ES2628421T3 - Preparación transdérmica que contiene un agente antiinflamatorio básico - Google Patents

Preparación transdérmica que contiene un agente antiinflamatorio básico Download PDF

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Abstract

Un parche adhesivo transdérmico absorbible, que comprende un analgésico antiinflamatorio básico, que tiene una constante de disociación ácida (pKa) de 7 o superior y se selecciona entre el grupo que consiste en acetaminofeno, tartrato de butorfanol, clorhidrato de buprenorfina, epirizol, celecoxib y valdecoxib, y un anestésico local como promotor de la absorción para el analgésico antiinflamatorio básico.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion transdermica que contiene un agente antiinflamatorio basico Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una preparacion transdermica absorbible y, mas en particular, a un parche adhesivo que contiene un analgesico antiinflamatorio basico como componente medicinal y un anestesico local que funciona no solo como anestesico local, sino tambien como promotor de la absorcion para el analgesico antiinflamatorio basico.
Antecedentes de la invencion
Se han hecho diversos intentos por mejorar la absorcion transdermica de un farmaco basico en un parche adhesivo durante muchos anos.
Por ejemplo, se ha propuesto un procedimiento para anadir un solubilizador espedfico o un promotor de la absorcion a un parche adhesivo. El documento de patente 1 ha desvelado un parche de matriz en el que se formula triacetina como promotor de la permeacion para un farmaco basico que tiene una constante de disociacion (pKa) de ocho o superior.
El documento de patente 2 ha informado tambien sobre un parche adhesivo en el que se formula un acido graso con un numero espedfico de atomos de carbono en un parche adhesivo para mejorar la absorcion transdermica de un farmaco basico.
Ademas, los documentos de patente 3 a 5 han desvelado tambien parches adhesivos en los que se formulan un farmaco basico y un acido organico y/o una sal organica.
En estas propuestas, la permeabilidad de la piel del farmaco basico se ha potenciado mediante la formacion de un par ionico estable entre el farmaco basico y el acido organico (sal) formulado.
Sin embargo, muchos de los aditivos que se van a formular en estos parches adhesivos han danado las propiedades ffsicas de los parches adhesivos ya que estan formulados, resultando de este modo una desventaja en cuanto que estos aditivos no se pueden formular en una cantidad elevada. Ademas, muchos de tales aditivos han presentado tambien una gran irritacion de la piel.
Por otro lado, se ha realizado tambien un intento para usar un anestesico local como promotor de la absorcion para varios farmacos, y se han relacionado muchos informes con un parche adhesivo en el que se formulan un analgesico antiinflamatorio no esteroideo y el anestesico local (documentos de patente 6 a 10).
Los farmacos usados en estos informes, sin embargo, son los parches adhesivos en los que se formula un farmaco acido tal como indometacina, diclofenaco sodico y loxoprofeno sodico y, de hecho, pocos informes se han relacionado con un parche adhesivo en el que se formula un analgesico antiinflamatorio basico, tal como acetaminofeno, butorfanol y buprenorfina, con el anestesico local.
De acuerdo con esto, por lo que se refiere a un parche adhesivo en el que se formulan un analgesico antiinflamatorio basico y un anestesico local como promotor de la absorcion transdermica, se ha deseado desarrollar una preparacion transdermica absorbible que consiga elevados efectos antiinflamatorios y analgesicos sin inhibir la liberacion de un farmaco respecto al otro.
El documento JP 63-201119 A desvela una composicion de aposito que contiene, como componentes activos, (A) un farmaco solido insoluble en agua y (B) una o mas sustancias capaces de disolver dicho farmaco y seleccionadas entre alcohol bendlico, crotamiton, difenhidramina, ester del acido nicotmico, ester del acido salidlico y una mezcla de mentol y alcanfor.
El documento JP 09-309825 A describe un material de parche percutaneo que comprende (A) una capa adhesiva que contiene (i) un farmaco y (ii) un compuesto que tiene una estructura de isoprenoide con una formula espedfica y (B) un soporte.
El documento JP 2006 509762 A desvela un parche con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2.
El documento WO 01/47559 A1 desvela parches para uso externo, en particular un parche adhesivo que comprende un 0,6 % de bufexamaco y un 8 % de xilocama.
Documentos de la tecnica anterior
DOCUMENTOS DE PATENTE
Documento de patente 1: Traduccion japonesa de la solicitud internacional PCT N.° Hei. 10-507199 Documento de patente 2: Solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion publica N.° 2009-242303
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Documento de patente 3: Publicacion internacional N.° WO 00/061120 Documento de patente 4: Publicacion internacional N.° WO 01/007018 Documento de patente 5: Publicacion internacional N.° WO 2005/115355
Documento de patente 6: Solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion publica N.° 2002-128699
Documento de patente 7: Solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion publica N.° 2003-335663
Documento de patente 8: Solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion publica N.° 2004-123632
Documento de patente 9: Solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion publica N.° 2005-145931
Documento de patente 10: Solicitud de patente japonesa abierta a inspeccion publica N.° 2005-145932 Documento de patente 11: JP 63-201119 A Documento de patente 12: JP 09-309825 A Documento de patente 13: JP 2006 509762 A Documento de patente 14: WO 01/47559 A1
En tales circunstancias, cuando se formula un analgesico antiinflamatorio basico con un promotor de la absorcion transdermica, los presentes inventores han estudiado intensivamente el desarrollo de la preparacion transdermica absorbible, que consigue efectos antiinflamatorios y efectos analgesicos elevados sin inhibir la liberacion de un farmaco respecto al otro.
