CN106267222B - 血管紧张素ⅱ用于改善大分子药物或药物载体的心脏递送 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及血管紧张素Ⅱ用于改善大分子药物或药物载体的心脏递送，所述的改善是指提高药物的跨血管壁吸收，增高心脏局部药物浓度，尤其是指分子量20～100KDa，并且颗粒大小100～300nm的大分子药物、药物载体及基因载体。

Description

血管紧张素Ⅱ用于改善大分子药物或药物载体的心脏递送
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及血管紧张素Ⅱ用于改善大分子药物或药物载体的心脏递送。
背景技术
心血管疾病是严重威胁人类健康的第一杀手，随着人们膳食结构的改变，加之老龄人口的不断增加，心血管系统疾病的发病率已明显增多，成为中老年人的多发病和常见病。我国心血管疾病患病率呈持续上升态势，估计我国心血管病(冠心病、心衰、高血压)目前的患者人数约为2.9亿，每10个成年人中就有2人患心血管病。另据统计每年我国约有350万人死于心血管病，占总死亡原因的41％，居各种疾病之首。
传统的心脏治疗给药方式大多采用静脉注射的手段，属于系统性给药方式。这种给药方式对增高心脏局部药物浓度的效果较差，并且会导致全身多器官的副作用。
血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要生物学活性成分，是一种强大的血管活性物质【1】。人体的血管平滑肌、肾上腺皮质球状带细胞以及脑的一些部位、心脏和肾脏器官的细胞上存在有血管紧张素受体。血管紧张素Ⅱ与血管紧张素受体结合，参与调节血管张力和血液流动,促进细胞生长和增殖,也可以作为促炎因子【2】，并通过单核细胞对趋化因子的吸收，继而发展为髓系成纤维细胞导致心脏间质纤维化【3】。
在体内，血管紧张素II通过血管紧张素酶降解为血管紧张素III，其在循环系统中的半衰期仅为30秒。由于血管紧张素II半衰期非常短，使得一次性给予血管紧张素并不会导致心血管系统的病理性改变。
目前，有部分工作报道了血管紧张素Ⅱ能够在体外培养的HUVEC细胞系中改善血管上皮细胞的紧密连接的通透性，但是在体内给药的情形下，尤其是针对冠脉这种血压高流量大的内环境下，血管紧张素Ⅱ是否还能够具有改善血管通透性，促进药物吸收和代谢的功能，并没有直接的报道。
目前，药物或基因的体内递送主要有病毒和非病毒载体两类。病毒载体虽然递送效果较好，但具有更高的细胞毒性和免疫原性，从而限制了它们的临床使用。为了克服病毒载体的缺点，开发基于非病毒的递送系统越来越受到重视。阳离子型聚合物载体，是非病毒载体的一个主要类型，其整体带正电，并且可以装载带负电荷的RNA、DNA或某些药物组成纳米复合物，从而保护被递送的基因，并能够促进被递送基因的细胞运输和细胞内释放。基于不同的阳离子型聚合物的载体，如聚乙烯亚胺(PEI)，聚((2-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯)，聚(L-赖氨酸)，和聚酰胺已被开发出来，其优势包括低宿主的免疫原性，高弹性，易制备等。
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发明内容
本发明首先涉及血管紧张素Ⅱ在制备调节心脏血管通透性的制剂中应用。
本发明还涉及血管紧张素Ⅱ在制备用于改善大分子药物或药物载体的心脏输送的制剂中的应用。
所述的改善是指提高药物的跨血管壁吸收，增高心脏局部药物浓度。
所述的大分子药物或药物载体是指分子量20～100KDa，并且颗粒大小100～300nm的大分子药物或药物载体，优选的，所述的大分子药物或药物载体的分子量为25KDa，并且颗粒大小为250nm。
所述的大分子药物或药物载体包括但不限于：
(1)脂质体纳米粒或胶束纳米粒；
(2)高分子聚合物药物载体；
(3)病毒载体；
(3)抗体或抗体功能片段。
本发明还涉及血管紧张素Ⅱ在制备调节心脏血管通透性的制剂中应用。
所述的调节心脏血管通透性是指，施用血管紧张素Ⅱ后，心脏血管的血管壁通透性增加。
本发明还涉及血管紧张素Ⅱ在制备阳离子聚合物型基因载体的联用制剂，改善核酸分子的心脏递送的应用，所述的联用是指，同时施用或先施用血管紧张素Ⅱ和装载了核酸分子的阳离子聚合物型基因载体。
所述的核酸分子包括但不限于，
(1)质粒、反义核苷酸等功能性DNA片段；
(2)miRNA、siRNA、shRNA等功能性RNA片段。
