KR20120109552A - 염기성 소염 진통제 함유 경피 흡수 제제 - Google Patents

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Abstract

염기성 소염 진통제를 배합한 경피 흡수 제제에 있어서, 고체의 물성을 저해하지 않고, 우수한 약물 방출성을 나타내는 외용 첩부제를 제공하는 것이고, 국소 마취제의 방출성을 저해하지 않고, 염기성 소염 진통제의 높은 방출성을 나타낼 수 있는 제제를 제공하는 것이고, 염기성 소염 진통제와 그에 대한 흡수 촉진제로서의 국소 마취제의 양자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 첩부제이고, 염기성 소염 진통제로서 산해리 상수 (pKa) 가 7 이상이고, 염기성 소염 진통제의 함유량이 약물 함유 고체 전체 중량에 대하여 0.1 ? 10 중량％, 흡수 촉진제의 함유량이 약물 함유 고체 전체 중량에 대하여 0.01 ? 20 중량％ 인 경피 흡수 첩부제이다.

Description

염기성 소염 진통제 함유 경피 흡수 제제{TRANSDERMAL PREPARATION CONTAINING BASIC ANTI-INFLAMMATORY AGENT}
본 발명은 경피 흡수 제제에 관한 것으로서, 상세하게는, 약효 성분으로서 염기성 소염 진통제, 및 국소 마취제이며, 또한 염기성 소염 진통제에 대한 흡수 촉진제로서의 국소 마취제를 함유하여 이루어지는 첩부제에 관한 것이다.
종래부터 첩부제에 있어서의 염기성 약물의 경피 흡수성을 향상시키기 위해서, 여러 가지 시도가 이루어져 왔다.
예를 들어, 첩부제 중에 특정 용해제 혹은 흡수 촉진제를 첨가하는 방법이 제공되어 있고, 특허문헌 1 에는, 해리 상수 (pKa) 가 8 이상인 염기성 약물에 대하여, 트리아세틴을 투과 증강제로서 배합하는 매트릭스 패치가 개시되어 있다.
또, 특허문헌 2 에는, 첩부제 중에 특정 탄소수의 지방산을 배합함으로써 염기성 약물의 경피 흡수성을 높인 첩부제가 보고되어 있다.
그리고 또한, 특허문헌 3 ? 5 에는, 염기성 약물과 유기산 및/또는 유기산염을 배합한 첩부제가 개시되어 있다.
이들 제안은, 염기성 약물과 배합하는 유기산 (염) 이 안정적으로 이온쌍을 형성함으로써, 염기성 약물의 피부 투과성의 향상을 도모한 것이다.
그러나, 이들 첩부제에 배합되는 첨가물은, 그 배합에 따라, 첩부제의 물성을 저해하는 것이 많아, 다량으로 배합할 수 없다는 결점이 있고, 또한 이들 첨가물에는 피부 자극성이 높은 것도 많았다.
한편, 국소 마취제를 각종 약물의 흡수 촉진제로서 사용하는 것도 시도되어, 비스테로이드성 소염 진통제와 국소 마취제를 배합한 첩부제에 대해서도 수많은 보고가 이루어져 있다 (특허문헌 6 ? 10).
그러나, 이들 보고에 있어서 사용되고 있는 약물은, 인도메타신, 디클로페낙나트륨, 및 록소프로펜나트륨 등의, 이른바 산성 약물을 배합한 첩부제이고, 아세트아미노펜, 부토르파놀, 혹은 부프레노르핀 등의 염기성 소염 진통제와 국소 마취제를 배합한 첩부제에 관한 보고는 거의 볼 수 없는 것이 현상황이다.
따라서, 염기성 소염 진통제 그리고 경피 흡수 촉진제로서 국소 마취제를 배합한 첩부제에 있어서, 서로의 약물 방출성을 억제하지 않고, 높은 소염 진통 효과를 발휘하는 경피 흡수 제제의 개발이 요망되고 있었다.