Como resultado, mediante la seleccion de un anestesico local como promotor de la absorcion para el analgesico antiinflamatorio basico y la formulacion del mismo en una base de parche adhesivo, se encontro que se obtema la preparacion transdermica absorbible con una excelente liberacion del analgesico antiinflamatorio basico mientras que presentaba a la vez una excelente actividad analgesica sin perder la absorcion transdermica del anestesico local, completando de este modo la presente invencion.
Sumario de la invencion
Problemas que ha de resolver la invencion
Por tanto, la presente invencion resuelve los problemas convencionales mencionados anteriormente y, para una preparacion transdermica absorbible en la que se formula el analgesico antiinflamatorio basico, es un primer objeto de la presente invencion proporcionar un parche adhesivo externo con una excelente liberacion del farmaco sin danar las propiedades ffsicas de la preparacion.
Asimismo, para una preparacion transdermica absorbible en la que se formulan un anestesico local y un analgesico antiinflamatorio basico, es un segundo objeto de la presente invencion proporcionar una preparacion, que puede tener una elevada liberacion del analgesico antiinflamatorio basico sin perder la liberacion del anestesico local.
Medios para resolver el problema
El aspecto basico de la presente invencion para resolver tales problemas es un parche adhesivo transdermico absorbible, que contiene un analgesico antiinflamatorio basico y un anestesico local como promotor de la absorcion para el analgesico antiinflamatorio basico, en el que el analgesico antiinflamatorio basico tiene una constante de disociacion acida (pKa) de 7 o superior y se selecciona entre el grupo que consiste en acetaminofeno, tartrato de butorfanol, clorhidrato de buprenorfina, epirizol, celecoxib y valdecoxib.
Espedficamente, la presente invencion es el parche adhesivo transdermico absorbible, en el que el contenido del analgesico antiinflamatorio basico es de un 0,1 % a un 10 % en peso respecto al peso total peso del material de base del aposito que contiene el farmaco, y el contenido del promotor de la absorcion es de un 0,01 % a un 20 % en peso respecto al peso total del material de base del aposito que contiene el farmaco.
Mas espedficamente, la presente invencion es el parche adhesivo transdermico absorbible, en el que el analgesico antiinflamatorio basico es acetaminofeno o valdecoxib, y el anestesico local es lidocama u oxibuprocama.
Efectos de la invencion
La presente invencion proporciona un parche adhesivo transdermico absorbible, que contiene un analgesico antiinflamatorio basico y un anestesico local como promotor de la absorcion para el analgesico antiinflamatorio basico.
Particularmente, configurando el parche adhesivo en el que se formula el anestesico local con el analgesico antiinflamatorio basico en la composicion de aposito, la presente invencion puede proporcionar la preparacion transdermica absorbible, que tiene una elevada liberacion del analgesico antiinflamatorio basico y tiene tambien un excelente efecto analgesico del anestesico local.
De acuerdo con esto, la presente invencion tiene un gran efecto terapeutico en cuanto que puede proporcionar el parche adhesivo de la preparacion transdermica absorbible que contiene un analgesico antiinflamatorio basico clfnicamente muy util.
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Breve descripcion de las figuras
La Fig. 1 es un grafico que muestra el resultado del ensayo in vitro de permeabilidad de la piel en ratas para el acetaminofeno usando la preparacion formulada de acetaminofeno/lidocama (Ejemplo 1) de la presente invencion en el Estudio comparativo (1).
La Fig. 2 es un grafico que muestra el resultado del ensayo in vitro de permeabilidad de la piel en ratas para la lidocama usando la preparacion formulada de acetaminofeno/lidocama (Ejemplo 1) de la presente invencion en el Estudio comparativo (1).
La Fig. 3 es un grafico que muestra el resultado del ensayo in vitro de permeabilidad de la piel en ratas para el acetaminofeno usando la preparacion formulada de acetaminofeno/oxibuprocama (Ejemplo 2) de la presente invencion en el Estudio comparativo (2).
La Fig. 4 es un grafico que muestra el resultado del ensayo in vitro de permeabilidad de la piel en ratas para la oxibuprocama usando la preparacion formulada de acetaminofeno/oxibuprocama (Ejemplo 2) de la presente invencion en el Estudio comparativo (2).
La Fig. 5 es un grafico que muestra el resultado del ensayo in vitro de permeabilidad de la piel en ratas para el valdecoxib usando la preparacion formulada de valdecoxib/oxibuprocama (Ejemplo 3) de la presente invencion en el Estudio comparativo (3).
