KR101425736B1 - 벤다무스틴과 어푸코실화된 ｃｄ20 항체의 복합 요법 - Google Patents
벤다무스틴과 어푸코실화된 ｃｄ20 항체의 복합 요법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101425736B1 KR101425736B1 KR1020127006528A KR20127006528A KR101425736B1 KR 101425736 B1 KR101425736 B1 KR 101425736B1 KR 1020127006528 A KR1020127006528 A KR 1020127006528A KR 20127006528 A KR20127006528 A KR 20127006528A KR 101425736 B1 KR101425736 B1 KR 101425736B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- cancer
- cell
- afacosylated
- antibodies
- Prior art date
Links
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 title claims description 23
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims abstract description 64
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 38
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 34
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 14
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 23
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 23
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 23
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- -1 Leu-16 Proteins 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 10
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 3
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050001413 B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 101710150402 Mastin Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001071861 Lethrinus genivittatus Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011353 adjuvant radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- LXQXZNRPTYVCNG-YPZZEJLDSA-N americium-241 Chemical compound [241Am] LXQXZNRPTYVCNG-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 102000023852 carbohydrate binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008400 carbohydrate binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-YPZZEJLDSA-N cobalt-57 Chemical compound [57Co] GUTLYIVDDKVIGB-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N gold-198 Chemical compound [198Au] PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N iridium-192 Chemical compound [192Ir] GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 201000002523 pancreas lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-VAZQATRQSA-N s1150_selleck Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-VAZQATRQSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
Abstract
본 발명은 암을 치료하기 위한 어푸코실화된 항-CD20 항체와 벤다무스틴의 복합 요법, 특히 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체와 벤다무스틴을 사용하는 CD20 발현 암의 복합 요법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암을 치료하기 위한, 벤다무스틴과 어푸코실화(afucosylating)된 CD20 항체의 복합 요법에 관한 것이다.
어푸코실화된
항체
우마나(Umana, P.) 등의 문헌[Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180] 및 US 6,602,684 호에 기재되어 있는 바와 같이 단클론성 항체의 올리고사카라이드 성분을 조작함으로써 단클론성 항체의 세포-매개되는 실행기(effector) 기능을 향상시킬 수 있다. 암 면역요법에 가장 통상적으로 사용되는 항체인 IgG1 형 항체는 각 CH2 도메인의 Asn297에 보존된(conserved) N-연결된 당화 부위를 갖는 당단백질이다. Asn297에 부착된 2개의 복합 바이안테너리(biantennary) 올리고사카라이드는 CH2 도메인 사이에 매립되어, 폴리펩타이드 주쇄와 광범위한 접촉을 형성하고, 이들의 존재는 항체가 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 같은 실행기 기능을 매개하는데 필수적이다[라이플리(Lifely, M.R.) 등, Glycobiology 5 (1995) 813-822; 제페리스(Jefferis, R.) 등, Immunol. Rev. 163 (1998) 59-76; 라이트(Wright, A.) 및 모리슨(Morrison, S.L.), Trends Biotechnol. 15 (1997) 26-32]. 우마나 등의 문헌[Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180] 및 WO 99/154342 호는, 이분된 올리고사카라이드의 형성을 촉진하는 글라이코실트랜스퍼라제인 β(1,4)-N-아세틸글루코스아민일트랜스퍼라제 III("GnTIII")의 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서의 과발현이 항체의 생체 외 ADCC 활성을 상당히 증가시킴을 보여주었다. N297 탄수화물의 조성에서의 변화 또는 그의 제거는 또한 FcγR 및 Clq에 결합하는 Fc로의 결합에도 영향을 끼친다[우마나 등, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180; 데이비스(Davies, J.) 등, Biotechnol. Bioeng. 74 (2001) 288-294; 미무라(Mimura, Y.) 등, J. Biol. Chem. 276 (2001) 45539-45547; 라대브(Radaev, S.) 등, J. Biol. Chem. 276 (2001) 16478-16483; 쉴즈(Shields, R.L.) 등, J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604; 쉴즈 등, J. Biol. Chem. 277 (2002) 26733-26740; 시몬스(Simmons, L.C.) 등, J. Immunol. Methods 263 (2002) 133-147].
항-CD20 항체를 비롯한 어푸코실화 및 푸코실화된 항체의 활성을 논의하는 연구가 보고되어 있다[예를 들어, 이다(Iida, S.) 등, Clin. Cancer Res. 12 (2006) 2879-2887; 내첨(Natsume, A.) 등, J. Immunol. Methods 306 (2005) 93-103; 사토(Satoh, M.) 등, Expert Opin. Biol. Ther. 6 (2006) 1161-1173; 간다(Kanda, Y.) 등, Biotechnol. Bioeng. 94 (2004) 680-688; 데이비스 등, Biotechnol. Bioeng. 74 (2001) 288-294].
CD20
및 항-
CD20
항체
CD20 분자(사람의 B-림프구-제한된 분화 항원 또는 Bp35로도 불림)는 광범위하게 기재된 전-B 및 성숙 B 림프구 상에 위치하는 소수성 막통과 단백질이다[발렌타인(Valentine, M.A.) 등, J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287; 및 아인펠트(Einfeld, D.A.) 등, EMBO J. 7 (1988) 711-717; 테더(Tedder, T.F.) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-12; 스타멘코빅(Stamenkovic, I.) 등, J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80; 테더 등, J. Immunol. 142 (1989) 2560-8]. CD20은 B 세포 비-호지킨(non-Hodgkin's) 림프종(NHL)의 90% 이상에서 발현되지만[앤더슨(Anderson, K.C.) 등, Blood 63 (1984) 1424-1433], 조혈모세포, 프로-B 세포, 정상 혈장 세포 또는 다른 정상 조직에서는 발견되지 않는다[테더 등, J. Immunol. 135(2) (1985) 973-979].
CD20 결합 방식 및 생물학적 활성 면에서 상당히 상이한 항-CD20 항체의 두 상이한 유형이 있다[크래그(Cragg, M.S.) 등, Blood 103 (2004) 2738-2743; 및 크래그 등, Blood 101 (2003) 1045-1051]. 예컨대 리툭시맙 같은 유형 I 항체는 보체 매개성 세포 독성 면에서 강력한 반면, 토시투모맙(B1), 11B8, AT80 또는 인간화된 B-Ly1 항체 같은 유형 II 항체는 포스파티딜세린을 동시에 노출시키면서 카스파제-비의존적 세포 자살을 통해 표적 세포사를 효과적으로 개시한다.
유형 I 및 유형 II 항-CD20 항체가 나눠 가지는 일반적인 특징이 표 1에 요약된다.
| 유형 I 항- CD20 항체 | 유형 II 항- CD20 항체 |
| 유형 I CD20 항원결정부 | 유형 II CD20 항원결정부 |
| CD20을 지질 뗏목(lipid raft)으로 국한시킴 | CD20을 지질 뗏목으로 국한시키지 않음 |
| 증가된 CDC(IgG1 아이소타입의 경우) | 감소된 CDC(IgG1 아이소타입의 경우) |
| ADCC 활성(IgG1 아이소타입의 경우) | ADCC 활성(IgG1 아이소타입의 경우) |
| 최대한의 결합능 | 감소된 결합능 |
| 동종세포 유착 | 더욱 강력한 동종세포 유착 |
| 가교결합시 세포자살 유도 | 가교결합 없이 강력한 세포사 유도 |
벤다무스틴
벤다무스틴[상표명 리보무스틴(Ribomustin) 및 트린다(Treanda); SDX-105로도 알려져 있음]은 만성 림프구성 백혈병(CLL)[케이쓰(Kath, R.) 등, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 127 (2001) 48-54] 및 비-호지킨 림프종(NHL)의 치료에 사용되는 질소 머스타드이다. 이는 알킬화제로 불리는 약물의 부류에 속한다. 이는 또한 육종의 치료에 대해서도 연구되고 있다[백치(Bagchi, S.), Lancet Oncol. 8 (2007) 674].
벤다무스틴은 리툭시맙을 비롯한 상이한 다른 약제와 함께 치료제로서 사용되어 왔다[체슨(Cheson, B.D.) 등, J Clin Oncol. 27(9) 2009 1492-501; 노프(Knauf, W.), Expert Rev Anticancer Ther. (2) 9 (2009) 165-74; 플로스커(Plosker, G.L.) 등, Drugs. 68 (18) (2008) 2645-60].
놀랍게도, 본 발명자들은 최근 어푸코실화된 항-CD20 항체와 벤다무스틴의 조합이 어푸코실화되지 않은 CD20 항체인 리툭시맙과의 조합에 비해 상승작용적인(예를 들어, 상가작용보다 더 많음) 항증식 효과를 나타냄을 발견하였다.
본 발명은 벤다무스틴과 조합하여 암 치료용 약제를 제조하기 위한, Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 어푸코실화된 항-CD20 항체의 용도를 포함한다.
본 발명의 한 양태는 암 치료가 필요한 환자에게, 벤다무스틴과 조합하여, Asn297에서 올리코사카라이드(당)의 총량의 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 어푸코실화된 항-CD20 항체를 투여함으로써, 암 환자를 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 양태는 벤다무스틴과 조합하여 암을 치료하기 위한, Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 어푸코실화된 항-CD20 항체이다.
하나의 실시양태에서, 푸코즈의 양은 Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 40% 내지 60%이다.
다른 실시양태에서, 푸코즈의 양은 Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 0%이다.
하나의 실시양태에서, 어푸코실화된 항-CD20 항체는 IgG1 항체이다.
다른 실시양태에서, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체는 인간화된 B-Ly1 항체이고, 상기 암은 CD20 발현 암[하나의 실시양태에서는, B-세포 비-호지킨 림프종(NHL)임]이다.
하나의 실시양태에서는, 인간화된 B-Ly1 항체를 6주-투여-사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 800 내지 1,200mg의 투여량으로, 이어 5회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일에 800 내지 1,200mg의 투여량으로 투여하고, 벤다무스틴을 6회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일 및 제2일에 80mg/m2 내지 110mg/m2의 투여량으로 투여한다.
본 발명의 한 실시양태는 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 항-CD20 어푸코실화된 항체 및 벤다무스틴을 포함하는, 암 치료용 조성물이다.
도 1: 벤다무스틴과 리툭시맙(=푸코실화된 유형 I 항-CD20 항체)의 조합 및 개별적인 단독 요법과 비교되는, 벤다무스틴과 어푸코실화된 유형 II 항-CD20 항체(B-HH6-B-KV1 GE)의 복합 치료의 생체 내 항종양 활성.
본 발명은 벤다무스틴과 조합하여 암 치료용 약제를 제조하기 위한, Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 IgG1 또는 IgG3 아이소타입(바람직하게는 IgG1 아이소타입)의 어푸코실화된 항-CD20 항체의 용도를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 어푸코실화된 항-CD20 항체는 10-9M 내지 10- 13몰/l의 KD로 CD20과 결합한다.
하나의 실시양태에서, 푸코즈의 양은 Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 40% 내지 60%이다.