所述的阳离子聚合物型基因载体包括但不限于，(1)聚乙烯亚胺(PEI)载体；(2)乙醇胺(EA)修饰的星型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)载体(s-PGEA)。
附图说明
图1、血管紧张素Ⅱ灌注后对于阳离子聚合物基因载体的药物分布的影响，a、施用血管紧张素Ⅱ改善药物的心脏分布；b、施用血管紧张素Ⅱ后的药物浓度；c、血管紧张素灌注后的药物在小鼠心脏中的分布。
图2、血管紧张素Ⅱ灌注后药物在不同脏器中的分布。
具体实施方式
血管紧张素II(ANG II)购自Sigma-Aldrich。
GMA使用的一次性抑制剂去除柱(Sigma-Aldrich公司)进行预处理除去抑制剂后使用。
DMEM培养基购自Hyclone公司。
胰蛋白酶，磷酸缓冲盐液(PBS)和胎牛血清(FBS)购自Gibco公司的。
Trizol裂解缓冲液购自Invitrogen公司。
焦碳酸二乙酯(DEPC)处理水购自Solarbio公司。
miRNA阴性对照(miR-neg，为无义序列miRNA)，荧光染料Cy3标记的miRNA阴性对照(miR-Cy3)和miR-29b(47-uagcaccauuugaaaucaguguu-69)购自RIBBIO公司。
RT-PCR使用的miR-29b和U6的TaqMan探针购自Applied Biosystems
碘化丙啶(PI)和Hoechst 33342购自Life Technologies。
抗α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，抗纤连蛋白和抗GAPDH的抗体从Abcam公司购买。
材料：
支链聚乙烯亚胺(PEI，Mw约25000道尔顿)，
季戊四醇，2-溴异丁酰溴(BIBB，98％)，
甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，98％)，
N，N，N'，N”，N'-pentamethyldiethylenetriamine(PMDETA，99％)，
乙醇胺(EA，98％)，
无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，99.8％)，
铜(I)溴化物(CuBr，99％)，
链霉素，青霉素，
4'，6-diamidino-2--phenylindole(DAPI)、
实施例1、s-PGEA核酸载体的制备和表征
S-PGEA由1分子季戊四醇(PER)的核心和四个PGEA臂组成，制备步骤如下：
(1)有4个ATRP末端起始位点的bromoisobutylryl-terminated PER(PER-Br)的制备：
通过PER和BIBB在含碳酸钾的无水DMF中酯化合成，
将2～5mmolPER分散于10mL无水N-N-二甲基甲酰胺中，在冰浴中持续搅拌，
将摩尔量为PER5～10倍的BIBB用10mL无水N-N-二甲基甲酰胺稀释，并逐滴加入PER的分散液中，
密闭持续反应2小时，在室温中继续反应24小时，产物用有机溶剂(优选为乙醚)多次沉淀，减压干燥后得到PER-Br；
(2)PGMA的合成：
[PER-BR]：[GMA]：[CuBr]：[PMDETA]的摩尔比例为1：412：1：2，在DMSO溶剂中，待反应物溶解后，通气鼓泡约30分钟，
继续通气鼓泡约10分钟，随后在50℃的条件下密封反应12小时；
通过暴露在空气中终止反应，产物用有机溶剂(优选为甲醇)多次沉淀以纯化，减压干燥后得到产物s-PGMA；
(3)s-PGEA的合成：
s-PGMA的环氧基与过量的乙醇胺(EA)在二甲亚砜(DMSO)溶剂中，在80℃下反应40分钟，溶液用5倍体积的去离子水稀释，并在室温下用透析膜(截留分子量，3.5kDa)的在水中透析水小时，冷冻干燥即得。
分别用凝胶渗透色谱(GPC)和核磁共振(NMR)谱，对制备获得的聚合物的分子量和化学结构进行表征。
s-PGEA/miRNA复合物的制备过程如下：
(1)s-PGEA溶解在去离子水以达到10mM的氮浓度，0.2微米无菌滤膜过滤并储存于4℃；
(2)阳离子型聚合物与miRNA的比率为：聚合物中的氮(N)与miRNA中的磷酸盐(P)的摩尔比(N/P比)。
(3)根据所需的N/P比，将阳离子聚合物和miRNA按体积混合，涡旋振荡并在室温下温育30分钟，以产生所需比例的阳离子聚合物/miRNA的复合物。
复合物的颗粒尺寸和Zeta电位是由Zetasizer Nano ZS(Malvern Instruments,Southborough,MA)检测，方法如下：
(1)用DEPC处理过的水溶解的s-PGEA/miRNA的复合物；
(2)检测光源为波长为633nm的激光，173°散射角。