La Fig. 6 es un grafico que muestra el resultado del ensayo in vitro de permeabilidad de la piel en ratas para la oxibuprocama usando la preparacion formulada de valdecoxib/oxibuprocama (Ejemplo 3) de la presente invencion en el Estudio comparativo (3).
Realizaciones para llevar a cabo la invencion
El aspecto basico de la presente invencion, tal como se ha descrito anteriormente, es el parche adhesivo transdermico absorbible, que contiene el analgesico antiinflamatorio basico y un anestesico local como promotor de la absorcion para el analgesico antiinflamatorio basico.
El analgesico antiinflamatorio basico usado en el parche adhesivo transdermico absorbible proporcionado por la presente invencion tiene una constante de disociacion acida (pKa) de 7 o superior y se selecciona entre el grupo que consiste en acetaminofeno, tartrato de butorfanol, clorhidrato de buprenorfina, epirizol, celecoxib y valdecoxib. En particular, en el uso del acetaminofeno y el valdecoxib, el efecto de los mismos era elevado.
En este caso, la cantidad formulada del analgesico antiinflamatorio basico es preferentemente de un 0,1 % a un 10 % en peso y, particularmente preferente, de un 0,2 % a un 5 % en peso con respecto al peso total del material de base del aposito que contiene el farmaco, es decir, en la composicion de aposito.
Cuando la cantidad formulada del farmaco es inferior a un 0,1 %, el efecto terapeutico del analgesico antiinflamatorio puede no ser suficiente. No es preferente un diez por ciento o mas del farmaco formulado ya que se pueden perder las propiedades ffsicas del aposito.
Por otro lado, en la presente invencion, el anestesico local que se va a formular junto con el analgesico antiinflamatorio basico se puede formular sin ningun problema siempre que sea bien conocido, aunque es preferente particularmente la lidocama o la oxibuprocama.
Estos anestesicos locales no solo tienen actividad analgesica por sf mimos, sino que tambien funcionan como promotores de la absorcion para el analgesico antiinflamatorio basico en la presente invencion.
En tal caso, la cantidad formulada del anestesico local es preferentemente de un 0,01 % a un 20 % en peso y, mas preferente, de un 0,1 % a un 10 % en peso con respecto al peso total del material de base del aposito que contiene el farmaco.
La cantidad formulada inferior al 0,01 % en peso de anestesico local no puede potenciar suficientemente la permeabilidad de la piel del analgesico antiinflamatorio basico, ni tampoco dio lugar a un efecto terapeutico suficiente del anestesico local. Por otro lado, mas del 20 % en peso del anestesico local formulado tampoco es preferente ya que no solo no se puede esperar el efecto causado por la formulacion, sino que tambien puede provocar una irritacion de la piel o se pueden perder las propiedades ffsicas del aposito.
En el parche adhesivo proporcionado por la presente invencion, tanto el anestesico local como el analgesico antiinflamatorio basico formulados en la composicion de aposito consiguen efectos tales que se puede obtener una excelente liberacion del farmaco analgesico antiinflamatorio basico sin inhibir la liberacion del farmaco anestesico local.
Entre ellos, en particular, la lidocama o la oxibuprocama se seleccionan como anestesico local y el acetaminofeno se selecciona como analgesico antiinflamatorio basico. Cuando se formula una combinacion de estos se obtiene un efecto muy elevado.
La composicion de aposito usada en el parche adhesivo proporcionado por la presente invencion se puede preparar mezclando el anestesico local y el analgesico antiinflamatorio basico con el componente base del aposito adhesivo.
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Tal componente base del aposito adhesivo no esta limitado en particular siempre que llegue a ser la base de una capa adhesiva que es la composicion de aposito, y se usan preferentemente poKmeros hidrofobos tales como un poKmero de caucho, un poKmero acnlico y un polfmero de silicio.
Ejemplos del poKmero de caucho pueden incluir un copoKmero de bloques estireno-isopreno-estireno (denominado SIS en lo sucesivo en el presente documento), poliisobutileno (denominado PIB en lo sucesivo en el presente documento), un copolfmero de bloques estireno-butadieno-estireno (denominado SBS en lo sucesivo en el presente documento), un caucho de estireno-butadieno (denominado SBR en lo sucesivo en el presente documento), un caucho de isopreno y similares. Entre ellos, es particularmente preferente el SIS.
Asimismo, el polfmero acnlico no esta limitado en particular siempre que uno de los derivados del acido (met)acnlico representado por el acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo, acrilato de butilo, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de 2-etilhexilo y similares, este contenido y copolimerizado. Por ejemplo, se pueden usar los adhesivos enumerados en el Directorio japones de excipientes farmaceuticos de 2007 (editado por el Consejo internacional de excipientes farmaceuticos-Japon) tal como el adhesivo de un polfmero acnlico que contiene un copolfmero de acido acnlico/acrilato de octilo, una solucion de copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo/vinilpirrolidona, un copolfmero de acrilato vinil acetato, un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-metacrilato de 2-etilhexilo/metacrilato de dodecilo, una emulsion de resina de copolfmero de acrilato de metilo-acrilato de 2-etilhexilo, una solucion de alcanolamina de resina acnlica y similares, las series adhesivas acnlicas DUROTAK (producidas por National Starch and Chemical Company) y las series Eudragit (HIGUCHI Inc.).
