ES2632913T3 - Tratamiento con ARNpi de trastornos oculares caracterizados por una presión intraocular elevada - Google Patents

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Abstract

Uso de ARNpi en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección ocular caracterizada por un aumento de la presión intraocular (PIO), en donde dicho medicamento se formula para la administración tópica sobre la superficie de la córnea y regula a la baja la expresión de un gen diana en el ojo, seleccionado del grupo que consiste en anhidrasas carbónicas II, IV y XII; receptores adrenérgicos: beta1 y 2 y alfa 1A, 1B y 1D; acetilcolinesterasa; ciclooxigenasas 1 y 2; ATPasas: alfa1, alfa2, alfa3, beta1, beta2; molécula de adhesión leucocitaria al endotelio I (ELAM-1); angiotensina II, Enzimas de Conversión de Angiotensina II (ACE I y ACE II), Receptores de Angiotensina II (ATR1 y ATR2) y Renina; Cochlin.

Description

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aceptable es liposoma o un potenciador transdérmico.
Una formulación farmacéutica según la divulgación se presenta en una forma adecuada para su administración, p.ej., administración sistémica o local, a una célula o sujeto, incluyendo por ejemplo un ser humano. Las formas adecuadas dependerán en parte del uso o de la ruta de entrada, como por ejemplo oral, transdérmica o inyección. Otros factores son conocidos en la técnica e incluyen consideraciones como la toxicidad y las formas que evitan que la composición o composición ejerza su efecto.
La presente divulgación incluye también composiciones preparadas para su almacenamiento o administración que incluyen una cantidad farmacéuticamente eficaz de los compuestos deseados en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o diluyentes aceptables para su uso terapéutico son muy conocidos en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes y agentes aromatizantes. Entre ellos se incluyen benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. Además, se pueden utilizar antioxidantes y agentes de suspensión.
La dosis farmacéuticamente eficaz es la requerida para evitar, inhibir la aparición o tratar (aliviar un síntoma en algún grado, preferentemente todos los síntomas) de una patología. La dosis farmacéuticamente eficaz depende del tipo de enfermedad, la composición utilizada, la ruta de administración, el tipo de mamífero que se está tratando, las características físicas del mamífero concreto que se está considerando, la medicación concurrente y otros factores que podrán reconocer las personas especializadas en la técnica médica.
Generalmente, se administra una cantidad comprendida entre 0,1 mg/kg y 100 mg/kg de peso corporal al día de principio activo.
Las formulaciones de la divulgación se pueden administrar en formulaciones de dosis unitaria que contienen excipientes, adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Las formulaciones pueden presentarse en una forma adecuada para uso oral, como por ejemplo comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulados dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a un uso oral se pueden preparar con arreglo a un método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes conservantes para proporcionar preparaciones elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos.
Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulado y disgregantes, como por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, como por ejemplo almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o pueden estar revestidas a través de técnicas conocidas. En algunos casos, dichos revestimientos se pueden preparar a través de técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida a lo largo de un período de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardación como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, como por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que se mezcla el principio activo con agua o un medio oleoso, como por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los principios activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de las suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, como por ejemplo carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, alginato sódico, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes de humectación o de dispersión pueden ser fosfatidas de origen natural, como por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, como por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como por ejemplo monooleato de polietilen sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, como por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo los principios activos en aceite vegetal, como por ejemplo aceite araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, como por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes y los agentes aromatizantes para proporcionar
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Estudios con animales
El conejo de Nueva Zelanda es el criterio de referencia en las plataformas experimentales diseñadas para estudiar PIO. Es fácil de manejar y tiene los ojos grandes, de tamaño similar al del órgano humano. Por otra parte, el equipo actual para medir PIO no es adecuado para su uso en animales con los ojos pequeños, como puedan ser ratones o ratas. Por último, los conejos tienen una PIO (en torno a 23 mm Hg) que se puede reducir a un 40 % de su valor utilizando medicación hipotensora comercial local. Por tanto, aunque es posible generar modelos de glaucoma de conejo (por ejemplo, bloqueo quirúrgico de venas epiescleróticas u oclusión artificial de la red trabecular), se utilizaron conejos normotensos, ya que, en manos de los autores de la invención, la disminución farmacológica de la PIO se puede medir fácilmente y de forma reproducible.