용어 "항체"는 전체 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 및 단클론성 항체, 키메라 항체 또는 재조합 항체 같은 유전자 조작된 항체뿐만 아니라 본 발명에 따른 특징적인 특성을 보유하는 한 이러한 항체의 단편을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 형태의 항체를 포괄한다. 본원에 사용되는 용어 "단클론성 항체" 또는 "단클론성 항체 조성물"은 단일 아미노산 조성의 항체 분자의 제제를 일컫는다. 따라서, 용어 "인간 단클론성 항체"는 인간 생식선 면역 글로불린 서열로부터 유도되는 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 가리킨다. 하나의 실시양태에서, 인간 단클론성 항체는 불멸 세포로 융합된 인간 중쇄 이식 유전자 및 인간 경쇄 이식 유전자를 포함하는 게놈을 갖는 유전자 이식 비-인간 동물(예를 들어, 유전자 이식 마우스)로부터 수득되는 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성된다.
용어 "키메라 항체"는 통상적으로 재조합 DNA 기법에 의해 제조되는, 하나의 공급원 또는 종으로부터의 가변 영역, 즉 결합 영역, 및 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래된 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 단클론성 항체를 말한다. 쥐의 가변 영역 및 인간의 불변 영역을 포함하는 키메라 항체가 특히 바람직하다. 이러한 쥐/인간 키메라 항체는 쥐의 면역 글로불린 가변 영역을 코딩하는 DNA 분절 및 사람의 면역 글로불린 불변 영역을 코딩하는 DNA 분절을 포함하는 발현된 면역 글로불린 유전자의 생성물이다. 본 발명에 의해 포괄되는 "키메라 항체"의 다른 형태는 등급 또는 소등급이 원래 항체로부터 변형 또는 변화된 것이다. 이러한 "키메라" 항체는 또한 "등급-변경된 항체"라고도 불린다. 키메라 항체를 생성시키는 방법은 현재 당 업계에 널리 공지되어 있는 통상적인 재조합 DNA 및 유전자 형질감염 기법을 포함한다. 예를 들어, 모리슨(Morrison, S.L.) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad Sci. USA 81 (1984) 6851-6855]; US 5,202,238 호 및 US 5,204,244 호를 참조한다.
용어 "인간화된 항체"는 구조 형성 영역 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)이 모 면역 글로불린과 비교하여 상이한 특이성의 면역 글로불린의 CDR을 포함하도록 변형된 항체를 말한다. 바람직한 실시양태에서는, 쥐의 CDR을 인간 항체의 구조 형성 영역으로 그라프팅하여 "인간화된 항체"를 제조한다. 예컨대, 리치만(Riechmann, L.) 등의 문헌[Nature 332 (1988) 323-327] 및 노이버거(Neuberger, M.S.) 등의 문헌[Nature 314 (1985) 268-270]을 참조한다.
본원에 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식선 면역 글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하고자 한다. 인간 항체는 당 업계에 널리 공지되어 있다[반 디지크(van Dijk, M.A.) 및 반 드 윙클(van de Winkel), Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374]. 이러한 기술에 기초하여, 매우 다양한 표적에 대한 인간 항체를 생성시킬 수 있다. 인간 항체의 예는 예컨대 켈러만(Kellermann, S.A.) 등의 문헌[Curr. Opin. Biotechnol. 13 (2002) 593-597]에 기재되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 NS0 또는 CHO 세포 같은 숙주 세포로부터 또는 인간 면역 글로불린 유전자를 위해 유전자 이식된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체, 또는 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체 같은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 창조 또는 단리되는 모든 인간 항체를 포함하고자 한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식선 면역 글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역 및 불변 영역을 재배열된 형태로 갖는다. 본 발명에 따른 재조합 인간 항체를 생체 내에서 체세포 초돌연변이시켰다. 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그에 연관되기는 하지만 생체 내에서 인간 항체 생식선 목록 내에 자연적으로 존재할 수 없다.
본원에 사용되는 용어 "결합" 또는 "특이적으로 결합"은 정제된 야생형 항원을 사용하는 생체 외 검정, 바람직하게는 플라스몬 공명 검정[비아코어(BIAcore), 지이-헬쓰케어 업살라(GE-Healthcare Uppsala), 스웨덴]에서 종양 항원의 항원결정부로의 항체의 결합을 가리킨다. 결합 친화력은 용어 ka(항체/항원 복합체로부터의 항원의 결합에 대한 반응 속도 상수), kD(해리 상수) 및 KD(kD/ka)에 의해 정의된다. 결합 또는 특이적으로 결합은 10- 8몰/l 이하, 바람직하게는 10-9M 내지 10- 13몰/l의 결합 친화력(KD)을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 어푸코실화된 항체는 10- 8몰/l 이하, 바람직하게는 10-9M 내지 10- 13몰/l의 결합 친화력(KD)으로 종양 항원에 특이적으로 결합한다.
본원에 사용되는 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하고자 한다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으나, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다.
"불변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는데 직접적으로 관련되지 않고, 실행기 기능(ADCC, 보체 결합 및 CDC)에 관련된다.
본원에 사용되는 "가변 영역"(경쇄의 가변 영역(VL), 중쇄의 가변 영역(VH))은 항체를 항원에 결합시키는데 직접적으로 관련되는 각각의 경쇄 및 중쇄 쌍을 말한다. 가변 인간 경쇄 및 중쇄의 도메인은 동일한 전체적인 구조를 갖고, 각 도메인은 3개의 "초가변 영역"(또는 상보성 결정 영역, CDR)에 의해 연결된, 그의 서열이 광범위하게 보존된 4개의 구조 형성 영역(FR)을 포함한다. 구조 형성 영역은 b-시트 구조를 채택하고, CDR은 b-시트 구조를 연결하는 루프를 형성할 수 있다. 각 쇄의 CDR은 구조 형성 영역에 의해 그의 3차원 구조로 유지되며, 다른 쇄로부터의 CDR과 함께 항원 결합 부위를 형성한다.
본원에서 사용되는 경우 용어 "초가변 영역" 또는 "항체의 항원-결합 부위"는 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 가리킨다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. "구조 형성 영역" 또는 "FR" 영역은 본원에서 정의되는 초가변 영역 잔기 외의 가변 도메인 영역이다. 그러므로, 항체의 경쇄 및 중쇄는 N-말단으로부터 C-말단으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 특히, 중쇄의 CDR3은 항원 결합에 가장 기여하는 영역이다. CDR 및 FR 영역은 카밧(Kabat) 등의 표준 정의[Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., Public Health Service, 국립보건원, 미국 메릴랜드주 베데스다(1991)] 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기에 따라 결정된다.
벤다무스틴은 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]뷰탄산이다. 상표명은 리보무스틴 및 트린다이고; 벤다무스틴은 또한 SDX-105로도 알려져 있다. 벤다무스틴은 만성 림프구성 백혈병(CLL)[케이쓰 등, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 127 (2001) 48-54] 및 비-호지킨 림프종(NHL)의 치료에 사용되는 질소 머스타드이다. 이는 알킬화제로 불리는 약물의 부류에 속한다. 이는 또한 육종의 치료에 대해서도 연구되고 있다[백치, Lancet Oncol. 8 (2007) 674].
용어 "어푸코실화된 항체"는 감소된 푸코즈 잔기 수준을 갖는 Asn297에서의 Fc 영역의 변화된 당화 패턴을 갖는 IgG1 또는 IgG3 아이소타입(바람직하게는 IgG1 아이소타입)의 항체를 가리킨다. 인간 IgG1 또는 IgG3의 당화는 2개 이하의 Gal 잔기로 종결되는 코어 푸코실화된 바이안테너리 복합 올리고사카라이드 당화로서 Asn297에서 일어난다. 이들 구조는 말단 Gal 잔기의 양에 따라 G0, G1(α1,6 또는 α1,3) 또는 G2 글라이칸 잔기로서 지칭된다[라주(Raju, T.S.), BioProcess Int. 1 (2003) 44-53]. 항체 Fc 부분의 CHO 형 당화는 예를 들어 루티어(Routier, F.H.)의 문헌[Glycoconjugate J. 14 (1997) 201-207]에 기재되어 있다. 당화 재조정되지 않은 CHO 숙주 세포에서 재조합 기법으로 발현된 항체는 통상 85% 이상의 양으로 Asn297에서 푸코실화된다. 본원에 사용되는 용어 어푸코실화된 항체는 그의 당화 패턴에 푸코즈를 갖지 않는 항체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 항체에서의 전형적인 당화 잔기 위치는 EU 명명법에 따라 위치 297의 아스파라긴("Asn297")인 것으로 통상적으로 알려져 있다.
면역 글로불린 중쇄 불변 영역에서의 잔기를 칭하는 경우에 "EU 명명법" 또는 "EU 색인"을 통상적으로 이용한다[예컨대, 본원에 명백하게 인용되는 카밧 등의 문헌(Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, 국립보건원, 미국 메릴랜드주 베데스다(1991))에 보고된 EU 색인].
따라서, 본 발명에 따른 어푸코실화된 항체는 푸코즈의 양이 Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 60% 이하인(이는 Asn297에서의 Fc 영역의 올리고사카라이드중 40% 이상이 어푸코실화되었음을 의미함) IgG1 또는 IgG3 아이소타입(바람직하게는 IgG1 아이소타입)의 항체를 의미한다. 하나의 실시양태에서, 푸코즈의 양은 Asn297에서의 Fc 영역의 올리고사카라이드의 40% 내지 60%이다. 다른 실시양태에서 푸코즈의 양은 50% 이하이며, 또 다른 실시양태에서 푸코즈의 양은 Asn297에서의 Fc 영역의 올리고사카라이드의 30% 이하이다. 다른 실시양태에서, 푸코즈의 양은 Asn297에서의 Fc 영역의 올리고사카라이드의 0%이다. 본 발명에 따라, "푸코즈의 양"은 MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정되고 평균 값으로서 계산된, Asn297에 부착된 모든 올리고사카라이드(당)(예를 들어, 복합, 하이브리드 및 고-만노즈 구조)의 합에 관련된, Asn297에서의 올리고사카라이드(당) 쇄 내의 상기 올리고사카라이드(푸코즈)의 양을 의미한다(푸코즈의 양을 결정하기 위한 상세한 절차는 예컨대 WO 2008/077546 호에 기재되어 있다). 뿐만 아니라, 하나의 실시양태에서, Fc 영역의 올리고사카라이드는 이분된다. 본 발명에 따른 어푸코실화된 항체는 Fc 영역에서 올리고사카라이드를 부분적으로 푸코실화시키기에 충분한 양으로 GnTIII 활성을 갖는 폴리펩타이드를 코딩하는 하나 이상의 핵산을 발현하도록 조작된 당화 재조정 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 한 실시양태에서, GnTIII 활성을 갖는 폴리펩타이드는 융합 폴리펩타이드이다. 다르게는, US 6,946,292 호에 따라 숙주 세포의 α1,6-푸코실트랜스퍼라제 활성을 감소시키거나 제거하여, 당화 재조정 숙주 세포를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 발효 조건(예컨대, 발효 시간)에 의해 또는 상이한 푸코실화량을 갖는 둘 이상의 항체의 조합에 의해 항체 푸코실화의 양을 예정할 수 있다. 이러한 어푸코실화된 항체 및 개별적인 당화 조작 방법은 WO 2005/044859 호, WO 2004/065540 호, WO 2007/031875 호, 우마나 등의 문헌[Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180], WO 99/154342 호, WO 2005/018572 호, WO 2006/116260 호, WO 2006/114700 호, WO 2005/011735 호, WO 2005/027966 호, WO 97/028267 호, US 2006/0134709 호, US 2005/0054048 호, US 2005/0152894 호, WO 2003/035835 호, WO 2000/061739 호에 기재되어 있다. 이들 당화 조작된 항체는 증가된 ADCC를 갖는다. 본 발명에 따른 어푸코실화된 항체를 수득하는 다른 당화 조작 방법은 예를 들어 니와(Niwa, R.) 등의 문헌[J. Immunol. Methods 306 (2005) 151-160]; 신카와(Shinkawa, T.) 등의 문헌[J Biol Chem, 278 (2003) 3466-3473]; WO 03/055993 호 또는 US 2005/0249722 호에 기재되어 있다.
