ES2633691T3 - Composición farmacéutica para tratar o prevenir lesiones por quemaduras - Google Patents

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ES2633691T3 ES10761831.6T ES10761831T ES2633691T3 ES 2633691 T3 ES2633691 T3 ES 2633691T3 ES 10761831 T ES10761831 T ES 10761831T ES 2633691 T3 ES2633691 T3 ES 2633691T3
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Abstract

Los derivados de tetrafluorobencilo representados por la fórmula química 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en la que, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o halógeno; R4 es hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxi que es sustituido con halógeno, alcanoiloxi o nitro; R5 es ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico con alquilo C1-C4, carboxiamida, ácido sulfónico, halógeno o nitro, para uso en un método para tratar o prevenir lesión de la piel por quemaduras.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para tratar o prevenir lesiones por quemaduras.
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica y el metodo de uso para tratar o prevenir lesion de la piel por quemaduras en pacientes o individuos que lo requieran.
Antecedentes
Las quemaduras son producidas principalmente por accidentes y pueden clasificarse en quemaduras termicas, quemaduras producidas por corrientes, quemaduras qmmicas y quemaduras por radiacion segun las causas.
La importancia de las quemaduras puede clasificarse en quemaduras de primer grado, segundo grado, tercer grado y cuarto grado segun el area quemada, la profundidad de las quemaduras, la temperatura y el tiempo de contacto con el objeto que ocasiona las quemaduras y el estado de la piel. En quemaduras de segundo grado o mayor, pueden quedar cicatrices y se requieren cuidados hospitalarios.
Las quemaduras de primer grado enrojecen la piel y van acompanadas de dolor con picor. Tambien, la capa mas externa de la capa cutanea, la epidermis se dana y con frecuencia se hincha, lo que va acompanado de dolor y eritema.
Los smtomas desaparecen en unos dfas, pero puede quedar una ligera descamacion y pigmentacion en su lugar. Despues de la recuperacion, no se quitan las cicatrices. El caso de la quemadura por el sol es el ejemplo mas comun de quemaduras de primer grado.
Las quemaduras de segundo grado afectan tanto a la epidermis como a la dermis y pueden ocasionar enrojecimiento, dolor, hinchazon y ampollas en las 24 horas despues del accidente. Tambien, esta quemadura afecta tambien a la glandula sudonpara y a los poros. Subjetivamente, pueden quedar una intensa sensacion de quemadura o dolor. Si revientan las ampollas, se expone un area erosionada de la piel y sale gran parte del jugo lfquido. En el caso de que el area quemada sea mas de aproximadamente 15% de la superficie corporal, se requiere atencion especial. La herida sana en unas semanas, pero en muchos casos puede quedar pigmentacion o despigmentacion en su lugar. Si tienen lugar infecciones secundarias, los smtomas locales llegan a ser mas importantes y duran mas tiempo.
Las quemaduras de tercer grado afectan a la epidermis, la dermis y la hipodermis, ennegreciendo la piel o poniendola blanca translucida y formando coagulos de sangre debajo de la superficie de la piel. Estas areas quemadas pueden estar entumecidas, pero los pacientes pueden tener la sensacion de un dolor severo y la necrosis de los tejidos cutaneos y las estructuras cutaneas requiera mucho tiempo para el tratamiento, quedando cicatrices mas tarde. En 2 semanas despues del accidente, cae la postilla y aparecen partes ulcerosas. Hay abundantes fluidos de secrecion y el sangrado es facil, pero la formacion gradual de nuevo tejido por regeneracion de la epidermis sana el area quemada, quedando cicatrices. Si la necrosis de la piel es profunda o tiene lugar infeccion secundaria, el procedimiento de curacion se retrasa y las superficies de las cicatrices llegar a ser irregulares, conduciendo con frecuencia a generacion queloide y restos de transformacion o trastornos de movimiento. Si el area quemada es aproximadamente 10% de la superficie corporal, se requiere atencion especial.
