ES2631731T3

ES2631731T3 - Modificación de secuencias intrínsecamente desordenadas para la preparación de vacunas

Info

Publication number: ES2631731T3
Application number: ES08871347.4T
Authority: ES
Inventors: Halina Malina
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-10-31
Filing date: 2008-10-30
Publication date: 2017-09-04
Anticipated expiration: 2028-10-30
Also published as: EP2209797B1; HRP20161806T1; US20100303844A1; FR2922769A1; DK2209797T3; US8778349B2; WO2009092891A3; WO2009092891A2; LT2209797T; EP2209797A2; PL2209797T3; JP2011502975A; WO2009092891A4; JP5603242B2

Abstract

Proceso de fabricación de anticuerpos por introducción en un organismo vivo no humano de un compuesto que contiene uno o más péptidos que presentan una reticulaci6n o reticulaciones covalenles e irreversibles entre dos mismos peptidos o con un péptido diferente, las reticulaciones están presentes en las funciones aminas secundarias de uno o mAs aminoácidos, modificados de forma covalente por el ácido xanlurénico, dichos péptidos consisten en una secuencia inlrlnsecamenle desordenada, que se ha modificado de forma covalenle, irreversible en las funciones aminas secundarias de los aminoácidos.

Description

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Modification de secuencias intrinsecamente desordenadas para la preparation de vacunas Campo de la invention

El objetivo de la presente invenciOn es la induction de una reaction inmunitaria que suprime la patologia provocada por las modificaciones de la fisiologia celular, debidas a la agregacion de secuencias intrinsecamente desordenadas (SecID). La invenciOn se refiere a la utilization de secuencias intrinsecamente desordenadas en las que un grupo secundario. de uno o mbs aminoacidos. reaccionO con una pequerta molbcula capaz de efectuar una polimerizacidn con otra SecID. Los polimeros de la SecID modificada de forma covalente se emplean in vivo para inducir una respuesta inmunolOgica, a fin de suprimir o prevenir una enfermedad Los anticuerpos obtenidos por este mOtodo se emplean para la supresiOn de patologias relacionadas con un trastomo metabOlico presente durante las infecciones o enfermedades metabOlicas, el diagnOstico o los estudios sobre el desarrollo de enfermedades

Bases de la invenciOn

La patente de H Malina EP001165600 desvelO una utilizaciOn de proteinas modificadas de forma covalente por el Ocido xanturenico para la preparation de una vacuna. El bcido xanturenico. una pequefta molecula de la via de degradation oxidativa de triptOfano por indoleamina 2,3-dioxigenasa. modifica las proteinas de forma covalente e imita el proceso de modification covalente de las proteinas in vivo durante el envejetimiento o las infecciones El mecanismo de desarrollo de las enfermedades se estableciO basbndose en el estudio del bcido xanturenico en un cultivo de cOlulas humanas y animates El interactoma es una red regulada de proteinas, en la que las interacciones entre las proteinas son reversibles La invention se basa en el estudio precedente que muestra que las modificaciones covalentes de las proteinas en presencia de bcido xanturOnico dan lugar a la apoptosis patolOgica (Malina el al. Physiologie de BMC 2001).

La apoptosis patolOgica es provocada por una red de proteinas mal plegadas. y se asotia con la vinculacion de la calmodulina (Cam) a regiones de proteinas reguladas por la calmodulina. En paralelo, el fosfatidilinositol fosfato (PIP2), ya no puede regular estas secuencias ocupadas por la calmodulina La falta de serialization de calmodulina/PIP2 suprime la regulation de Bax por PIP2. y origina la uniOn covalente de Bax a CAM, asi como la apoptosis patolOgica de las cOlulas relationada con la activation constitutiva de la caspasa-3 mediante la activation de la caspasa-9 mitocondrial (H Malina, no publicado) La polimerizaciOn, in vivo e in vitro, de las proteinas se produce por pequefias molOculas como el bcido xanturOnico, que pueden vincularse de forma covalente a las proteinas. y dar lugar a su polimerizaciOn. Estas pequenas moleculas presentes en el cuerpo humano pueden provenir del metabolismo, de la contamination, aunque tambiOn, por ejemplo, de la terapia endOgena por pequefias molOculas. Estas moleculas producen interacciones covalentes entre proteinas La molOcula modelo para estudiar la formation de una estructura de proteinas mal plegadas "misfoldome" in vivo e in vitro es el bcido xanturOnico, que permite establecer las interacciones patolOgicas entre proteinas que originan el desarrollo de enfermedades, causando dados mitocondriales (Malina et al BMC Cell Biology 2004). una falta de regulaciOn del caltio (Malina ef al BMC Ophthalmology 2002), la interruption de la serialization de las proteinas 14-3-3 (Malina el al. BBRC 2003) Las proteinas modificadas poseen nuevas interacciones covalentes con otras proteinas, y cambian su lugar y su papel en la cOlula Las secuencias que tienen un grupo de tres aminoacrdos bOsicos se modifican preferentemente por las pequerlas molOculas de forma covalente, y pueden emplearse para la preparation de anticuerpos y la modification de la red de calmodulina y de fosfatidilinositol fosfato (Malina H., patente Fr 0604671). La presente invention desvelO el mbtodo de preparation de anticuerpos contra los pOptidos polimerizados. correspondientes a la regiOn denominada SecID, cuya modification es responsable del desarrollo de enfermedades Numerosas regiones de proteinas han demostrado ser intrinsecamente desordenadas Las regiones intrinsecamente desordenadas son crutiales para la funtiOn de las proteinas, en particular, aquellas implicadas en la serialization y la regulaciOn (Chen W J. et al J. Proteome Res. 5, 879-887, 2006) La identification de las regiones de las proteinas es muy importante para la prevision de su estructura y su caracterizaciOn funcional. Las regiones de las proteinas. intrinsecamente no estructuradas, desemperlan un papel clave en la serialization celular. la degeneration celular, y el cbncer (Jakoucheva LM, CJ Brown, Lawson JD, Obradowic Z, Dunker AK, J. Mol. Biol. 323, 573-584, 2002) La "desplegabilidad" de las secuencias es provocada por la carga elevada de estas secuencias ricas en lisina. arginina. histidina y glutamina presentes en la SecID. Las SecID de las proteinas se detectan. por ejemplo. por el programs Foldlndex© (Jaime Prilusky, Tzviya Zeev-Ben-Mordehai, Edwin Rydberg, Clifford Felder. Israel Silman y Joel L. Sussman. basado en el algoritmo propuesto por (Jaime Prilusky, Tzviva Zeev-Ben-Mordehai Edwin Rydberg, Clifford Felder. Israel Silman v Joel L Sussman. basado en el algoritmo propuesto por Uversky VN. Gillespie JR. y Fink AL Why are "natively unfolded" proteins unstructured under physiologie conditions? Proteins 2000; 41:415-427).

