ES2630158T3 - Terapia combinada de un anticuerpo CD20 afucosilado con bendamustina - Google Patents
Terapia combinada de un anticuerpo CD20 afucosilado con bendamustina Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacáridos (azúcares) en Asn297, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en combinación con bendamustina, caracterizado por que dicho cáncer es un cáncer que expresa CD20 y por que dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20.
Description
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25
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50
55
DESCRIPCION
Terapia combinada de un anticuerpo CD20 afucosilado con bendamustina
La presente invencion esta dirigida a la terapia combinada de un anticuerpo CD20 afucosilado con bendamustina para el tratamiento del cancer.
Antecedentes de la invencion
Anticuerpos afucosilados
Las funciones efectoras mediadas por celulas de los anticuerpos monoclonales se pueden potenciar mediante ingenieria genetica de su componente oligosacarido, como se describe en Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180; y el documento US 6.602.684. Los anticuerpos de tipo IgG1, los anticuerpos mas utilizados en la inmunoterapia contra el cancer, son glicoproteinas que tienen un sitio de glicosilacion unido por enlaces N conservado, en el Asn297 de cada dominio CH2. Los dos oligosacaridos complejos biantenarios unidos a Asn297 estan enterrados entre los dominios CH2, formando contactos extensivos con el esqueleto polipeptidico y su presencia es esencial para que el anticuerpo pueda mediar en funciones efectoras, tales como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (Lifely, M.R. et al., Glycobiology 5 (1995) 813-822; Jefferis, R. et al., Immunol. Rev. 163 (1998) 59-76; Wright, A. y Morrison, S.L., Trends Biotechnol. 15 (1997) 26-32). Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 y el documento WO 99/154342 mostraron que la sobreexpresion en celulas de ovario de hamster chino (CHO) de B(1,4)-W-acetilglucosaminiltransferasa III («GnTIII»), una glicosiltransferasa que cataliza la formacion de oligosacaridos bisectados, aumenta significativamente la actividad ADCC in vitro de los anticuerpos. Las alteraciones en la composicion del carbohidrato N297 o su eliminacion afectan tambien la union a Fc que se une a FcyR y C1q (Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180; Davies, J. et al., Biotechnol. Bioeng. 74 (2001) 288-294; Mimura, Y. et al., J. Biol. Chem. 276 (2001) 45539-45547; Radaev, S. et al., J. Biol. Chem. 276 (2001) 16478-16483; Shields, R.L. et al., J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604; Shields, R.L. et al., J. Biol. Chem. 277 (2002) 26733-26740; Simmons, L.C. et al., J. Immunol. Methods 263 (2002) 133-147).
Se ha informado de estudios que analizan las actividades de los anticuerpos afucosilados y fucosilados, incluyendo anticuerpos anti-CD20, (por ejemplo, Iida, S. et al., Clin. Cancer Res. 12 (2006) 2879-2887; Natsume, A. et al., J. Immunol. Methods 306 (2005) 93-103; Satoh, M. et al., Expert Opin. Biol. Ther. 6 (2006) 1161-1173; Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng. 94 (2004) 680-688; Davies, J. et al., Biotechnol. Bioeng. 74 (2001) 288-294.
Anticuerpos CD20 y anti-CD20
La molecula CD20 (tambien llamada antigeno de diferenciacion restringido a los linfocitos B o Bp35) es una proteina transmembrana hidrofoba localizada en linfocitos pre-B y linfocitos B maduros que se ha descrito extensamente (Valentine, M.A. et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287; Einfeld, D.A. et al., EMBO J. 7 (1988) 711-717; Tedder, T.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-12; Stamenkovic, I. et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80; Tedder, T.F. et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-8). CD20 se expresa en mas del 90 % de los linfomas no Hodgkin (LNH) de linfocitos B (Anderson, K.C. et al., Blood 63 (1984) 1424-1433)), pero no se encuentra en celulas madre hematopoyeticas, linfocitos pro-B, celulas plasmaticas normales u otros tejidos normales (Tedder, T.F. et al., J, Immunol. 135(2) (1985) 973-979).
Existen dos tipos diferentes de anticuerpos anti-CD20 que difieren significativamente en su modo de union a CD20 y actividades biologicas (Cragg, M.S. et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; y Cragg, M.S. et al., Blood 101 (2003) 10451051). Los anticuerpos de tipo I, como por ejemplo rituximab, son potentes en cuanto a citotoxicidad mediada por complemento, mientras que los anticuerpos de tipo II, como por ejemplo tositumomab (B1), 11B8, AT80 o anticuerpos B-Ly1 humanizados, inician eficazmente la muerte de las celulas diana mediante apoptosis independiente de caspasas con exposicion concomitante a fosfatidilserina.
Las caracteristicas comunes que comparten los anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II se resumen en la Tabla 1. Tabla 1: Propiedades de los anticuerpos anti-CD20 de tipo I y de tipo II
- Anticuerpos anti-CD20 de tipo I
- Anticuerpos anti-CD20 de tipo II
- epitopo CD20 de tipo I
- epitopo CD20 de tipo II
- localizan la CD20 en balsas lipidas
- no localizan la CD20 en balsas lipidas
- CDC aumentada (si es isotipo IgG1)
- CDC reducida (si es isotipo IgG1)
- actividad de ADCC (si es isotipo IgG1)
- actividad de ADCC (si es isotipo IgG1)
- plena capacidad de union
- capacidad reducida de union
- agregacion homotipica
- agregacion homotipica mas fuerte
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induccion de apoptosis despues de union cruzada
fuerte induccion de muerte celular sin union cruzada
El documento WO 2009/053038 se refiere a la terapia combinada de un anticuerpo anti-CD20 de tipo II con un inhibidor de proteasoma.
Bendamustina
La bendamustina (nombres comerciales Ribomustin y Treanda; tambien conocida como SDX-105) es una mostaza nitrogenada usada en el tratamiento de la leucemia linfocitica cronica (LLC) (Kath, R. et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 127 (2001) 48-54) y linfoma no Hodgkin (LNH). Pertenece a la familia de farmacos llamados agentes alquilantes. Tambien se esta estudiando para el tratamiento del sarcoma (Bagchi, S., Lancet Oncol. 8 (2007) 674).
La bendamustina se ha usado como un agente terapeutico con otros agentes diferentes, incluyendo rituximab (Cheson, B.D. et al., J Clin Oncol. 27(9) 2009 1492-501; Knauf, W., Expert Rev Anticancer Ther. (2) 9 (2009) 165-74; Plosker, G.L. et al., Drugs. 68(18) (2008) 2645-60).
Resumen de la invencion
Sorprendentemente, hemos descubierto ahora que la combinacion de bendamustina con un anticuerpo anti-CD20 afucosilado, en la que dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) de sEq ID NO: 7 y una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20, mostro efectos antiproliferativos sinergicos (por ejemplo, incluso mas que aditivos) en comparacion con la combinacion con el anticuerpo CD20 no afucosilado rituximab.
La invencion comprende el uso de dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un cancer que expresa CD20 en combinacion con bendamustina.
Otro aspecto de la invencion es dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297, para uso en el tratamiento de un cancer que expresa CD20 en combinacion con bendamustina.
En un modo de realizacion, la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 % de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297.
En otro modo de realizacion, la cantidad de fucosa es un 0 % de la cantidad total de oligosacaridos en Asn297.
En un modo de realizacion, el anticuerpo anti-CD20 afucosilado es un anticuerpo IgG1.
En otro modo de realizacion, dicho cancer que expresa CD20 es un linfoma no Hodgkin (LNH) de linfocitos B.
En un modo de realizacion, el anticuerpo B-Ly1 humanizado se administra en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1,8 y 15 de un ciclo de dosificacion de 6 semanas y luego en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1 de hasta cinco ciclos de dosificacion de 4 semanas, y la bendamustina se administra en una dosis de 80 mg/m2 a 110 mg/m2 el dia 1 y 2 de hasta seis ciclos de dosificacion de 4 semanas.
Tambien se divulga una composicion que comprende un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos y bendamustina para el tratamiento del cancer.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion comprende el uso de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado de isotipo IgG1 o IgG3 (preferentemente de isotipo IgG1) con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297, en la que dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un cancer que expresa CD20 en combinacion con bendamustina. En un modo de realizacion, el anticuerpo anti-CD20 afucosilado se une a CD20 con una Kd de 10-9 M a 10-13 mol/l.
En un modo de realizacion, la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 % de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297.
El termino «anticuerpo» abarca las diversas formas de anticuerpos que incluyen pero no se limitan a anticuerpos completos, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados y anticuerpos geneticamente modificados tales como anticuerpos monoclonales, anticuerpos quimericos o anticuerpos recombinantes, asi como fragmentos de dichos
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anticuerpos, siempre y cuando se conserven las propiedades caracteristicas de acuerdo con la invencion. Los terminos «anticuerpo monoclonal» o «composicion de anticuerpo monoclonal» como se usan en el presente documento se refieren a una preparacion de moleculas de anticuerpo de una sola composicion de aminoacidos. Por consiguiente, el termino «anticuerpo monoclonal humano» se refiere a anticuerpos que poseen una sola especificidad de union, que tienen regiones variables y constantes derivadas de las secuencias de inmunoglobulina de linea germinal humana. En un modo de realizacion, los anticuerpos monoclonales humanos son producidos por un hibridoma que incluye un linfocito B obtenido de un animal transgenico no humano, por ejemplo, un raton transgenico, que tiene un genoma que comprende un transgen de cadena pesada humana y un transgen de cadena ligera humana, fusionados en una celula inmortalizada.
El termino «anticuerpo quimerico» se refiere a un anticuerpo monoclonal que comprende una region variable, es decir, una region de union, de una fuente o especie y al menos una porcion de una region constante derivada de una fuente o especie diferente, que se prepara habitualmente por tecnicas de ADN recombinante. Son especialmente preferentes los anticuerpos quimericos que comprenden una region variable murina y una region constante humana. Dichos anticuerpos quimericos murino/humanos son el producto de genes de inmunoglobulina expresados que comprenden segmentos de ADN que codifican regiones variables de inmunoglobulina murina y segmentos de ADN que codifican regiones constantes de inmunoglobulina humana. Otras formas de «anticuerpos quimericos» abarcados por la presente invencion son aquellas en las que la clase o subclase se ha modificado o cambiado con respecto a la del anticuerpo original. Dichos anticuerpos «quimericos» se denominan tambien «anticuerpos de clase cambiada». Los procedimientos de obtencion de anticuerpos quimericos implican tecnicas convencionales de ADN recombinante y de transfeccion genica, que son bien conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, Morrison, S.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855; documentos US 5.202.238 y US 5.204.244.