Ademas, ejemplos espedficos del polfmero de silicio pueden incluir un caucho de silicona tal como poliorganosiloxano.
Tales polfmeros hidrofobos se pueden usar como una mezcla de dos o mas. La cantidad formulada de tales polfmeros basada en la masa de la composicion total es de un 5 % a un 80 % en peso, preferentemente de un 10 % a un 70 % en peso y, mas preferentemente, de un 10 % a un 50 % en peso, en funcion de la formacion de la capa adhesiva y de una permeabilidad del farmaco suficiente.
La composicion adhesiva en el parche adhesivo que es la preparacion transdermica absorbible proporcionada por la presente invencion puede contener un plastificante. Ejemplos del plastificante que se puede usar pueden incluir un aceite basado en petroleo (por ejemplo, un aceite de proceso basado en parafina tal como una parafina lfquida, un aceite de proceso basado en naftaleno, un aceite de proceso aromatico y similares), escualano, escualeno, un aceite vegetal (por ejemplo, un aceite de oliva, aceite de camelia, talloil, aceite de cacahuete, aceite de ricino y similares), un aceite de silicona, un ester de acido dibasico (por ejemplo, ftalato de dibutilo, ftalato de dioctilo y similares), un caucho lfquido (por ejemplo, polibuteno, un caucho lfquido de isopreno y similares), esteres de acidos grasos lfquidos (por ejemplo miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo y similares). Es preferente una parafina lfquida.
Tales componentes se pueden usar como una mezcla de dos o mas. La cantidad formulada de tales plastificantes basada en la composicion total de la capa adhesiva es de un 1 % a un 70 % en peso, preferentemente de un 10 % a un 60% en peso y, mas preferentemente, de un 10% a un 50% en peso, en funcion del mantenimiento de suficiente cohesion como parche adhesivo.
En la capa adhesiva de la presente invencion, es deseable formular una resina fijadora para ajustar la adhesion de la preparacion. Ejemplos de la resina fijadora que se pueden usar pueden incluir derivados de colofonia (por ejemplo, colofonia, ester de glicerina de colofonia, colofonia hidrogenada, ester de glicerina de colofonia hidrogenada, ester de pentaeritritol de colofonia, y similares), una resina hidrocarbonada saturada alidclica (por ejemplo, Alcon P100, Arakawa Chemical Industries Ltd.), una resina hidrocarbonada alifatica (por ejemplo, Quinton B170, Nippon Zeon Co., Ltd.), una resina de terpeno (por ejemplo, Clearon P-125, Yasuhara Chemical Co., Ltd.), una resina de acido maleico y similares.
La cantidad formulada de tal resina fijadora basada en la composicion total de la composicion adhesiva puede ser de un 5 % a un 70 % en peso, preferentemente de un 5 % a un 60 % en peso y, mas preferentemente, de un 10 % a un 50 % en peso, en funcion de una adhesion suficiente como preparacion adhesiva y de la irritacion de la piel tras despegarla.
Asimismo, se pueden usar un antioxidante, una carga, un agente de reticulacion, un conservante y un absorbente de ultravioleta, si es necesario. Como antioxidante, son deseables el tocoferol y derivados ester del mismo, acido ascorbico, estearato de ascorbilo, acido nordihidroguayaretico, dibutilhidroxitolueno (denominado BHT en lo sucesivo en el presente documento), butilhidroxianisol y similares.
Como carga, son deseables el carbonato de calcio, carbonato de magnesio, silicato (por ejemplo, silicato de aluminio, silicato de magnesio y similares), acido silfcico, sulfato de bario, sulfato de calcio, zincato de calcio, oxido de zinc, oxido de titanio y similares.
Como agente de reticulacion, son deseables una resina termoendurecible tal como una resina de amino, una resina fenolica, una resina epoxi, una resina alqrndica y un poliester insaturado; un compuesto isocianato; un compuesto
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isocianato bloqueado; un agente de reticulacion organico, y un agente de reticulacion inorganico tal como un metal y un compuesto metalico.
Como conservante, es deseable un parabeno tal como parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo y parahidroxibenzoato de butilo.
Como absorbente de ultravioleta, son deseables derivados del acido p-aminobenzoico, derivados del acido antramlico, derivados del acido salidlico, compuestos aminoacidos, derivados de dioxano, derivados de cumarina, derivados de imidazolina, derivados de pirimidina y similares.
Tal antioxidante, carga, agente de reticulacion, conservante y absorbente de ultravioleta se pueden formular en un 10% en peso o inferior, preferentemente un 5% en peso o inferior y, mas preferentemente, un 2% en peso o inferior basado en la masa de la composicion total de la capa adhesiva de la preparacion.
El parche adhesivo, que es la preparacion transdermica absorbible de la presente invencion con la composicion descrita anteriormente, se puede producir mediante cualquier procedimiento.