그러므로, 본 발명의 한 양태는 벤다무스틴과 조합하여 암 치료용 약제를 제조하기 위한, Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 CD20에 특이적으로 결합하는 IgG1 또는 IgG3 아이소타입(바람직하게는 IgG1 아이소타입)의 어푸코실화된 항-CD20 항체의 용도이다. 하나의 실시양태에서, 푸코즈의 양은 Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 40% 내지 60%이다.
CD20[B-림프구 항원 CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5 및 LF5로도 알려져 있음; 서열은 스위스프롯(SwissProt) 데이터베이스 엔트리 P11836을 그 특징으로 함]은 전-B 및 성숙 B 림프구 상에 위치된 약 35kD의 분자량을 갖는 소수성 막통과 단백질이다[발렌타인 등, J. Biol. Chem. 264(19) (1989) 11282-11287; 테더 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-212; 스타멘코빅 등, J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80; 아인펠트 등, EMBO J. 7 (1988) 711-7; 테더 등, J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568]. 상응하는 인간 유전자는 MS4A1로도 알려져 있는 멤브레인-스패닝 4-도메인, 서브패밀리 A, 멤버 1(Membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 1)이다. 이 유전자는 막에 걸친 4A 유전자군의 일원을 코딩한다. 이 발생기 단백질군의 일원은 공통적인 구조적 특징 및 유사한 인트론/엑손 스플라이스 경계를 그 특징으로 하며, 조혈모세포 및 비-림프구 조직 사이에서 독특한 발현 패턴을 나타낸다. 이 유전자는 B-세포의 발생 및 형질 세포로의 분화에서 역할을 담당하는 B-림프구 표면 분자를 코딩한다. 이 군의 일원은 군 일원의 집단 중에서 11q12로 국한된다. 이 유전자의 다른 스플라이싱은 동일한 단백질을 코딩하는 두 전사체 변형체를 생성시킨다.
용어 "CD20" 및 "CD20 항원"은 본원에서 호환성 있게 사용되며, 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 CD20 유전자로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 인간 CD20의 임의의 변형체, 이소폼(isoform) 및 종 호몰로그를 포함한다. 본 발명의 항체를 CD20 항원에 결합시키면 CD20을 불활성화시킴으로써 CD20을 발현하는 세포(예컨대, 종양 세포)의 죽음을 매개한다. CD20을 발현하는 세포의 죽음은 하기 기작중 하나 이상에 의해 일어날 수 있다: 세포사/세포자살 유도, ADCC 및 CDC.
당 업계에서 인정되는 CD20의 동의어는 B-림프구 항원 CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5 및 LF5를 포함한다.
본 발명에 따른 용어 "항-CD20 항체"는 CD20 항원에 특이적으로 결합하는 항체이다. 항-CD20 항체의 CD20 항원으로의 결합 특성 및 생물학적 활성에 따라, 크래그 등의 문헌[Blood 103 (2004) 2738-2743]; 및 크래그 등의 문헌[Blood 101 (2003) 1045-1051]에 따라 항-CD20 항체의 두 유형(유형 I 및 유형 II 항-CD20 항체)이 구분될 수 있다. 표 2를 참조한다.
| 유형 I 항- CD20 항체 | 유형 II 항- CD20 항체 |
| 유형 I CD20 항원결정부 | 유형 II CD20 항원결정부 |
| CD20을 지질 뗏목으로 국한시킴 | CD20을 지질 뗏목으로 국한시키지 않음 |
| 증가된 CDC(IgG1 아이소타입의 경우) | 감소된 CDC(IgG1 아이소타입의 경우) |
| ADCC 활성(IgG1 아이소타입의 경우) | ADCC 활성(IgG1 아이소타입의 경우) |
| 최대한의 결합능 | 감소된 결합능 |
| 동종세포 유착 | 더욱 강력한 동종세포 유착 |
| 가교결합시 세포자살 유도 | 가교결합 없이 강력한 세포사 유도 |
유형 II 항-CD20 항체의 예는 예를 들어 인간화된 B-Ly1 항체 IgG1(WO 2005/044859 호에 개시된 키메라 인간화 IgG1 항체), 11B8 IgG1(WO 2004/035607 호에 개시됨) 및 AT80 IgG1을 포함한다. 전형적으로, IgG1 아이소타입의 유형 II 항-CD20 항체는 특징적인 CDC 특성을 보여준다. 유형 II 항-CD20 항체는 IgG1 아이소타입의 유형 I 항체에 비해 감소된 CDC(IgG1 아이소타입의 경우)를 갖는다.
유형 I 항-CD20 항체의 예는 예를 들어 리툭시맙, HI47 IgG3(ECACC, 하이브리도마), 2C6 IgG1(WO 2005/103081 호에 개시됨), 2F2 IgG1(WO 2004/035607 호 및 WO 2005/103081 호에 개시됨) 및 2H7 IgG1(WO 2004/056312 호에 개시됨)을 포함한다.
본 발명에 따른 어푸코실화된 항-CD20 항체는 하나의 실시양태에서는 유형 II 항-CD20 항체이고, 더욱 구체적인 실시양태에서는 유형 II 항-CD20 항체는 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체이다.
본 발명에 따른 어푸코실화된 항-CD20 항체는 푸코즈가 감소되지 않은 항-CD20 항체와는 달리 증가된 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 갖는다.
"증가된 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 갖는 어푸코실화된 항-CD20 항체"는 어푸코실화된 항-CD20 항체를 의미하는데, 이 용어가 본원에서는 당 업자에게 공지되어 있는 임의의 적합한 방법에 의해 결정할 때 증가된 ADCC를 갖는 것으로 정의되기 때문이다. 하나의 인정된 생체 외 ADCC 검정은 다음과 같다:
1) 검정은 항체의 항원-결합 영역에 의해 인지되는 표적 항원을 발현하는 것으로 알려진 표적 세포를 사용한다;
2) 검정은 실행기 세포로서, 무작위적으로 선택된 건강한 공여자의 혈액으로부터 단리된 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용한다;
3) 하기 프로토콜에 따라 검정을 수행한다:
i) 표준 밀도 원심분리 절차를 이용하여 PBMC를 단리하고, RPMI 세포 배지 중에 5×106개 세포/ml로 현탁한다;
ii) 표적 세포를 표준 조직 배양 방법에 의해 생육시키고, 90%보다 높은 생존률로 대수증식기로부터 수획하며, RPMI 세포 배지 중에서 세척하고, 51Cr 100마이크로큐리(micro-Curies)로 라벨링하며, 세포 배지로 2회 세척하고, 105개 세포/ml의 밀도로 세포 배지에 재현탁시킨다;
iii) 상기 최종 표적 세포 현탁액 100㎕를 96개-웰 미소적정판의 각 웰에 옮겨넣는다;
iv) 항체를 세포 배지 중에서 4000ng/ml로부터 0.04ng/ml로 연속 희석시키고, 생성되는 항체 용액 50㎕를 96개-웰 미소적정판의 표적 세포에 첨가하여, 상기 전체 농도 범위를 포괄하는 다양한 항체 농도를 3회씩 시험한다;
v) 최대 방출(MR) 대조용으로서, 라벨링된 표적 세포를 함유하는 판의 3개의 추가적인 웰에 항체 용액(상기 iv) 대신 비-이온성 세제[노니뎃(Nonidet), 시그마(Sigma), 세인트루이스]의 2%(VN) 수용액 50㎕를 넣는다;
vi) 자발적인 방출(SR) 대조용으로서, 라벨링된 표적 세포를 함유하는 판의 3개의 추가적인 웰에 항체 용액(상기 iv) 대신 RPMI 세포 배지 50㎕를 넣는다;
vii) 이어, 96개-웰 미소적정판을 50×g에서 1분간 원심분리하고, 4℃에서 1시간동안 배양한다;
viii) PBMC 현탁액(상기 i) 50㎕를 각 웰에 첨가하여 25:1의 실행기:표적 세포 비를 수득하고, 판을 5% CO2 대기하에 37℃에서 4시간동안 배양기에 넣어둔다;
ix) 각 웰로부터 세포가 없는 상청액을 수획하고, 감마 카운터를 이용하여 실험에 의해 방출된 방사능(ER)을 정량한다;
x) 수학식 (ER-MR)/(MR-SR)×100에 따라 각 항체 농도에 대해 특이적인 세포 용해의 백분율을 계산하는데, 이 때 ER은 그 항체 농도에서 정량된 평균 방사능(상기 ix 참조)이고, MR은 MR 대조용(상기 v 참조)의 경우에 정량된 평균 방사능(상기 ix 참조)이고, SR은 SR 대조용(상기 vi 참조)의 경우에 정량된 평균 방사능(상기 ix 참조)이다;
4) "증가된 ADCC"는 상기 시험된 항체 농도 범위 내에서 관찰되는 특이적인 세포 용해의 최대 백분율의 증가 및/또는 상기 시험된 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적인 세포 용해의 최대 백분율의 절반을 달성하는데 필요한 항체 농도의 감소로서 정의된다. ADCC의 증가는 상기 검정에 의해 측정되고 동일한 항체에 의해 매개되며 동일한 유형의 숙주 세포에 의해 생성되고 당 업자에게 공지되어 있는 동일한 표준 생성, 정제, 제형화 및 저장 방법을 이용하지만, GnTIII를 과발현하도록 조작된 숙주 세포에 의해 생성되지 않은 ADCC에 대한 것이다.
상기 항체의 당화 조작에 의해 상기 "증가된 ADCC"를 수득할 수 있는데, 이는 우마나 등의 문헌[Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180] 및 US 6,602,684 호에 기재되어 있는 그들의 올리고사카라이드 성분을 조작함으로써 단클론성 항체의 상기 천연, 세포-매개되는 실행기 기능을 향상시킴을 의미한다.
용어 "보체-의존성 세포 독성(CDC)"은 보체의 존재하에서 본 발명에 따른 항체에 의해 인간 종양 표적 세포를 용해시킴을 말한다. 바람직하게는 보체의 존재하에 본 발명에 따른 항-CD20 항체로 CD20 발현 세포의 제제를 처리함으로써 CDC를 측정한다. 항체가 4시간 후에 100nM의 농도에서 종양 세포의 20% 이상의 세포 용해(세포사)를 유도하는 경우 CDC가 발견된다. 바람직하게는 51Cr 또는 Eu 라벨링된 종양 세포 및 방출되는 51Cr 또는 Eu의 측정을 이용하여 검정을 수행한다. 대조용은 보체와 함께, 그러나 항체 없이 종양 표적 세포를 배양함을 포함한다.
