uso contra determinados organismos y/o en bajas concentraciones de uso.
Debido a los multiples requerimientos de los medicamentos modernos, por ejemplo nivel de actividad (por ejemplo, concentracion en plasma del principio activo), duracion de actividad, espectro de actividad, espectro de uso, toxicidad, combinacion de principios activos, combinacion con coadyuvantes de formulacion y debido a la posible presencia de resistencias no se puede descartar nunca el desarrollo de nuevos medicamentos, y persiste una gran necesidad de nuevos agentes que aporten al menos en aspectos parciales ventajas frente a los agentes conocidos.
Para posibilitar al dueno de animales una administracion lo mas sencilla posible de principios activos endoparasiticidas es ademas deseable proporcionar un agente que se pueda administrar externamente, en el que la administracion externa en el marco de esta solicitud se entiende en general como administracion sobre la piel o el
pelaje de animales.
Como se conoce por la bibliograffa, moleculas con pesos moleculares >1000 u penetran de forma extraordinariamente mala con administration por via topica a traves de la piel. Los peptidos o protemas con pesos moleculares mayores penetran de forma especialmente mala (Cevc y col., Advanced Drug Delivery Reviews 18 5 (1996) 349 a 378; Bauer y col. Pharmazeutische Technologie, 1993, pagina 364, editorial Thieme; Gurny y col.
Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, pagina 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). Sin embargo, la penetration con principios activos endoparasiticidas es requisito indispensable ya que estos deben actuar contra endoparasitos, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal.
Aunque en el estado de la tecnica se propuso de forma aislada administrar por via topica praziquantel o 10 depsipeptidos ticlicos, es conocido por el especialista en la tecnica que estos principios activos son muy poco adecuados para este fin y que por tanto las formulaciones conocidas no son completamente satisfactorias, especialmente por ejemplo en las denominadas lombrices incrementadoras de dosis como el tricocefalo Trichuris vulpis y/o la tenia Taenia canis.
Se encontro ahora un agente endoparasiticida que muestra con uso externo muy buena actividad contra un amplio 15 espectro de endoparasitos y al mismo tiempo presenta una buena estabilidad.
Son objeto de la presente invention:
agentes que contienen como principios activos
- emodepsido asi como
- praziquantel o epsiprantel
20 y como unico disolvente 1,2-isopropilidenglicerol, presentando los agentes como maximo un contenido en agua del 1 % en peso.
Ademas es objeto de la invencion un procedimiento para la preparation de tales agentes, en el que los principios activos se mezclan con el disolvente y dado el caso otros coadyuvantes.
La DCI emodepsido representa el compuesto con el nombre sistematico: ciclo[(R)-lactoil-N-metil-1-leucil-(R)-3-(p- 25 morfolinofenil)lactoil-N-metil-1-leucil-(R)-lactoil-N-metil-1-leucil-(R)-3-(p-morfolinofenil)lactoil-N-metil-1-leucilo. El emodepsido esta descrito en el documento WO 93/19053 y tiene la siguiente formula:
imagen1
El praziquantel y epsiprantel son conocidos como principios activos contra endoparasitos desde hace tiempo (vease, por ejemplo, el documento US 4 661 489 para epsiprantel y el documento US 4 001 411 para praziquantel). Se 30 pueden adquirir productos que contienen praziquantel en el mercado, por ejemplo, con la designation Droncit®. En el marco de esta invencion se prefiere el uso de praziquantel.
De acuerdo con la invencion se pueden usar tanto estereoisomeros puros como tambien mezclas de estereoisomeros. En tanto sea qmmicamente posible se puede plantear tambien el uso de sales farmaceuticamente aceptables. Ademas se pueden usar tambien profarmacos de los principios activos en los agentes, en los que los 35 principios activos propiamente dichos se liberan de estos tras la administracion de los profarmacos.