일본 공표특허공보 평10-507199호 일본 공개특허공보 2009-242303호 국제 공개 WO00/061120호 국제 공개 WO01/007018호 국제 공개 WO2005/115355호 일본 공개특허공보 2002-128699호 일본 공개특허공보 2003-335663호 일본 공개특허공보 2004-123632호 일본 공개특허공보 2005-145931호 일본 공개특허공보 2005-145932호
본 발명자들은 이러한 현상황하에서, 염기성 소염 진통제에 대하여, 경피 흡수 촉진제를 배합하는 경우에 있어서, 서로의 약물 방출성을 억제하지 않고, 높은 소염 진통 효과를 발휘하는 경피 흡수 제제의 개발을 예의 연구해 왔다.
그 결과, 염기성 소염 진통제에 대한 흡수 촉진제로서 국소 마취제를 선택하고, 첩부제 기제에 배합함으로써, 염기성 소염 진통제의 우수한 방출성을 나타내는 경피 흡수 제제를 얻을 수 있고, 동시에, 국소 마취제의 경피 흡수성을 저해하지 않고, 우수한 진통 작용을 겸비하는 경피 흡수 제제가 되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 상기한 종래의 문제점을 해결하는 것으로, 염기성 소염 진통제를 배합한 경피 흡수 제제에 있어서, 그 물성을 저해하지 않고, 우수한 약물 방출성을 나타내는 외용 첩부제를 제공하는 것을 제 1 과제로 한다.
또, 본 발명은 국소 마취제와 염기성 소염 진통제를 배합한 경피 흡수 제제에 있어서, 국소 마취제의 방출성을 저해하지 않고, 염기성 소염 진통제의 높은 방출성을 나타낼 수 있는 제제를 제공하는 것을 제 2 과제로 한다.
이러한 과제를 해결하는 본 발명은 그 기본적 양태로서, 염기성 소염 진통제와, 그에 대한 흡수 촉진제로서의 국소 마취제의 양자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 첩부제이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 염기성 소염 진통제로서 산해리 상수 (pKa) 가 7 이상인 염기성 소염 진통제인 경피 흡수 첩부제이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 염기성 소염 진통제의 함유량이, 약물 함유 고체(膏體) 전체 중량에 대하여 0.1 ? 10 중량％ 이고, 흡수 촉진제의 함유량이, 약물 함유 고체 전체 중량에 대하여 0.01 ? 20 중량％ 인 경피 흡수 첩부제이다.
가장 구체적으로는, 본 발명은, 염기성 소염 진통제가 아세트아미노펜 또는 발데콕시브이고, 또, 국소 마취제가 리도카인 또는 옥시부프로카인인 경피 흡수 첩부제이다.
본 발명에 의해, 염기성 소염 진통제와, 그에 대한 흡수 촉진제로서의 국소 마취제의 양자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 첩부제가 제공된다.
특히, 본 발명은 국소 마취제를 염기성 소염 진통제와 함께 고체 조성물 중에 배합한 첩부제로 함으로써, 염기성 소염 진통제의 높은 방출성을 발휘할 수 있음과 함께, 국소 마취제의 우수한 진통 효과도 나타낼 수 있는 경피 흡수 제제를 제공할 수 있는 것이다.
따라서, 임상적으로 매우 유용한 염기성 소염 진통제를 함유하는 경피 흡수 제제인 첩부제를 제공할 수 있는 점에서, 본 발명의 의료상의 효과는 다대한 것이다.
도 1 은 대비 검토 (1) 에 있어서의, 본 발명의 아세트아미노펜/리도카인 배합 제제 (실시예 1) 를 사용한, 아세트아미노펜의 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 대비 검토 (1) 에 있어서의, 본 발명의 아세트아미노펜/리도카인 배합 제제 (실시예 1) 를 사용한, 리도카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 대비 검토 (2) 에 있어서의, 본 발명의 아세트아미노펜/옥시부프로카인 배합 제제 (실시예 2) 를 사용한, 아세트아미노펜에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 대비 검토 (2) 에 있어서의, 본 발명의 아세트아미노펜/옥시부프로카인 배합 제제 (실시예 2) 를 사용한, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 대비 검토 (3) 에 있어서의, 본 발명의 발데콕시브/옥시부프로카인 배합 제제 (실시예 3) 를 사용한, 발데콕시브에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6 은 대비 검토 (3) 에 있어서의, 본 발명의 발데콕시브/옥시부프로카인 배합 제제 (실시예 3) 를 사용한, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 상기한 바와 같이, 그 기본적 양태는 염기성 소염 진통제와, 그에 대한 흡수 촉진제로서의 국소 마취제의 양자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 첩부제이다.