"리툭시맙" 항체(기준 항체; 유형 I 항-CD20 항체의 예)는 인간 CD20 항원에 대항하도록 유도된 단클론성 항체를 함유하는 유전자 조작된 키메라 인간 감마 1 쥐 불변 도메인이다. 이 키메라 항체는 인간 감마 1 불변 도메인을 함유하고, 아이디이씨 파마슈티칼즈 코포레이션(IDEC Pharmaceuticals Corporation)에게 양도된, 1998년 4월 17일자로 허여된 US 5,736,137 호(앤더슨 등)에서 명칭 "C3B8"로 확인된다. 리툭시맙은 재발되거나 불응성의 저등급 또는 소낭성, CD20 양성, B 세포 비-호지킨스 림프종을 앓는 환자의 치료를 위해 승인된다. 생체 외 작용 기작 연구는 리툭시맙이 인간 보체-의존성 세포 독성(CDC)을 나타냄을 보여주었다[레프(Reff, M.E.) 등, Blood 83(2) (1994) 435-445]. 또한, 이는 항체-의존성 세포 독성(ADCC)을 측정하는 검정에서 상당한 활성을 나타낸다. 리툭시맙은 어푸코실화되지 않는다.
용어 "인간화된 B-Ly1 항체"는, IgG1으로부터의 인간 불변 도메인을 사용하여 키메라를 형성시킨 후 인간화시킴으로써(WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호 참조), 쥐의 단클론성 항-CD20 항체 B-Ly1[쥐의 중쇄의 가변 영역(VH): 서열 번호:1; 쥐의 경쇄의 가변 영역(VL): 서열 번호:2; 포페마(Poppema, S.) 및 비서(Visser, L.), Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139 참조]으로부터 수득된, WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호에 개시된 인간화된 B-Ly1 항체를 일컫는다. 이들 "인간화된 B-Ly1 항체"는 WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호에 상세하게 개시되어 있다.
하나의 실시양태에서, "인간화된 B-Ly1 항체"는 서울 번호:3 내지 서열 번호:20(WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호의 B-HH2 내지 B-HH9 및 B-HL8 내지 B-HL17)의 군으로부터 선택되는 중쇄의 가변 영역(VH)을 갖는다. 특히 바람직한 것은 서열 번호:3, 4, 7, 9, 11, 13 및 15(WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호의 B-HH2, B-HH3, B-HH6, B-HH8, B-HL8, B-HL11 및 B-HL13)이다. 하나의 특정 실시양태에서, "인간화된 B-Ly1 항체"는 서열 번호:20(WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호의 B-KV1)의 경쇄의 가변 영역(VL)을 갖는다. 다른 특정 실시양태에서, "인간화된 B-Ly1 항체"는 서열 번호:7(WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호의 B-HH6)의 중쇄의 가변 영역(VH) 및 서열 번호:20(WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호의 B-KV1)의 경쇄의 가변 영역(VL)을 갖는다. 또한, 하나의 실시양태에서, 인간화된 B-Ly1 항체는 IgG1 항체이다. 본 발명에 따라, 이러한 어푸코실화된 인간화된 B-Ly1 항체는 WO 2005/044859 호, WO 2004/065540 호, WO 2007/031875 호, 우마나 등의 문헌[Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180] 및 WO 99/154342 호에 기재되어 있는 절차에 따라 Fc 영역에서 당화 조작된다(GE). 본 발명의 하나의 실시양태에서, 사용되는 항-CD20 항체는 B-HH6-B-KV1 GE로 알려져 있는 어푸코실화된 당화-조작된 인간화 B-Ly1이다. 이러한 당화 조작된 인간화 B-Ly1 항체는 바람직하게는 감소된 푸코즈 잔기 수준을 갖는, Fc 영역에서의 변화된 당화 패턴을 갖는다. 한 실시양태에서, 푸코즈의 양은 Asn297에서 올리고사카라이드의 총량의 60% 이하이다(하나의 실시양태에서 푸코즈의 양은 40% 내지 60%이고, 또 하나의 실시양태에서 푸코즈의 양은 50% 이하이며, 또 다른 실시양태에서 푸코즈의 양은 30% 이하이며, 또 다른 실시양태에서 푸코즈의 양은 0%이다). 뿐만 아니라, 하나의 특정한 실시양태에서, Fc 영역의 올리고사카라이드는 이분된다. 이들 당화 조작된 인간화 B-Ly1 항체는 증가된 ADCC를 갖는다.
올리고사카라이드 성분은 물리적 안정성, 프로테아제 공격에 대한 저항성, 면역계와의 상호작용, 약동학 및 특이적인 생물학적 활성을 비롯한, 치료용 당단백질의 효능과 관련되는 특성에 크게 영향을 끼친다. 이러한 특성은 올리고사카라이드의 존재 또는 부재뿐만 아니라 올리고사카라이드의 특이적인 구조에 따라서도 달라질 수 있다. 올리고사카라이드 구조와 당당백질 기능 사이의 관계를 약간 일반화시킬 수 있다. 예를 들면, 특정 올리고사카라이드 구조는 특이적인 탄수화물 결합 단백질과의 상호작용을 통해 혈류로부터의 당단백질의 신속한 제거를 매개하는 한편, 다른 것들은 항체에 의해 결합되어 바람직하지 못한 면역 반응을 유발할 수 있다[젠킨스(Jenkins, N.) 등, Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981].
포유동물 세포는 인간 용도에 가장 양립가능한 형태로 단백질을 당화시키는 이들의 능력으로 인해 치료용 당단백질의 생성에 탁월한 숙주이다[커밍(Cumming, D.A.) 등, Glycobiology 1 (1991) 115-30; 젠킨스 등, Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981]. 세균은 단백질을 거의 당화시키지 않으며, 효모, 사상균, 곤충 및 식물 세포 같은 다른 유형의 통상적인 숙주와 마찬가지로 혈류로부터의 신속한 제거, 바람직하지 못한 면역 상호작용 및 일부 특정한 경우 감소된 생물학적 활성을 수반하는 당화 패턴을 생성시킨다. 포유동물 세포 중에서, 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포가 지난 20년간 가장 통상적으로 사용되어 왔다. 적합한 당화 패턴을 제공함에 덧붙여, 이들 세포는 유전학적으로 안정하고 고도로 생산성인 클론 세포주를 일관되게 생성시킬 수 있다. 이들은 무혈청 배지를 사용하는 단순한 생물 반응기에서 고밀도로 배양될 수 있고, 안전하고 재현성있는 생물학적 공정의 개발을 가능케 한다. 다른 통상적으로 사용되는 동물 세포는 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포, NSO- 및 SP2/0-마우스 골수종 세포를 포함한다. 더욱 최근에는, 유전자 이식된 동물로부터의 생산도 시험되었다(젠킨스 등, Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981].
모든 항체는 중쇄 불변 영역에서 보존된 위치에 탄수화물 구조를 함유하며, 각 아이소타입은 N-연결된 탄수화물 구조의 개별 어레이를 갖는데, 이는 단백질 조립, 분비 또는 기능적 활성에 가변적으로 영향을 끼친다[라이트(Wright, A.) 및 모니슨(Monison, S.L.), Trends Biotech. 15 (1997) 26-32]. 부착된 N-연결된 탄수화물의 구조는 가공 정도에 따라 상당히 변화되고, 고-만노즈, 다중-분지 및 바이안테너리 복합 올리고사카라이드를 포함할 수 있다[라이트 및 모리슨, Trends Biotech. 15 (1997) 26-32]. 전형적으로, 단클론성 항체라도 복수개의 당형으로서 존재하도록 특정 당화 부위에 부착된 코어 올리고사카라이드 구조를 불균일하게 가공한다. 마찬가지로, 세포주 사이에서 항체 당화의 큰 차이가 발생하고, 상이한 배양 조건하에 생육된 소정 세포주의 경우에는 작은 차이도 보이는 것으로 밝혀졌다[라이플리 등, Glycobiology 5(8) (1995) 813-22].
간단한 생성 공정을 유지하고 중요한 바람직하지 못한 부작용을 피할 수 있으면서 효력의 큰 증가를 수득하는 한가지 방법은 우마나 등의 문헌[Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180] 및 US 6,602,684 호에 기재되어 있는 바와 같이 올리고사카라이드 성분을 조작함으로써 단클론성 항체의 자연적인, 세포-매개되는 실행기 기능을 향상시키는 것이다. 암 면역 요법에 가장 통상적으로 사용되는 항체인 IgG1 형 항체는 각 CH2 도메인에서 Asn297에 보존된 N-연결된 당화 부위를 갖는 당단백질이다. Asn297에 부착된 2개의 복합 바이안테너리 올리고사카라이드는 CH2 도메인 사이에 매립되어 폴리펩타이드 주쇄와 광범위한 접촉을 형성하고, 이들의 존재는 항체가 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 같은 실행기 기능을 매개하는데 필수적이다[라이플리 등, Glycobiology 5 (1995) 813-822; 제페리스 등, Immunol. Rev. 163 (1998) 59-76; 라이트 및 모리슨, Trends Biotechnol. 15 (1997) 26-32].
이분된 올리고사카라이드의 형성을 촉진하는 글라이코실트랜스퍼라제인 β(1,4)-N-아세틸글루코스아민일트랜스퍼라제 III("GnTIII7y")의 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포에서의 과발현이 조작된 CHO 세포에 의해 생성되는 항신경아세포종 키메라 단클론성 항체(chCE7)의 생체 외 ADCC 활성을 상당히 증가시킨다는 것은 이미 밝혀져 있다[우마나 등, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180; 및 WO 99/154342 호 참조, 이들 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 인용됨]. 항체 chCE7은 높은 종양 친화력 및 특이성을 갖지만 GnTIII 효소가 결핍된 표준 공업용 세포주에서 생성되는 경우 효력이 너무 작아 임상적으로 유용하지 못한 비포합형(unconjugated) 단클론성 항체의 큰 부류에 속한다[우마나 등, Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180]. 이 연구는 항체를 조작하여 GnTIII을 발현하는 세포를 생성시킴으로써(이는 또한 이분된 비-푸코실화된 올리고사카라이드를 포함하는 불변 영역(Fc)-결합된 이분된 올리고사카라이드의 비율을 천연-발생 항체에서 발견되는 수준보다 높게 증가시켰음) ADCC 활성을 크게 증가시킬 수 있음을 보여준 첫 연구였다.
본원에 사용되는 용어 "암"은 하기 암중 임의의 것의 불응성 형태 또는 하기 암중 하나 이상의 조합을 비롯하여, 림프종, 림프구성 백혈병, 폐암, 비-소세포 폐암(NSCL), 기관지 폐포 세포 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 위장관암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 음문암, 호지킨병(Hodgkin's Disease), 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포암, 신우암, 중피종, 간암, 담관암, 중추신경계(CNS)의 종양, 척추 종양, 뇌간 교세포종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 신경초종, 상의세포종, 수모세포종, 뇌수막종, 편평세포암종, 뇌하수체 선종을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 용어 암은 CD20 발현 암을 가리킨다.