La invencidn se basa en el descubrimiento que muestra que la apoptosis relationada con el envejetimiento y las infecciones, llamadas apoptosis patolbgicas, es provocada por proteinas modificadas de forma covalente. Las proteinas modificadas de forma covalente cambian de localizatibn en la cblula debido a las nuevas interacciones covalentes entre proteinas. En cambio, el estado fisiolbgico estb asegurado por una red de proteinas electrostbticamente relacionadas. el interactoma Las interacciones entre proteinas en el interactoma son flexibles a fin de asegurar la regulation de las proteinas. La flexibilidad se garantiza por las regiones de la proteina responsables de su regulacibn, y se designan como las secuencias intrinsecamente desordenadas La patologia de

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las celulas es causada por estas secuencias (las SecID), que se modifican de forma covalente, y ya no pueden participar en la regulacibn. La presente invendbn desvela una nueva tecnologia de preparadbn de vacunas utilizando estas secuenaas modificadas y polimerizadas, que pueden emplearse para detectar el desarrollo precoz de las enfermedades, para prevenirlas o curartas. Los segmentos de las secuendas caracterizadas como segmento intrinsecamente desordenado. defmidas por ejemplo gradas a Foldlndex®, corresponden a las secuendas utilizadas para el desarrollo de medicamentos en la presente invencibn.

Este metodo desvela la preparadbn de vacunas. al utilizar un polimero de la SecID modificada de forma covalente. a saber. pSeclDC. Los pSeclDC no pueden desemperiar un papel regulador. e inducen tambien una nueva y fuerte serialization que recubre la serializacibn del interactoma. Las nuevas interacdones covalentes entre las proteinas originan la patologla celular y trastornos metabblicos asociados con el envejedmiento o las infecciones La terapia o la prevencibn de enfermedades segun esta invencibn se realiza mediante la eliminacibn de pSeclDC, ya que la "desplegabilidad" es necesaria en el estado fisiolbgico normal de los mamiferos La vacunadbn pasiva o activa con pSeclDC suprime una patologia provocada por estas interacdones covalentes La invendbn difiere de la terapia actual, que tiene por objeto las proteinas o los pbptidos normales. La invencibn proporciona mbs posibilidades de terapia por inducdbn de la respuesta inmunolbgica contra las interacdones covalentes entre Seel DC

Descripdon de la invencibn

Varios tbrminos relacionados con los mbtodos y otros aspectos de la presente invencibn se utilizan en las memorias descriptivas y en las reivindicaciones.

La expresibn "pequerias molbculas de polimerizacibn" se entiende como cualquier molbcula capaz de reaccionar con un grupo secundario de aminobcidos. y que origina la polimerizacibn de uno. dos o mbs pbptidos.

La expresibn "proteinas mal plegadas" significa que las proteinas se han modificado de manera covalente, de modo que una molbcula pequerta. un lipido o una proteina reguladora no pueden interactuar de forma eledrostbtica con esta secuencia

La modificacibn covalente de la SecID significa que los aminoacidos cargados se modifican de manera que se vuelven inaccesibles. y de manera definitiva, para una pequeria molbcula o una proteina de regulacibn electrostatics La polimerizacibn de la SeclDC significa que las SeclDC, que pertenecen a la misma o a diferentes proteinas, forman un dimero o un polimero La modificacibn covalente de pbptidos puede tener como consecuencia la agregacibn de pbptidos. en el que uno o mbs pbptidos y una o mbs pequerias molbculas se utilizan para la preparacibn del agregado

Las expresiones "proteinas polimerizadas". "proteinas agregadas" y "proteinas reticuladas" se emplean indistintamente a continuacibn.

La vacunacibn o la inmunizacibn contra las proteinas mal plegadas consiste en la introduction de secuencias pSeclDC en el organismo vivo, por cualquier medio conocido como por ejemplo. una aplicacibn sublingual, nasal, dbrmica o una inyeccibn en un organismo vivo de un anticuerpo obtenido por medio de la utilizacibn de pSeclDC como antigeno.

La terapia representa cualquier bxito de mejora del bienestar fisico o mental de un ser humano. por la mitigacibn de cualquier proceso degenerativo inducido por una infeccibn, un traumatismo o el envejedmiento, incluyendo, entre otros. por ejemplo. el envejedmiento de la piel. la ansiedad. la depresion. el flujo sanguineo. la disminucibn de la visibn, la degeneracibn neurologies, las enfermedades cardiacas, las afecciones hepbticas. la osteoporosis, la inmunosupresion, los ebneeres

"El medio farmacbuticamente aceptable" se refiere a un medio que no interfere con la eficacia de la actividad biologies del o de los principios activos. y no es tbxico para el organismo al que se administra "Trastomo del segmento predicho" es un fragmento de secuencia. que debe ser accesible para una regulacibn y en el caso de las modificaciones covalentes origina enfermedades Los anticuerpos contra estas secuencias modificadas se utilizan en la terapia

La SecID mencionada en la presente invencibn significa que un peptido se determina, por el programa Foldlndex©, como segmento intrinsecamente desordenado La inmunizacibn se refiere a una induccibn de inmunidad en un animal o humano. por cualquier medio disponible, utilizando el polimero SeclDC.

La vacunacibn tiene por objeto la patologia provocada por las secuencias polimerizadas. Muchas enfermedades se asocian con la degeneracibn de los tejidos, que es provocada por la apoptosis patolbgica. La apoptosis patolbgica es provocada por las interacdones covalentes entre las proteinas. Por el contrario. la apoptosis observada en la homeostasis de tejidos y el desarrollo. es causada por interacciones fisiolbgicas Segun esta invencibn, la terapia de las enfermedades es posible por una reaedbn inmunitaria contra los pSeclDC de las proteinas. Estas proteinas modificadas pueden ser proteinas membranales (especialmente las proteinas G y RAPG), proteinas citoplasmbticas o proteinas nucleares (por ejemplo. receptores RAR. etc ). La modificacibn covalente de proteinas como la proteina precursora pribnica, las proteinas precursoras de beta-amiloides, CD19, RFCE, FCEV, las proteinas supresoras de tumores, como por ejemplo la proteina reguladora supresora tumoral de gliomas, la proteina p53, las proteinas RGS, los receptores de quimiocinas, y las interleucinas da lugar a su agregacibn (polimerizacibn) ejerdendo una nueva serializacibn que es patolbgica

Las proteinas se polimerizan por medio de pequerias molbculas (por ejemplo. endbgeno del bcido xanturbmeo o medicamentos como Endoxan, pequenas molbculas de contaminacibn, humo del cigarrillo), que modifican de forma covalente, irreversible las fundones aminas secundarias de los aminobcidos

Un mecanismo importante que da lugar a las enfermedades. es la disminucibn de la produccibn de PIP2, debido a la