본 발명이 제공하는 경피 흡수 첩부제에 있어서 사용되는 염기성 소염 진통제로는, 그 산해리 상수 (pKa) 가 7 이상인 염기성 소염 진통제이면 된다.
구체적으로는, 아세트아미노펜, 타르타르산부토르파놀, 염산부프레노르핀, 에피리졸, 셀레콕시브, 및 발데콕시브 등을 들 수 있는데, 특히 아세트아미노펜 그리고 발데콕시브를 사용한 경우에 그 효과가 높은 것이었다.
이 경우의 염기성 소염 진통제의 배합량은, 약물 함유 고체 전체 중량에 대하여, 즉 고체 조성물 중에 0.1 중량％ ? 10 중량％ 배합하는 것이 바람직하고, 특히 0.2 중량％ ? 5 중량％ 배합하는 것이 바람직하다.
약물의 배합량이, 0.1 ％ 미만이면 소염 진통제의 약효를 충분히 얻지 못하는 경우가 있고, 또, 10 ％ 이상 배합하면, 고체의 물성을 저해하는 경우가 있어 바람직하지 않다.
한편, 본 발명에 있어서, 염기성 소염 진통제와 함께 배합되는 국소 마취제는, 공지된 것이면 특별히 문제없이 배합 가능하지만, 특히 리도카인 또는 옥시부프로카인이 바람직하다.
이들 국소 마취제는, 그 자체가 진통 작용을 나타내는 것 외에, 본 발명에서는 염기성 소염 진통제의 흡수 촉진제로서 작용하는 것이다.
그 경우의 국소 마취제의 배합량은, 약물 함유 고체 전체 중량에 대하여 0.01 중량％ ? 20 중량％ 배합하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 중량％ ? 10 중량％ 이다.
배합량이 0.01 중량％ 미만이면, 염기성 소염 진통제의 피부 투과성을 충분히 높일 수 없을 뿐만 아니라, 국소 마취제의 약효를 충분히 얻지 못하는 경우가 있고, 반대로 20 중량％ 를 초과하여 배합해도, 그 배합 효과는 기대할 수 없을 뿐만 아니라, 오히려 피부 자극을 일으키거나, 고체의 물성을 저해하거나 하는 경우도 있기 때문에, 바람직한 것은 아니다.
본 발명이 제공하는 첩부제에 있어서는, 고체 조성물 중에 배합된 국소 마취제 및 염기성 소염 진통제의 양자는, 국소 마취제의 약물 방출성을 억제하지 않고, 우수한 염기성 소염 진통제의 약물 방출성을 얻을 수 있는 등의 효과를 발휘한다.
그 중에서도, 특히, 국소 마취제로서 리도카인 혹은 옥시부프로카인을 선택하고, 염기성 소염 진통제로서 아세트아미노펜을 선택하여, 이들을 조합하여 배합한 경우에, 매우 높은 효과가 얻어지는 것이었다.
본 발명이 제공하는 첩부제에 사용되는 고체 조성물은, 국소 마취제와 염기성 소염 진통제를 첩부제 기제 성분과 혼합함으로써 조제할 수 있다.
이러한 첩부제 기제 성분은 고체 조성물인 점착제층의 기제가 되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 고무계 고분자, 아크릴계 고분자, 및 실리콘계 고분자 등의 소수성 고분자가 바람직하게 사용된다.
고무계 고분자로는, 예를 들어 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (이하, SIS 라고 칭한다), 폴리이소부틸렌 (이하, PIB 라고 칭한다), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (이하, SBS 라고 칭한다), 스티렌-부타디엔고무 (이하, SBR 이라고 칭한다), 이소프렌고무 등을 들 수 있고, 그 중에서도 특히 SIS 가 바람직하다.