Los agentes de acuerdo con la invencion son adecuados, con una toxicidad en animales de sangre caliente ventajosa, para combatir endoparasitos patogenos que se presentan en hombres y en la tenencia de animales y cria de animales en animales de production, cria, zoologico, laboratorio, investigation y de compania. A este respecto son efectivos contra todos o alguno de los estadios de desarrollo de los parasitos asi como contra tipos sensibles 40 resistentes y normales. Mediante el combate de los endoparasitos patogenos se evitaran enfermedades, casos de
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muerte y perdidas de rendimiento (por ejemplo en la produccion de pescado, leche, lana, pieles, huevos, miel y similares), de modo que mediante el uso de los principios activos es posible una tenencia de animales mas economica y sencilla. A los endoparasitos patogenos pertenecen cestodos, trematodos, nematodos, acantocefalos.
Con praziquantel o epsiprantel pueden combatirse sobre todo los siguientes endoparasitos:
Del orden de los pseudofilideos, por ejemplo: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
Del orden de los ciclofilideos, por ejemplo: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
De la subclase de los monogeneos, por ejemplo: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.
De la subclase de los digeneos, por ejemplo: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.
Con emodepsido se pueden combatir sobre todos los siguientes endoparasitos:
Del orden de los enoplidos, por ejemplo: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.
Del orden de los rabditios, por ejemplo: Micronema spp., Strongyloides spp.
Del orden de los estrongilidos, por ejemplo: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.
Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.
Del orden de los oxiuridos, por ejemplo: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Del orden de los ascaridos, por ejemplo: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
Del orden de los spiruridos, por ejemplo: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
Del orden de los filariida, por ejemplo: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
Del orden de los gigantorhynchida, por ejemplo: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Con el uso de combinaciones de principios activos adecuadas se pueden cubrir todo el espectro de endoparasitos anteriormente indicado. Se prefiere especialmente el uso de los agentes de acuerdo con la invencion contra: Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis y Echinococcus multilocularis.
A los animales de produccion y de cna pertenecen mairnferos como, por ejemplo, bovinos, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, bufalos arni, burros, conejos, gamos, renos, animales de pieles finas como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches, aves como, por ejemplo, pollos, gansos, pavos, patos, avestruces.
A los animales de laboratorio y de investigacion pertenecen ratones, ratas, cobayas, hamsteres dorados, perros y gatos
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A los animales de comparua pertenecen perros y gatos.
El uso se puede realizar tanto de forma profilactica como tambien terapeuticamente.
Se prefiere muy especialmente el uso en el gato.
Los agentes de acuerdo con la invencion son preferiblemente fluidos, por ejemplo, suspensiones, emulsiones o especialmente soluciones. De acuerdo con la invencion se usa como unico disolvente 1,2-isopropilidenglicerol.
De forma sorprendente se ha mostrado que tales agentes de acuerdo con la invencion que contienen el disolvente 1,2-isopropilidenglicerol - preferentemente en concentraciones de al menos el 60 % en volumen-, presentan en uso externo una actividad especialmente buena contra nematodos y cestodos, sin que se deban usar los denominados potenciadores de penetracion, como se recomiendan normalmente en el estado de la tecnica.
Para minimizar el riesgo de hidrolisis del 1,2-isopropilidenglicerol y para mejorar la estabilidad de las formulaciones claramente es recomendable mantener lo mas bajo posible el contenido en agua de los agentes de acuerdo con la invencion, normalmente el contenido en agua debena no ser superior al 1 % en peso, preferentemente no superior al 0,5 % en peso.
Un producto de hidrolisis del 1,2-isopropilidenglicerol es la acetona, cuya concentracion en medicamentos debena estar tan bajo como fuera posible segun prescripciones internacionales. Ademas la acetona puede influir en la absorcion de principios activos en el cuerpo. El cambio de estas propiedades, por ejemplo, por hidrolisis del 1,2- isopropilidenglicerol durante el almacenamiento no es aceptable en un medicamento.