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polimerizacibn de SeclDC en las membranas, lo que produce una pbrdida de la actividad de la quinasa PI-4 y la qumasa PI-5, y una polimerizacibn covalente de las SeclDC de la quinasa PI3, p85 y p100 La interaccibn de SeclDC de estas quinasas con los vinculos de fosfatidilinositol fosfatos a las proteinas, como la gelsolina, PLC RFCE, aducina, etc hace que sea imposible una regulacibn de estas proteinas por PIP2. De la misma manera. la polimerizacibn de SeclDC de las proteinas reguladas por PIP2, con una secuencia de proteinas G o cualquier proteina asociada con la red de proteina G. suprime la serializacion fisiolbgica, y causa las enfermedades La plataforma de tecnologia para la preparacion de medicamentos, segun esta invencibn, consiste en elegir, mediante el programs Foldlndex©, una o mbs SecID de una proteina sospechosa de estar implicada en una enfermedad. El antigeno preparado por la polimerizacibn de los peptidos se inyecta en un organismo vivo para inducir una respuesta inmunitaria. La eficacia terapbutica del anticuerpo presente en el suero del animal, puede estimarse sin purificacibn adicional, utilizbndolo en un cultivo celular en presencia de bcido xanturbnico. El anticuerpo puede purificarse entonces mediante cualquier mbtodo de purificacibn de anticuerpos. y mejorarse por cualquier metodo tecnolbgico Por ejemplo. el anticuerpo policlonal purificado por cromatografia de afinidad es una vacuna terapbutica pasiva eficaz, ya que corresponde a la situacibn in vivo de la formacibn de las proteinas que originan las enfermedades,

Descripcibn detallada

Las interacciones electrostaticas entre las proteinas en las membranas, y en particular, en las "plataformas lipidicas", son responsables de la regulacibn de la serializacibn en las cblulas Uno de los acontecimientos aguas arriba de la patologia celular. son las interacciones covalentes de proteinas implicadas en la red de proteinas. interacciones de RAPG, sintesis de fosfatos de fosfolipidos, proteinas 14-3-3. proteinas reguladas por calmodulina. asi como proteinas membranales, como la proteina precursora beta-amiloide. proteinas precursors de priones, PAR, aducina, proteinas reguladoras de genes supresores del cbncer, receptores para quimiodnas. interleucinas, neuregulina. RFCE, FCEV, RFCT, etc La invencibn describe una tecnologia de preparacibn de medicamentos utilizando pbptidos modificados de forma covalente. El pbptido se sintetiza in vitro, y sus grupos de aminas secundarias se dejan libres para su modificadbn El pbptido o los pbptidos pueden modificarse por cualquier mbtodo. aunque la incubacibn. con una solucibn de sustancia polimerizante. es un mbtodo satisfactorio El periodo y la condicibn de la modificadbn dependen del grado de modificadbn a realizar La sustancia polimerizante se afiade al pbptido. preferentemente en una relacibn molar que corresponde al numero de aminobcidos a modificar en el pbptido. Los pSeclDC se emplean como antigenos para indudr una reacdbn inmunitaria La presencia de un grupo fosforilado, que contiene una modificadbn de peptidos, cambia la caracteristica del anticuerpo producido La generacibn de anticuerpos contra una polimerizacibn de proteinas es idbntica a la situacibn en el desarrollo de enfermedades asociadas con el envejecimiento o las infecdones. Los anticuerpos contra pSeclDC poseen actividades terapbuticas in vitro e in vivo, y detienen la patologia en los humanos y animates. Estos pbptidos mat plegados se emplean para la vacunacibn de mamiferos. preferentemente un animal El humano se trata preferentemente con un anticuerpo obtenido contra SeclDC en un animal para evitar una produccibn incontrolada del anticuerpo en los humanos. No obstante, dertos antigenos. y en algunas situaciones clinicas particulares. pueden emplearse directamente en humanos como vacuna

El anticuerpo puede actuar directamente sobre las cblulas para bloquear las proteinas mal plegadas en la membrana celular y prevenir la patologia. y. por ejemplo. dar lugar a una proteccibn contra la apoptosis patolbgica en un cultivo celular o una lesibn. El anticuerpo puede ser policlonal, un anticuerpo “de cadena unica", un anticuerpo recombinante o preparado por cualquier medio presente o futuro que origine la produccibn de un anticuerpo o de su parte adiva.

Los anticuerpos preparados en esta plataforma bloquean in vivo las redes de las proteinas modificadas de forma covalente, de la misma manera que la utilizacibn del anticuerpo suprimirb la serializacibn de las interacciones incorrectas que originan las enfermedades. El bcido xanturbnico es una sustancia modelo, muy conveniente para la polimerizacibn de los pbptidos. ya que es soluble en agua. de color amarillo, y fluorescente El enlace covalente del acido xanturbnico o de cualquier derivado de bcido xanturbnico con los pbptidos, imita la situacibn de la modificadbn in vivo. Este enfoque da lugar a la preparadbn de anticuerpos eficaces contra los peptidos mal plegados. que suprimen la patologia in vivo. La cromatografia en capa fina y la espectrometria de masas pueden utilizarse para controlar la modificadbn del pbptido El anticuerpo contra pSeclDC se produce en un animal, preferentemente por tres inyecciones administradas al animal en intervalos de un mes o 6 semanas. El suero del animal posee una actividad terapbutica, y produce una supresibn de la patologia de las cblulas en un cultivo celular primario. en los humanos y en los animates. Para una mayor actividad biolbgica. el suero se purifica por cromatografia de afinidad en cualquier soporte cromatogrbfico disponible Los anticuerpos contra pSeclDC poseen una actividad terapbutica in vitro e in vivo, y detienen la patologia en los humanos y en los animales. El anticuerpo puede administrarse en cualquier forma conodda, preferentemente por aplicacibn o inyeccibn para una terapia del humano, por inyeccion para una terapia animal. Los anticuerpos pueden actuar en el bloqueo de las proteinas celulares mal plegadas en la membrana celular. originando una proteccibn contra las patologias. Los siguientes ejemplos muestran la preparacibn de vacunas utilizando SeclDC.