용어 "CD20 발현" 항원은 각각 종양 또는 암, 바람직하게는 비-고형암으로부터의 세포에서, 바람직하게는 T- 또는 B-세포, 더욱 바람직하게는 B-세포의 세포 표면 상에서 CD20 항원의 상당한 발현 수준을 나타내고자 한다. 당 업계에 공지되어 있는 표준 검정에 의해 "CD20 발현 암" 환자를 결정할 수 있다. 예를 들면, 면역조직화학(IHC) 검출, FACS를 이용하여 또는 상응하는 mRNA의 PCR-계 검출을 통해, CD20 항원 발현을 측정할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "CD20 발현 암"은 암세포가 CD20 항원의 발현을 나타내는 모든 암을 나타낸다. 바람직하게는, 본원에 사용되는 CD20 발현 암은 림프종[바람직하게는, B-세포 비-호지킨 림프종(NHL)] 및 림프구성 백혈병을 가리킨다. 이러한 림프종 및 림프구성 백혈병은 예를 들어 a) 소낭성 림프종, b) 비-분리 소세포 림프종/버킷(Burkitt's) 림프종(풍토성 버킷 림프종, 산발성 버킷 림프종 및 비-버킷 림프종 포함), c) 변연부 림프종[결절외 변연부 B 세포 림프종(점막-관련 림프 조직 림프종, MALT), 결절 변연부 B 세포 림프종 및 비장 변연부 림프종 포함], d) 맨틀세포 림프종(MCL), e) 대세포 림프종(B-세포 미만성 대세포 림프종(DLCL), 미만성 혼합 세포 림프종, 면역모세포 림프종, 종격동 B-세포 림프종, 혈관 중심성 림프종-폐 B-세포 림프종), f) 모발상 세포 백혈병, g) 림프구성 림프종, 발덴스트룀(waldenstrom's) 거대글로불린혈증, h) 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), B-세포 전림프구성 백혈병, i) 형질세포 종양, 형질세포 골수종, 다발성 골수종, 형질세포종, j) 호지킨병을 포함한다.
하나의 추가적인 실시양태에서, CD20 발현 암은 B-세포 비-호지킨 림프종(NHL)이다. 다른 실시양태에서, CD20 발현 암은 맨틀세포 림프종(MCL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B-세포 미만성 대세포 림프종(DLCL), 버킷 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소낭성 림프종, 다발성 골수종, 변연부 림프종, 이식 후 림프 증식성 질환(PTLD), HIV 관련 림프종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증 또는 원발성 CNS 림프종이다.
용어 "치료 방법" 또는 그의 등가 용어는 예컨대 암에 적용되는 경우, 환자에서 암 세포의 수를 감소시키거나 제거하도록, 또는 암의 증상을 경감시키도록 구상된 절차 또는 행위의 과정을 일컫는다. 암 또는 다른 증식성 질환의 "치료 방법"은 반드시 암 세포 또는 다른 질환이 실제로 제거되거나, 세포 또는 질환의 수가 실제로 감소되거나, 또는 암 또는 다른 질환의 증상이 실제로 경감됨을 의미하지는 않는다. 종종, 성공 가능성이 낮은 경우에라도, 환자의 병력 및 추정되는 생존 기대로 보아 그럼에도 불구하고 전체적으로 유리한 행위의 과정을 유도해내는 것으로 보이는 암 치료 방법을 수행하게 된다.
용어 "공동-투여" 또는 "공동으로 투여하는"은 상기 어푸코실화된 항-CD20, 및 벤다무스틴을 하나의 단일 제형으로서 또는 두개의 별개의 제형으로서 투여함을 가리킨다. 공동-투여는 동시일 수 있거나 또는 아무 순서대로나 연속적일 수 있으며, 바람직하게는 두(또는 모든) 활성 약제가 동시에 그들의 생물학적 활성을 발휘하는 동안 시간이 있다. 상기 항-CD20 어푸코실화된 항체 및 벤다무스틴을 동시에 또는 연속적으로[예를 들어, 연속 주입(하나는 항-CD20 항체용, 마지막으로 하나는 벤다무스틴용)을 통해 정맥내(i.v.)로] 공동-투여한다. 두 치료제를 연속적으로 공동-투여하는 경우, 같은 날에 2회의 별도의 투여로 투여량을 투여하거나, 또는 약제중 하나는 제1일에 투여하고 두번째 약제는 제2일 내지 제7일, 바람직하게는 제2일 내지 제4일에 공동-투여한다. 따라서, 용어 "연속적으로"는 첫번째 성분(벤다무스틴 또는 항체)을 투여한 후 7일 이내, 바람직하게는 첫번째 성분을 투여한 후 4일 이내를 의미하며; 용어 "동시에"는 같은 시간을 의미한다. 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴의 유지 투여량과 관련하여 용어 "공동-투여"는 치료 사이클이 두 약물 모두에게 적절한 경우, 유지 투여량을 동시에, 예컨대 매주 공동-투여할 수 있음을 의미한다. 또는, 벤다무스틴을 예를 들어 매 제1일 내지 제3일에 투여하고, 상기 어푸코실화된 항체를 매주 투여한다. 또는 유지 투여량을 1일 이내 또는 7일 이내에 연속적으로 공동-투여한다.
연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 개별 화합물 또는 조합의 양인 "치료 효과량"(또는 간단히 "효과량")으로 항체를 환자에게 투여하는 것은 자명하다.
상기 항-CD20 어푸코실화된 항체 및 벤다무스틴의 공동-투여량 및 공동-투여의 시간은 치료되는 환자의 유형(종, 성별, 연령, 체중 등) 및 상태, 및 치료되는 질병 또는 질환의 중증도에 따라 달라질 것이다. 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴을 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적합하게 공동-투여한다.
투여가 정맥내 투여인 경우, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체 또는 벤다무스틴의 최초 주입 시간은 후속 주입 시간보다 더 길 수 있다(예를 들면, 최초 주입의 경우 약 90분이고, (최초 주입시 내약성이 우수하면) 후속 주입의 경우 약 30분이다).
질병의 유형 및 중증도에 따라, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체 약 1㎍/kg 내지 50mg/kg(예컨대, 0.1 내지 20mg/kg) 및 벤다무스틴 1㎍/kg 내지 50mg/kg(예를 들어, 0.1 내지 20mg/kg)이 환자에 대한 두 약물의 공동-투여를 위한 초기 후보 투여량이다. 하나의 실시양태에서, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체(바람직하게는, 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체)의 바람직한 투여량은 약 0.05mg/kg 내지 약 30mg/kg이다. 따라서, 약 0.5mg/kg, 2.0mg/kg, 4.0mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg(또는 이들의 임의의 조합)중 하나 이상의 투여량을 환자에게 공동-투여할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 벤다무스틴의 투여량은 0.01mg/kg 내지 약 30mg/kg, 예컨대 0.1mg/kg 내지 10.0mg/kg이다. 환자의 유형(종, 성별, 연령, 체중 등) 및 상태에 따라, 또한 어푸코실화된 항-CD20 항체의 유형에 따라, 상기 어푸코실화된 항체 및 벤다무스틴의 투여량 및 투여 스케쥴이 달라질 수 있다. 예를 들어, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체를 예컨대 매 1주 내지 3주마다 투여할 수 있고, 벤다무스틴을 매일 또는 매 2일 내지 10일마다 투여할 수 있다. 더 높은 투여량으로 시작한 후, 하나 이상의 더 낮은 투여량을 투여할 수도 있다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체(바람직하게는, 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체)의 바람직한 투여량은 6주-투여-사이클의 제1일, 제8일, 제15일에 800 내지 1,200mg, 이어 5회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일에 800 내지 1,200mg이며, 벤다무스틴의 바람직한 투여량은 6회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일 및 제2일에 예컨대 80mg/m2 내지 110mg/m2(하나의 실시양태에서는 110mg/m2이고, 다른 실시양태에서는 90mg/m2임)이다(제1일 및 제2일에 30분간에 걸쳐 정맥내 주입함). 다르게는, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체의 투여량은 8회 이하의 3주-투여-사이클의 제1일에 800 내지 1,200mg(예를 들어, 1,000mg)일 수 있다.
한 실시양태에서, 약제는 암, 바람직하게는 CD20 발현 암을 앓는 환자에서 전이 또는 추가적인 전파(dissemination)를 예방하거나 감소시키는데 유용하다. 약제는 이러한 환자의 생존 기간을 증가시키고, 이러한 환자의 진행이 없는 생존을 증가시키고, 응답 기간을 증가시켜, 생존 기간, 진행 없는 생존, 응답 속도 또는 응답 기간에 의해 측정되는 치료되는 환자의 통계학적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 개선을 야기하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 약제는 일군의 환자에서 응답 속도를 증가시키는데 유용하다.
본 발명과 관련하여, 추가의 다른 세포 독성제, 화학치료제 또는 항암제, 또는 이러한 약품의 효과를 향상시키는 화합물(예컨대, 사이토카인)을 암의 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴 복합 치료에 사용할 수 있다. 이러한 분자는 의도되는 목적에 효과적인 양으로 조합에 적합하게 존재한다. 한 실시양태에서는, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴 복합 치료를 이러한 추가적인 세포 독성제, 화학치료제 또는 항암제, 또는 이러한 약품의 효과를 향상시키는 화합물 없이 사용한다.
이러한 약제는 예를 들어 사이클로포스파마이드(CTX; 예컨대 사이톡산(등록상표)), 클로람부실[CHL; 예를 들어 류케란(leukeran)(등록상표)], 시스플라틴[CisP; 예를 들어 플라스티놀(plastinol)(등록상표)], 부설판[예를 들어, 마일레란(myleran)(등록상표)], 멜팔란, 카무스틴(BCNU), 스트렙토조토신, 트라이에틸렌멜라민(TEM), 마이토마이신 C 등과 같은 알킬화제 또는 알킬화 작용을 갖는 약제; 메토트렉세이트(MTX), 에토포사이드(VP16; 예를 들어 베페시드(vepesid)(등록상표)], 6-머캅토퓨린(6MP), 6-티옥구아닌(6TG), 사이타라빈(Ara-C), 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈[예를 들어, 젤로다(Xeloda)(등록상표)], 다카바진(DTIC) 등과 같은 대사길항물질; 액티노마이신 D, 독소루비신[DXR; 예컨대 아드리아마이신(adriamycin)(등록상표)], 도노루비신(도노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 등과 같은 항생제; 빈크리스틴(VCR), 빈블라스틴 등과 같은 빈카 알칼로이드 등의 알칼로이드; 및 파클리탁셀[예를 들어, 탁솔(taxol)(등록상표)] 및 파클리탁셀 유도체, 세포 성장 억제제(cytostatic agent), 덱사메타손[DEX; 예컨대 데카드론(decadron)(등록상표)] 같은 글루코코르티코이드, 및 프레드니손 같은 코르티코스테로이드, 하이드록시우레아 같은 뉴클레오사이드 효소 저해제, 아스파라기나제, 류코보린 및 다른 엽산 유도체 같은 아미노산 결핍 효소, 및 유사한 다양한 항암제 등의 다른 항암제를 포함한다. 하기 약제를 또한 추가적인 약제로서 사용할 수 있다: 아니포스틴[예를 들어, 에티올(ethyol)(등록상표)], 닥티노마이신, 메클로레타민(질소 머스타드), 스트렙토조신, 사이클로포스파마이드, 로무스틴(CCNU), 독소루비신 리포[예를 들어, 독실(doxil)(등록상표)], 겜시타빈[예를 들어, 겜자(gemzar)(등록상표)], 도노루비신 리포[예컨대, 도녹솜(daunoxome)(등록상표)], 프로카바진, 마이토마이신, 도세탁셀[예컨대, 탁소테레(taxotere)(등록상표)], 알데스류킨, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT 11(이리노테칸), 10-하이드록시 7-에틸-캄프토테신(SN38), 플록수리딘, 플루다라빈, 이포스파마이드, 이다루비신, 메스나, 인터페론 베타, 인터페론 알파, 미토잔트론, 토포테칸, 류프롤라이드, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 플리카마이신, 미토테인, 페가스파가스, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 타목시펜, 테니포사이드, 테스톨락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 머스타드, 비노렐빈, 클로람부실. 바람직하게는, 이러한 추가적인 약제 없이 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴 복합 치료를 사용한다.