El termino «anticuerpo humanizado» se refiere a anticuerpos en los que las regiones marco o «regiones determinantes de complementariedad» (CDR) se han modificado para comprender la CDR de una inmunoglobulina de especificidad diferente con respecto a la de la inmunoglobulina original. En un modo de realizacion preferente, una CDR murina se injerta en la region marco de un anticuerpo humano para obtener el «anticuerpo humanizado». Vease, por ejemplo, Riechmann, L. et al., Nature 332 (1988) 323-327 y Neuberger, M.S. et al., Nature 314 (1985) 268-270.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el termino «anticuerpo humano» incluya anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de linea germinal humana. Los anticuerpos humanos son bien conocidos en el estado de la tecnica (van Dijk, M.A. y van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374). Basandose en dicha tecnologia se pueden producir anticuerpos humanos contra una gran variedad de dianas. Se describen ejemplos de anticuerpos humanos, por ejemplo, en Kellermann, S.A. et al., Curr Opin Biotechnol. 13 (2002) 593-597.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el termino «anticuerpo humano recombinante» incluya todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aislan por medios recombinantes, tales como los anticuerpos aislados de una celula hospedadora tal como una celula NS0 o CHO o de un animal (por ejemplo, un raton), que es transgenico para los genes de inmunoglobulina humana o anticuerpos expresados empleando un vector de expresion recombinante transfectado en una celula hospedadora. Dichos anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de linea germinal humana en forma reordenada. Los anticuerpos humanos recombinantes de acuerdo con la invencion se han sometido a una hipermutacion somatica in vivo. Por tanto, las secuencias de aminoacidos de las regiones VH y VL de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque se derivan de las secuencias VH y VL de la linea germinal humana y guardan relacion con ellas, no pueden existir de forma natural dentro del repertorio de linea germinal de anticuerpos humanos in vivo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino «union» o «union especifica» se refiere a la union del anticuerpo a un epitopo del antigeno tumoral en un ensayo in vitro, preferentemente en un ensayo de resonancia plasmonica (BIAcore, GE Healthcare Uppsala, Suecia) con antigeno de tipo natural purificado. La afinidad de la union se define por los terminos ka (constante de velocidad para la asociacion del anticuerpo del complejo anticuerpo/antigeno), kD (constante de disociacion) y Kd (kD/ka). La union o union especifica significa una afinidad de union (Kd) de 10-8 mol/l o menos, preferentemente 10-9 M a 10-13 mol/l. Por tanto, un anticuerpo afucosilado de acuerdo con la invencion se une especificamente al antigeno tumoral con una afinidad de union (Kd) de 10-8 mol/l o menos, preferentemente de 10-9 M a 10-13 mol/l.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el termino «molecula de acido nucleico» incluya moleculas de ADN y moleculas de ARN. Una molecula de acido nucleico puede ser monocatenaria o bicatenaria, pero preferentemente es un ADN bicatenario.
Los «dominios constantes» no intervienen directamente en la union del anticuerpo a un antigeno, pero intervienen en las funciones efectoras (ADCC, union a complemento y CDC).
La «region variable» (region variable de una cadena ligera (VL), region variable de una cadena pesada (VH)), tal
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como se emplea en el presente documento, indica cualquier par de cadenas ligera y pesada que interviene directamente en la union del anticuerpo al antigeno. Los dominios de cadenas ligeras y pesadas humanas variables tienen la misma estructura general y cada dominio comprende cuatro regiones marco (FR) cuyas secuencias estan ampliamente conservadas, conectadas por tres «regiones hipervariables» (o regiones determinantes de la complementariedad, CDR). Las regiones marco adoptan una conformacion de lamina p y las CDR pueden formar bucles que conectan con la estructura de lamina p. Las CDR de cada cadena se mantienen en su estructura tridimensional por regiones marco y, junto con las CDR de la otra cadena, forman el sitio de union a antigeno.
Los terminos «region hipervariable» o «porcion de union a antigeno de un anticuerpo», cuando se usan en el presente documento, se refieren a los residuos de aminoacido de un anticuerpo que son los responsables de la union al antigeno. La region hipervariable comprende residuos de aminoacido de las «regiones determinantes de complementariedad» o «CDR». Las regiones «marco» o «FR» son aquellas regiones de dominio variable distintas de los residuos de region hipervariable, tal como se definen en el presente documento. Por consiguiente, las cadenas ligeras y pesadas de un anticuerpo comprenden, del extremo N al extremo C, los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. En especial, la CDR3 de la cadena pesada es la region que mas contribuye a la union al antigeno. Las regiones CDR y FR se determinan de acuerdo con la definicion estandar de Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) y/o aquellos residuos de un «bucle hipervariable».
La bendamustina es el acido 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metilbencimidazol-2-il]butanoico. Los nombres comerciales son Ribomustin y Treanda; la bendamustina tambien se conoce como SDX-105). La bendamustina es una mostaza nitrogenada utilizada en el tratamiento de la leucemia linfocitica cronica (LLC) (Kath, R. et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 127 (2001) 48-54) y linfoma no Hodgkin (LNH). Pertenece a la familia de farmacos llamados agentes alquilantes. Tambien se esta estudiando para el tratamiento del sarcoma (Bagchi, S., Lancet Oncol. 8 (2007) 674).
El termino «anticuerpo afucosilado» se refiere a un anticuerpo de isotipo IgG1 o IgG3 (preferentemente de isotipo IgG1) con un patron alterado de glicosilacion en la region Fc en Asn297 que tiene un nivel reducido de residuos de fucosa. La glicosilacion de IgG1 o IgG3 humana se produce en Asn297 como glicosilacion con oligosacaridos complejos biantenarios fucosilados basicos terminada con hasta 2 residuos Gal. Estas estructuras se designan como residuos glicano G0, G1 (a1,6 o a1,3) o G2, dependiendo de la cantidad de residuos terminales de Gal (Raju, T.S., BioProcess Int. 1 (2003) 44-53). La glicosilacion del tipo CHO de partes Fc del anticuerpo se describe, por ejemplo, en Routier, FH, Glycoconjugate J. 14 (1997) 201-207. Los anticuerpos que se expresan de forma recombinante en celulas hospedadoras CHO no glicomodificadas suelen estar fucosilados en Asn297 en una cantidad de al menos un 85 %. Se debe entender que el termino «un anticuerpo afucosilado», tal como se usa en el presente documento, incluye un anticuerpo que no tiene fucosa en su patron de glicosilacion. Es comunmente conocido que la posicion tipica de un residuo glicosilado en un anticuerpo es la asparagina en la posicion 297, de acuerdo con el sistema de numeracion de la UE («Asn297»).
El «sistema de numeracion de la UE» o «indice UE» se usa generalmente cuando se hace referencia a un residuo en una region constante de cadena pesada de inmunoglobulina (por ejemplo, el indice UE del que se informa en Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991) se incorpora expresamente en el presente documento como referencia).
Por tanto, un anticuerpo afucosilado de acuerdo con la invencion significa un anticuerpo de isotipo IgG1 o IgG3 (preferentemente de isotipo IgG1) en el que la cantidad de fucosa es un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297 (lo que significa que al menos un 40 % o mas de los oligosacaridos de la region Fc en Asn297 estan afucosilados). En un modo de realizacion, la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 % de los oligosacaridos de la region Fc en Asn297. En otro modo de realizacion, la cantidad de fucosa es un 50 % o menos y, en otro modo de realizacion mas, la cantidad de fucosa es un 30 % o menos de los oligosacaridos de la region Fc en Asn297. En un modo de realizacion alternativo, la cantidad de fucosa es un 0 % de los oligosacaridos de la region Fc en Asn297. De acuerdo con la invencion, «cantidad de fucosa» significa la cantidad de dicho oligosacarido (fucosa) en la cadena de oligosacarido (azucar) en Asn297, con respecto a la suma de todos los oligosacaridos (azucares) unidos a Asn297 (por ejemplo, estructuras complejas, hibridas y con alto contenido de manosa) medida por espectrometria de masas MALDI-TOF y calculada como valor promedio (un procedimiento detallado para determinar la cantidad de fucosa se describe, por ejemplo, en el documento WO 2008/077546). Ademas, en un modo de realizacion, los oligosacaridos de la region Fc estan bisectados. El anticuerpo afucosilado de acuerdo con la invencion se puede expresar en una celula hospedadora glicomodificada disenada para expresar al menos un acido nucleico que codifica un polipeptido que tiene actividad GnTIII en una cantidad suficiente para fucosilar parcialmente los oligosacaridos en la region Fc. En un modo de realizacion, el polipeptido que tiene actividad GnTIII es un polipeptido de fusion. Alternativamente, la actividad a1,6-fucosiltransferasa de la celula hospedadora se puede reducir o eliminar de acuerdo con el documento US 6.946.292 para generar celulas hospedadoras glicomodificadas. La cantidad de fucosilacion del anticuerpo se puede predeterminar, por ejemplo, mediante condiciones de fermentacion (por ejemplo, tiempo de fermentacion) o mediante combinacion de al menos dos anticuerpos con una cantidad de fucosilacion diferente. Dichos anticuerpos afucosilados y los respectivos procedimientos de glicoingenieria se describen en los documentos WO 2005/044859, Wo 2004/065540,
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WO 2007/031875, Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180, WO 99/154342, WO 2005/018572, WO 2006/116260, WO 2006/114700, WO 2005/011735, WO 2005/027966, WO 97/028267, US 2006/0134709, US 2005/0054048, US 2005/0152894, WO 2003/035835, WO 2000/061739. Estos anticuerpos modificados por glicoingenieria tienen una ADCC aumentada. Otros procedimientos de glicoingenieria que producen anticuerpos afucosilados de acuerdo con la invencion se describen, por ejemplo, en Niwa, R. et al., J. Immunol. Methods 306 (2005) 151-160; Shinkawa, T. et al., J. Biol Chem, 278 (2003) 3466-3473; WO 03/055993 o US 2005/0249722.
Por lo tanto, un aspecto de la invencion es el uso de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado de isotipo IgG1 o IgG3 (preferentemente de isotipo IgG1) que se une especificamente a CD20 con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297, comprendiendo dicho anticuerpo una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer en combinacion con bendamustina. En un modo de realizacion, la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 % de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297.