Ejemplos de los procedimientos incluyen generalmente un procedimiento denominado de fusion en caliente y un procedimiento con disolvente. En el procedimiento de fusion en caliente, el parche adhesivo se puede obtener mediante fusion termica del componente base que contiene el farmaco, revestimiento del mismo sobre una pelmula protectora o un soporte, y laminacion del componente base a un soporte o a una pelmula protectora. En el procedimiento con disolvente, el parche adhesivo se puede obtener mediante disolucion del componente base que contiene el farmaco en un disolvente organico, tal como tolueno, hexano, acetato de etilo o N-metil-2-pirrolidona, distribucion y revestimiento del mismo sobre una pelmula protectora o un soporte, eliminacion del disolvente mediante secado, y laminacion del componente base a un soporte o una pelmula protectora.
En el parche adhesivo que es la preparacion transdermica externa proporcionada por la presente invencion, el espesor de la capa adhesiva no esta limitado en particular, aunque generalmente es de 500 pm o inferior y, preferentemente, de 20 pm a 300 pm.
Como soporte del parche adhesivo que es la preparacion transdermica absorbible de la presente invencion, se puede usar un soporte elastico o no elastico. Por ejemplo, se selecciona entre tejidos, tejidos no tejidos, poliuretano, poliester, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), polietileno, poli(tereftalato de etileno) (denominado PET en lo sucesivo en el presente documento), una lamina de aluminio y similares, o el material compuesto de los mismos.
La pelmula protectora no esta limitada en particular siempre que proteja la capa adhesiva sin descomponer los principales componentes farmaceuticos hasta el parche adhesivo, que es la preparacion transdermica absorbible, se aplica a la piel y esta revestida de silicio para que se pueda despegar facilmente. Ejemplos espedficos de la pelmula protectora incluyen una pelmula de polipropileno, una pelmula de PET y una pelmula de polietileno revestida de silicio.
Ejemplo
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira mas espedficamente mediante Ejemplos ilustrativos, Ejemplos de preparacion y Ejemplos de ensayo de la presente invencion, si bien la presente invencion no se limita a estos Ejemplos y Ejemplos de preparacion, y se pueden realizar diversas modificaciones de los mismos sin alejarse de la idea tecnica de la presente invencion.
En la descripcion del presente documento, todos los "%" significan "% en peso" a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplo 1: Preparacion formulada de acetaminofeno / lidocama
Se selecciono acetaminofeno como analgesico antiinflamatorio basico y se selecciono lidocama como anestesico local. Se preparo el parche adhesivo externo en el que se formularon el acetaminofeno y la lidocama.
(Componentes)
SIS
16%
Parafina lfquida
28 %
BHT
1%
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada
40 %
Lidocama
10%
Acetaminofeno
5%
Total
100 %
5
10
15
20
25
(Procedimiento)
Se disolvio con antelacion el acetaminofeno en N-metil-2-pirrolidona y la lidocama se disolvio en tolueno. Se mezclaron con otros componentes base que ya estaban disueltos en tolueno. La mezcla se aplico como revestimiento sobre la pelmula protectora, y despues se eliminaron el tolueno y la N-metil-2-pirrolidona mediante secado. El producto obtenido se lamino con el soporte de pelmula de PET para proporcionar una preparacion transdermica absorbible deseable (el espesor de la capa adhesiva era de 100 pm).
Ejemplo 2: Preparacion formulada de acetaminofeno / oxibuprocama
Se selecciono acetaminofeno como analgesico antiinflamatorio basico y se selecciono oxibuprocama como anestesico local. Se preparo el parche adhesivo externo en el que se formularon el acetaminofeno y la
oxibuprocama.
(Componentes)
SIS 16 %
Parafina lfquida 28 %
BHT 1%
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada 40 %
Oxibuprocama 10%
Acetaminofeno 5%
(Procedimiento)
Total 100 %
Se disolvio con antelacion el acetaminofeno en N-metil-2-pirrolidona y la oxibuprocama se disolvio en tolueno. Se mezclaron con otros componentes base que ya estaban disueltos en tolueno. La mezcla se aplico como revestimiento sobre la pelmula protectora, y despues se eliminaron el tolueno y la N-metil-2-pirrolidona mediante secado. El producto obtenido se lamino con el soporte de pelmula de PET para proporcionar una preparacion transdermica absorbible deseable (el espesor de la capa adhesiva era de 100 pm).
Ejemplo 3: Preparacion formulada de valdecoxib / oxibuprocaina
Se selecciono valdecoxib como analgesico antiinflamatorio basico y se selecciono oxibuprocama como anestesico local. Se preparo el parche adhesivo externo en el que se formularon el valdecoxib y la oxibuprocama.
(Componentes)
SIS
18%
Parafina lfquida
23 %
BHT
1%
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada
40 %
Oxibuprocama
15%
Valdecoxib
3%
Total
100 %
(Procedimiento)
Se disolvio con antelacion el valdecoxib en N-metil-2-pirrolidona y la oxibuprocama se disolvio en tolueno. Se mezclaron con otros componentes base que ya estaban disueltos en tolueno. La mezcla se aplico como revestimiento sobre la pelmula protectora, y despues se eliminaron el tolueno y la N-metil-2-pirrolidona mediante secado. El producto obtenido se lamino con el soporte de pelmula de PET para proporcionar una preparacion transdermica absorbible deseable (el espesor de la capa adhesiva era de 100 pm).