Protocolo experimental
Se utilizaron conejos blancos de Nueva Zelanda normotensos (machos, 2-3 kg). Se mantuvo a los animales en jaulas individuales con libre acceso a la comida y al agua. Se los sometió a ciclos de luz/oscuridad de 12 horas de forma artificial, para evitar oscilaciones circadianas no controladas de la PIO. La manipulación y el tratamiento de los animales se llevaron a cabo de conformidad con la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas (86/609/EEC) y la declaración de la asociación de Investigación en Visión y Oftalmología sobre el Uso de Animales en la Investigación en Oftalmología y Visión.
Normalmente, los fármacos se administraron por instilación de un pequeño volumen (normalmente 40 µl) en la superficie de la córnea. Se trataron los ojos contralaterales con el vehículo solamente y se pudieron utilizar en cada experimento como controles a no ser que se produjera un fenómeno de simpatía con el otro ojo. Se deben evitar múltiples experimentos en el mismo animal.
Las mediciones de la PIO se realizaron utilizando un tonómetro de contacto (TONOPEN XL, Mentor, Norwell, Massachusetts). El tonómetro TonoPen es muy conveniente por su fiabilidad y su tamaño reducido. Se realizaron las mediciones con este instrumento de forma delicada aplicando el sensor del tonómetro a la superficie de la córnea. Se ha demostrado que este dispositivo es el tonómetro idóneo para medir las presiones intraoculares dentro del intervalo de 3 a 30 mm Hg en conejos (Abrams et al., 1996). Todas las medidas entran dentro de este intervalo: el valor basal medio de la presión intraocular fue 17,0 ± 0,39 mm Hg (n = 100). Dado que PIO cambia de la noche al día, se realizaron todos los experimentos al mismo tiempo para dar cabida a que PIO fuera más estable y permitir una comparación objetiva con el tratamiento con vehículo. Para evitar sufrimiento a los animales, se anestesió por vía tópica a los conejos (oxibuprocaína/tetracaína, 0,4 % / 1 %, en una solución salina (1/4 v: v). Se aplicó la solución (10 µl) en la córnea antes de realizar cada medición de la presión intraocular. Se aplicó ARNpi o solución salina por vía tópica en la córnea en volúmenes de 40 µl.
El protocolo patrón para la aplicación de ARNpi en conejos fue el siguiente. Se aplicaron en un ojo dosis de ARNpi en solución salina (0,9 % w/v) hasta un volumen final de 40ul, cada día durante cuatro días consecutivos. Se tomó el ojo contrario como control y se instilaron en él 40 µl de solución salina estéril (0,9 % w/v) en los mismos puntos temporales. Se midió la PIO antes de cada aplicación y al cabo de 2 h, 4 h y 6 h desde el momento de la instilación durante 10 días. Se observaron las respuestas máximas entre el segundo y el tercer día. Para comparar el efecto de ARNpi con otros compuestos hipotensores, se sometieron a ensayo Xalatan (Iatanoprost 0,005 %) y Trustop (Dorzolamide 2 %) y se midió la PIO en las mismas condiciones.
Resultados
Ejemplo 1 Ensayos in vitro
Para determinar la inhibición de diferentes dianas relacionadas con el glaucoma y utilizando tecnología ARNi, la primera etapa consistió en realizar experimentos en cultivos celulares. Para cada diana, se designaron varios ARNpi utilizando un software específico de acuerdo con las reglas antes descritas. Se seleccionaron las que presentaban las mejores características para someterlas ensayo. Se aplicaron los ARNpi a cultivos de células, tales como NPE, OMDC y HEK293. Se analizó el efecto de ARNpi sobre el gen diana por PCR en tiempo real y PCR semi-cuantitativa de acuerdo con los protocolos normales. Se normalizaron los niveles de transcripción de la diana génica utilizando actina como gen constitutivo. En la tabla 1, a continuación, se muestran los resultados representativos de los experimentos de PCR en tiempo real para algunos de los genes diana descritos anteriormente. Los valores representan la media del porcentaje de interferencia de ARNpi sobre cada expresión génica una vez normalizado con las células de control y sus desviaciones típicas. En comparación con las células de control, el nivel de las diferentes transcripciones tanto en el punto temporal de 24 h como en el de 48 h se redujo significativamente tras el tratamiento con ARNpi. En la Tabla se incluyen algunos de los diferentes ARNpi que se sometieron a ensayo y sus diferentes eficacias en la interferencia del gen diana. Los ARNpi utilizados en la Tabla se corresponden con las dianas ARNpi humanas enumeradas en la figura 2 del siguiente modo.