CD20 (tambien conocido como antigeno CD20 de linfocitos B, antigeno de superficie B1, Leu-16, Bp35, BM5 y LF5 de linfocitos B; la secuencia se caracteriza en la entrada P11836 de la base de datos SwissProt) es una proteina transmembrana hidrofoba con un peso molecular de aproximadamente 35 kD localizada en linfocitos pre-B y linfocitos B maduros. (Valentine, M.A. et al., J. Biol. Chem. 264(19) (1989) 11282-11287; Tedder, T.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 208-212; Stamenkovic, I. et al., J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80; Einfeld, D.A. et al., EMBO J. 7 (1988) 711-7; Tedder, T.F. et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568). El gen humano correspondiente es el miembro 1 de la subfamilia A de 4 dominios transmembrana, tambien conocido como MS4A1. Este gen codifica un miembro de la familia del gen 4A transmembrana. Los miembros de esta familia de proteinas nacientes se caracterizan por caracteristicas estructurales comunes y limites de empalme intron/exon similares y muestran patrones de expresion unicos entre celulas hematopoyeticas y tejidos no linfoides. Este gen codifica la molecula de superficie de linfocitos B que desempena un papel en el desarrollo y diferenciacion de linfocitos B en celulas plasmaticas. Este miembro de la familia esta localizado en 11q12, entre un grupo de miembros de la familia. El empalme alternativo de este gen da lugar a dos variantes de transcripcion que codifican la misma proteina.
Los terminos «CD20» y «antigeno CD20» se emplean indistintamente en el presente documento e incluyen todas las variantes, isoformas y especies homologas de CD20 humano, que se expresan de modo natural en celulas o se expresan en celulas transfectadas con el gen CD20. La union de un anticuerpo de la invencion al antigeno CD20 media en la muerte de celulas que expresan CD20 (por ejemplo, una celula tumoral), por inactivacion del CD20. La muerte de las celulas que expresan CD20 puede ocurrir por uno o mas de los siguientes mecanismos: induccion de muerte celular / apoptosis, ADCC y CDC.
Los sinonimos de CD20, tal como se reconocen en la tecnica, incluyen antigeno CD20 de linfocitos B, antigeno de superficie B1 de linfocitos B, Leu-16, Bp35, BM5 y LF5.
El termino «anticuerpo anti-CD20» de acuerdo con la invencion es un anticuerpo que se une especificamente al antigeno CD20. En funcion de las propiedades de union y de las actividades biologicas de los anticuerpos anti-CD20 con respecto al antigeno CD20, se pueden distinguir dos tipos de anticuerpos anti-CD20 (anticuerpos anti-CD20 de tipo I y tipo II) de acuerdo con Cragg, M.S. et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; y Cragg, M.S. et al., Blood 101 (2003) 1045-1051, vease la Tabla 2.
Tabla 2: Propiedades de los anticuerpos anti-CD20 de tipo I y de tipo II
- Anticuerpos anti-CD20 de tipo I
- Anticuerpos anti-CD20 de tipo II
- epitopo CD20 de tipo I
- epitopo CD20 de tipo II
- localizan la CD20 en balsas lipidas
- no localizan la CD20 en balsas lipidas
- CDC aumentada (si es isotipo IgG1)
- CDC reducida (si es isotipo IgG1)
- actividad de ADCC (si es isotipo IgG1)
- actividad de ADCC (si es isotipo IgG1)
- plena capacidad de union
- capacidad reducida de union
- agregacion homotipica
- agregacion homotipica mas fuerte
- induccion de apoptosis despues de union cruzada
- fuerte induccion de muerte celular sin union cruzada
Ejemplos de anticuerpos anti-CD20 de tipo II incluyen por ejemplo, anticuerpo IgG1 B-Ly1 humanizado (un anticuerpo IgG1 quimerico humanizado, tal como se divulga en Wo 2005/044859), IgG1 11B8 (tal como se divulga en WO 2004/035607) e IgG1 AT80. Tipicamente, los anticuerpos anti-CD20 de tipo II del isotipo IgG1 poseen propiedades de CDC caracteristicas. Los anticuerpos anti-CD20 de tipo II tienen una CDC disminuida (si es isotipo IgG1) en comparacion con los anticuerpos de tipo I del isotipo IgG1.
Ejemplos de anticuerpos anti-CD20 de tipo I incluyen, por ejemplo, rituximab, IgG3 HI47 (ECACC, hibridoma), IgG1
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2C6 (tal como se divulga en el documento WO 2005/103081), IgG1 2F2 (tal como se divulga en los documentos WO 2004/035607 y WO 2005/103081) e IgG1 2H7 (tal como se divulga en el documento WO 2004/056312).
Los anticuerpos anti-CD20 afucosilados de acuerdo con la invencion son, en un modo de realizacion, un anticuerpo anti-CD20 de tipo II; en un modo de realizacion mas especifico, el anticuerpo anti-CD20 de tipo II es un anticuerpo B-Ly1 humanizado afucosilado.
Los anticuerpos anti-CD20 afucosilados de acuerdo con la invencion tienen una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) aumentada, a diferencia de los anticuerpos anti-CD20 que no tienen la cantidad de fucosa reducida.
Por «anticuerpo anti-CD20 afucosilado que tiene una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) aumentada» se entiende un anticuerpo anti-CD20 afucosilado, conforme al termino ya definido en el presente documento, que tiene una ADCC aumentada determinada por cualquier procedimiento adecuado conocido por los expertos en la tecnica. Un ensayo in vitro aceptado de ADCC es el siguiente:
1) el ensayo utiliza celulas dianaque se sabe que expresan el antigeno diana reconocido por la region del anticuerpo que se une al antigeno;
2) el ensayo utiliza como celulas efectoras las celulas mononucleadas de sangre periferica humana (PBMC), aisladas de la sangre de un donante sano elegido al azar;
3) el ensayo se realiza de acuerdo con el protocolo siguiente:
i) las PBMC se aislan aplicando procedimientos estandar de centrifugacion por densidad y se suspenden en razon de 5 x 106 celulas/ml en medio de cultivo celular RPMI;
ii) las celulas diana se cultivan por procedimientos estandar de cultivo de tejidos, se recolectan de la fase de crecimiento exponencial con una viabilidad superior a un 90 %, se lavan en un medio de cultivo celular RPMI, se marcan con 100 microcurios de 51Cr se lavan dos veces con medio de cultivo celular y se resuspenden en medio de cultivo celular a una densidad de 105 celulas/ml;
iii) se trasvasan 100 microlitros de la anterior suspension final de celulas diana a cada pocillo de una placa de microtitulacion de 96 pocillos;
iv) el anticuerpo se diluye en serie de 4000 ng/ml a 0,04 ng/ml en medio de cultivo celular y se anaden 50 microlitros de las soluciones de anticuerpo resultantes a las celulas diana en la placa de microtitulacion de 96 pocillos, sometiendo a prueba por triplicado varias concentraciones de anticuerpo que abarcan la totalidad del intervalo de concentraciones anterior;
v) para los controles de liberacion maxima (MR), 3 pocillos adicionales de la placa que contienen las celulas diana marcadas reciben 50 microlitros de una solucion acuosa al 2 % (VN) de un detergente no ionico (Nonidet, Sigma, St. Louis), en lugar de la solucion de anticuerpo (punto iv anterior);
vi) para los controles de liberacion espontanea (SR), 3 pocillos adicionales de la placa que contienen las celulas diana marcadas reciben 50 microlitros de medio de cultivo celular RPMI en lugar de la solucion de anticuerpo (punto iv anterior);
vii) despues se centrifuga la placa de microtitulacion de 96 pocillos a 50 x g durante 1 minuto y se incuba a 4 °C durante 1 hora;
viii) se anaden 50 microlitros de la suspension de PBMC (punto i anterior) a cada pocillo para obtener una proporcion de celulas efectoras:diana de 25: 1 y las placas se colocan en una incubadora bajo atmosfera de CO2 al 5 % a 37 °C durante 4 horas;
ix) se recoge el sobrenadante sin celulas de cada pocillo y se cuantifica la radiactividad liberada experimentalmente (ER) empleando un contador gamma;
x) se calcula el porcentaje de lisis especifica para cada concentracion de anticuerpo de acuerdo con la formula (ER- MR)/(MR-SR) x 100, en la que ER es el promedio de radiactividad cuantificada (vease el punto ix anterior) para dicha concentracion de anticuerpo, MR es el promedio de radioactividad cuantificada (vease el punto ix anterior) para los controles MR (vease el punto v anterior) y SR es el promedio de radiactividad cuantificada (vease el punto ix anterior) para los controles SR (vease el punto vi anterior);
4) «ADCC aumentada» se define como un incremento en el porcentaje maximo de lisis especifica observado en el intervalo de concentraciones de anticuerpo sometido a prueba anterior y/o una reduccion en la concentracion de anticuerpo requerida para alcanzar la mitad del porcentaje maximo de lisis especifica observada en el intervalo de concentraciones de anticuerpo sometido a prueba anterior. El aumento en ADCC se refiere a la ADCC medida en el ensayo anterior, mediada por el mismo anticuerpo, producida por el mismo tipo de celulas hospedadoras, aplicando los mismos procedimientos estandar de produccion, purificacion, formulacion y conservacion, que son conocidos por los expertos en la tecnica, pero que no se han producido en las celulas hospedadoras modificadas por ingenieria genetica para sobreexpresar GnTIII.
Dicha «ADCC aumentada» se puede obtener por glicoingenieria de dichos anticuerpos, es decir, potenciando dichas funciones efectoras naturales mediadas por celulas de los anticuerpos monoclonales mediante modificacion por ingenieria genetica de su componente oligosacarido, tal como se describe en Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 y documento US 6.602.684.
El termino «citotoxicidad dependiente de complemented (CDC) se refiere a la lisis de celulas tumorales humanas diana por accion del anticuerpo de acuerdo con la invencion en presencia de complemento. La CDC se mide
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preferentemente mediante el tratamiento de una preparacion de celulas que expresan CD20 con un anticuerpo anti- CD20 de acuerdo con la invencion en presencia de complemento. Se encuentra CDC si, con una concentracion de 100 nM, el anticuerpo induce la lisis (muerte celular) de un 20 % o mas de las celulas tumorales despues de 4 horas. El ensayo se lleva a cabo preferentemente con celulas tumorales marcadas con 51Cr o Eu y medicion del 51Cr o Eu liberados. Los controles incluyen la incubacion de las celulas tumorales diana con complemento pero sin el anticuerpo.