화학요법에 상기 기재된 세포 독성제 및 항암제뿐만 아니라 단백질 키나제 저해제 같은 항증식성 표적-특이적 항암 약물을 사용하는 것은 통상적으로 암 치료 분야에서 잘 특징화되어 있고, 본원에서의 이들의 사용은 내약성 및 효율을 모니터링하고 약간 조정하면서 투여 경로 및 투여량을 제어하기 위하여 동일한 고려사항 하에 놓인다. 예를 들어, 세포 독성제의 실제 투여량은 조직 배양 방법을 이용함으로써 결정되는 환자의 배양된 세포 응답에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 투여량은 추가적인 다른 약제의 부재하에 사용되는 양에 비해 감소된다.
효과적인 세포 독성제의 전형적인 투여량은 제조업체에서 권장되는 범위일 수 있고; 생체 외 응답 또는 동물 모델에서의 응답에 의해 표시되는 경우, 농도 또는 양의 크기의 약 1차수만큼 감소될 수 있다. 그러므로, 실제 투여량은 의사의 판단, 환자의 상태, 및 초대 배양된 악성 세포 또는 조직 배양된 조직 샘플의 생체 외 응답, 또는 적절한 동물 모델에서 관찰되는 응답에 기초하는 치료 방법의 효율에 따라 달라진다.
본 발명과 관련하여, 효과량의 이온화 선을 실시할 수 있고/있거나 CD20 발현 암의 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴 복합 치료에 덧붙여 방사성 의약품을 사용할 수 있다. 선의 공급원은 치료되는 환자에 대해 외부 또는 내부일 수 있다. 공급원이 환자 외부인 경우, 이 요법은 외부 빔 조사 요법(EBRT)으로서 알려진다. 선의 공급원이 환자에 대해 내부인 경우, 이 치료는 근접치료(BT)로 불린다. 본 발명과 관련하여 사용하기 위한 방사성 원자는 라듐, 세슘-137, 이리듐-192, 아메리슘-241, 금-198, 코발트-57, 구리-67, 테크네튬-99, 요오드-123, 요오드-131 및 인듐-111을 포함하는(이들로 한정되지는 않음) 군으로부터 선택될 수 있다. 항체를 이러한 방사성 동위원소로 라벨링하는 것도 가능하다. 바람직하게는, 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴 복합 치료를 이러한 이온화 선 없이 이용한다.
방사선 요법은 절제 또는 수술이 불가능한 종양 및/또는 종양 전이를 억제하기 위한 표준 치료이다. 방사선 요법이 화학요법과 조합되면 개선된 결과가 나타났다. 방사선 요법은 표적 구역에 전달되는 고-선량 방사선이 종양 조직 및 정상 조직 둘 다에 있는 생식 세포의 죽음을 야기하는 원리에 기초한다. 방사선량 요법은 일반적으로 방사선 흡수 선량(Gy), 시간 및 분류의 용어로 정의되며, 종양학자에 의해 조심스럽게 정의되어야 한다. 환자가 받아들이는 방사선의 양은 다양한 고려사항에 따라 달라지지만, 두 가지 가장 중요한 것은 신체의 다른 중요한 구조 또는 기관과 관련한 종양의 위치, 및 종양이 퍼진 정도이다. 방사선 요법을 받고 있는 환자에게 전형적인 치료 과정은 한 주에 5일간 약 1.8 내지 2.0Gy의 단일 1일 분율로 환자에게 투여되는 10 내지 80Gy의 총 선량으로 1 내지 6주의 기간에 걸친 치료 스케쥴이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서는, 인간 환자의 종양을 본 발명의 복합 치료 및 방사선으로 치료할 경우 상승작용이 있다. 달리 말해, 선택적으로는 추가적인 화학치료제 또는 항암제와 함께 방사선과 조합될 때, 본 발명의 조합을 포함하는 약제에 의한 종양 성장 억제가 향상된다. 보조적인 방사선 요법의 매개변수는 예컨대 WO 99/60023 호에 포함되어 있다.
공지 방법에 따라, 예를 들어 큰 알약(bolus)으로서 정맥내 투여함으로써, 또는 장시간에 걸친 연속적인 주입으로서, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내 또는 척추강내 경로에 의해, 어푸코실화된 항-CD20 항체를 환자에게 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 항체는 정맥내 또는 피하 투여에 의해 투여된다.
공지 방법에 따라, 예를 들어 큰 알약으로서 정맥내 투여함으로써, 또는 장시간에 걸친 연속적인 주입으로서, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내, 척추강내 또는 경구 경로에 의해, 벤다무스틴을 환자에게 투여할 수 있다. 하나의 실시양태에 따라, 이러한 항체는 정맥내 또는 복강내 투여에 의해 투여된다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제, 항진균제, 등장화제, 흡수 지연제, 및 약학 투여와 양립성인 다른 물질 및 화합물을 비롯한, 약학 투여와 양립성인 임의의 모든 물질을 포함하고자 한다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 화합물과 상용성이 아닌 경우를 제외하고는 본 발명의 조성물중 이들의 사용은 고려된다. 보충적인 활성 화합물을 또한 조성물에 혼입할 수 있다.
약학 조성물
본 발명에 따른 항-CD20 항체 및/또는 벤다무스틴을 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 담체와 함께 가공함으로써 약학 조성물을 수득할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 통상적으로 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료 면에서 가치있는 성분도 함유할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조성물은 암, 특히 CD20 발현 암의 치료에 사용하기 위하여, 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체(하나의 실시양태에서, 상기 항체는 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체임) 및 벤다무스틴 둘 다를 포함한다.
상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 (i) 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 어푸코실화된 항-CD20 항체(하나의 실시양태에서는, 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체) 제 1 효과량, 및 (ii) 벤다무스틴 제 2 효과량을 포함하는, 특히 암에 사용하기 위한 약학 조성물을 추가로 제공한다. 이러한 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 선택적으로 포함한다.
선택적인 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, 오솔(Osol, A.) 편집(1980)]와 목적하는 순도를 갖는 항체를 동결 건조된 배합물 또는 의 형태로 혼합함으로써, 본 발명에 따라 사용되는 어푸코실화 항-CD20 항체를 단독으로 포함하는 약학 조성물을 저장을 위해 제조한다. 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 복용자에게 비독성이고, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 산화방지제; 보존제(예를 들어, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 뷰틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤 등의 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈 같은 친수성 중합체; 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신 같은 아미노산; 글루코즈, 만노즈 또는 덱스트린을 비롯한 모노사카라이드, 다이사카라이드 및 다른 탄수화물; EDTA 같은 킬레이트화제; 슈크로즈, 만니톨, 트레할로즈 또는 솔비톨 같은 당; 나트륨 같은 염-형성 대이온; 금속 착체(예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 트윈(TWEEN)(상표), 플루로닉스(PLURONICS)(상표) 또는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
벤다무스틴의 약학 조성물은 어푸코실화된 항-CD20 항체에 대해 상기 기재된 것과 유사할 수 있다.
본 발명의 하나의 다른 실시양태에서는, 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴을 두개의 별도의 약학 조성물로 제형화한다.
활성 성분을 또한 예컨대 코아세르베이션 기법에 의해 또는 이종(interracial) 중합에 의해 제조된 미소캡슐, 예를 들어 각각 하이드록시메틸셀룰로즈 또는 젤라틴-미소캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 미소캡슐 내에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 미소유화액, 나노-입자 및 나노캡슐) 내에, 또는 거대유화액 내에 포획시킬 수 있다. 이러한 기법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, 오솔 편집 (1980)]에 개시되어 있다.
서방성 제제를 제조할 수 있다. 서방성 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 미소캡슐의 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락타이드(US 3,773,919 호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루탐에이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 루프론 디포(LUPRON DEPOT)(상표)(락트산-글라이콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 같은 분해성 락트산-글라이콜산 공중합체, 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시뷰티르산을 포함한다.
생체 내 투여에 사용되는 제형은 멸균되어야 한다. 이는 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
본 발명은 (i) 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 어푸코실화된 항-CD20 항체(하나의 실시양태에서는, 어푸코실화된 인간화 B-Ly1 항체) 제 1 효과량; 및 (ii) 벤다무스틴 제 2 효과량을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암 치료방법을 추가로 제공한다.
하나의 실시양태에서, 푸코즈의 양은 40% 내지 60%이다.
바람직하게는, 상기 암은 CD20 발현 암이다.
바람직하게는, 상기 CD20 발현 암은 B-세포 비-호지킨 림프종(NHL)이다.
바람직하게는, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체는 유형 II 항-CD20 항체이다.
바람직하게는, 상기 항체는 인간화된 B-Ly1 항체이다.
바람직하게는, 상기 인간화된 B-Ly1 항체를 6주-투여-사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 800 내지 1,200mg의 투여량으로, 이어 5회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일에 800 내지 1,200mg의 투여량으로 투여하고, 벤다무스틴을 6회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일 및 제2일에 80mg/m2 내지 110mg/m2의 투여량으로 투여한다.
본원에 사용되는 용어 "환자"는 바람직하게는 임의의 목적을 위해 어푸코실화된 항-CD20 항체로 치료될 필요가 있는 인간(예를 들어, CD20 발현 암에 걸린 환자), 더욱 바람직하게는 암, 또는 전암 상태 또는 병변을 치료하기 위하여 이러한 치료를 받을 필요가 있는 인간을 일컫는다. 그러나, 용어 "환자"는 또한 인간이 아닌 동물, 바람직하게는 특히 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양 및 인간이 아닌 영장류 같은 포유동물도 가리킬 수 있다.
본 발명은 또한 벤다무스틴과 함께 암을 치료하기 위한 어푸코실화된 항-CD20 항체를 추가로 포함한다.
본 발명은 암을 치료하는데 사용하기 위한, 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 어푸코실화된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴을 추가로 포함한다.
바람직하게는, 상기 어푸코실화된 항-CD20 항체는 인간화된 B-Ly1 항체이다.