Las quemaduras de cuarto grado son casos en que se carboniza el tejido quemado y cambia a negro y la capa de grasa situada bajo la capa de piel, ligamentos, fascia, musculo o hueso, tambien experimenta quemaduras. Las quemaduras de cuarto grado tienen lugar por lesiones electricas por alto voltaje y, a veces, en el caso de infeccion fungica durante quemaduras de segundo y tercer grado, profundas. Si el alcance de las quemaduras es mas del 20% de la superficie corporal, el cuerpo puede producir reacciones ffsicas, puede tener lugar hipotension debido a excesiva perdida de fluido corporal, choque y fallo renal agudo y mas adelante puede tener lugar posterior infeccion de la herida, neumoma, sepsis o multiples smdromes de disfuncion de organos.
Para el tratamiento de las quemaduras, es importante curar las heridas por quemadura tempranas tan pronto como sea posible o reducir el area quemada. En los vendajes iniciales de heridas por quemaduras, se hace enfasis en el tratamiento inicial para evitar la transicion a quemaduras profundas por control de la infeccion e inflamacion, mantenimiento de entorno humedo y tratamiento de factores de crecimiento o citocinas que ayuden a la regeneracion de la piel, uso local de heparina, etc.
Se han descrito antagonistas de NMDA en la tecnica para evitar la extension de dano en tejido neuronal que se haya quemado de manera selectiva por tratamiento con laser quirurgico, como se describe en la Patente de EE. UU. N° 5.013.540. Los antagonistas de NMDA tambien se han descrito para evitar hiperplasia primaria, asf como alodinia primaria y secundaria (vease la patente europea EP 1 674 087). En la patente internacional WO 2004/000786, se describe esta clase de compuestos para prevenir y tratar enfermedades neurodegenerativas agudas y cronicas. Tambien, la patente internacional WO 2005/013885 describe el uso de esta clase de compuestos para acelerar la curacion de las heridas.
Si se desarrollan compuestos terapeuticos utiles para tratar o prevenir la lesion por quemaduras, sena enormemente util tratar a los pacientes con quemaduras, mejorar el estado y reducir las cicatrices considerando la importancia de la lesion por quemadura.
Descripcion
5 Problema tecnico
De acuerdo con esto, el objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica y un metodo medico usando la composicion util para tratar o prevenir lesion de la piel por quemaduras.
Solucion tecnica
Para resolver el problema tecnico, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para tratar o 10 prevenir lesion de la piel por quemaduras, que comprende derivados de tetrafluorobencilo representados por la formula qmmica 1 a continuacion o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables como agentes eficaces:
[Formula qmmica 1]
imagen1
15 Ri, R2 y R3 son independientemente hidrogeno o halogeno;
R4 es hidroxi, alquilo, alcoxi, halogeno, alcoxi que es sustituido con halogeno, alcanoiloxi o nitro;
R5 es acido carboxflico, ester de acido carboxflico con alquilo, carboxiamida, acido sulfonico, halogeno o nitro.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica o un metodo medico para tratar o prevenir lesion 20 de la piel por quemaduras, que comprende derivados de tetrafluorobencilo representados por la formula qmmica 1 o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables.
Preferiblemente, en la formula qmmica 1, alquilo es alquilo C1-C5 y mas preferiblemente alquilo C1-C3. Mas espedficamente, alquilo preferible incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y ferc-butilo. Alcoxi, preferiblemente, es alcoxi C1-C5 y mas preferiblemente alcoxi C1-C3. Mas espedficamente, alcoxi 25 preferible incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi y propanoxi. Halogeno incluye, pero no se limita a, fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro. Preferiblemente, alcanoflo es alcanoflo C2-C10 y mas preferiblemente alcanoflo C2-C5. Mas espedficamente, alcanoflo preferible incluye, pero no se limita a, etanoflo, propanoMo y ciclohexanocarbonilo. Preferiblemente, alcanoiloxi es alcanoiloxi C1-C4.
Ejemplos preferibles del derivado de tetrafluorobencilo representado por la formula qmmica 1 anterior incluyen, pero 30 no se limitan a, los siguientes:
Acido 2-hidroxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)-benzoico (de ahora en adelante, referido como '2-Hidroxi-TTBA'),
Acido 2-nitro-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometilbencilamino)benzoico,
Acido 2-cloro-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometilbencilamino)benzoico,
35 Acido 2-bromo-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometilbencilamino)benzoico,
Acido 2-hidroxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilbencilamino)benzoico,
Acido 2-metil-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometilbencilamino)benzoico,
Acido 2-metoxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometilbencilamino)benzoico,
Acido 5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometilbencilamino)-2-trifluorometoxibenzoico.