Se reivindica una utilizadbn de las secuencias modificadas de las proteinas para la fabricacibn de cosmeticos. para el diagnbstico y terapia de enfermedades

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Una incubacibn de un peptido, que tiene la SecID, con acido xanturenico. produjo la modificacibn covalente de este peptido y su dimerizacibn (pSeclDC) observada por MS El producto de reaccion, nombrado pSeclDC, se utilizo como antigeno. 1 ml que contiene 400 microgramos de peptido modificado en 1 ml de tampbn fosfato 7,2 se mezclo con 1 ml de adyuvante de Freund A los conejos se les inyectb tres veces, una vez cada seis semanas. Los conejos produjeron el anticuerpo deseado, contra la secuenaa modificada por el bcido xanturenico, como se demostrb por el anblisis de membrana de Western, ya que el anticuerpo reconocib la secuencia en una muestra de proteinas que se cultivaron en presencia de acido xanturenico. pero no en los cultivos de control Un protocolo convencional se utilizb para la preparacibn de plasma, y el anticuerpo se purified a partir del plasma por sefarosa conjugada con las proteinas G. La inmunoprecipitacibn de proteinas por un anticuerpo anti-pSeclDC. y su andlisis por membranas de Western se utilizaron para estudios de patologias celulares. Los anticuerpos introducidos en un cultivo celular bloquearon las interacciones patolbgicas causadas por el bcido xanturenico

Los anticuerpos mostraron una acumulacibn de las secuencias modificadas en la sangre permitiendo el diagnbstico precoz de enfermedades causadas por la modificadbn de estas secuencias.

Una inmunizacibn pasiva in vivo (humanos y animates), originb la eliminacibn de estas secuencias modificadas. y una supresibn de patologias inducidas por un funcionamiento incorrecto de estas proteinas

Ejemplo 2.

Proteina activadora de la actividad ARF1 GTPasa dependiente de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato de 130 kDa (Q9ULH1). La secuencia de esta proteina, denominada a continuacibn secuencia 1, se sintetizb y se modificb como se describe en el Ejemplo 1.

Secuencia 1:

320-N KEYGSEKKGY LLKKSDGIRK VWQRRKCSVK N- 351 (SEQ ID NO: 1)

Trastomo del segmento predicho: [1 ]-[32], longitud: 32, puntuacibn: -0,47 ± 0,00 Los anticuerpos contra la secuencia establecieron la sintesis de PIP2 en la cdlula.

Ejemplo 3.

Antigeno de linfocito B CD19 (P15391)

Secuencia 2:

316 LVLR RKRKRMTDPTRRFFKV 335 (SEQ ID NO: 2)

Trastorno del segmento predicho: [1]-[20], longitud: 20, puntuacibn: -0,71 ± 0,00

El anticuerpo contra pSeclDC de la secuencia 2. preparado como se describe en el Ejemplo 1 previene la acumulacibn de linfocitos con esta secuencia en la sangre.

Ejemplo 4

Proteina activadora de la actividad ARF1 GTPasa dependiente de fosfatidilinositol 4.5-bifosfato de 130 kDa (Q9I3LH1).

Secuencia 3:

NKEYGSEKKG YLLKKSDGIR KVWQRRKCSV KNGIL (SEQ ID NO: 3)

Trastorno del segmento predicho: [1]-[35], longitud: 35, puntuacibn. -0.42 ± 0,08

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 3. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica.

Ejemplo 5

ROCK2_HUMAN: proteina quinasa 2 asociada a Rho (075116)

Secuencias 4 y 5.

1165 TKKFGWVKKY V 1175 (SEQ ID NO: 4)

Trastorno del segmento predicho: [1)-[11J. longitud: 11, puntuacibn -0,27 ± 0,12

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1344 VKKIPKKP 1352 (SEQ ID NO: 5)

Trastomo del segmento predicho: [1]-(8], longitud: 8, puntuacidn: -0,79 ±0,29 Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 4 y 5, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la modificacidn de ROCK2.

Ejemplo 6.

PTEN: fosfatidilinositol-3.4.5-trifosfato 3-fosfatasa y proteina fosfatasa de doble especificidad (Q6XPS3)

Secuencias 6 y 7.

257 FHKQNKMLKK DKMFHF 271 (SEQ ID NO: 6)

Trastorno de segmento predicho: (1}-[16], longitud: 16, puntuacidn: -0,57 ± 0,27 158 RDIYETDYYRKGGK 171 (SEQ ID NO: 7)

Trastomo de segmento predicho: (1]-[14], longitud: 14, puntuacidn: -0,66 ± 0,18

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 5, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron las anormalidades de PTEN.

Ejemplo 7.

Receptor RFCE (P00533)

Secuencia 8 (SEQ ID NO: 8)

216 NCQKLTKHC AQQCSGRCRG KSPSDCCHNQ CAAGCTGPRE SDCLVCRKFR 251 DEATCKDTCP PLMLYNPTTY QMDVNPEGKY SFGATCVKKC PRN 299

Trastorno de segmento predicho: [1)-[5), longitud: 5, puntuacidn: -0,29 ± 0,09 Trastomo del segmento predicho: (14j-[27), longitud: 14. puntuacidn: -0,40 ±0,26 Trastomo del segmento predicho (36]-[41), longitud: 6, puntuacidn: -0,36 ± 0,20 Trastorno del segmento predicho: [47]-[54], longitud: 8, puntuacidn: -0,43 ± 0,19 Trastomo del segmento predicho: [67]-[81], longitud: 15, puntuacidn: -0,25 ±0,15 Trastorno del segmento predicho: [86]-(93], longitud 8, puntuacidn: -0,38 ± 0,43

1 NCQKLTK1IC AQQCSORCRG KSPSDCCHNQ CAAGCTGPRE SDCLVCRKFR 51 DEATCKDTCP PLMLYNPTTY QMDVNPEGKY SPGATCVKXC PRNRKCKKCEGPC RKV

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 8, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1.

Los anticuerpos previnieron la sehalizacidn anormal del receptor modificado.

Ejemplo 8

Pro-neuregulina-1 (Q02297)

(Factor de crecimiento glial) observado en el cdncer de mama Secuencia 9:

0 MSERKEGRGK GKGKKKERGS GKKPESA 27 (SEQ ID NO: 9)

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 9. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1.

Los anticuerpos previnieron las anomalias del nucleo.

Ejemplo 9

Proteina gamma 14-3-3 (P61981)

Secuencia 10:

75 EKKIE MVRAYREKIE KELEAV 96 (SEQ ID NO: 10) trastomo del segmento predicho [1]-[8). longitud: 8. puntuacidn: -0,28 ±0,15

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 10, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1

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Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica Ejemplo 10

Factor de despolimerizacibn de actina (P06396) Secuencia 11:

161 FKSGLKYKKG 170 (SEQ ID NO 11) trastomo del segmento predicho: [1]-[10], longitud: 10, puntuacibn - 0,53 ± 0,00

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 11, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica

Ejemplo 11

Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatasa, TPTE2; Sinbnimos EC 3.1.3.67, TPTE y PTEN homblogos de inositol lipido fosfatasa

Secuencia 12

250 VRFLDKKHRN HYRVYNLCSE RA 271 (SEC ID NO 12) Trastomo de segmento predicho: [1]-(14J, longitud: 14, puntuacibn: -0,64 ± 0,28

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 12, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la modification de TPTE2.