바람직하게는, 암은 CD20 발현 암, 더욱 바람직하게는 B-세포 비-호지킨 림프종(NHL)이다.
바람직하게는, 상기 인간화된 B-Ly1 항체를 6주-투여-사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 800 내지 1,200mg의 투여량으로, 이어 5회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일에 800 내지 1,200mg의 투여량으로 투여하고, 벤다무스틴을 6회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일 및 제2일에 80mg/m2 내지 110mg/m2의 투여량으로 투여한다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 하기 실시예 및 도면이 제공되며, 본 발명의 진정한 영역은 첨부된 특허청구범위에 기재된다. 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않으면서 기재된 절차를 변형할 수 있는 것으로 생각된다.
서열 목록
서열 번호:1
쥐의 단클론성 항-CD20 항체 B-Ly1의 중쇄의 가변 영역(VH)의 아미노산 서열
서열 번호:2
쥐의 단클론성 항-CD20 항체 B-Ly1의 경쇄의 가변 영역(VL)의 아미노산 서열
서열 번호:3 내지 19
인간화된 B-Ly1 항체(B-HH2 내지 B-HH9, B-HL8, 및 B-HL10 내지 B-HL17)의 중쇄의 가변 영역(VH)의 아미노산 서열
서열 번호:20
인간화된 B-Ly1 항체 B-KV1의 경쇄의 가변 영역(VL)의 아미노산 서열
실험 절차
실험 절차
유형
II
항-
CD20
항체(B-
HH6
-B-
KV1
GE
)와
벤다무스틴의
복합 치료의 항종양 활성
시험 약품
어푸코실화된 항-CD20 항체 B-HH6-B-KV1 GE(어푸코실화된 인간화 B-Ly1, 당화 조작된 B-HH6-B-KV1, WO 2005/044859 호 및 WO 2007/031875 호 참조)는 스위스 쉴리렌 소재의 글라이카트(GlycArt)로부터 모용액(c=9.4mg/ml)으로서 제공되었다. 항체 완충액은 히스티딘, 트레할로즈 및 폴리솔베이트 20을 포함하였다. 항체 용액을 주사하기 전에 모용액으로부터 PBS 중에 적절하게 희석하였다.
임상 등급의 리툭시맙(맙테라)은 바젤 소재의 호프만 라 로슈(Hoffmann La Roche)에서 수득하였다.
벤다무스틴(리보무스틴(등록상표))은 독일 림부그크 암 데어 란 소재의 문디파마 게엠베하(Mundipharma GmbH)로부터 구입하였다. 2.5mg/ml의 제조된 모용액으로부터 필요한 희석을 조정하였다.
세포주 및 배양 조건
8% CO2에서 수증기로 포화된 대기에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청[피에이에이 래보러토리즈(PAA Laboratories), 오스트리아] 및 2mM L-글루타민으로 보충된 DMEM 중에서 인간 Z138 맨틀세포 림프종 세포주를 통상적으로 배양하였다. 이식에는 4세대를 이용하였다. 세포를 매트리겔(Matrigel)과 함께 동시 주사하였다.
동물
도착시 3 내지 4주령인 암컷 SCID 베이지 마우스[독일 줄즈펠트 소재의 찰스 리버(Charles River)에서 구입함]를 명확한 지침[지브이-솔라스(GV-Solas); 펠라사(Felasa); 티어쉬지(TierschG)]에 따라 12시간/12시간 명-암 1일 사이클로 특이적-병원균-비함유 조건하에 유지하였다. 지방 정부에서 실험 연구 프로토콜을 재검토하고 승인하였다. 도착 후 동물을 1주일간 동물 설비의 격리부에 유지시켜, 새로운 환경 및 관찰에 익숙하게 만들었다. 규칙적으로 지속적인 건강 모니터링을 실시하였다. 식사 음식[프로비미 클리바(Provimi Kliba) 3337] 및 물(pH 2.5 내지 3으로 산성화됨)을 무제한으로 제공하였다.
모니터링
동물들을 매일 임상적 증상 및 부작용의 검출에 대해 검사하였다. 실험 내내 모니터링하기 위하여, 동물의 체중을 매주 2회 서면으로 작성하였고, 스테이징(staging) 후 캘리퍼에 의해 종양 부피를 측정하였다.
동물의 치료
종양 세포를 접종한지 19일 후 무작위로 배정하는 날 동물 치료를 개시하였다. 인간화된 어푸코실화된 항-CD20 항체 B-HH6-B-KV1 GE 또는 리툭시맙을 1mg/kg의 표시된 투여량으로 제19연구일 및 제26연구일에 하루에 4회 단일 약제로서 복강내 투여하였다. 상응하는 비히클을 동일한 날에 투여하였다. 벤다무스틴을 3mg/kg으로 제19일, 제20일, 제21일 및 제22일에 복강내 투여하였다. 복합 요법 군에서는, 화학치료제를 제19일에 두 항체의 8시간 후에 투여하였다.
종양 성장 억제 생체 내 연구
종양 세포를 접종한 후 제33일에, 각각 리툭시맙, 항-CD20 항체 B-HH6-B-KV1 GE, 리툭시맙과 벤다무스틴의 조합, 또는 항-CD20 항체와 벤다무스틴의 조합을 투여한 동물에서는 대조군과 비교하여 표 1에 주어진 바와 같은 종양 성장 억제(TGI)가 존재하였다. 본 실험에서, 벤다무스틴을 단독으로 사용한 치료에서는 어떠한 항종양 활성도 나타내지 않았다.
항-CD20 항체 B-HH6-B-KV1 GE/벤다무스틴 조합 군을 항-CD20 항체 B-HH6-B-KV1 GE 단독으로 사용한 치료와 비교함으로써, 상가작용보다 큰 효과가 있었다.
통계학적 평가
연구를 제33일에 종료하였다. 통계학적 평가는 sAUC에 기초하였다. 종양 성장은, 비히클 군(군 1)과 비교하여, 0.72의 TCR(CI 0.59-0.86)에 의해 표시되는 군 2(B-HH6-B-KV1 GE, 1mg/kg, 한 주에 1회, 복강내), 0.78의 TCR(CI 0.65-0.93)에 의해 표시되는 군 3(리툭시맙, 1mg/kg, 한 주에 1회, 복강내), 0.46의 TCR(CI 0.34-0.59)에 의해 표시되는 군 5(B-HH6-B-KV1 GE, 1mg/kg, 한 주에 1회, 복강내; 벤다무스틴과 함께, 3mg/kg, 연구일 제19일 내지 제22일, 복강내) 및 0.67의 TCR(CI 0.54-0.81)에 의해 표시되는 군 6(리툭시맙, 1mg/kg, 한 주에 1회, 복강내; 벤다무스틴과 함께, 3mg/kg, 연구일 제19일 내지 제22일, 복강내)에서 통계학적으로 유의하게 억제되었다. 군 4(벤다무스틴, 3mg/kg, 연구일 제19일 내지 제22일, 복강내)는 연구가 끝난 후 대조군에 상응하는 종양 성장을 나타내었다.
벤다무스틴과 B-HH6-B-KV1 GE의 조합은 터키-크래머(Tukey-Kramer) 시험(p<0.001)에 의해 분석되는 단독 치료에 비해 상가작용보다 크고(상승작용) 통계학적으로 유의한 효과를 나타내었다(표 3 및 도 1 참조).
| 군 | 치료 스케쥴 | TCR | 군 1과 비교하여 95% CI | TGI(%) |
| 2 | B-HH6-B-KV1 GE(한 주에 1회, 1mg/kg) | 0.72 | [0.59-0.86] | 47 |
| 3 | 리툭시맙(한 주에 1회, 1mg/kg) | 0.78 | [0.65-0.93] | 29 |
| 4 | 벤다무스틴(연구일 제19일 내지 제22일, 3mg/kg) | 0.9 | [0.76-1.06] | 0 |
| 5 | B-HH6-B-KV1 GE(한 주에 1회, 1mg/kg)+벤다무스틴(연구일 제19일 내지 제22일, 3mg/kg) | 0.46 | [0.34-0.59] | 72 |
| 6 | 리툭시맙(한 주에 1회, 1mg/kg)+벤다무스틴(연구일 제19일 내지 제22일, 3mg/kg) | 0.67 | [0.54-0.81] | 42 |
서열목록 전자파일 첨부
Claims (11)
- Asn297에서 올리고사카라이드(당)의 총량의 60% 이하의 푸코즈 양을 갖는 어푸코실화(afucosylating)된 항-CD20 항체 및 벤다무스틴을 포함하는, 암을 치료하기 위한 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
푸코즈의 양이 40 내지 60%인 조성물. - 제 1 항에 있어서,
푸코즈의 양이 50% 이하인 조성물. - 제 1 항에 있어서,
암이 CD20 발현 암인 조성물. - 제 4 항에 있어서,
CD20 발현 암이 B-세포 비-호지킨(Non-Hodgkin) 림프종(NHL)인 조성물. - 제 1 항에 있어서,
어푸코실화된 항-CD20 항체가 유형 II 항-CD20 항체인 조성물. - 제 6 항에 있어서,
어푸코실화된 항-CD20 항체가 인간화된 B-Ly1 항체인 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
하나 이상의 추가적인 다른 세포독성제, 화학치료제 또는 항암제, 또는 이러한 약품의 효과를 향상시키는 화합물 또는 이온화 방사선과 병용되는 조성물. - 제 7 항에 있어서,
인간화된 B-Ly1 항체가 6주-투여-사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 800 내지 1,200mg의 투여량으로, 이어서 5회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일에 800 내지 1,200mg의 투여량으로 투여되고, 벤다무스틴이 6회 이하의 4주-투여-사이클의 제1일 및 제2일에 80 내지 110mg/m2의 투여량으로 투여되는 조성물. - 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09010489.4 | 2009-08-14 | ||
| EP09010489 | 2009-08-14 | ||
| PCT/EP2010/004939 WO2011018224A1 (en) | 2009-08-14 | 2010-08-12 | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with bendamustine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120054068A KR20120054068A (ko) | 2012-05-29 |
| KR101425736B1 true KR101425736B1 (ko) | 2014-08-01 |
Family
ID=41351729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020127006528A KR101425736B1 (ko) | 2009-08-14 | 2010-08-12 | 벤다무스틴과 어푸코실화된 ｃｄ20 항체의 복합 요법 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20110165151A1 (ko) |
| EP (1) | EP2464382B1 (ko) |
| JP (3) | JP5646626B2 (ko) |
| KR (1) | KR101425736B1 (ko) |
| CN (2) | CN102596245A (ko) |
| AR (1) | AR077866A1 (ko) |
| AU (1) | AU2010281866B2 (ko) |
| BR (1) | BR112012002855A2 (ko) |
| CA (1) | CA2769674C (ko) |
| CL (1) | CL2012000391A1 (ko) |
| CR (1) | CR20120036A (ko) |
| CY (2) | CY1119251T1 (ko) |
| DK (1) | DK2464382T3 (ko) |
| ES (1) | ES2630158T3 (ko) |
| HK (1) | HK1245145A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20170972T1 (ko) |
| HU (2) | HUE033531T2 (ko) |
| IL (1) | IL217753A (ko) |
| LT (2) | LT2464382T (ko) |
| LU (1) | LUC00045I2 (ko) |
| MA (1) | MA33469B1 (ko) |
| MX (2) | MX2012001782A (ko) |
| MY (1) | MY163003A (ko) |
| NO (1) | NO2017054I1 (ko) |
| NZ (1) | NZ597666A (ko) |
| PL (1) | PL2464382T3 (ko) |
| PT (1) | PT2464382T (ko) |
| RS (1) | RS56146B1 (ko) |
| SG (1) | SG178324A1 (ko) |
| SI (1) | SI2464382T1 (ko) |
| TW (1) | TWI409079B (ko) |
| UA (1) | UA110096C2 (ko) |
| WO (1) | WO2011018224A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201200830B (ko) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS57466B1 (sr) | 2003-11-05 | 2018-09-28 | Roche Glycart Ag | Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom |
| CN101802013B (zh) | 2007-07-16 | 2014-07-02 | 健泰科生物技术公司 | 人源化抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法 |
| PE20090943A1 (es) | 2007-07-16 | 2009-08-05 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados |
| EP2657253B1 (en) | 2008-01-31 | 2017-07-19 | Genentech, Inc. | Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| PT2578585T (pt) | 2010-05-31 | 2016-09-23 | Ono Pharmaceutical Co | Derivado de purinona como inibidor da quinase btk |
| FR2976811A1 (fr) * | 2011-06-22 | 2012-12-28 | Lfb Biotechnologies | Utilisation d'un anticorps anti-cd20 a haute adcc pour le traitement de la maladie de waldenstrom |
| LT2744826T (lt) * | 2011-08-16 | 2022-04-25 | Morphosys Ag | Kombinuota terapija su anti-cd19 antikūnu ir purino analogu |
| CA3137321A1 (en) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Morphosys Ag | Combination therapy with an anti - cd19 antibody and a nitrogen mustard |
| FR2980110A1 (fr) * | 2011-09-20 | 2013-03-22 | Lfb Biotechnologies | Combinaison d'anticorps anti-cd20 et de bendamustine |
| RS55542B1 (sr) | 2011-11-29 | 2017-05-31 | Ono Pharmaceutical Co | Purinonski derivati hlorovodonika |
| CN103375132A (zh) * | 2012-04-24 | 2013-10-30 | 长江大学 | 井下旋转冲击式钻井工具 |
| ES2829499T3 (es) | 2013-02-05 | 2021-06-01 | Engmab Sarl | Método para la selección de anticuerpos contra BCMA |
| EP2762496A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | EngMab AG | Method for the selection of antibodies against BCMA |
| KR102033819B1 (ko) * | 2013-06-07 | 2019-10-17 | 노르딕 나노벡터 에이에스에이 | 상향조절 항원 발현 방법 |