El anticuerpo «rituximab» (anticuerpo de referencia; ejemplo de un anticuerpo anti-CD20 de tipo I) es un anticuerpo monoclonal quimerico humano, modificado por ingenieria genetica, que contiene el dominio constante murino gamma 1, dirigido contra el antigeno CD20 humano. Este anticuerpo quimerico contiene dominios constantes gamma 1 humanos y se identifica con el nombre «C2B8» en el documento US 5.736.137 (Andersen et. al.) publicado el 17 de abril de 1998, asignado a IDEC Pharmaceuticals Corporation. El rituximab ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de linfocitos B, positivo para CD20, recidivante o resistente al tratamiento, de bajo grado o folicular. Los estudios in vitro del mecanismo de accion han demostrado que rituximab presenta citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) humano (Reff, M.E., et. al., Blood 83(2) (1994) 435-445). Ademas, presenta una actividad significativa en ensayos que miden la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). El rituximab no esta afucosilado.
- Anticuerpo
- Cantidad de fucosa
- Rituximab (no afucosilado)
- >85 %
- B-Ly1 humanizado de tipo natural afucosilado modificado por glicoingenieria (B-HH6-B-KV1) (no afucosilado)
- >85 %
- B-Ly1 humanizado afucosilado modificado por glicoingenieria (B-HH6-B-KV1 GE)
- 45-50 %
El termino «anticuerpo B-Ly1 humanizado» se refiere al anticuerpo B-Ly1 humanizado divulgado en los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875, que se obtuvo a partir del anticuerpo monoclonal anti-CD20 murino B-Ly1 (region variable de la cadena pesada murina (VH): SEQ ID NO: 1; region variable de la cadena ligera murina (VL): SEQ ID NO: 2, vease Poppema, S. and Visser, L., Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139) por quimerizacion con un dominio constante humano de IgG1 y posterior humanizacion (veanse los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875). Estos «anticuerpos B-Ly1 humanizados» se divulgan en detalle en los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875.
El «anticuerpo B-Ly1 humanizado» divulgado en el presente documento tiene la region variable de la cadena pesada (VH) seleccionada entre el grupo de SEQ ID NO:3 a SEQ ID NO:20 (de B-HH2 a B-HH9 y de B-HL8 a B-HL17 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875). Son especialmente preferentes las SEQ ID NO: 3, 4, 7, 9, 11, 13 y 15 (B-HH2, B-HH3, B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 y B-HL13 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875). En un modo de realizacion especifico, el «anticuerpo B-Ly1 humanizado» tiene una region variable de la cadena ligera (VL) de SEQ iD NO: 20 (B-KV1 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875). En un modo de realizacion especifico, el «anticuerpo B-Ly1 humanizado» tiene una region variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 (B-HH6 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875) y una region variable de la cadena ligera (Vl) de SEQ ID NO: 20 (B-KV1 de los documentos WO 2005/044859 y WO 2007/031875). Ademas, en un modo de realizacion, el anticuerpo B-Ly1 humanizado es un anticuerpo IgG1. De acuerdo con la invencion, dichos anticuerpos B-Ly1 humanizados afucosilados son productos de glicoingenieria (GE) de la region Fc de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos WO 2005/044859, WO 2004/065540, WO 2007/031875, Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 y el documento WO 99/154342. En un modo de realizacion de la invencion, el anticuerpo anti-CD20 usado es B-Ly1 humanizado afucosilado modificado por glicoingenieria, conocido como B-HH6-B-KV1 GE. Dichos anticuerpos B-Ly1 humanizados modificados por glicoingenieria tienen un patron alterado de glicosilacion en la region Fc, preferentemente tienen un nivel reducido de residuos de fucosa. En un modo de realizacion, la cantidad de fucosa es un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacaridos en Asn297 (en un modo de realizacion la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 %, en otro modo de realizacion la cantidad de fucosa es un 50 % o menos, y en aun otro modo de realizacion la cantidad de fucosa es un 30 % o menos, y en otro modo de realizacion mas la cantidad de fucosa es un 0 %). Ademas, en un modo de realizacion especifico, los oligosacaridos de la region Fc estan bisectados. Estos anticuerpos B-Ly1 humanizados modificados por glicoingenieria tienen una ADCC aumentada.
El componente oligosacarido puede afectar de modo significativo a las propiedades relevantes para la eficacia de una glicoproteina terapeutica, incluidas la estabilidad fisica, la resistencia al ataque de las proteasas, las interacciones con el sistema inmunitario, la farmacocinetica y la actividad biologica especifica. Dichas propiedades pueden depender no solo de la presencia o ausencia de los oligosacaridos, sino tambien de sus estructuras especificas. Se pueden hacer algunas generalizaciones entre la estructura de oligosacarido y la funcion de la glicoproteina. Por ejemplo, ciertas estructuras de oligosacarido median en la rapida eliminacion de la glicoproteina del torrente sanguineo gracias a las interacciones con las proteinas que se unen a carbohidratos especificos, mientras que otras se pueden unir a anticuerpos y desencadenar reacciones inmunitarias no deseadas (Jenkins, N. et al., Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981).
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Las celulas de mamifero son excelentes hospedadores para la produccion de glicoproteinas terapeuticas, debido a su capacidad para glicosilar proteinas de la forma mas compatible para la aplicacion humana (Cumming, D.A. et al., Glycobiology 1 (1991) 115-30; Jenkins, N. et al., Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981). Las bacterias muy raramente glicosilan proteinas y, al igual que otros tipos de hospedadores comunes, por ejemplo levaduras, hongos filamentosos, celulas de insectos y plantas, dan lugar a patrones de glicosilacion asociados a la rapida eliminacion del torrente sanguineo, interacciones inmunitarias no deseables y, en algunos casos concretos, una actividad biologica reducida. Entre las celulas de mamifero, las que mas se han utilizado durante las dos ultimas decadas son las celulas de ovario de hamster chino (CHO). Ademas de dar patrones de glicosilacion adecuados, estas celulas permiten la generacion sistematica de lineas celulares clonicas muy productivas y geneticamente estables. Se pueden cultivar hasta densidades elevadas en biorreactores simples empleando medios sin suero y permiten el desarrollo de bioprocesos seguros y reproducibles. Otras celulas animales empleadas habitualmente son las celulas de rinon de cria de hamster (BHK) y las celulas de mieloma de raton NSO y SP2/0. En fechas mas recientes se ha probado tambien la produccion a partir de animales transgenicos (Jenkins, N. et al., Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981).
Todos los anticuerpos contienen estructuras de carbohidrato en posiciones conservadas de las regiones constantes de la cadena pesada, en las que cada isotipo posee un ordenamiento distinto de estructuras de carbohidrato con enlaces N, lo cual afecta de modo variable el ensamblamiento, la secrecion o la actividad funcional de la proteina (Wright, A. y Morrison, S.L., Trends Biotech. 15 (1997) 26-32). La estructura del carbohidrato unido por enlaces N varia de modo considerable en funcion del grado de procesado y puede incluir oligosacaridos de alto contenido en manosa, con ramificaciones multiples, asi como oligosacaridos complejos biantenarios (Wright, A. y Morrison, S.L., Trends Biotech. 15 (1997) 26-32). Tipicamente existe un procesado heterogeneo de las estructuras basicas de oligosacarido unidas en un sitio particular de glicosilacion, de modo que incluso los anticuerpos monoclonales existen como glicoformas multiples. De igual manera, se ha demostrado que se producen diferencias importantes en la glicosilacion de anticuerpos entre lineas celulares e incluso se han observado diferencias menores en una linea celular determinada que se haya cultivado en condiciones diferentes (Lifely, M.R. et al., Glycobiology 5(8) (1995) 813-22).
Una manera de obtener importantes incrementos de potencia, manteniendo un proceso de produccion sencillo y evitando potencialmente efectos secundarios indeseables significativos consiste en potenciar las funciones efectoras naturales mediadas por celulas de los anticuerpos monoclonales mediante modificacion por ingenieria genetica de su componente oligosacarido, tal como se describe en Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 y documento US 6.602.684. Los anticuerpos de tipo IgG1, los anticuerpos mas utilizados en la inmunoterapia contra el cancer, son glicoproteinas que tienen un sitio de glicosilacion unido por enlaces N conservado, en el Asn297 de cada dominio CH2. Los dos oligosacaridos complejos biantenarios unidos a Asn297 estan enterrados entre los dominios CH2, formando contactos extensivos con el esqueleto polipeptidico y su presencia es esencial para que el anticuerpo pueda mediar en funciones efectoras, tales como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) (Lifely, M.R. et al., Glycobiology 5 (1995) 813-822; Jefferis, R. et al., Immunol. Rev. 163 (1998) 59-76; Wright, A. y Morrison, S.L., Trends Biotechnol. 15 (1997) 26-32).
Se ha demostrado previamente que la sobreexpresion en celulas de ovario de hamster chino (CHO) de la p(1,4)-N- acetilglucosaminiltransferasa III («GnTII17y»), una glicosiltransferasa que cataliza la formacion de oligosacaridos bisectados, aumenta significativamente la actividad ADCC in vitro de un anticuerpo monoclonal quimerico antineuroblastoma (chCE7) producido por celulas CHO modificadas por ingenieria genetica (vease Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 y el documento WO 99/154342, cuyos contenidos se incorporan en el presente documento en su totalidad por referencia). El anticuerpo chCE7 pertenece a un gran grupo de anticuerpos monoclonales no conjugados que tienen una gran afinidad y especificidad tumorales, pero tienen una potencia insuficiente para ser utiles clinicamente cuando se producen en lineas celulares industriales estandar que carecen de la enzima GnTIII (Umana, P. et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180). Ese estudio fue el primero en demostrar que se podrian obtener grandes aumentos en la actividad ADCC mediante modificacion genetica de las celulas productoras de anticuerpos para expresar GnTIII, lo que dio lugar tambien a un aumento en la proporcion de oligosacaridos bisectados asociados a la region constante (Fc), incluyendo oligosacaridos bisectados no fucosilados, por encima de los niveles encontrados en anticuerpos naturales.