Ejemplo 12

Rho/Rac por factor 2 de intercambio de nuclebtidos de guanina (P05067)

Secuencias 13:

WCKRGRKQCK THPHF 195 (SEC ID NO 13) Trastomo del segmento predicho [1 )-[15], longitud: 15. puntuacibn: -0,64 ± 0.00

FQKAKERLEA KHRERMSQVM REW 440 (SEQ ID NO 14) Trastomo del segmento predicho: [1J-(23], longitud: 23, puntuacibn: -0,46 ±0,14

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 13 y 14, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica.

Ejemplo 13

Proteina de interaccibn del miembro 1 de la familia B de unibn a la proteina precursora beta-amiloide A4 (Q7Z5R6)

Secuencia 15: 159 AKA DKIKLALEKL KEAKVKKLV 180 (SEQ ID NO: 15)

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 15, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica y la agregacidn beta-amiloide.

Ejemplo 14

BAIP2_HUMAN: proteina 2 asociada al inhibidor 1 de la angiogbnesis especifica del cerebro (Q9UQB8) - Sustrato del receptor de insulina p53

Secuencia 16:

Trastomo del segmento predicho: [1]-[43], longitud: 43, puntuacibn: -0,48 ± 0,23 ALKKYQTEQR SKGDALDKCQ AELKKLRKKS QGSKNPQKYS DKE (SEQ ID NO: 16)

5

10

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20

25

30

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40

45

50

55

60

65

HUMANO Q59GZ4 Secuencia 17:

Funcidn molecular: actividad de la proteina quinasa de serina/treonina NRKDFKIDRK KA (SEQ ID NO: 17) Trastomo del segmento predicho: [1j-[12], longitud 12. puntuacibn: -0.77 ±0,15

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 17. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica y la modificacibn de la quinasa.

Ejemplo 16.

Proteina pequefia de unibn a GTP de la familia Rho Racl (P 63000)

Secuencia 18:

181 P VKKRKRKCL 190 (SEQ ID NO: 18)

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 18. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica.

Ejemplo 17.

Proteina auxiliar de unibn al receptor nuclear del cbncer de mama (Q 12802).

Secuencias 19. 20, 21:

TRLFGLTKPK EKKEKKKKNK TSRSQPGDGP A 2801 (SEQ ID NO: 19)

FS YIKNKMSSSK KSKEKEKEKD KIKEKEKDSK DKEKDKKTVN GHTF 1794 (SEC ID NO: 20)

NTDRSCR KKNKGVERKG E 381 (SEQ ID NO: 21)

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 19. 20, 21. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la anormalidad del nucleo.

Ejemplo 18

Proteina quinasa de serina/treonina protooncogbnica A-Raf: Sinbnimos EC 2.7.11.1 Secuencia 22:

261 ASVSSGRKSP HSKSPAEQRE RKSLADDKKK VKNLGYRD 297 (SEQ ID NO: 22)

Trastomo del segmento predicho: [1)-(38], longitud: 38. puntuacibn: -0,52 ± 0,17

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 22, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la anormalidad de la quinasa

Ejemplo 19

ABI quinasa

Secuencias 23 y 24

1 EESRVRRHKH SSESPGRDKG (SEQ ID NO 23)

Trastomo del segmento predicho: [1]-(20], longitud: 20, puntuacibn: -0,67 ± 0,26 FLRRKRD (SEQ ID NO: 24)

Trastomo del segmento predicho: [1J-J7], longitud: 7, puntuacibn: -0,67 ± 0,41

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 23 y 24, se prepararon como se descnbe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la anormalidad del nucleo.

Ejemplo 20

Proteina Tubby (P 50607)

5

10

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45

50

55

60

65

122 ARKEKKGK HKG 132 (SEQ ID NO: 25)

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 25. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la anormalidad del citoesqueleto

Ejemplo 21

Proteina de interaccibn entre miosina fosfatasa por Rho (Q6WCQ1).

Secuencias 26 y 27:

152 NKQNQKKKRK V 162 (SEQ ID NO: 26) Trastorno del segmenlo predicho: [1]-(11), longitud: 11, puntuacibn: - 1.48 ±0,21

581 ERERARRREE RRKRF 585 (SEQ ID NO: 27) Trastorno del segmento predicho [1]-[15], longitud: 15, puntuacibn: -1,23 ±0,19

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 26 y 27, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica y establecieron la fosforilacibn de la miosina

Ejemplo 22

Isoforma alfa-2 de Ptdlns(5)P-4-quinasa (P 48426).

Secuencias 28. 29. 30:

18 ASKTKTKKKH FVAQKVKLF 31 (SEQ ID NO: 28)

153 EMHNILK KYHQYWECH Gl 172 (SEQ ID NO: 29)

365 AKKKA AHAAKTVKHG A 381 (SEQ ID NO: 30)

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 28, 29 y 30, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica

Ejemplo 23

VGFR 1 (P17948)

Secuencia 31:

345 VKHRK QQVLETVAGK RSYRLSMKVK 360 (SEQ ID NO: 31)

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 31, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la formacibn de nuevos vasos

Ejemplo 24

Alfa-aducina (P 35611)

Secuencias 32, 33, 34, 35, 36. 37, 38:

EKYK AKSRSPGSPV 360 (SEQ ID NO: 32)

EKYKAKSRSPGSPV 14 residuos, desplegabilidad -0,437 (Carga: 0,214, Fobia 0,333)

REKSKKYS 8 residuos, desplegabilidad -1,008 (Carga: 0,375, Fobia: 0,186) (SEQ ID NO: 33)

L REKSKKYSDV 410 (SEQ ID NO: 34)

E RKQKGSEENL 590 (SEQ ID NO: 35)

ERKQKG 6 residuos, desplegabilidad -1,108 (Carga: 0,333, Fobia: 0,135) (SEQ ID NO: 36)

PGKSPSKKKK KFRTPSFLKK SKKKSDS 730 (SEQ ID NO: 37)

GKSPSKKKKKFRTPSFLKKSKKK 23 residuos, desplegabilidad -0,892 (Carga: 0,522, Fobia 0,280) (SEQ ID NO: 38)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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55

60

65

Homblogo de la actina asociado al centrosoma (P61163)

Secuencias 39 y 40:

VSKKEYEEDG ARSIHRKTF 376 (SEQ ID NO: 39) Trastomo del segmento predicho: [1)-[19], longitud 19, puntuacibn: -0,28 ± 0,00

MYRRKSKQAL RDYKKVQIQL EN (SEQ ID NO: 40) Trastorno del segmento predicho: [1]-[22], longitud 22, puntuacibn: -0,46 ± 0,00

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 39 y 40, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la formacibn de celulas con multiples nucleos

Ejemplo 26.