| WO2015146159A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large b-cell lymphoma |
| HUE049175T2 (hu) | 2014-09-23 | 2020-09-28 | Hoffmann La Roche | Eljárás anti-CD79b immunkonjugátumok alkalmazására |
| WO2016163531A1 (ja) | 2015-04-09 | 2016-10-13 | 小野薬品工業株式会社 | プリノン誘導体の製造方法 |
| EA036975B1 (ru) | 2015-08-03 | 2021-01-21 | Энгмаб Сарл | Моноклональные антитела против bcma |
| EP3257866A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-20 | Academisch Medisch Centrum | Modified anti-tnf antibody and use thereof in the treatment of ibd |
| BR112019008426A2 (pt) | 2016-11-02 | 2019-09-03 | Engmab Sarl | anticorpo biespecífico contra bcma e cd3 e um fármaco imunológico para uso combinado no tratamento de mieloma múltiplo |
| WO2018106931A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
| EP4108183A1 (en) | 2017-03-30 | 2022-12-28 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
| AU2019274530A1 (en) | 2018-05-23 | 2020-12-10 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and bispecific antibody against BCMA and CD3 for combined use |
| WO2019246317A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm |
| US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
| WO2020106757A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| JP7287048B2 (ja) | 2019-03-27 | 2023-06-06 | セイコーエプソン株式会社 | ロボット |
| EP3870261B1 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-31 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009053038A2 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
| US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
| US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
| US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
| DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
| CZ20004224A3 (cs) | 1998-05-15 | 2002-02-13 | Imclone Systems Incorporated | Neradioaktivně značený inhibitor proteinového tyrosinkinázového receptoru |
| DK2270147T4 (da) | 1999-04-09 | 2020-08-31 | Kyowa Kirin Co Ltd | Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle |
| FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| CN100423777C (zh) | 2001-10-25 | 2008-10-08 | 杰南技术公司 | 糖蛋白组合物 |
| US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
| NZ581541A (en) | 2002-10-17 | 2011-07-29 | Genmab As | Human monoclonal antibodies against CD20 |
| JP4351674B2 (ja) | 2002-12-16 | 2009-10-28 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体とその使用法およびその使用 |
| EP2264151B1 (en) | 2003-01-22 | 2016-04-20 | Roche Glycart AG | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased FC receptor binding affinity and effector function |
| KR20060012622A (ko) * | 2003-05-16 | 2006-02-08 | 하이브리돈, 인코포레이티드 | 화학요법제와 함께 이뮤노머를 사용하는 상승적 암 치료방법 |
| EP1648511A1 (en) | 2003-07-29 | 2006-04-26 | Morphotek, Inc. | Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with enhanced effector function |
| CA2536408A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
| EP1663306A2 (en) | 2003-09-05 | 2006-06-07 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
| RS57466B1 (sr) | 2003-11-05 | 2018-09-28 | Roche Glycart Ag | Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom |
| WO2005103081A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
| CA2587766A1 (en) | 2004-11-10 | 2007-03-01 | Macrogenics, Inc. | Engineering fc antibody regions to confer effector function |
| WO2006116260A2 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
| US20090215639A1 (en) | 2005-04-26 | 2009-08-27 | Bioren, Inc. | Method of Producing Human IgG Antibodies with Enhanced Effector Functions |
| CN101291954B (zh) | 2005-08-26 | 2013-03-27 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 具有改变的细胞信号传导活性的修饰的抗原结合分子 |
| NZ568433A (en) * | 2005-10-21 | 2012-07-27 | Gtc Biotherapeutics Inc | Milk-derived antibodies with enhanced antibody-dependent cellular cytoxicity activity, methods of their production and use |
| US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
| US8802089B2 (en) * | 2008-01-03 | 2014-08-12 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against CD32B |
| EA201170940A1 (ru) * | 2009-01-16 | 2012-02-28 | ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи | Лечение рака с использованием комбинации бендамустина и анти-cd20-антитела |
| CN102395619B (zh) * | 2009-04-15 | 2013-06-12 | 因温斯特技术公司 | 改进否则不溶混的化合物的溶混性 |
-
2010
- 2010-08-11 TW TW099126813A patent/TWI409079B/zh active
- 2010-08-12 HU HUE10747168A patent/HUE033531T2/hu unknown
- 2010-08-12 JP JP2012524146A patent/JP5646626B2/ja active Active
- 2010-08-12 ES ES10747168.2T patent/ES2630158T3/es active Active
- 2010-08-12 CN CN201080035971XA patent/CN102596245A/zh active Pending
- 2010-08-12 CN CN201710422477.2A patent/CN107261138A/zh active Pending
- 2010-08-12 MX MX2012001782A patent/MX2012001782A/es active IP Right Grant
- 2010-08-12 PL PL10747168T patent/PL2464382T3/pl unknown
- 2010-08-12 BR BR112012002855A patent/BR112012002855A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-08-12 AU AU2010281866A patent/AU2010281866B2/en active Active
- 2010-08-12 MX MX2014015198A patent/MX355849B/es unknown
- 2010-08-12 KR KR1020127006528A patent/KR101425736B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-12 SI SI201031491T patent/SI2464382T1/sl unknown
- 2010-08-12 LT LTEP10747168.2T patent/LT2464382T/lt unknown
- 2010-08-12 SG SG2012008843A patent/SG178324A1/en unknown
- 2010-08-12 PT PT107471682T patent/PT2464382T/pt unknown
- 2010-08-12 DK DK10747168.2T patent/DK2464382T3/en active
- 2010-08-12 MY MYPI2012000606A patent/MY163003A/en unknown
- 2010-08-12 WO PCT/EP2010/004939 patent/WO2011018224A1/en active Application Filing
- 2010-08-12 EP EP10747168.2A patent/EP2464382B1/en active Active
- 2010-08-12 AR ARP100102968A patent/AR077866A1/es unknown
- 2010-08-12 RS RS20170647A patent/RS56146B1/sr unknown
- 2010-08-12 CA CA2769674A patent/CA2769674C/en active Active
- 2010-08-12 NZ NZ597666A patent/NZ597666A/xx unknown
- 2010-08-12 MA MA34585A patent/MA33469B1/fr unknown
- 2010-08-13 US US12/855,827 patent/US20110165151A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-08 UA UAA201202678A patent/UA110096C2/ru unknown
-
2012
- 2012-01-19 CR CR20120036A patent/CR20120036A/es unknown
- 2012-01-26 IL IL217753A patent/IL217753A/en active IP Right Grant
- 2012-02-02 ZA ZA2012/00830A patent/ZA201200830B/en unknown
- 2012-02-08 US US13/368,465 patent/US20120315268A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-14 CL CL2012000391A patent/CL2012000391A1/es unknown
-
2013
- 2013-01-18 HK HK18104879.8A patent/HK1245145A1/zh unknown
- 2013-03-06 US US13/787,532 patent/US20140044705A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-05-08 US US14/273,148 patent/US20160166688A9/en not_active Abandoned
- 2014-11-04 JP JP2014224221A patent/JP5963013B2/ja active Active
-
2016
- 2016-06-15 JP JP2016118739A patent/JP2016222673A/ja active Pending
-
2017
- 2017-06-27 HR HRP20170972TT patent/HRP20170972T1/hr unknown
- 2017-07-03 CY CY20171100706T patent/CY1119251T1/el unknown
- 2017-10-26 LU LU00045C patent/LUC00045I2/fr unknown
- 2017-10-26 CY CY2017034C patent/CY2017034I2/el unknown
- 2017-10-26 NO NO2017054C patent/NO2017054I1/no unknown
- 2017-10-27 HU HUS1700041C patent/HUS000498I2/hu unknown
- 2017-10-31 LT LTPA2017035C patent/LTPA2017035I1/lt unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009053038A2 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101425736B1 (ko) | 벤다무스틴과 어푸코실화된 ｃｄ20 항체의 복합 요법 | |
| KR101234436B1 (ko) | 유형 ⅰ 및 유형 ⅱ 항-ｃｄ２０ 항체를 사용하는 병용 치료요법 | |
| US20150274834A1 (en) | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with fludarabine and/or mitoxantrone | |
| KR101522113B1 (ko) | 어푸코실화된 cd20 항체와 항-vegf 항체의 복합 요법 | |
| KR101620661B1 (ko) | 어푸코실화된 ＣＤ20 항체와 mTOR 억제제의 복합 요법 | |
| RU2575820C2 (ru) | Комбинированная терапия нефукозилированным анти-cd20 антителом с бендамустином |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180628 Year of fee payment: 5 |