40 En la presente invencion, quemaduras de la piel normalmente se refiere al fenomeno de que se destruyen celulas cutaneas por calor o conduce a necrosis. Ejemplos de quemaduras de la piel incluyen quemaduras por llama producidas por el fuego, quemaduras de la piel por escaldadura producidas por lfquido caliente (agua, aceite, etc.),
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quemaduras de la piel por contacto producidas por contacto con objetos calientes (tales como planchas electricas, ollas arroceras, etc.), quemaduras qmmicas producidas por acidos fuertes, alcalis fuertes, quemaduras solares producidas por luz ultravioleta fuerte, quemaduras de la piel por radiacion producidas por exposicion a radiacion y rayos X, pero no se limitan a las mismas. Tambien, la invencion de quemaduras puede ser quemaduras de la piel de primer grado, segundo grado, tercer grado y cuarto grado.
El derivado de tetrafluorobencilo representado por la formula qmmica 1 anterior o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables puede usarse para tratar o prevenir lesion de la piel por quemaduras, pero no se limitan a un tipo o grado (gravedad) espedfico de las quemaduras.
El derivado de tetrafluorobencilo o sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden prepararse por, pero no se limitan a, los esquemas de reaccion desprendidos de la patente de EE. UU. 6.927.303.
Algunos compuestos segun la presente invencion pueden administrarse en la forma de sales farmaceuticamente aceptables. El termino "sales farmaceuticamente aceptables" de la presente invencion significa sales producidas por base no toxica o poco toxica. En el caso de que el compuesto de la presente invencion sea acido, las sales de adicion de base del compuesto de la presente invencion pueden prepararse haciendo reaccionar la base libre del compuesto con cantidad suficiente de la base deseable y disolvente inerte adecuado. Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, litio, sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio o sal preparada por amino organico. En el caso de que el compuesto de la presente invencion sea alcalino, las sales de adicion de acido del compuesto del compuesto pueden prepararse haciendo reaccionar la base libre del compuesto con cantidad suficiente del acido deseable y disolvente inerte adecuado. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acido propionico, acido isobutflico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido benzoico, acido succmico, acido suberico, acido fumarico, acido mandelico, acido ftalico, acido bencenosulfonico, acido p-tolilsulfonico, acido cftrico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido clorhudrico, acido bromico, acido mtrico, acido carbonico, acido monohidrogenocarbonico, acido fosforico, acido monohidrogenofosforico, acido dihidrogenofosforico, acido sulfurico, acido monohidrogenosulfurico, yoduro de hidrogeno y acido fosforoso. Ademas, las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, una sal de aminoacido como arginato y un analogo de acido organico como glucuronico o galactunorico.
Algunos de los compuestos de la presente invencion pueden estar en forma hidratada y pueden existir como forma solvatada o no solvatada. Una parte de los compuestos segun la presente invencion que existe como una forma cristalina o forma amorfa y cualquier forma ffsica se incluye en el alcance de la presente invencion. Ademas, algunos compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas atomos de carbono asimetricos o dobles enlaces y existen por lo tanto en dos o mas formas estereoisomeras como racemato, enantiomero, diastereomero, isomero geometrico, etc. La presente invencion incluye estos estereoisomeros individuales de los compuestos de la presente invencion.