Regulador de la serlalizacibn por proteina G 12 (A2A496)

Secuencias 41 y42:

219 PKKLSGKSKSGRSLNEELGDEDSEKKRKGAFFSWSRTRSTGRSQKKREHGDH A 271 (SEQ ID NO: 41) Trastorno del segmento predicho: [1}-(53], longitud: 53, puntuacibn: -0,54 ± 0,23

499 NS IKIKGENGKN ARDPRLSKRE ESIAKIGKKK YQKIN 535 (SEQ ID NO 42) Trastomo del segmento predicho: (1]-[37). longitud: 37, puntuacibn: -0,44 ±0,15

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 41 y 42. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica

Ejemplo 27.

Proteina de choque termico alfa PCT 90 (P07900).

Secuencia 43:

267 EKK DGDKKKKKKI KEKYIDQEEL-290 (SEQ ID NO: 43)

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 43. se prepararon como se descnbe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos abolieron la anormalidad del nucleo.

Ejemplo 28.

Proteina activadora de la actividad de la GTPasa Rho en la activacibn de linfocitos T (Q8N103)

Secuencias 44 y 45 a, b:

VQGKTKRPVD LKIKNL (SEQ ID NO: 44)

Trastomo del segmento predicho: [1]-[14], longitud: 14, puntuacibn: -0,45 ± 0,15 VSRLVKKIPK KPPA (SEQ ID NO: 45)

Trastorno del segmento predicho [5]-[14], longitud: 10, puntuacibn: -0,53 ± 0,22

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 44 y 45, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica.

Ejemplo 29.

Rho/Rac por factor 2 de intercambio de nuclebtidos de guanina (Q92974).

Secuencias 46 y 47:

WCKRGRKQCK THPHF 200 (SEQ ID NO: 46)

Trastomo del segmento predicho: [1]-[23], longitud: 23. puntuacibn: -0,46 ± 0,14 FQKAKERLEA KHRERM 433 (SEQ ID NO: 47)

Trastomo del segmento predicho: [1]-[16], longitud: 16, puntuacibn: -0,56 ± 0,30

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 46 y 47, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Quinasa Rho 2 (O 507516).

Secuencia 48

62 LRKNKNIDNF LNRYEKIVKK IRG 85 (SEQ ID NO 29) Trastorno del segmento predicho: [1]-[71 longitud 7 puntuacibn -0.66 1 0.39 1 J1 J a

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 48, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica.

Ejemplo 31

RAR

Transportador de casete de unibn a ATF especifico de retina.

Secuencia 49:

350 EKKKKITV 363 (SEQ ID NO: 49) Trastorno del segmento predicho: [1]-[5], longitud: 5, puntuacibn: -0,54 ±

0,00

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 49, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos abolieron la anormalidad del nucleo.

Ejemplo 32

Dominio 1 con homologia a pleckstrina y repeticibn de anquirina similar a la proteina de unibn ARF-GAP con GTP (Q9UPQ3).

Secuencia 50:

524 NRKKHR RKKSTSNFKA 540 (SEQ ID NO: 50) Trastorno del segmento predicho [1]-[16), longitud: 16, puntuacibn: -1,12 ± 0,21

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 50, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica

Ejemplo 33

Receptor de interleucina I beta (P01584)

Secuencias 51, 52, 53 a, b, c:

F RGRHYKREFR 40 (SEQ ID NO: 51)

Trastorno del segmento predicho [1J-{11]. longitud: 11, puntuacibn: -0,95 ± 0,26 LRIKK KKE 230 (SEQ ID NO: 52)

Trastorno del segmento predicho: [1]-[8], longitud: 8, puntuacibn: -1,08 ± 0,29 H RRCKHRTGKA 380 (SEQ ID NO: 53)

Trastorno del segmento predicho [1J-(11], longitud: 11, puntuacibn: -0,98 ± 0,29

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 51, 52. 53. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica y la inflamacibn

Ejemplo 34

Receptor de interleucina-15 Q13261 Secuencia 54:

F RGRHYKREFR 70 (SEQ ID NO: 54)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Diacilglicerol quinasa delta citoplasmbtica (QI6760):

Secuencia 55 y 56:

1 FKKEKNNKNK EAHSSL (SEQ ID NO: 55)

Trastorno del segmento predicho: [1]-[16], longitud: 16. puntuacibn -0 84 ± 0 27 1 FKKEKN (SEQ ID NO 56)

Trastorno del segmento predicho [1]-[6], longitud: 6, puntuacibn: -0,91 ± 0,00

Los anticuerpos contra pSeclDC de las secuencias 55 y 56. se prepararon como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la anormalidad de la quinasa.

Ejemplo 36.

Dominio de repeticibn WD que contiene la proteina 4 que interactua con fosfoinositido (Q9Y484)

Secuencia 57

85 AREGKDSKEK L 94 (SEQ ID NO: 57)

Trastorno del segmento predicho: [1]-[11], longitud: 11. puntuacibn: -0,48 ± 0,00

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 57, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 Los anticuerpos previnieron la apoptosis patolbgica

Ejemplo 37

Subumdad gamma de 3', 5'-fosfodiesterasa de GMPc ciclico sensible a rodopsina en el cono retiniano Q13956 Secuencia 58.

19 PRKGPPKFKQ RQTRQFKSKP PKKGVKGF 46 (SEQ ID NO: 58) Trastorno del segmento predicho [1]-[28], longitud: 28, puntuacibn: -0,84 ± 0,14

Los anticuerpos contra pSeclDC de la secuencia 58, se prepararon como se descnbe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron una degeneracibn de las cblulas de la retina.

Ejemplo 38.

La SEQ ID: 11 y la SEQ ID: 18

Se prepararon anticuerpos contra pSeclDC de la SEQ ID: 11 y la SEQ ID: 18 (peptidos mezclados entre si 1 mol:1 mol) como se describe en el Ejemplo 1. Los anticuerpos previnieron la degeneracibn de las cblulas. la inflamacibn. la agregacibn de beta-amiloides

En conclusibn, la invencibn describe:

Un proceso destinado a provocar reacciones inmunitarias por su introduccibn en un organismo vivo, que consiste en el producto de uno o mas pbptidos correspondientes a secuencias intrfnsecamente desordenadas. determinados por el programa Foldlndex©. modificadas de manera covalente. En el compuesto. los peptidos se polimerizan. En el compuesto. los pbptidos pertenecen a la misma proteina o los pbptidos pertenecen a diferentes proteinas El compuesto contiene una o mbs secuencias intrinsecamente desordenadas de proteinas presentadas en los ejemplos 2 a 37. El compuesto contiene una o parte de las secuencias de proteinas presentadas en los ejemplos 2 a 37. El compuesto contiene una mezcla de secuencias presentadas en los ejemplos 2 a 37. Un compuesto segun esta invencibn se utiliza para la fabricacibn de un producto para el diagnbstico. un producto cosmbtico o un medicamento para la prevencibn o terapia de enfermedades degenerativas. para la activacibn del sistema inmunitario, la terapia contra el cbncer, cardiomiopatia, hipertensibn, apoplejia. flujo sanguineo, regulacibn de los lipidos sanguineos. aterosclerosis, degeneracibn de la vblvula cardiaca, enfermedades oftalmicas. tales como degeneracibn de la retina, glaucoma, cataratas: osteoporosis, y las disfunciones de los canales ibnicos, las enfermedades pribnicas, Parkinson, Alzheimer, y cualquier otra enfermedad asociada a la acumulacibn de beta- amiloides, tal como la degeneracibn renal

5

10

15

20

25

30

35

40

LISTADO DE SECUENCIAS <110» Malina, Halina z Ph D.