El termino «cancer», tal como se utiliza en el presente documento, incluye linfomas, leucemias linfociticas, cancer de pulmon, cancer de pulmon no microcitico (CPNM), cancer de pulmon bronquioloalveolar, cancer de huesos, cancer de pancreas, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutaneo o intraocular, cancer uterino, cancer ovarico, cancer rectal, cancer de la region anal, cancer de estomago, cancer gastrico, cancer de colon, cancer de mama, cancer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma endometrial, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cancer de esofago, cancer de intestino delgado, cancer del sistema endocrino, cancer de la glandula tiroidea, cancer de la glandula paratiroidea, cancer de la glandula suprarrenal, sarcoma de partes blandas, cancer de uretra, cancer de pene, cancer de prostata, cancer de vejiga, cancer de rinon o ureter, carcinoma de celulas renales, carcinoma de la pelvis renal, mesotelioma, cancer hepatocelular, cancer biliar, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), tumores del eje espinal, glioma del tronco encefalico, glioblastoma multiforme, astrocitomas, schwanomas, ependimonas, meduloblastomas,
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meningiomas, carcinomas de celulas escamosas, adenoma hipofisario, incluyendo versiones resistentes al tratamiento de cualquiera de los canceres anteriores, o una combinacion de uno o mas de los canceres anteriores. En un modo de realizacion, el termino «cancer» se refiere a un cancer que expresa CD20.
El termino «expresion del antigeno CD20» pretende indicar un nivel significativo de expresion del antigeno CD20 en una celula, preferentemente en la superficie celular de un linfocito T o B, mas preferentemente de un linfocito B, en un tumor o cancer, preferentemente un tumor no solido. Los pacientes que tienen un «cancer que expresa CD20» se pueden determinar por ensayos estandar conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la expresion del antigeno CD20 se puede medir usando deteccion inmunohistoquimica (IHC), FACS o mediante deteccion basada en PCR del ARNm correspondiente.
El termino «cancer que expresa CD20», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a todos los canceres en los que las celulas cancerosas muestran una expresion del antigeno CD20. Preferentemente, «cancer que expresa CD20» tal como se usa en el presente documento se refiere a linfomas (preferentemente linfomas no Hodgkin (LNH) de linfocitos B) y leucemias linfociticas. Dichos linfomas y leucemias linfociticas incluyen por ejemplo, a) linfomas foliculares, b) linfomas de celulas pequenas no hendidas / linfoma de Burkitt (incluyendo linfoma de Burkitt endemico, linfoma de Burkitt esporadico y linfoma no Burkitt), c) linfomas de zonas marginales (influido linfoma de linfocitos B de zona marginal extraganglionar (linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa, TLAM), linfoma de linfocitos B de zona marginal ganglionar y linfoma esplenico de zona marginal), d) linfoma de celulas del manto (LCM), e) linfoma de celulas grandes (incluido linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma difuso de celulas mixtas, linfoma inmunoblastico, linfoma primario mediastinico de linfocitos B, linfoma angiocentrico / linfoma pulmonar de linfocitos B, f) leucemia de celulas pilosas, g) linfoma linfocitico, macroglobulinemia de Waldenstrom, h) leucemia linfocitica aguda (LLA), leucemia linfocitica cronica (LLC) / linfoma linfocitico pequeno (LLP), leucemia prolinfocitica de linfocitos B, i) neoplasias de celulas plasmaticas, mieloma de celulas plasmaticas, mieloma multiple, plasmocitoma, j) enfermedad de Hodgkin.
En un modo de realizacion adicional, el cancer que expresa CD20 es un linfoma no Hodgkin (LNH) de linfocitos B. En otro modo de realizacion, el cancer que expresa CD20 es un linfoma de celulas del manto (LCM), leucemia linfocitica aguda (LLA), leucemia linfocitica cronica (LLC), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de Burkitt, linfoma de celulas pilosas, linfoma folicular, mieloma multiple, linfoma de zona marginal, trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT), linfoma asociado al VIH, macroglobulinemia de Waldenstrom o linfoma primario del SNC.
El termino «un procedimiento de tratamiento» o sus equivalentes, cuando se aplican, por ejemplo, al cancer, se refiere a un procedimiento o modo de accion disenado para reducir o eliminar el numero de celulas cancerosas de un paciente o para aliviar los sintomas de un cancer. «Un procedimiento de tratamiento» del cancer o de otro trastorno proliferativo no significa necesariamente que las celulas cancerosas o de otros trastornos se eliminaran realmente, sino que el numero de celulas o el trastorno se reduciran realmente o que los sintomas de un cancer o de otro trastorno se aliviaran realmente. A menudo, un procedimiento de tratamiento del cancer se efectuara incluso cuando tenga poca probabilidad de exito, pero que, dado el historial medico del paciente y la esperanza de supervivencia estimada del mismo, se considera que a pesar de todo inducira un curso de accion beneficioso en su conjunto.
Los terminos «coadministracion» o «coadministrar» se refieren a la administracion de dicho anti-CD20 afucosilado y de bendamustina como una formulacion unica o como dos formulaciones separadas. La coadministracion puede ser simultanea o secuencial en cualquier orden, en el que preferentemente existe un periodo de tiempo en el que ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultaneamente sus actividades biologicas. Dicho anticuerpo afucosilado anti- CD20 y bendamustina se coadministran simultaneamente o secuencialmente (por ejemplo, por via intravenosa (iv) a traves de una infusion continua (una para el anticuerpo anti-CD20 y eventualmente una para la bendamustina). Cuando ambos agentes terapeuticos se coadministran secuencialmente, la dosis se administra el mismo dia en dos administraciones separadas, o uno de los agentes se administra el dia 1 y el segundo se coadministra entre el dia 2 y el dia 7, preferentemente entre el dia 2 y el 4. Por lo tanto, el termino «secuencialmente» significa dentro de los 7 dias siguientes a la dosis del primer componente (bendamustina o anticuerpo), preferentemente en los 4 dias siguientes a la dosis del primer componente; y el termino «simultaneamente» significa al mismo tiempo. El termino «coadministracion» con respecto a las dosis de mantenimiento de dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado y bendamustina significa que las dosis de mantenimiento se pueden coadministrar simultaneamente, si el ciclo de tratamiento es apropiado para ambos farmacos, por ejemplo, cada semana. O la bendamustina se administra, por ejemplo, cada uno a tres dias y dicho anticuerpo afucosilado se administra cada semana. O las dosis de mantenimiento se coadministran secuencialmente, en un periodo de uno o de varios dias.
Es evidente que los anticuerpos se administran al paciente en una «cantidad terapeuticamente eficaz» (o simplemente «cantidad eficaz») que es la cantidad del compuesto o combinacion respectiva que provocara la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o humano que el investigador, veterinario, medico u otro clinico estan buscando.
La cantidad de dicho anticuerpo afucosilado anti-CD20 y bendamustina que se va a coadministrar y el momento de
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coadministracion dependeran del tipo (especie, sexo, edad, peso, etc.) y del estado del paciente que se va a tratar y de la severidad de la enfermedad o afeccion que se va a tratar. Dicho anticuerpo afucosilado anti-CD20 y bendamustina se coadministran de forma adecuada al paciente de una vez o durante una serie de tratamientos.
Si la administracion es intravenosa, el tiempo de infusion inicial para dicho anticuerpo afucosilado anti-CD20 o bendamustina puede ser mas largo que los siguientes tiempos de infusion, por ejemplo, aproximadamente 90 minutos para la infusion inicial y aproximadamente 30 minutos para infusiones subsiguientes (si la infusion inicial se tolera bien).
En funcion del tipo y severidad de la enfermedad, una dosis inicial candidata para la coadministracion de ambos farmacos al paciente es de aproximadamente 1 pg/kg a 50 mg/kg (por ejemplo, 0,1-20 mg/kg) de dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado y de 1 pg/kg a 50 mg/kg (por ejemplo, 0,1-20 mg/kg) de bendamustina. En un modo de realizacion, la dosis preferente de dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado (preferentemente el anticuerpo B-Ly1 humanizado afucosilado) estara en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Por lo tanto, se podra coadministrar al paciente una o mas dosis de aproximadamente 0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg (o cualquier combinacion de las mismas). En un modo de realizacion, la dosis de bendamustina estara en el intervalo de 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 10,0 mg/kg. Dependiendo del tipo (especie, sexo, edad, peso, etc.) y del estado del paciente y del tipo de anticuerpo anti-CD20 afucosilado, la dosificacion y el calendario de administracion de dicho anticuerpo afucosilado y bendamustina pueden diferir, por ejemplo, dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado se puede administrar, por ejemplo, cada una a tres semanas y la bendamustina se puede administrar diariamente o cada 2 a 10 dias. Tambien se puede administrar una dosis de carga inicial mas alta, seguida de una o mas dosis mas bajas.
En un modo de realizacion preferente, la dosis preferente de dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado (preferentemente el anticuerpo B-Ly1 humanizado afucosilado) sera de 800 a 1200 mg el dia 1,8 y 15 de un ciclo de dosificacion de 6 semanas y, posteriormente, en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1 de hasta cinco ciclos de dosificacion de 4 semanas y la dosis preferente de bendamustina sera, por ejemplo, de 80 mg/m2 a 110 mg/m2 (en un modo de realizacion sera de 110 mg/m2, en otro modo de realizacion sera de 90 mg/m2) el dia 1 y 2 (infusion intravenosa durante 30 minutos los dias 1 y 2) de hasta seis ciclos de dosificacion de 4 semanas. Alternativamente, la dosis de dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado puede ser de 800 a 1200 mg (por ejemplo, 1000 mg) el dia 1 hasta ocho ciclos de dosificacion de 3 semanas.
En un modo de realizacion preferente, el medicamento es util para prevenir o reducir la metastasis o la diseminacion adicional en dicho paciente que sufre un cancer, preferentemente un cancer que expresa CD20. El medicamento es util para aumentar la duracion de la supervivencia de dicho paciente, aumentar la supervivencia libre de progresion de dicho paciente, aumentar la duracion de la respuesta, lo cual se traduce en una mejoria estadisticamente significativa y clinicamente notable del paciente tratado, que se mide por la duracion de la supervivencia, la supervivencia sin progresion, la tasa de respuesta o la duracion de la respuesta. En un modo de realizacion especifico, el medicamento es util para aumentar la tasa de respuesta en un grupo de pacientes.
En el contexto de la presente invencion, se pueden utilizar otros agentes citotoxicos, quimioterapeuticos o antineoplasicos adicionales o compuestos que potencian los efectos de dichos agentes (por ejemplo, citocinas) en el tratamiento combinado del cancer con el anticuerpo anti-CD20 afucosilado y bendamustina. Dichas moleculas estan presentes adecuadamente en combinacion en cantidades que son eficaces para el fin previsto. En un modo de realizacion, dicho tratamiento combinado con anticuerpo anti-CD20 afucosilado y bendamustina se usa sin dichos otros agentes citotoxicos, quimioterapeuticos o antineoplasicosadicionales o compuestos que potencian los efectos de dichos agentes.