La presente invencion tambien describe una composicion farmaceutica que comprende el compuesto anterior o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables y excipientes o aditivos farmaceuticamente aceptables. El derivado de tetrafluorobencilo representado por la formula qmmica 1 anterior o sus sales/solvatos farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden administrarse solos o con cualquier portador, diluyente, etc., conveniente y dicha formulacion para administracion puede ser una unidad de una sola dosis o unidad de dosis multiples.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede formularse en una forma solida o lfquida. La formulacion solida incluye, pero no se limita a, un polvo, un granulo, un comprimido, una capsula, un supositorio, etc. Tambien, la formulacion solida puede incluir, ademas, pero no se limita a, un diluyente, un agente saborizante, un aglutinante, un conservante, un agente disgregante, un lubricante, una carga, etc. La formulacion lfquida incluye, pero no se limita a, una disolucion tal como disolucion acuosa y disolucion de propilenglicol, una suspension, una emulsion, etc. y se puede preparar por adicion de aditivos adecuados tales como un agente de coloracion, un agente saborizante, un estabilizante, un espesante, etc.
Por ejemplo, se puede preparar un polvo por mezclamiento simplemente del derivado de tetrafluorobencilo de la presente invencion y excipientes farmaceuticamente aceptables como lactosa, almidon, celulosa microcristalina, etc. Puede prepararse un granulo como sigue: mezclando derivados de tetrafluorobencilo o sus sales farmaceuticamente aceptables, un diluyente farmaceuticamente aceptable y un aglutinante farmaceuticamente aceptable tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, etc., y efectuando granulacion en humedo con disolvente adecuado como agua, etanol, isopropanol, etc., o realizando compresion directa con polvo de compresion. Ademas, se puede preparar un comprimido por mezclamiento del granulo con un lubricante farmaceuticamente aceptable tal como estearato de magnesio y comprimiendo para formar comprimidos la mezcla usando una maquina para fabricar comprimidos.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede administrarse en formas de, pero no limitandose a, formulacion oral, formulacion inyectable (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, infusion, subcutanea, implante), inhalable, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, transdermica, topica, etc., dependiendo de
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los trastornos que se tengan que tratar y el estado del paciente. La composicion de la presente invencion puede formularse en una dosis unitaria adecuada que comprende un portador, aditivo y/o vehfculo, farmaceuticamente aceptable y no toxico, todos los cuales se usan en general en la tecnica, dependiendo de las vfas que se tengan que administrar. Un tipo de medicamento de liberacion lenta de formulacion capaz de liberar farmaco de manera continua durante el tiempo deseable tambien se incluye en el alcance de la presente invencion.
La presente invencion tambien describe un metodo para usar el derivado de tetrafluorobencilo o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables para tratar y/o prevenir lesion de la piel por quemaduras; incluyendo la administracion a objetos que requieren el tratamiento o la prevencion de lesion de la piel por quemaduras con cantidad terapeuticamente eficaz.
Para tratar lesion de la piel por quemaduras, puede administrarse el compuesto o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de la presente invencion diariamente a una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1.000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 2,5 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. Sin embargo, la dosis puede variarse segun las condiciones del paciente (edad, sexo, peso corporal, etc.), l gravedad de los pacientes con necesidad de la misma, los compuestos eficaces usados, etc. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse una vez al dfa o varias veces al dfa en dosis divididas, si es necesario.
Efectos ventajosos
La presente invencion se refiere a un metodo y una composicion farmaceutica para tratar lesion de la piel por quemaduras, el compuesto representado por la formula qmmica como principio activo o sus sales farmaceuticamente aceptables.
Descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto protector de 2-hidroxi-TTBA frente a una lesion por quemadura termica usando un resultado de analisis qmmico sangumeo, es decir, una reduccion de lactato deshidrogenasa en suero.
La Figura 2 es la fotograffa que muestra un resultado de observacion morfologica de la piel a los 7 dfas despues una lesion por quemadura termica. Esta figura muestra los efectos terapeuticos de 2-hidroxi-TTBA para la lesion por quemadura.
La Figura 3 es la fotograffa que muestra estados comparativos de epitelios coloreados con hematoxilina- eosina segun cada grupo experimental.
La Figura 4 es la fotograffa que muestra el estado de piel de espesor completo en la zona de estasis (zona de lesion del tejido) a los 7 dfas despues de una lesion por quemadura termica coloreada con hematoxilina- eosina con microscopio x10.
La Figura 5 es la fotograffa que muestra el estado de celulas vivas de tejidos cutaneos de espesor completo en la zona de estasis (zona de lesion del tejido) coloreada con violeta de cresilo con microscopio x10.