Ejemplo Comparativo 1: Preparacion formulada de acetaminofeno
Se preparo el parche adhesivo externo en el que solo se formulo el acetaminofeno como Ejemplo comparativo 1.
(Componentes)
SIS
16%
Parafina lfquida
38 %
BHT
1%
5
10
15
20
25
(continuacion)
(Componentes)
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada 40 %
Acetaminofeno 5 %
Total 100%
(Procedimiento)
Se disolvio con antelacion el acetaminofeno en N-metil-2-pirrolidona, y la solucion se mezclo con otros componentes base que ya estaban disueltos en tolueno. La mezcla se aplico como revestimiento sobre la pelfcula protectora, y despues se eliminaron el tolueno y la N-metil-2-pirrolidona mediante secado. El producto obtenido se lamino con el soporte de peKcula de PET para proporcionar una preparacion transdermica absorbible deseable (el espesor de la capa adhesiva era de 100 pm).
Ejemplo Comparativo 2: Preparacion formulada de lidocama
Se preparo el parche adhesivo externo en el que solo se formulo la lidocama como Ejemplo comparativo 2.
(Componentes)
SIS
16 %
Parafina lfquida
33 %
BHT
1%
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada
40 %
Lidocaina
10%
Total
100 %
(Procedimiento)
Se disolvieron y se mezclaron en tolueno la lidocaina y otros componentes base. La mezcla se aplico como revestimiento sobre la pelmula protectora, y despues se elimino el tolueno mediante secado. El producto obtenido se lamino con el soporte de pelmula de PET para proporcionar una preparacion transdermica absorbible deseable (el espesor de la capa adhesiva era de 100 pm).
Ejemplo Comparativo 2: Preparacion formulada de oxibuprocama
Se preparo el parche adhesivo externo en el que solo se formulo la oxibuprocaina como Ejemplo comparativo 3.
(Componentes)
SIS
16%
Parafina lfquida
33 %
BHT
1%
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada
40 %
Oxibuprocaina
10%
Total
100 %
(Procedimiento)
Se disolvieron y se mezclaron en tolueno la oxibuprocaina y otros componentes base. La mezcla se aplico como revestimiento sobre la pelmula protectora, y despues se elimino el tolueno mediante secado. El producto obtenido se lamino con el soporte de pelmula de PET para proporcionar una preparacion transdermica absorbible deseable (el espesor de la capa adhesiva era de 100 pm).
Ejemplo Comparativo 4: Preparacion formulada de valdecoxib
Se preparo el parche adhesivo externo en el que solo se formulo el valdecoxib como Ejemplo comparativo 4.
5
10
15
20
25
30
35
(Componentes) SIS
16 %
Parafina lfquida
38 %
BHT
1%
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada
40 %
Valdecoxib
3%
Total
100 %
(Procedimiento)
Se disolvio con antelacion el valdecoxib en N-metil-2-pirrolidona, y la solucion se mezclo con otros componentes base que ya estaban disueltos en tolueno. La mezcla se aplico como revestimiento sobre la pelmula protectora, y despues se elimino el tolueno mediante secado. El producto obtenido se lamino con el soporte de pelmula de PET para proporcionar una preparacion transdermica absorbible deseable (el espesor de la capa adhesiva era de 100 pm).
Ejemplo Comparativo 5: Preparacion formulada de oxibuprocama
Se preparo el parche adhesivo externo en el que solo se formulo la oxibuprocama como Ejemplo comparativo 5.
(Componentes) SIS
18%
Parafina lfquida
26 %
BHT
1%
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada
40 %
Oxibuprocama
15%
Total
100 %
(Procedimiento)
Se disolvieron y se mezclaron en tolueno la oxibuprocama y otros componentes base. La mezcla se aplico como revestimiento sobre la pelmula protectora, y despues se elimino el tolueno mediante secado. El producto obtenido se lamino con el soporte de pelmula de PET para proporcionar una preparacion transdermica absorbible deseable (el espesor de la capa adhesiva era de 100 pm).
En lo sucesivo en el presente documento, los ensayos para los Estudios comparativos (1) a (3) se llevaron a cabo usando los Ejemplos y Ejemplos comparativos.
[Estudio comparativo]
(1) Un estudio para la liberacion de acetaminofeno y lidocama para comparar la preparacion del Ejemplo 1, en el que se formulan tanto acetaminofeno como lidocama en el parche adhesivo externo de la presente invencion, la preparacion del Ejemplo Comparativo 1, en el que solo se formula el acetaminofeno, y la preparacion del Ejemplo Comparativo 2, en el que solo se formula la lidocama.
(2) Un estudio para la liberacion de acetaminofeno y oxibuprocama para comparar la preparacion del Ejemplo 2, en el que se formulan tanto acetaminofeno como oxibuprocama, que es otro anestesico local, en el parche adhesivo externo de la presente invencion, la preparacion del Ejemplo Comparativo 1, en el que solo se formula el acetaminofeno, y la preparacion del Ejemplo Comparativo 3, en el que solo se formula la oxibuprocama.