Dichos agentes incluyen, por ejemplo: agentes alquilantes o agentes que tienen accion alquilante, tales como ciclofosfamida (CTX; por ejemplo, Cytoxan®), clorambucilo (CHL; por ejemplo, Leukeran®), cisplatino (CisP; por ejemplo, Platinol®), busulfano (por ejemplo, Mileran®), melfalan, carmustina (BCNU), estreptozotocina, trietilenmelamina (TEM), mitomicina C y similares; antimetabolitos tales como metotrexato (MTX), etoposido (VP16; por ejemplo, Vepesid®), 6-mercaptopurina (6MP), 6-tioguanina (6TG), citarabina (Ara-C), 5-fluoruracilo (5-FU), capecitabina (por ejemplo, Xeloda®), dacarbazina (DTIC) y similares; antibioticos tales como actinomicina D, doxorubicina (DXR; por ejemplo, Adriamicina®), daunorubicina (daunomicina), bleomicina, mitramicina y similares; alcaloides tales como alcaloides de la vinca tales como vincristina (VCR), vinblastina y similares; y otros agentes antitumorales tales como paclitaxel (por ejemplo, Taxol®) y derivados de paclitaxel; los agentes citostaticos, glucocorticoides tales como dexametasona (DEX; por ejemplo, Decadron®) y corticosteroides tales como prednisona; inhibidores enzimaticos nucleosidicos tales como hidroxiurea, enzimas que eliminan aminoacidos tales como asparaginasa, leucovorina y otros derivados de acido folico y agentes antitumorales similares diversos. Los siguientes agentes se pueden emplear tambien como agentes adicionales: arnifostina (por ejemplo, Ethyol®), dactinomicina, mecloretamina (mostaza nitrogenada), estreptozocina, ciclofosfamida, lomustina (CCNU), doxorubicina lipo (por ejemplo, Doxil®), gemcitabina (por ejemplo, Gemzar®), daunorubicina lipo (por ejemplo, Daunoxome®), procarbazina, mitomicina, docetaxel (por ejemplo, Taxotere®), aldesleucina, carboplatino, oxaliplatino, cladribina, camptotecina, CPT 11 (irinotecan), 10-hidroxi-7-etil-camptotecina (SN38), floxuridina, fludarabina, ifosfamida, idarubicina, mesna, interferon beta, interferon alfa, mitoxantrona, topotecan, leuprolida,
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megestrol, melfalan, mercaptopurina, plicamicina, mitotano, pegaspargasa, pentostatina, pipobromano, plicamicina, tamoxifeno, teniposido, testolactona, tioguanina, tiotepa, mostaza de uracilo, vinorelbina, clorambucilo. Preferentemente, el tratamiento combinado con anticuerpo anti-CD20 afucosilado y bendamustina se realiza sin dichos agentes adicionales.
El uso de los agentes citotoxicos y antineoplasicos descritos anteriormente, asi como de farmacos antineoplasicos antiproliferativos especificos de su diana, por ejemplo, inhibidores de proteina-cinasas, en regimenes quimioterapeuticos esta en general bien caracterizado en las tecnicas de terapia contra el cancer y su uso en el presente documento esta sujeto a las mismas consideraciones de vigilancia de la tolerabilidad y de la eficacia y de control de las vias de administracion y de las dosificaciones, con algunos ajustes. Por ejemplo, las dosificaciones reales de los agentes citotoxicos pueden variar en funcion de la respuesta de las celulas cultivadas del paciente determinada por procedimientos de histocultivo. En general, la dosificacion se reducira en comparacion con la cantidad que se emplea en ausencia de otros agentes adicionales.
Las dosificaciones tipicas de un agente citotoxico eficaz se pueden situar dentro de los intervalos recomendados por el fabricante y, cuando proceda por las respuestas in vitro o las respuestas obtenidas en modelos animales, se pueden reducir en hasta aproximadamente un orden de magnitud de concentracion o cantidad. Por lo tanto, la dosificacion real dependera del criterio del facultativo que atiende al paciente, del estado del paciente y de la eficacia del procedimiento terapeutico basado en la capacidad de respuesta in vitro del cultivo primario de celulas malignas o de la muestra de tejido histocultivado o de las respuestas observadas en modelos animales apropiados.
En el contexto de la presente invencion, se podra aplicar una cantidad eficaz de radiacion ionizante y/o se podra utilizar un radiofarmaco ademas del tratamiento combinado con anticuerpo anti-CD20 afucosilado y bendamustina de un cancer que expresa CD20. La fuente de radiacion puede ser interna o externa al paciente que esta siendo tratado. Si la fuente es externa al paciente, la terapia se conoce como radioterapia de haz externo (EBRT). Cuando la fuente de radiacion es interna al paciente, el tratamiento se denomina braquiterapia (BT). Los atomos radiactivos empleados en el contexto de la presente invencion se pueden seleccionar entre el grupo que incluye, pero no se limita a, radio, cesio-137, iridio-192, americio-241, oro-198, cobalto-57, cobre-67, tecnecio-99, yodo-123, yodo-131 e indio-111. Tambien es posible marcar el anticuerpo con dichos isotopos radiactivos. Preferentemente, el tratamiento combinado con anticuerpo anti-CD20 afucosilado y bendamustina se realiza sin dicha radiacion ionizante.
La radioterapia es un tratamiento estandar para controlar tumores no resecables o inoperables y/o metastasis tumorales. Se han observado mejores resultados cuando la radioterapia se combina con quimioterapia. La radioterapia se basa en el principio de que la radiacion en dosis elevadas suministrada a una zona diana producira la muerte de las celulas reproductoras tanto en el tejido tumoral como en el tejido normal. El regimen de dosificacion de radiacion se define, en general, en terminos de dosis de radiacion absorbida (Gy), tiempo y fraccionamiento y el oncologo tendra que definirlo cuidadosamente. La cantidad de radiacion que recibe un paciente dependera de varias consideraciones, pero las dos mas importantes son la ubicacion del tumor con respecto a otras estructuras u organos criticos del organismo y el grado de diseminacion del tumor. Un curso tipico de tratamiento para un paciente sometido a radioterapia sera un regimen de tratamiento durante un periodo de 1 a 6 semanas, con una dosis total comprendida entre 10 y 80 Gy, administrada al paciente en una sola fraccion diaria de aproximadamente 1,8 a 2,0 Gy, 5 dias a la semana. En un modo de realizacion preferente de la presente invencion se observa sinergia cuando los tumores de pacientes humanos se tratan con el tratamiento combinado de la invencion y radiacion. En otras palabras, la inhibicion del crecimiento tumoral mediante los agentes que comprenden la combinacion de la invencion se potencia cuando se combina con radiacion, opcionalmente con agentes quimioterapeuticos o antineoplasicos adicionales. Los parametros de las radioterapias adyuvantes se incluyen, por ejemplo, en el documento WO 99/60023.
Los anticuerpos anti-CD20 afucosilados se pueden administrar a un paciente de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como mediante administracion intravenosa como un bolo o mediante infusion continua durante un periodo de tiempo, por vias intramuscular, intraperitoneal, intracerebrospinal, subcutanea, intraarticular, intrasinovial o intratecal. En un modo de realizacion, dichos anticuerpos se administran por administracion intravenosa o subcutanea.
La bendamustina se puede administrar a un paciente de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como mediante administracion intravenosa como un bolo o mediante infusion continua durante un periodo de tiempo, por vias intramuscular, intraperitoneal, intracerebrospinal, subcutanea, intraarticular, intrasinovial, intratecal o peroral. De acuerdo con un modo de realizacion, dicho anticuerpo se administra por administracion intravenosa o intraperitoneal.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que un «vehiculo farmaceuticamente aceptable» incluya cualquiera y todos los materiales compatibles con la administracion farmaceutica, incluyendo disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardadores de la absorcion, y otros materiales y compuestos compatibles con la administracion farmaceutica. Excepto en la medida en que cualquier agente o medio convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones de la invencion. En las composiciones tambien se pueden incorporar compuestos activos complementarios.
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Composiciones farmaceuticas
Las composiciones farmaceuticas se pueden obtener procesando el anticuerpo anti-CD20 y/o bendamustina de acuerdo con la presente invencion con vehiculos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables. Se puede usar lactosa, almidon de maiz o derivados del mismo, talco, acido estearico o sus sales y similares, por ejemplo, como dichos vehiculos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina dura. Por ejemplo, los vehiculos adecuados para capsulas de gelatina blanda son aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisolidos y liquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, habitualmente no se requieren vehiculos en el caso de capsulas de gelatina blanda. Los vehiculos adecuados para la produccion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los vehiculos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semiliquidos o liquidos y similares.
Ademas, las composiciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Tambien pueden contener todavia otras sustancias terapeuticamente valiosas.
Se divulga una composicion que comprende tanto dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos (en un modo de realizacion, dicho anticuerpo es un anticuerpo B-Ly1 humanizado afucosilado) y bendamustina para uso en el tratamiento del cancer, en particular, cancer que expresa CD20.
Dicha composicion farmaceutica puede comprender ademas uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables.
La presente invencion divulga ademas una composicion farmaceutica, en particular para uso en cancer, que comprende (i) una primera cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa es un 60 % o menos (en un modo de realizacion, un anticuerpo B-Ly1 humanizado afucosilado) y (ii) una segunda cantidad eficaz de bendamustina. Dicha composicion opcionalmente comprende vehiculos y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas del anticuerpo anti-CD20 afucosilado solo se preparan para almacenamiento mezclando un anticuerpo que tenga el grado deseado de pureza con los vehiculos, excipientes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables opcionales (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16s edicion, Osol, A., (ed.) (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o de soluciones acuosas. Los vehiculos, excipientes o estabilizantes aceptables no son toxicos para los destinatarios a las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros acidos organicos; antioxidantes incluyendo acido ascorbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butilico o bencilico; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol y m-cresol); polipeptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteinas, tales como seroalbumina, gelatina o inmunoglobulinas; polimeros hidrofilos tales como polivinilpirrolidona; aminoacidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacaridos, disacaridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azucares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; complejos metalicos (p.ej., complejos de Zn-proteina) y/o tensioactivos no ionicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG).
Las composiciones farmaceuticas de bendamustina pueden ser similares a las descritas anteriormente para el anticuerpo anti-CD20 afucosilado.