AC2: ARNpi1: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 73 humana ARNpi2: secuencia de conejo idéntica a la SEQ. ID. 54 humana
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máximo de la reducción del PIO tras el tratamiento con ARNpi una vez normalizado y sus desviaciones típicas. La disminución de la PIO fue estadísticamente significativa para todas las dianas tratadas. Estos resultados indican que las ARNpi y los fármacos comerciales actúan de manera similar, reduciendo los niveles de PIO en torno a un 20 %, si bien lo ARNpi presentan un efecto más sostenido. No se observó ningún efecto secundario en los animales a lo largo de los protocolos experimentales. El ARNpi utilizado en estos experimentos correspondió a las dianas humanas dadas en la Figura 2 del siguiente modo:
AC2: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 73 humana AC4: secuencia de conejo idéntica a la SEQ. ID. 5 humana AC12: secuencia de conejo idéntica a la SEQ. ID. 522 humana ADRB1: secuencia de conejo idéntica a la SEQ. ID. 105 humana ADRB2: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 139 humana ADRA1A: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 546 humana ADRA1B: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 619 humana ACHE: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 189 humana PTGS1: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 322 humana PTGS2: secuencia de conejo idéntica a la SEQ. ID. 426 humana SELE: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 262 humana ACE1: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 866 humana AGTR1: secuencia de conejo homóloga a la SEQ. ID. 705 humana AGTR2: secuencia de conejo idéntica a la SEQ. ID. 774 humana ATP1A1: secuencia de conejo idéntica a la SEQ. ID. 1399 humana ATP1B2: secuencia de conejo idéntica a la SEQ. ID. 1820 humana
Tabla II: Efecto de ARNpi en la reducción de la PIO en conejos de Nueva Zelanda normotensos. Los valores representan la media del porcentaje de reducción PIO sobre el control (ojo contralateral solamente con vehículo) y su desviación típica (SEM).
Diana
Reducción PIO (% del control)
AC2
24,84 ± 3,41
AC4
14,47 ± 5,00
AC12
24,30 ± 1,29
ADRB1
28,04 ± 2,98
ADRB2
21,18 ± 1,88
ADRA1A
9,51 ± 1,04
ADRA1B
17,48 ± 1,30
ACHE
25,25 ± 2,70
PTGS1
14,62 ± 1,93
PTGS2
23,78 ± 2,27
SELE
21,80 ± 1,74
ACE1
17,51 ± 1,28
AGTR1
9,72 ± 1,35
AGTR2
11,22 ± 1,53
ATP1A1
18,13 ± 1,39
ATP1B2
16,32 ± 0,91
Latanoprost
25,46 ± 5,24
Dorzolamide
16,41 ± 2,38
REFERENCIAS
Abrams LS, Vitale S, Jampel HD. Comparison of three tonometers for measuring intraocular pressure in rabbits. Invest Ophthalmol Vis Sci. Abril 1996; 37(5):940-4. Akashi H, Miyagishi M, Taira K. Suppression of gene expression by RNA interference in cultured plant cells. Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2001, 11(6):359-67. Banerjee D, Slack F. Control of developmental timing by small temporal RNAs: a paradigm for RNA-mediated regulation of gene expression. Bioessays, 2002, 24(2): 119-29. Bhattacharya SK, Annangudi SP, Salomon RG, Kuchtey RW, Peachey NS, Crabb JW. Cochlin deposits in the trabecular meshwork of the glaucomatous DBA/2J mouse. Exp Eye Res. 2005a Mayo; 80(5):741-4. Bhattacharya SK, Rockwood EJ, Smith SD, Bonilha VL, Crabb JS, Kuchtey RW, Robertson NG, Peachey NS, Morton CC, Crabb JW. Proteomics reveal Cochlin deposits associated with glaucomatous trabecular meshwork. J
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