<120> Modificaci6n de secuencias intrinsecamente desordenadas para la preparation de vacunas <130> FR 0707646

<140> FR 0707646 <141>

<160> 58

<170> Patentln versidn 3.5

<210> 1 <211 >32 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 1

Asn Lys Glu Tyr Gly Ser Glu Lys Lys Gly Tyr Leu Leu Lys Lys Ser

x 5 IQ i*

Asp Gly He Arg Lys Val Trp Gin Arg Arg Lys cys Ser Val Lys Asn 20 25 30

<210>2

<211> 20

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400>2

Leu Val Leu Arg Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg 1 5 10 15

Phe Phe Lys val

20

<210> 3

<211> 35

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 3

Asn Lys Glu Tyr Gly ser Glu Lys Lys Gly Tyr Leu Leu Lys Lys ser 1 5 10 15

Asp Gly lie Arg Lys val Trp Gin Arg Arg Lys cys ser Val Lys Asn

20 2? 30

Gly lie Leu 35

5

10

15

20

25

30

35

40

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400 > 4

Thr Lys Lys Phe Gly Trp val Lys Lys 1 S

Tyr val

<210> 5

<211> 8

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400>5

Val Lys Lys lie Pro Lys Lys Pro

<210> 6

<211> 16

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 6

Phe His Lys Gin ash Lys Met Leu Lys Lys Asp Lys Met Phe His Phe 1 5 lb 15

<210> 7 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400>7

Arg Asp lie Tyr Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Gly Gly Lys 15 10

<210>8 <211 >93 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 8

5

10

15

20

25

30

Asn cys Gin Lys Leu Thr Lys rle lie cys Ala Gin Gin cys ser Gly 15 10 15

Arg Cys Arg Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gin Cys Ala 20 25 30

Ala Gly Cys Thr Gly pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val cys Arg Lys 35 40 45

Phe Arg Asp Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu 50 55 60

Tyr Asn Pro Thr Thr Tyr Gin Met Asp val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr 65 70 75 80

Ser Phe Gly Ala Thr cys Val Lys Lys cys Pro Arg Asn 85 90

<210> 9 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 9

Met ser Glu Arg Lys Glu Gly Arg Gly Lys Gly Lys Gly Lys Lys Lys 15 10 15

Glu Arg Gly ser Gly Lys Lys Pro Glu Ser Ala

<210> 10

<211>21

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400>10

imagen1

Glu Leu Glu Ala Val 20

<210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 11

Phe Lys Ser Gly Leu Lys Tyr Lys Lys Gly 15 10

<210> 12 <211 >22

5

10

15

20

25

30

35

40

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 12

Val Arg phe Leu Asp Lys Lys His Arg Asn His Tyr Arg val Tyr Asn

’ 10 15

Leu Cys Ser Glu Arg Ala 20

<210> 13 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 13

imagen2

<210> 14 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 14

Phe Gin Lys Ala Lys Glu Arg Leu Glu Ala Lys His Arg Glu Arg wet 5 10 is

Ser Gin Val Met Arg Glu Trp

<210> 15 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 15

imagen3

Lys Val Lys L^s Leu val

<210> 16

<211> 43

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 16

Ala Leu Lys Lys Tyr Gin Thr Glu Gin Arg Ser Lys Gly Asp Ala Leu 5 10 15

Asp Lys cys Gin Ala Glu Leu Lys Lys Leu Arg Lys Lys ser Gin Gly

25 30

Ser Lys Asn Pro Gin Lys Tyr ser Asp Lys Glu

<210> 17 <211> 12

5 <212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 17

Asn Arg Lys Asp Phe Lys He Asp Arg Lys Lys Ala

10 5 10

<210> 18 <211> 10 <212> PRT

15 <213> Homo sapiens

<400> 18

20

25

30

35

Pro Val Lys Lys Arg Lys Arg Lys cys Leu 1 5 10

<210> 19

<211> 31

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 19

Thr Arg Leu Phe Gly Leu Thr Lys Pro Lys Glu Lys Lys Glu L^s Lys

imagen4

<210> 20 <211 >46 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 20

Phe ser Tyr lie Lys Asn Lys Met Ser Ser ser Lys Lys Ser Lys Glu 1 5 10 15

imagen5

Asp Lys Glu Lys Asp Lys Lys Thr val Asn Gly His Thr Phe 35 40 45

5

10

15

20

25

30

35

40

<210> 21 <211=- 18 <212= PRT <213> Homo sapiens

<400> 21

Asn Thr Asp Arg ser Cys Arg Lys Lys Asn uys sly val Glu Arg Lys

5 in 1?

Gly Glu

<210> 22 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 22

Ala ser Val ser Ser Gly Arg Lys ser Pro His Ser Lys Ser Pro Ala

1 5 10 15

imagen6

Asn Leu Gly Tyr Arg Asp

<210> 23 <211 >20 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 23

Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His Lys His Ser Ser Glu ser Pro Gly 1 5 10 15

Arg Asp Lys Gly

20

<210> 24

<211> 7

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 24

Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp

<210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 25

<210> 26 <211 > 11

5 <212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 26

Asn Lys Gin Asn Gin Lys Lys Lys Arg Lys Val 10 15 10

<210> 27 <211> 15 <212> PRT

15 <213> Homo sapiens

<400> 27

Glu Arg Glu Arg Ala Arg Arg Arg Glu Glu Arg Arg Lys Arg Phe A 5 10 15

20 '