En un modo de realizacion adicional de la invencion, el anticuerpo anti-CD20 afucosilado y la bendamustina se formulan en dos formulaciones separadas.
Los principios activos tambien se pueden atrapar en microcapsulas preparadas, por ejemplo, por tecnicas de coacervacion o por polimerizacion interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcapsulas de gelatina y microcapsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas de administracion de farmacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albumina, microemulsiones, nanoparticulas y nanocapsulas) o en macroemulsiones. Dichas tecnicas se divulgan en Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edicion, Osol, A. (ed.) (1980).
Se pueden preparar preparaciones de liberacion sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberacion sostenida incluyen matrices semipermeables de polimeros hidrofobos solidos que contienen el anticuerpo, en las que dichas matrices se encuentran en forma de articulos conformados, por ejemplo, peliculas o microcapsulas. Ejemplos de matrices de liberacion sostenida incluyen poliesteres, hidrogeles (por ejemplo, polo(2-hodroxoetol- metacrilato) o poli(vinilalcohol)), polilactidos (US 3.773.919), copolimeros de acido L-glutamico y Y-etil-L-glutamato, copolimeros no degradables de etileno-acetato de vinilo, copolimeros degradables de acido lactico-acido glicolico
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tales como el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolimero de acido lactico-acido glicolico y acetato de leuprolida) y acido poli-D-(-)-3-hidroxibutirico.
Las formulaciones que se vayan a usar para administracion in vivo deben ser esteriles. Esto se consigue facilmente por filtracion a traves de membranas de filtracion esteriles.
Tambien se divulga un procedimiento para el tratamiento del cancer, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento (i) una primera cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa es un 60 % o menos (en un modo de realizacion, un anticuerpo B-Ly1 humanizado afucosilado) y (ii) una segunda cantidad eficaz de bendamustina.
En un modo de realizacion, la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 %.
Preferentemente, dicho cancer es un cancer que expresa CD20.
Preferentemente, dicho cancer que expresa CD20 es un linfoma no Hodgkin (LNH) de linfocitos B.
Preferentemente, dicho anticuerpo anti-CD20 afucosilado es un anticuerpo anti-CD20 de tipo II.
Preferentemente, dicho anticuerpo es un anticuerpo B-Ly1 humanizado.
Preferentemente, dicho anticuerpo B-Ly1 humanizado se administra en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1, 8 y 15 de un ciclo de dosificacion de 6 semanas y luego en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1 de hasta cinco ciclos de dosificacion de 4 semanas, y la bendamustina se administra en una dosis de 80 mg/m2 a 110 mg/m2 el dia 1 y 2 de hasta seis ciclos de dosificacion de 4 semanas.
Como se usa en el presente documento, el termino «paciente» se refiere preferentemente a un ser humano que necesita tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 afucosilado (por ejemplo, un paciente que sufre un cancer que expresa CD20) para cualquier fin y mas preferentemente un ser humano que necesita dicho tratamiento para tratar el cancer, o una afeccion o lesion precancerosa. No obstante, el termino «paciente» tambien se puede referir a animales no humanos, preferentemente mamiferos tales como perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, ovejas y primates no humanos, entre otros.
La invencion comprende ademas un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos, en el que dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20, para uso en el tratamiento de un cancer que expresa CD20 en combinacion con bendamustina.
La invencion comprende ademas un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos, en el que dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20 y bendamustina para su uso en el tratamiento de un cancer que expresa CD20.
Preferentemente, el cancer que expresa CD20 es un linfoma no Hodgkin (LNH) de linfocitos B.
Preferentemente, dicho anticuerpo B-Ly1 humanizado se administra en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1, 8 y 15 de un ciclo de dosificacion de 6 semanas y luego en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1 de hasta cinco ciclos de dosificacion de 4 semanas y la bendamustina se administra en una dosis de 80mg/m2 a 110 mg/m2 el dia 1 y 2 de hasta seis ciclos de dosificacion de 4 semanas.
Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan para ayudar a la comprension de la presente invencion, cuyo verdadero alcance se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Listado de secuencias
SEQ ID NO: 1 secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo monoclonal murino anti-CD20 B-Ly1.
SEQ ID NO: 2 secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) del anticuerpo monoclonal murino anti-CD20 B-Ly1.
SEQ ID NO: 3-19 secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) de anticuerpos B-Ly1 humanizados (B-HH2 a B-HH9, B-HL8 y B-HL10 a B-HL17).
SEQ ID NO: 20 secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) del anticuerpo B-Ly1 humanizado B-KV1.
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Descripcion de las figuras
Figura 1 Actividad antitumoral in vivo del tratamiento combinado de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado de tipo II (B-HH6-B-KV1 GE) con bendamustina (en comparacion con la combinacion de rituximab (anticuerpo anti-CD20 de tipo I fucosilado) con bendamustina y en comparacion con las respectivas monoterapias.
Procedimientos experimentales
Procedimientos experimentales
Actividad antitumoral del tratamiento combinado de un anticuerpo anti-CD20 de tipo II (B-HH6-B-KV1 GE) con bendamustina
Agentes de prueba
El anticuerpo anti-CD20 afucosilado B-HH6-B-KV1 GE (B-Ly1 humanizado afucosilado, B-HH6-B-KV1 modificado por glicoingenieria, vease el documento WO 2005/044859 y WO 2007/031875) se proporciono como solucion madre (9,4 mg/ml) de GlycArt, Schlieren, Suiza. El tampon de anticuerpo incluia histidina, trehalosa y polisorbato 20. La solucion de anticuerpo se diluyo apropiadamente en PBS de nuestras existencias para inyecciones previas.
El rituximab de grado clinico (Mabthera) se obtuvo de Hoffmann La Roche, Basilea, Suiza.
La bendamustina (Ribomustin®) se adquirio a Mundipharma GmbH, Limburg an der Lahn, Alemania. Las diluciones requeridas se ajustaron a partir de la solucion madre fabricada de 2,5 mg/ml.
Li'neas celulares y condiciones de cultivo
La linea celular de linfoma de celulas del manto Z138 humano se cultivo rutinariamente en DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10 % (PAA Laboratories, Austria) y L-glutamina 2 mM a 37 °C en una atmosfera saturada de agua con CO2 al 8 %. El paso 4 se utilizo para el trasplante. Las celulas se coinyectaron con Matrigel.
Animales
Ratones hembra SCID beige; 3-4 semanas de edad en el momento de su llegada (adquiridos a Charles River, Sulzfeld, Alemania) se mantuvieron en condiciones libres de patogenos especificos con ciclos diarios de 12 h de luz y 12 h de oscuridad de acuerdo con las directrices acordadas (GV-Solas, Felasa, TierschG). El protocolo del estudio experimental fue revisado y aprobado por el gobierno local. Despues de la llegada, los animales se mantuvieron en la parte de cuarentena de la instalacion para animales durante una semana para acostumbrarse a un nuevo entorno y para su observacion. La monitorizacion continua de la salud se llevo a cabo de manera regular. Se proporcionaron ad libitum alimentos (Provimi Kliba 3337) y agua (pH acidificado de 2,5-3).
Monitorizacion
Los animales fueron controlados diariamente para detectar sintomas clinicos y efectos adversos. Para la monitorizacion a lo largo del experimento, el peso corporal de los animales se documento dos veces a la semana y el volumen del tumor se midio con un calibre despues de la estadificacion.
Tratamiento de los animales
El tratamiento de los animales comenzo el dia de la aleatorizacion 19 dias despues de la inoculacion de celulas tumorales. El anticuerpo anti-CD20 afucosilado humanizado B-HH6-B-KV1 GE o el rituximab se administraron como agentes unicos i.p. cada 7 dias el dia de estudio 19 y 26 en la dosis indicada de 1 mg/kg. El vehiculo correspondiente se administro en los mismos dias. La bendamustina se administro i.p. los dias 19, 20, 21 y 22 en una dosis de 3 mg/kg.
En los grupos de terapia combinada, el agente quimioterapeutico se administro 8 horas despues de ambos anticuerpos al dia 19.
Estudio de inhibicion del crecimiento tumoral in vivo
Al final del experimento 33 dias despues de la inoculacion de celulas tumorales, se produjo una inhibicion del crecimiento tumoral (ICT) segun se indica en la Tabla 1 en los animales a los que se les administro rituximab, anticuerpo anti-CD20 B-HH6-B-KV1 GE, combinacion de rituximab y bendamustina o combinacion de anticuerpo anti-CD20 y bendamustina, respectivamente, en comparacion con el grupo de control. El tratamiento con bendamustina sola no mostro ninguna actividad antitumoral en el presente experimento.
Se produjo un efecto mas que aditivo al comparar el grupo de combinacion con anticuerpo anti-CD20 B-HH6-B-KV1 GE / bendamustina con el tratamiento con anticuerpo anti-CD20 B-HH6-B-KV1 GE solo.
5 Evaluacion estadi'stica
El estudio se dio por finalizado el dia 33. La evaluacion estadistica se baso en el sAUC. Se observo una inhibicion estadisticamente significativa del crecimiento tumoral en el grupo 2 (B-HH6-B-KV1 GE, 1 mg/kg, una vez a la semana, i.p.) indicada por un valor de TCR de 0,72 (IC 0,59-0,86), en el grupo 3 (rituximab, 1 mg/kg, una vez a la 10 semana, i.p.) indicado por un valor de TCR de 0,78 (lC 0,65-0,93), en el grupo 5 (B-HH6-B-KV1 GE, 1 mg/kg, una vez a la semana, i.p. en combinacion con bendamustina, 3 mg/kg, dias de estudio 19-22, i.p.) indicado por un valor de TCR de 0,46 (lC 0,34-0,59) y en el grupo 6 (rituximab, 1 mg/kg, una vez a la semana, i.p. en combinacion con bendamustina, 3 mg/kg, dias de estudio 19-22, i.p.) indicado por un valor de TCR de 0,67 (lC 0,54-0,81) en comparacion con el grupo de vehiculo (grupo 1). El grupo 4 (bendamustina, 3 mg/kg, dias de estudio 19-22, i.p.) 15 mostro un crecimiento tumoral comparable al del grupo de control al final del estudio.