La Figura 6 es la fotograffa que muestra el estado del colageno y fibras musculares de tejidos cutaneos de espesor completo en la zona de estasis (zona de lesion del tejido) por coloracion con tricromo de Masson.
Modo para invencion
De ahora en adelante, la presente invencion se describe con considerables detalles para ayudar a los expertos en la materia a entender la presente invencion. Sin embargo, pueden transformarse varios ejemplos segun la presente invencion en otras formas y no debena interpretarse el alcance de la invencion como limitado a los siguientes ejemplos. Se proporcionan ejemplos de la presente invencion para explicar mas completamente al experto artesano en este campo.
<Ejemplo 1> El efecto terapeutico contra lesion por quemadura de contacto.
Para confirmar el efecto terapeutico de 2-hidroxi-TTBA frente a lesion por quemadura, se induce lesion por quemadura de contacto durante 30 segundos en el lomo de ratas (en los dos lados de la piel) usando un peine de laton precalentado durante 3 minutos en agua hirviendo (que se mantiene a 100 °C). Despues de 5 minutos, se administraron 10 mg/5 ml/kg de 2-hidroxi-TTBA por via intravenosa durante 5 minutos. Desde entonces, se mantuvo una administracion dos veces al dfa (a un intervalo de 10-12 horas) durante 7 dfas en las mismas condiciones. Se administro la misma cantidad de disolucion salina sin el compuesto al grupo tratado con vehfculo de la misma manera. Los grupos de experimentos de quemaduras fueron los mismos que se muestran en la tabla 1.
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[Tabla 1]
Grupos
Grupo normal Quemadura (grupo de control) Grupo tratado con vehfculo Grupo tratado con 2- hidroxi-TTBA
Numero total de animales experimentales
6 9 8 7
Numero de animales muertos
N/A 2 0 0
N/A: no aplicable
Cuando se analizan los resultados, numero de animales del grupo normal para comparacion, numero de animales en cada grupo y el numero de animales que muere en los 7 dfas despues de lesion por quemadura se mostraron en la tabla 1 anterior. Dos ratas en el grupo de control de quemaduras murieron a los 5 y 7 dfas, respectivamente, despues de lesion por quemadura, pero sobrevivieron todas de otro grupo experimental.
La medicion de lactato deshidrogenasa en suero a traves de quimica sanguinea.
La lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima distribuida a casi todos los tejidos y que cataliza reacciones reversibles entre acido piruvico y acido lactico.
Se sabe que el nivel en suero de LDH es elevado cuando se destruyen los tejidos y las celulas. Asf, la cantidad de LDH se midio en muestras de suero de cada grupo excepto muestras hemolizadas que podfan interferir con los resultados del ensayo. El resultado se muestra en la figura 1.
Como se muestra en la figura 1, el valor de LDH del grupo de control de quemaduras aumento aproximadamente 2 veces comparado con el grupo normal y el valor de LDH de grupo tratado con 2-hidroxi-TTBA se redujo significativamente comparado con grupo de control de quemaduras.
Observacion del aspecto de la piel sobre el lomo despues de lesion por quemadura.
La Figura 2 son fotograffas que observan la piel en el lomo 7 dfas despues de lesion por quemadura. Se indujeron quemaduras de espesor completo en los dos lados del lomo de ratas experimentales usando un peine de laton precalentado con 4 formas rectangulares de tamano 10 x 20 mm. A las 2 horas despues de induccion, aparecieron 4 zonas de coagulacion de color palido u oscurecidas (o zonas de necrosis de tejido) y 3 zonas de estasis (o zonas de lesion del tejido) en los dos lados del lomo. La zona de coagulacion (o zona de necrosis de tejido) es una region celular que se dana de manera irreversible y la recuperacion es imposible con el tiempo y la zona de estasis (o zona de lesion del tejido) es una region en que continua la necrosis celular sin un tratamiento espedfico en 24 ~ 48 horas, que conduce a muerte celular por isquemia ocasionada por deposicion continua de fibrina, vasoconstriccion, trombosis, etc.