El contenido en disolvente de los agentes de acuerdo con la invencion es normalmente del 60 al 96 % en peso, preferentemente del 70 al 90 % en peso, con especial preferencia del 80 al 90 % en peso, referido al peso total del agente preparado.
Puede ser ventajoso anadir a los agentes de acuerdo con la invencion otros coadyuvantes usuales en la medicina veterinaria.
Son coadyuvantes preferentes, por ejemplo, estabilizadores de la oxidacion como, por ejemplo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y acido ascorbico. Estos se pueden usar, por ejemplo, en concentraciones del 0,1 % al 1 % en peso, preferentemente del 0,3 al 0,7 % en peso, referido al peso total del agente preparado.
Otros coadyuvantes preferentes son estabilizadores como, por ejemplo, acidos organicos, especialmente acido lactico. Estos se usan normalmente en cantidades del 1 al 5 % en peso, preferentemente del 1 al 3 % en peso, referido al peso total del agente preparado.
Los agentes de acuerdo con la invencion pueden contener dado el caso tambien sinergistas u otros principios activos.
Las preparaciones listas para uso contienen los principios activos normalmente en concentraciones del 0,1 al 25 % en peso, preferentemente del 0,1 al 20 % en peso, en donde para el emodepsido se prefieren concentraciones del 0,5 al 5 % en peso, especialmente del 1 al 3 % en peso y para praziquantel o epsiprantel del 1 al 15 % en peso, especialmente del 5 al 10 % en peso.
Los agentes se preparan mediante mezcla de los componentes en las cantidades correspondientes en equipos adecuados, preferentemente se mezcla hasta que se produzca una solucion clara.
En general se muestra como ventajoso dosificar los agentes de acuerdo con la invencion de modo que por uso se administren de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg del principio activo respectivo por cada kg de peso corporal. Se prefieren con emodepsido de 1 a 20 mg, especialmente de 1 a 10 mg de principio activo por cada kg de peso corporal y con praziquantel o epsiprantel de 5 a 50 mg, especialmente de 5 a 20 mg de principio activo por cada kg de peso corporal.
Ejemplo 1
100 g de solucion se componen de:
7,94 g
praziquantel
1,98 g
emodepsido
87,58 g
1,2-isopropilidenglicerol
2,00 g
acido lactico
0,50 g
butilhidroxianisol
El agente segun el ejemplo 1 se mostro en estudios clmicos como muy efectivo contra infecciones por Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis y Echinococcus multiocularis en gatos.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Agentes que contienen como principios activos
    - emodepsido asf como
    - praziquantel o epsiprantel
    5 y como unico disolvente 1,2-isopropilidenglicerol, presentando los agentes como maximo un contenido en agua del 1 % en peso.
  2. 2. Agente segun la reivindicacion 1, caracterizado porque contiene como principios activos emodepsido y praziquantel.
  3. 3. Agente segun una de las reivindicaciones anteriores con un contenido en disolvente del 60 al 96 % en peso, con 10 respecto al peso total del agente acabado.
  4. 4. Agente segun la reivindicacion 3 con un contenido en disolvente del 70 al 96 % en peso, con respecto al peso total del agente acabado.
  5. 5. Agente segun la reivindicacion 4 con un contenido en disolvente del 80 al 90 % en peso, con respecto al peso total del agente acabado.
    15 6. Procedimiento para la preparacion de los agentes segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
    porque los principios activos se mezclan con el disolvente y dado el caso con otros coadyuvantes.
  6. 7. Uso de emodepsido y praziquantel o epsiprantel para la preparacion de agentes que contienen 1,2- isopropilidenglicerol como unico disolvente, presentan un contenido en agua del 1 % en peso como maximo y son adecuados para el uso externo, para combatir endoparasitos.
    20 8. Agente segun una de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso para combatir endoparasitos.
  7. 9. Agente segun la reivindicacion 8 para su uso para combatir endoparasitos seleccionados de: Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis y Echinococcus multiocularis.
  8. 10. Agente segun la reivindicacion 8 para su uso para combatir endoparasitos en gatos.
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