La combinacion de B-HH6-B-KV1 GE con bendamustina mostro un efecto mas que aditivo (sinergico) y estadisticamente significativo sobre la inhibicion del crecimiento tumoral en comparacion con los tratamientos unicos analizados por la prueba de Tukey-Kramer (p < 0,001) (veanse la Tabla 1 y Figura 1)
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Tabla 1: TCR parametrico con bajo y alto intervalo de confianza (IC) basado en sAUC e ICT (%)
- Grupo
- Programa de tratamiento TCR IC del 95 % vs. grupo 1 ICT (%)
- 2
- B-HH6-B-KV1 GE (una vez a la semana, 1 mg/kg) 0,72 [0,59-0,86] 47
- 3
- Rituximab (una vez a la semana, 1 mg/kg) 0,78 [0,65-0,93] 29
- 4
- Bendamustina Dias de estudio 19-22, 3 mg/kg 0,9 [0,76-1,06] 0
- 5
- B-HH6-B-KV1 GE (una vez a la semana, 1 mg/kg) + Bendamustina (dias de estudio 19-22, 3 mg/kg) 0,46 [0,34-0,59] 72
- 6
- Rituximab (una vez a la semana, 1 mg/kg) + Bendamustina (dias de estudio 19-22, 3 mg/kg) 0,67 [0,54-0,81] 42
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LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Roche Glycart AG
<120> Tratamiento combinado de un anticuerpo CD20 afucosilado con bendamustina
<130> 26255
<150> EP 09010489.4 <151 >
<160> 27
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1 <211 > 112 <212> PRT <213> Mus sp.
<220>
<221 > MISC_FEATURE
<223> secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo monoclonal murino anti-CD20 B-Ly1.
<400> 1
Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys lie Ser Cys Lys 15 10 15
Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Leu 20 25 30
Arg Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp He Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp 35 40 45
Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr 50 55 60
Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gin Leu Thr Ser Leu Thr 65 70 75 80
Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly 85 90 95
Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 100 105 110
<210>2 <211> 103 <212> PRT <213> Mus sp.
<220>
<221 > MISC FEATURE
<223> secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) del anticuerpo monoclonal murino anti-CD20 B-Ly1.
<400>2 5
Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr Ser Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser 15 10 15
Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly lie Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu 20 25 30
Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Gin Leu Leu lie Tyr Gin Met Ser Asn 35 40 45
Leu Val Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Ser Ser Gly Ser Gly Thr 50 55 60 "
Asp Phe Thr Leu Arg lie Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val 65 70 75 80
Tyr Tyr Cys Ala Gin Asn Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly 85 90 95
Thr Lys Leu Glu lie Lys Arg 100
<210>3 <211 > 119 10 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 15 (B-HH2)
<400> 3
<210>4 <211 > 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HH3)
<400> 4
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
<210>5 <211 > 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HH4)
<400> 5
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15 H5
5
10
15
20
25
<210>6 <211 > 119 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado (B-HH5)
<400>6
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 90
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210>7 <211 > 119 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado (B-HH6)
<400> 7
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp lie Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210>8 <211 > 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HH7)
<400>8
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp lie Ser Trp Val Arc Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210>9 <211 > 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HH8)
<400>9
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser GLu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10 <211> 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HH9)
<400> 10
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Pbe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 15
<210> 11 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado (B-HL8)
<400> 11 5
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 12 <211> 119 10 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 15 (B-HL10)
<400> 12
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 13 <211> 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HL11)
<400> 13
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 14 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial
10
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado (B-HL12)
<400> 14
5
<210> 15 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial 5
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado (B-HL13)
10 <400> 15
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 16 15 <211> 119
<212> PRT <213> Artificial
<220>
20 <223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado
(B-HL14)
<400> 16
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Lys Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 17 <211> 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HL15)
<400> 17
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ser 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Cln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Clu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 *
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 18 <211> 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HL16)
<400> 18
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115
<210> 19 <211> 119 5 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) del anticuerpo B-Ly1 humanizado 10 (B-HL17)
<400> 19
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Ser 20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Arg lie Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr lie Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 15
<210> 20 <211> 115 <212> PRT 20 <213> Artificial
<223> secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) del anticuerpo B-Ly1 humanizado B-KV1.
5 <400> 20
Asp lie Val Met Thr Gin Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 15 10 15
Glu Pro Ala Ser lie Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30
Asn Gly lie Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45
Pro Gin Leu Leu lie Tyr Gin Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro 50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys lie 65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gin Asn 85 90 95
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 110
Arg Thr Val 115
<210> 21 10 <211 > 144
<212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 21 15
Met Trp Leu Gin Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser lie
1 5 10 15
Ser Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gin Pro Trp Glu His 20 25 30
Val Asn Ala lie Gin Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp 35 40 45
Thr Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val lie Ser Glu Met Phe 50 55 60
Asp Leu Gin Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys 65 70 7b 80
Gin Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met 85 90 95
Met Ala Ser His Tyr Lys Gin His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser 100 105 110
Cys Ala Thr Gin lie lie Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys 115 120 125
Asp Phe Leu Leu Val lie Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gin Glu 130 135 140
<210> 22 <211> 144 5 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Trp Leu Gin Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser lie 15 10 15
Ser Ala Pro Gly Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gin Pro Trp Glu His 20 25 30
Val Asn Ala lie Gin Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp 35 40 45
10 Thr Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Tie Ser Glu Met Phe
50 55 60
Asp Leu Gin Glu Pro Thr Cys Leu Gin Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys 65 70 75 80
Gin Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met 85 90 95
Met Ala Ser His Tyr Lys Gin His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser 100 105 110
Cys Ala Thr Gin Thr lie Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys 115 120 125
Asp Phe Leu Leu Val lie Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gin Glu 130 135 140
<210> 23 <211> 152 5 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Ser Arg Leu Pro Val Leu Leu Leu Leu Gin Leu Leu Val Arg Pro 15 10 15
Gly Leu Gin Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Pro Leu Lys Thr Ser Trp
20 25 30
Val Asn Cys Ser Asn Met lie Asp Glu lie lie Thr His Leu Lys Gin 35 40 45
Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin 50 55 60
Asp lie Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe 65 70 75 80
Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala He Glu Ser lie 85 90 95
10
Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr
100 105 HO
Arg His Pro lie His lie Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg 115 120 125
Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin 130 135 140
Thr Thr Leu Ser Leu Ala lie Phe
145 150
<210> 24 <211> 152 5 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Ser Arg Leu Pro Val Leu Leu Leu Leu Gin Leu Leu Val Arq Pro 15 10 15
Gly Leu Gin Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp 20 25 30
Val Asn Cys Ser Asn Met lie Asp Glu He lie Thr His Leu Lys Gin 35 40 45
Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Ser Leu Asn Gly Glu Asp Gin 50 55 60
Asp lie Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe 65 70 75 80
Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala lie Glu Ser lie 85 90 95
Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr 100 105 110
Arg His Pro lie His lie Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg 115 120 125
-|0 Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin 130 135 140
Thr Thr Leu Ser Leu Ala lie Phe 145 150
<210> 25 <211> 152 <212> PRT
5 <213> Homo sapiens
<400> 25
10
Met Ser Arg Leu Pro Val Leu Leu Leu Leu Gin Leu Leu Val Arg Pro 15 10 15
Gly Leu Gin Ala Pro Met Thr Gin Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp 20 25 30
Val Asn Cys Ser Asn Met lie Asp Glu lie lie Thr Arg Leu Lys Gin 35 40 45
Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gin 50 55 60
Asp lie Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe 65 70 75 80
Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gin Asn Ala Ser Ala lie Glu Ser lie 85 90 95
Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr 100 105 110
Arg His Pro lie His lie Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg 115 120 125
Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gin Ala Gin Gin 130 135 140
Thr Thr Leu Ser Leu Ala lie Phe 145 150
<210> 26
<211> 554
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Claims (10)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Uso de un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer en combinacion con bendamustina, caracterizado por que dicho cancer es un cancer que expresa CD20 y por que dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20.
- 2. Uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 %.
- 3. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que dicho cancer que expresa CD20 es un linfoma no Hodgkin (LNH) de linfocitos B.
- 4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que se administran uno o mas agentes citotoxicos, quimioterapeuticos o antineoplasicos adicionales o compuestos o radiacion ionizante que potencian los efectos de dichos agentes.
- 5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que dicho anticuerpo se administra en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1, 8 y 15 de un ciclo de dosificacion de 6 semanas y luego en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1 de hasta cinco ciclos de dosificacion de 4 semanas, y la bendamustina se administra en una dosis de 80 mg/m2 a 110 mg/m2 el dia 1 y 2 de hasta seis ciclos de dosificacion de 4 semanas.
- 6. Un anticuerpo anti-CD20 afucosilado con una cantidad de fucosa de un 60 % o menos de la cantidad total de oligosacaridos (azucares) en Asn297, para uso en el tratamiento del cancer en combinacion con bendamustina, caracterizado por que dicho cancer es un cancer que expresa CD20 y por que dicho anticuerpo comprende una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada (VH) de SEQ ID NO: 7 y una secuencia de aminoacidos de la region variable de la cadena ligera (VL) de SEQ ID NO: 20.
- 7. El anticuerpo de acuerdo con el uso de la reivindicacion 6, caracterizado por que la cantidad de fucosa es entre un 40 % y un 60 %.
- 8. El anticuerpo de acuerdo con el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado por que dicho cancer que expresa CD20 es un linfoma no Hodgkin (LNH) de linfocitos B.
- 9. El anticuerpo de acuerdo con el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado por que se administran uno o mas agentes citotoxicos, quimioterapeuticos o antineoplasicos adicionales o compuestos o radiacion ionizante que potencian los efectos de dichos agentes.
- 10. El anticuerpo de acuerdo con el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado por que dicho anticuerpo se administra en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1,8 y 15 de un ciclo de dosificacion de 6 semanas y luego en una dosis de 800 a 1200 mg el dia 1 de hasta cinco ciclos de dosificacion de 4 semanas, y la bendamustina se administra en una dosis de 80 mg/m2 a 110 mg/m2 el dia 1 y 2 de hasta seis ciclos de dosificacion de 4 semanas.
imagen1 Volumen tumoral; Mediana +/- rango intercuartil; n = 10Vemculo (PBS); i.p.3000,0B-HH6-B-KV1 GE; 1 mg/kg2500,0 --(i.p.); Dia 19, 262000,0 -■Rituximab; 1 mg/kg (i.p.);Dia 19,261500,0Bendamustina; 3 mg/kg(i.p.); Dia 19,20,21,221000,0 -■& - B-HH6-B-KV1 GE; 1 mg/kg;500,0Dia 19,26; Bendamustina3 mg/kg; Dia 19,20,21,22;ambos i.p.Rituximab; 1 mg/kg; Dia 19,■A26; Bendamustina; 3 mg/kgDia 19,20,21,22; ambos i.pDias despues de ia inoculacion de celulas tumorales
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