<210> 28 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens 25

<400> 28

Ala ser Lys Thr Lys Thr Lys Lys Lys His Phe val Ala Gin Lys Val 1 5 10 15

Lys Leu Phe

30 <210> 29

<211>19 <212> PRT <213> Homo sapiens

35 <400> 29

Glu Met His Asn lie Leu Lys Lys Tyr His Gin Tyr lie Val Glu Cvs 1 5 10 15

His Gly lie

<210> 30 40 <211> 16

<212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 30 45

imagen7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

<210> 31

<211> 25

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 31

val Lys His Arg Lys Gin Gin Val Leu Glu Thr Val Ala Gly Lys Arg 1 S 10 15

Ser Tyr Arg Leu ser Net Lys Val Lys

20 25

<210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 32

Glu Lys Tyr Lys Ala Lys ser Arg ser Pro Gly Ser Pro val

15 10

<210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 33

Leu Arg Glu Lys Ser Lys Lys Tyr Ser 1 5

<210> 34

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 34

Leu Arg Glu Lys ser Lys Lys Tyr ser Asp val 15 10

<210> 35

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 35

Glu Arg Lys Gin Lys Gly ser Glu Glu Asn Leu 1 5 10

<210> 36

<211> 6

<212> PRT

<213> Homo sapiens

5

10

15

20

25

30

35

40

Gl

1

<210> 37 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 37

Pro Gly Lys ser Pro ser Lys Lys Lys Lys Lys Phe Arg Tbr Pro ser 15 10 15

Phe Leu Lys Lys ser Lys Lys Lys ser Asp ser 20 25

<210> 38

<211> 23

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 38

Gly Lys ser Pro ser Lys Lys Lys Lys Lys Phe Arg Thr Pro Ser Phe 15 10 15

Leu Lys Lys Ser Lys Lys Lys

20

<210> 39 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 39

val Ser Lys Lys Glu Tyr Glu Glu Asp Gly Ala Arg Ser lie His Arg

1 5 10 U 15

Lys Thr phe

<210> 40 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 40

Met Tyr Arg Arg Lys ser Lys Gin Ala Leu Arg Asp Tyr Lys Lys val 15 10 15

Gin lie Gin Leu Glu Asn 20

<210> 41

5

10

15

20

25

30

35

<211> 52

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 41

Pro Lys Lys Leu ser Gly Lys ser Lys ser Gly Arg ser Leu Asn Glu 15 10 15

Glu Leu Gly Asp Glu Asp Ser Glu Lys Lys Arg Lys Gly Ala Phe Phe 20 25 30

Ser Trp ser Arg Thr Arg ser Thr Gly Arg ser Gin Lys Lys Arg Glu 35 40 45

His Gly Asp His

50

<210> 42

<211> 37

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 42

Asn ser He Lys lie Lys Gly Glu Asn Gly Lys Asn Ala Arg Asp Pro 1 5 10 15

Arg Leu ser Lgs Arg Glu Glu Ser lie Ala Lys lie Gly Lys Lys Lys

25

30

Tyr Gin L^s lie Asn

<210> 43 <211 >23 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 43

Glu Lys Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys lie Lys Glu Lys 15 10 15

Tyr lie Asp Gin Glu Glu Leu

20

<210> 44 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 44

val Gin Gly Lys Thr Lys Arg Pro val Asp Leu Lys He Lys Asn Leu 15 10 15

5

<210 45 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 45

Val Ser Arg Leu val Lys Lys lie Pro Lys Lys Pro Pro Ala 15 10

10 <210> 46

<211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens

15 <400> 46

Trp cys Lys Arg Gly Arg Lys Gin cys Lys Thr His Pro His Phe 15 10 15

<210> 47

20 <211> 16

<212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 47 25

Phe Gin Lys Ala Lys Glu Arg Leu Glu Ala Lys His Arg Glu Arg Met 15 10 15

<210> 48 <211> 23

30 <212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 48

Leu Arg Lys Asn Lys Asn He Asp Asn Phe Leu Asn Arg Tyr Glu Lys 15 10 15

lie Val Lys Lys lie Arg Gly

<210> 49 <211> 8 <212> PRT

40 <213> Homo sapiens

<400> 49

Gl

1

u Lys Lys Lys Lys lie Thr val

45

50

<210> 50 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 50

5

Asn Arg Lys Lys His Arg Arg Lys Lys ser Thr Ser Asn Phe Lys Ala 15 10 15

<210> 51 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 51

Phe Arg Gly Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg 15 10

<210> 52 <211> 8 <212> PRT

15 <213> Homo sapiens

<400> 52

Leu Arg lie Lys Lys Lys Lys Glu 1 5

20

25

<210> 53

<211> 11

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 53

His Arg Arg cys Lys His Arg Thr Gly Lys Ala 15 10

30 <210> 54

<211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens

35 <400> 54

Phe Arg Gly Arg His Tyr Lys Arg Glu Phe Arg 15 10

<210> 55 40 <211> 16

<212> PRT <213> Homo sapiens

<400> 55 45

Phe Lys Lys Glu Lys Asn Asn Lys Asn Lys Glu Ala His Ser ser Leu 15 10 15

<210> 56 <211> 6

50 <212> PRT

<213> Homo sapiens

<210> 57 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens

10

<400> 57

Ala Arg Glu Gly Lys Asp ser Lys Glu Lys Leu 15 10

15 <210> 58

<211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens

20 <400> 58

Pro Arg Lys Gly pro Pro Lys Phe Lys Gin Arg Gin Thr Arg Gin Phe 15 10 15

Lys ser Lys Pro Pro Lys Lys Gly val Lys Gly Phe

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Proceso de fabricaci6n de anticuerpos por introduccibn en un organismo vivo no humano de un compuesto que contiene uno o mbs peptidos que presentan una reticulacion o reticulaciones covalentes e irreversibles entre dos mismos pbptidos o con un pbptido diferente, las reticulaciones estbn presentes en las funciones aminas secundarias de uno o mbs aminobcidos, modificados de forma covalente por el dado xanturbnico. dichos peptidos consisten en una secuencia intrinsecamente desordenada, que se ha modificado de forma covalente. irreversible en las funciones aminas secundarias de los aminobcidos.
2. El proceso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto para la fabricacibn del anticuerpo contiene los pbptidos que se polimerizan.
3. El proceso segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto para la fabricacibn del anticuerpo contiene los pbptidos que pertenecen a la misma proteina.
4. El proceso segun la reivindicacibn 1, en el que el compuesto para la fabricacibn del anticuerpo contiene los pbptidos que pertenecen a diversas proteinas.
5. El proceso segun la reivindicacibn 1. en el que cada uno de los compuestos para la fabricacibn del anticuerpo contiene uno o mbs pbptidos, que consisten en una secuencia seleccionada entre el grupo constituido por secuencias intrinsecamente desordenadas, SEQ ID NO: 1 a 58

6 Los anticuerpos obtenidos por el proceso segun una de las reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto utilizado contiene uno o mbs pbptidos. que consisten en una secuencia seleccionada entre el grupo constituido por secuencias intrinsecamente desordenadas. SEQ ID NO: 1 a 58. caractenzados por que dichos anticuerpos son capaces de eliminar las proteinas mal plegadas de las membranas celulares

7 Utilizacibn de anticuerpos segun la reivindicacibn 6. para la fabricacibn de un produdo para el diagnostico in vitro o un producto cosmbtico.

8 Anticuerpos segun la reivindicacibn 6, para su utilizacibn como medicamento

9 Vacuna que contiene el compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 5, conteniendo dicho compuesto uno o mbs pbptidos que consisten en una secuencia seleccionada entre el grupo constituido por secuencias intrinsecamente desordenadas, SEQ ID NO: 1 a 58.