检测所述N/P比为2至20的复合物形态。
N/P为10的复合物形态使用原子力显微镜(AFM with a Nanoscope IIIacontroller，Veeco,Santa Barbara,CA)进行扫描，结果显示，阳离子聚合物基因载体的粒度直径约为100nm左右。
实施例2、血管紧张素II(ANG II)和阳离子聚合物型基因载体联用药物心脏分布
检测血管紧张素II与阳离子聚合物基因载体联用时的药物心脏分布。
雄性野生型(WT)的C57BL/6J小鼠从中国医学科学院(中国北京)购买并保持在无病原体的控温环境中饲喂，所有实验使用8-10周龄的雄性小鼠中进行，动物实验方案由首都医科大学动物护理和使用委员会的批准。
总共25只C57BL/6J小鼠随机分为5组，包括一个正常对照组和4个实验组
(1)对照组5只小鼠只用5nmol的miR-Cy3的处理(miR-Cy3溶于100μL DEPC处理过的水)；
(2)s-PGEA/miR-Cy3(N/P＝10)处理组两组10只小鼠：
一组5只用血管紧张素II(ANG II)灌注1天(1000ng/kg/min)后，由内眦静脉(IV)注射s-PGEA/miR-Cy3(N/P＝10)复合物，每次注射剂量为100μL.(含有5nmol的miR-Cy3标记的配合物)；
另一组5只用生理盐水灌注1天(等量灌注量)后，由内眦静脉(IV)注射S-PGEA/miR-Cy3(N/P＝10)复合物，每次注射剂量为100μL.(含有5nmol的miR-Cy3标记的配合物)；
(3)PEI/miR-Cy3(N/P＝10)处理组两组10只小鼠：
一组5只用血管紧张素II(ANG II)灌注1天(1000ng/kg/min)后，由内眦静脉(IV)注射PEI/miR-Cy3(N/P＝10)复合物，每次注射剂量为100μL.(含有5nmol的miR-Cy3标记的配合物)；
另一组5只用生理盐水灌注1天(等量灌注量)后，由内眦静脉(IV)注射PEI/miR-Cy3(N/P＝10)复合物，每次注射剂量为100μL.(含有5nmol的miR-Cy3标记的配合物)；
注射2小时后，使用精诺真小动物活体成像系统检测各组小鼠的心脏部位的荧光信号并进行ROI值的统计。结果显示，阳离子聚合物/miR-Cy3复合物的荧光信号在心脏位置被观测到，并且经灌注AngII后小鼠心脏的荧光强度明显强于灌注盐水的小鼠心脏。
用激光共聚焦显微镜观察小鼠心脏冰冻切片，检测各组的小鼠的心脏部位的荧光信号，结果显示，检测阳离子聚合物/miR-Cy3复合物进入小鼠心脏，且与盐水灌注组相比，AngII灌注可进一步提升s-PGEA/miR-Cy3复合物在心脏组织中的聚集。
此外，阳离子聚合物/miR-Cy3复合物在不同组织包括肺、肝和肾中也有不同程度的聚集。然而，只有心脏部位在AngII灌注后，s-PGEA/miR-Cy3复合物的聚集程度明显增加，其他器官均无明显改变。
以上结果提示，经AngII灌注后，可相对提高阳离子聚合物/miR-Cy3复合物在心脏部位的累积浓度，体现出了相对的心脏特异性。
实施例3、血管紧张素II(ANG II)和阳离子聚合物型基因载体联用疗效
检测血管紧张素II与阳离子聚合物基因载体联用时的转染效率和疗效。
选择36只野生小鼠分成两大组，包括：
(1)空白对照组12只小鼠；
(2)血管紧张素II处理组24只小鼠：分别由给予血管紧张素Ⅱ+阳离子聚合物/miR-neg复合物处理的载体-对照组，和给予血管紧张素Ⅱ+阳离子聚合物/miR-29b复合物处理的载体-治疗组组成，每组各12只小鼠。
首先，通过皮下微型渗透泵(Alzet Model 1007D,Durect Corporation,Cupertino,CA)灌注血管紧张素II(1000ng/kg/min，7天)；
其次，分别使用阳离子聚合物/miR-neg复合物或阳离子聚合物/miR-29b复合物，通过内眦静脉分别注入对照组和治疗组小鼠体内，每日注射1次，每次剂量为100μL(含有2.5nmol的miR-29b或miR-neg)，连续注射7天；
心脏组织的总RNA用Trizol法提取。评估所述miRNA-29b的疗效的方法如下：
(1)检测miR-29b的表达：miRNA-29B和U6(内参)的cDNA使用的TagMan miRNA的反转录试剂盒(Applied Biosystems)合成；qRT-PCR采用TaqMan荧光探针基因表达分析法完成，并使用U6对miR-29b表达量进行校正。