Por lo tanto, para evaluar la eficacia en este experimento, entre la zona de estasis, se analizaron las restantes 4 regiones (un area rectangular indicaba las lmeas discontinuas) excepto las regiones hacia la cabeza proximas a un chaleco de medicacion entre 6 areas aparecidas en una sola rata.
Como se muestra en la figura 2, puede observarse la formacion de costra en la zona de estasis, cambio a la herida, separacion de heridas o eliminacion de piel en el grupo de control de quemaduras sin realizar ninguna accion.
La formacion de costra tal como postilla ocurrio rara vez en el grupo tratado con vetuculo y 2-hidroxi-TTBA. Especialmente, se recupero la piel del grupo tratado con 2-hidroxi-TTBA a tal buen estado de la piel que pudo observarse crecimiento del cabello a simple vista.
Aspecto histologico de formacion de costra y formacion de epidermis de la herida despues de lesion por quemadura.
La Figura 3 es el resultado que compara el estado de la capa epitelial con coloracion con hematoxilina-eosina de tejidos segun los grupos. Como se muestra en la figura 3, se observaron diferentes controles normales que capas epiteliales normales (parte indicada por la flecha) asf como folfculos sanos, no se observaron celulas epiteliales normales excepto las celulas inflamatorias debido a formacion de costra en el grupo de control de quemaduras. Se identifico que se estaba desarrollando la formacion de epidermis en la herida en los grupos tratados con vehfculo y tratados con 2-hidroxi-TTBA. Tambien se pudieron observar algunos casos de que tema lugar hiperplasia de epidermis mas gruesa que las capas epiteliales normales.
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La formacion de costra y la frecuencia de formacion de epidermis de la herida se midieron analizando 28 areas de tejido totales por grupo (4 zonas de estasis por rata, 7 ratas por grupo). Como resultado, el cambio en la herida de la frecuencia de aproximadamente 93% acaecido en el grupo de control de quemaduras disminuyo a aproximadamente 18% y 4%, respectivamente, en los grupos tratados con vetuculo y tratados con 2-hidroxi-TTBA. Tambien, aumento la velocidad de formacion de epidermis de la herida por aproximadamente 32% y 72%, respectivamente, en comparacion con el grupo de control de quemaduras. El resultado se mostro en la tabla 2 a continuacion (aspecto histologico: Formacion de costra y frecuencia de formacion de epidermis de la herida).
[Tabla 2]
Grupos
Grupo de control de quemaduras Grupo tratado con vehfculo grupo tratado con 2- hidroxi-TTBA
Formacion de costra (%)
92,857 17,857 3,571
Formacion de epidermis de la herida (%)
10,714 32,143 71,429
Histologia de piel de espesor completo por coloracion con hematoxilina-eosina.
La Figura 4 era la fotograffa que observo el estado de tejidos de piel de espesor completo por coloracion con hematoxilina-eosina via microscopio x10.
Mostro que el epitelio, la dermis, el tejido subcutaneo y las capas de musculo han sido danados por el espesor completo en el grupo de control de quemaduras. Se observo que se formaba costra, se infiltraron debajo las celulas inflamatorias y hay un gran numero de celulas inflamatorias entre el tejido subcutaneo y las capas de musculo. En el grupo tratado con vetuculo, no se formo costra tal como postilla, pero se observaron cantidades considerables de celulas inflamatorias por todos los tejidos cutaneos y tejidos subcutaneos, mostrando aun infiltracion de las muchas celulas inflamatorias debajo del epitelio regenerado. En el grupo tratado con 2-hidroxi-TTBA, la infiltracion de celulas inflamatorias estuvo considerablemente inhibida excepto en las areas de celulas musculares y tejidos subcutaneos y no solo aparecio una formacion de epidermis de la herida sino tambien efectos protectores incluso en los folfculos capilares, glandulas sebaceas y capas de musculo.
Histologia de espesor completo de la piel por coloracion con violeta de cresilo.
La Figura 5 es la fotograffa que observa las celulas vivas en la zona de estasis por coloracion con violeta de cresilo via microscopio x10. En el grupo de control de quemaduras y el grupo tratado con vehfculo, rara vez se observaron folfculos y grandes cantidades de celulas inflamatorias por toda la piel de espesor completo. Por otra parte, se observaron folfculos vivos y epitelios y se observaron relativamente pocas celulas inflamatorias en el grupo tratado con 2-hidroxi-TTBA.