(3) Un estudio para la liberacion de valdecoxib y oxibuprocama para comparar la preparacion del Ejemplo 3, en el que se formulan tanto oxibuprocama como valdecoxib, que es otro analgesico antiinflamatorio basico, en el parche adhesivo externo de la presente invencion, la preparacion del Ejemplo Comparativo 4, en el que solo se formula el valdecoxib, y la preparacion del Ejemplo Comparativo 5, en el que solo se formula la oxibuprocama.
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de permeabilidad de la piel en ratas
Se llevo a cabo el ensayo de permeabilidad de la piel in vitro con la piel extirpada de una rata macho (cepa Wistar, 8 semanas de edad) para cada parche adhesivo externo preparado en los anteriores Ejemplo 1 y Ejemplo 2, y los Ejemplos comparativos 1 a 3, a fin de estudiar la especificidad de la liberacion de los respectivos farmacos en el parche adhesivo externo de la presente invencion en el que se formularon tanto el anestesico local como el analgesico antiinflamatorio basico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[Procedimiento]
Se exfolio la piel abdominal de la rata, la cara dermica de la piel se dirigio hacia la cara de una capa receptora, y su interior se lleno con solucion salina tamponada con fosfato. Se hizo circular agua mantenida a 37 °C en una camisa de agua. Cada preparacion de ensayo preparada en el Ejemplo 1, Ejemplo 2, y Ejemplos comparativos 1 a 3 se perforo en un cmculo (1,77 cm2) y se unio a la piel extirpada. Se tomo una muestra de la solucion receptora a lo largo del tiempo para medir la cantidad permeada de cada farmaco (lidocama, oxibuprocama y acetaminofeno) mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento.
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de permeabilidad de la piel en ratas
Se llevo a cabo el ensayo de permeabilidad de la piel in vitro con la piel extirpada de una rata desnuda macho (cepa HWY, 7 semanas de edad) para cada parche adhesivo externo preparado en el anterior Ejemplo 3, y los Ejemplos comparativos 4 a 5, a fin de estudiar la especificidad de la liberacion de los respectivos farmacos en el parche adhesivo externo de la presente invencion en el que se formularon tanto el anestesico local como el analgesico antiinflamatorio basico.
[Procedimiento]
Se exfolio la piel abdominal de la rata, la cara dermica de la piel se dirigio hacia la cara de una capa receptora, y su interior se lleno con solucion salina tamponada con fosfato. Se hizo circular agua mantenida a 37 °C en una camisa de agua. Cada preparacion preparada en el Ejemplo 1, Ejemplo 3, y Ejemplos comparativos 4 a 5 se perforo en un cfrculo (1,77 cm2) y se unio a la piel extirpada. Se tomo una muestra de la solucion receptora a lo largo del tiempo para medir la cantidad permeada de cada farmaco (oxibuprocama y valdecoxib) mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento.
[Resultado]
Los resultados se muestran en las Figs. 1 a 6.
[Consideracion]
Consideracion respecto al Estudio comparativo (1)
Como es evidente en la comparacion de los resultados mostrados en las Figs. 1 y 2, la liberacion del acetaminofeno en el parche adhesivo externo del Ejemplo 1, en el que se formularon tanto acetaminofeno como lidocama, era espectacularmente elevada en comparacion con el parche adhesivo externo del Ejemplo comparativo 1, en el que solo se formulo el acetaminofeno (Fig. 1).
Asimismo, la liberacion de lidocama en el parche adhesivo externo del Ejemplo 1, en el que se formularon tanto acetaminofeno como lidocama, era casi la misma que la del parche adhesivo externo del Ejemplo comparativo 2, en el que solo se formulo la lidocama (Fig. 2).
Considerando ambos resultados, se entiende que la buena liberacion de la lidocama como promotor de la absorcion potencia la liberacion de acetaminofeno en el parche adhesivo externo de la presente invencion, en el que se formulan tanto acetaminofeno como lidocama.
Consideracion respecto al Estudio comparativo (2)
Por otro lado, la oxibuprocama, que es otro anestesico local, se sometio al mismo ensayo. Al igual que en el Estudio comparativo (1), el parche adhesivo externo del Ejemplo 2, en el que se formularon tanto acetaminofeno como oxibuprocama, presentaba una liberacion extremadamente elevada de acetaminofeno en comparacion con el parche adhesivo externo del Ejemplo comparativo 2, que era la preparacion en la que solo se formulo el acetaminofeno (Fig. 3).
Ademas, el parche adhesivo externo del Ejemplo 2, en el que se formularon tanto acetaminofeno como oxibuprocama, presentaba casi la misma liberacion de oxibuprocama que el parche adhesivo externo del Ejemplo comparativo 3, que era la preparacion en la que solo se formulo la oxibuprocama (Fig. 4).
Asf pues, incluso en este caso, se entiende que la buena liberacion de la oxibuprocama como promotor de la absorcion potencia la liberacion de acetaminofeno en el parche adhesivo externo de la presente invencion, en el que se formulan tanto acetaminofeno como oxibuprocama.