(2)检测的miRNA-29b靶基因的mRNA的表达：每份试样(2μg总RNA)用moloneymurine leukemia virus reverse transcriptase(Promega,Southampton,UK)合成第一链cDNA：每份反转产物(2μL反应混合物)与10μL SYBR Green PCR Master Mix和1μmol/L的引物混合扩增。
结果显示AngII灌注后，给予阳离子聚合物/miR-29b复合物可有效提高心脏组织中miR29b的表达，并降低心脏组织中miR-29b靶基因的mRNA水平的表达。提示血管紧张素II与阳离子聚合物/miR-29b联用时可获得理想的转染效率和疗效。
蛋白质印迹分析：制备左室样本的细胞裂解液，从中提取总蛋白，测定蛋白含量，并将蛋白煮沸变性(95℃，5分钟)。通过SDS-PAGE电泳分离并电转至硝酸纤维素膜上，使用5％牛奶(2.5g脱脂奶粉溶于50mlTBST溶液)封闭30min，然后使用一抗(抗α-SMA抗体(1：1000)或抗纤连蛋白抗体(1：500)和抗GAPDH抗体(1：1000))4℃孵育过夜。第二日室温平衡30min后，使用1×TBST洗3次，用红外染料缀合的二抗(1：5000，RocklandImmunochemicals，Gilbertsville，PA)，在室温下孵育1小时。1×TBST清洗3次后，使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences Lincoln,NE)定量。
结果显示，治疗组小鼠心脏组织内miR-29b下游靶基因的蛋白表达水平明显低于对照组，可证明血管紧张素II与阳离子聚合物/miR-29b联用时可充分发挥出miR-29b抑制下游靶基因表达的作用。
病理染色：组织样本(包括心脏，肝脏，肾脏，肺脏和脾脏)用石蜡包埋并切片(5μm)。
(1)对心脏组织切片使用抗α-SMA(200：1)免疫组化染色和Masson染色的方法检测心脏胶原纤维的沉积；结果显示治疗组胶原纤维沉积减少，有明显改善心脏纤维化的作用。
(2)对心脏，肺，肝，肾和脾的切片与抗MAC-2(200：1)染色。结果显示，AII灌注后，心脏中单核/巨噬细胞明显增多，而其他组织中MAC-2阳性细胞增加并不明显。因此可得出在AII灌注后，心脏血管内皮通透性增加，其他器官表现不明显，有利于心脏特异性给药。
(3)阳离子聚合物/miRNA复合物引起的肾和肝毒性通过苏木伊红染色小鼠肾脏和肝脏进行检测。
病理染色结果显示，血管紧张素II与阳离子聚合物/miR-29b联用时可发挥出miR-29b对于抑制心脏纤维化的疗效，且不影响其他组织器官，是miR-29b的作用表现出心脏特异性。
血液样本分析：血液样本通过心脏穿刺收集。使用自动分析仪(RA 1000，Technicon Instruments,NY,USA)测定血浆样品中ALT，AST，TBIL，CRE及BUN。血浆样品中的CK活性通过市售CK试剂盒测定。结合病理染色结果显示：s-PGEA是一种低毒性的阳离子聚合物，并且在AngII灌注后，仍不会增加其器官毒性。
所有的实验至少重复三次。数据表示为平均值±标准偏差。两个组进行比较评价统计学意义(P<0.05)时用Student’s t-test检验；如果两个以上的组比较显着性差异，使用one-way analysis of variance(ANOVA)followed by Bonferroni’s post hoc test进行统计学比较。在所有试验中，统计显著性设为P<0.05。
最后需要说明的是，以上实施例仅用作帮助本领域技术人员理解本发明的实质，不用做的本发明保护范围的限定。

Claims (3)

1.血管紧张素Ⅱ在制备改善阳离子聚合物型基因载体的心脏递送的联用制剂中的应用，所述的联用是指，向同一患者施用血管紧张素Ⅱ和阳离子聚合物型基因载体，所述的阳离子聚合物型基因载体是指装载或络合了核酸分子的阳离子聚合物；
所述的阳离子聚合物型基因载体是，
(1)聚乙烯亚胺(PEI)载体；
或(2)乙醇胺(EA)修饰的星型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)载体(s-PGEA)；
所述的载体的分子量为25KDa。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的施用是指同时施用或先施用血管紧张素Ⅱ。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述的核酸分子是，
(1)质粒、反义核苷酸类功能性DNA片段；
或(2)miRNA、siRNA、shRNA类功能性RNA片段。
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