Histologia de piel de espesor completo por coloracion con tricromo de Masson.
La Figura 6 es la fotograffa que observa el colageno de tejidos cutaneos y fibras musculares en la zona de estasis por coloracion con tricromo de Masson. En el grupo normal, se distribuyo de manera uniforme colageno coloreado de azul por toda la dermis y se colorearon fibras musculares de rojo. En el grupo de control de quemaduras, se deposito colageno de manera irregular debajo de la costra, el nivel de coloracion fue relativamente debil para el grupo normal. Casi se danaron las fibras musculares y no se colorearon. En el grupo tratado con vehfculo, la cantidad de colageno fue la mas abundante observada en relacion con los otros grupos, incluso a un nivel muy alto comparado con el control normal. Ademas, no se colorearon las fibras musculares con dano y se acompanaron de cantidad significativa de sangrado e infiltracion de celulas inflamatorias. Sin embargo, en el grupo tratado con 2- hidroxi-TTBA, similar al grupo normal, se dispusieron epitelio, dermis, grasa subcutanea y capas de musculo, mostrando collages uniformemente distribuidos alrededor de los folfculos capilares vivos y fibras musculares coloreadas de rojo.

Claims (3)

  1. 5
    10
    15
    20
    REIVINDICACIONES
    1. Los derivados de tetrafluorobencilo representados por la formula qmmica 1 o sus sales farmaceuticamente aceptables:
    [Formula qmmica 1]
    imagen1
    R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno o halogeno;
    R4 es hidroxi, alquilo, alcoxi, halogeno, alcoxi que es sustituido con halogeno, alcanoiloxi o nitro;
    R5 es acido carbox^lico, ester de acido carbox^lico con alquilo C1-C4, carboxiamida, acido sulfonico, halogeno o nitro,
    para uso en un metodo para tratar o prevenir lesion de la piel por quemaduras.
  2. 2. Los derivados de tetrafluorobencilo para uso en un metodo segun la reivindicacion 1, en el que el derivado de tetrafluorobencilo es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en:
    acido 2-hidroxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)benzoico,
    acido 2-nitro-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)benzoico,
    acido 2-cloro-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)benzoico,
    acido 2-bromo-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)benzoico,
    acido 2-hidroxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metil-bencilamino)benzoico,
    acido 2-metil-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)benzoico,
    acido 2-metoxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)benzoico,
    acido 5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)-2-trifluorometoxibenzoico.
  3. 3. Los derivados de tetrafluorobencilo para uso en un metodo segun la reivindicacion 2, en el que el derivado de tetrafluorobencilo es acido 2-hidroxi-5-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-bencilamino)benzoico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104042598B (zh) * 2013-03-15 2018-01-16 江苏先声药业有限公司 一种药物组合物及其在制备治疗烫伤药物中的应用
CN104055758B (zh) * 2013-03-18 2018-05-08 江苏先声药业有限公司 一种药物组合物及其在制备治疗烫伤药物中的用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5013540A (en) * 1989-11-30 1991-05-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Using NMDA receptor antagonists to reduce damage due to laser treatment
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
EP1674087A1 (en) * 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
GB0108606D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2568491T3 (es) * 2002-06-19 2016-04-29 Gnt Pharma Co., Ltd. Derivados de tetrafluorobencilo y composición farmacéutica para prevenir y tratar enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas en el sistema nervioso central que contiene dichos derivados
WO2004014903A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-19 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
EP1402888A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG The use of substituted carbocyclic compounds as rotamases inhibitors
KR100522188B1 (ko) * 2003-01-20 2005-10-18 주식회사 뉴로테크 뉴로트로핀에 의해 유도되는 세포괴사 억제 방법
CN102120031B (zh) * 2003-08-07 2012-12-05 希尔洛有限公司 用于加速伤口愈合的药物组合物和方法
WO2005115385A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
WO2006126825A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Choongwae Pharma Corporation Composition comprising tetrafluorobenzyl derivatives or salts of thereof for injection

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