Consideracion respecto al Estudio comparativo (3)
Asimismo, el valdecoxib que es otro analgesico antiinflamatorio basico, se sometio al mismo ensayo. Al igual que en el Estudio comparativo (1), el parche adhesivo externo del Ejemplo 3, en el que se formularon tanto valdecoxib como oxibuprocama, presentaba una buena liberacion del valdecoxib en comparacion con el parche adhesivo externo del Ejemplo comparativo 4, que era la preparacion en la que solo se formulo el valdecoxib (Fig. 5).
Ademas, el parche adhesivo externo del Ejemplo 3, en el que se formularon tanto valdecoxib como oxibuprocama, presentaba casi la misma liberacion de oxibuprocama que el parche adhesivo externo del Ejemplo comparativo 5, que era la preparacion en la que solo se formulo la oxibuprocama (Fig. 6).
Asf pues, como en los resultados de los Estudios comparativos (1) y (2), se entiende que, incluso en este caso, la 5 buena liberacion de la oxibuprocama como promotor de la absorcion potencia la liberacion de valdecoxib en el parche adhesivo externo de la presente invencion, en el que se formulan tanto valdecoxib como oxibuprocama.
De acuerdo con los resultados de estos Estudios comparativos (1) a (3), para el parche adhesivo de la presente invencion en el que se formulan tanto el anestesico local como el analgesico antiinflamatorio basico, se encontro que el parche adhesivo es la preparacion transdermica absorbible en la que la liberacion del anestesico local no esta 10 inhibida y viene acompanada de una muy excelente liberacion del analgesico antiinflamatorio basico. Por tanto, se ha de entender una especificidad extremadamente excelente de la presente invencion.
[Ejemplo de preparacion]
A continuacion en el presente documento, en las siguientes Tablas 1 y 2 se muestran Ejemplos de preparacion espedficos ademas del parche adhesivo externo de la presente invencion descrito anteriormente en los Ejemplos 1 15 y 2. En este caso, la presente invencion no esta limitada a los mismos.
[Tabla 1]
Componentes
Ejemplo de preparacion (unidad: % en peso)
1
2 3 4 5 6
SIS
16 16 15 19 18 25
BHT
1 1 1 1 1 1
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada
40 40 40 40
Resina de terpeno
40
Resina hidrocarbonada saturada alidclica
42
Parafina lfquida
32 33 35 36 26 13
Oxibuprocama
12 20
Lidocama
10 5 4 5
Acetaminofeno
1 5 2 2 3 1
El espesor de la capa adhesiva: 100 pm
[Tabla 2]
Componentes
Ejemplo de preparacion (unidad: % en peso)
7
8 9 10 11 12
SIS
18 20 16 18 18 18
BHT
1 1 1 1 1 1
Ester de glicerina de colofonia hidrogenada
40 40 40 40 40
Resina de terpeno
Resina hidrocarbonada saturada alidclica
40
Parafina lfquida
23 18,5 31 25 23 25
Oxibuprocama
15 20 15 15 15
Lidocama
10
(continuacion)
Componentes
Ejemplo de preparacion (unidad: % en peso)
7
8 9 10 11 12
Epirizol
3 0,5
Butorfanol
2
Celecoxib
1 3
Valdecoxib
1
El espesor de la capa adhesiva: 100 pm
Aplicabilidad industrial
Tal como se ha descrito anteriormente, la preparacion transdermica absorbible de acuerdo con la presente invencion 5 puede proporcionar la preparacion que tiene un excelente efecto analgesico producido por el anestesico local y unos excelentes efectos antiinflamatorios y analgesicos producidos por el analgesico antiinflamatorio basico.
En particular, la presente invencion puede proporcionar la preparacion transdermica absorbible, que tiene una elevada liberacion del analgesico antiinflamatorio basico sin perder la liberacion del anestesico local, consiguiendo de este modo excelentes efectos antiinflamatorios y analgesicos. Asf pues, la presente invencion tiene un gran 10 efecto terapeutico.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un parche adhesivo transdermico absorbible, que comprende un analgesico antiinflamatorio basico, que tiene una constante de disociacion acida (pKa) de 7 o superior y se selecciona entre el grupo que consiste en acetaminofeno, tartrato de butorfanol, clorhidrato de buprenorfina, epirizol, celecoxib y valdecoxib, y un anestesico local como
    5 promotor de la absorcion para el analgesico antiinflamatorio basico.
  2. 2. El parche adhesivo transdermico absorbible de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el contenido del analgesico antiinflamatorio basico es de un 0,1 % a un 10 % en peso respecto al peso total peso de un aposito que contiene el farmaco.
  3. 3. El parche adhesivo transdermico absorbible de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el contenido del 10 promotor de la absorcion es de un 0,01 % a un 20 % en peso respecto al peso total de un aposito que contiene el
    farmaco.
  4. 4. El parche adhesivo transdermico absorbible de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el analgesico antiinflamatorio basico es acetaminofeno o valdecoxib.
  5. 5. El parche adhesivo transdermico absorbible de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el 15 anestesico local es lidocama u oxibuprocama.
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