또, 아크릴계 고분자로는, 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 하이드록시에틸아크릴레이트, 2-에틸헥실메타아크릴레이트 등으로 대표되는 (메트)아크릴산 유도체를 적어도 1 종 함유시켜 공중합한 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 의약품 첨가물 사전 2007 (일본 의약품 첨가제 협회 편집) 에 점착제로서 수재되어 있는 아크릴산?아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실?비닐피롤리돈 공중합체 용액, 아크릴산에스테르-아세트산비닐 코폴리머, 아크릴산2-에틸헥실-메타크릴산2-에틸헥실?메타크릴산도데실 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산2-에틸헥실 공중합 수지 에멀션, 아크릴 수지 알칸올아민액에 함유하는 아크릴계 고분자 등의 점착제, DURO-TAK 아크릴계 점착제 시리즈 (내셔널 스타치 앤드 케미컬사 제조), 오이도라깃 시리즈 (히구치 상회) 등을 사용할 수 있다.
또한, 실리콘계 고분자의 구체예로는, 폴리오르가노실록산 등의 실리콘고무를 들 수 있다.
이와 같은 소수성 고분자는 2 종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 이들 고분자의 조성 전체의 질량에 기초하는 배합량은, 점착제층의 형성, 및 충분한 약물 투과성을 고려하여, 5 ? 80 중량％, 바람직하게는 10 ? 70 중량％, 더욱 바람직하게는 10 ? 50 중량％ 이다.
본 발명이 제공하는 경피 흡수 제제인 첩부제에 있어서의 점착제 조성물에는, 가소제를 함유시켜도 된다. 사용될 수 있는 가소제로는, 석유계 오일 (예를 들어, 유동 파라핀 등의 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일, 방향족계 프로세스 오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (예를 들어, 올리브유, 동백유, 톨유, 낙화생유, 피마자유 등), 실리콘 오일, 2염기산에스테르 (예를 들어 디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상 고무 (예를 들어 폴리부텐, 액상 이소프렌고무 등), 액상 지방산 에스테르류 (예를 들어 미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필 등) 등을 들 수 있다. 특히 유동 파라핀이 바람직하다.
이들 성분은 2 종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 이와 같은 가소제의 점착제층의 조성 전체에 기초하는 배합량은, 첩부제로서의 충분한 응집력의 유지를 고려하여 합계로, 1 ? 70 중량％, 바람직하게는 10 ? 60 중량％, 더욱 바람직하게는 10 ? 50 중량％ 이다.
본 발명의 점착제층에는, 제제의 점착력을 조정하기 위해서, 점착 부여 수지를 배합하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 점착 부여 수지로는, 로진 유도체 (예를 들어, 로진, 로진글리세린에스테르, 수소 첨가 로진, 수소 첨가 로진글리세린에스테르, 로진의 펜타에리스톨에스테르 등), 지환족 포화 탄화수소 수지 (예를 들어, 아르콘 P100, 아라카와 화학 공업), 지방족계 탄화수소 수지 (예를 들어, 쿠인톤 B170, 닛폰 제온), 테르펜 수지 (예를 들어, 크리아론 P-125, 야스하라 케미컬), 말레산 레진 등을 들 수 있다.
이와 같은 점착 부여 수지의 점착제 조성물의 조성 전체에 기초하는 배합량은, 첨부 제제로서의 충분한 점착력 및 박리시의 피부에 대한 자극성을 고려하여, 5 ? 70 중량％, 바람직하게는 5 ? 60 중량％, 더욱 바람직하게는 10 ? 50 중량％ 일 수 있다.
또, 필요에 따라, 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제를 사용할 수 있고, 항산화제로는, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디하이드로구아이아레트산, 디부틸하이드록시톨루엔 (이하, BHT 라고 칭한다), 부틸하이드록시아니솔 등이 바람직하다.
충전제로는, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염 (예를 들어 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄 등이 바람직하다.
가교제로는, 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트 화합물, 블록 이소시아네이트 화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속 화합물 등의 무기계 가교제가 바람직하다.
방부제로는, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등의 파라벤이 바람직하다.
자외선 흡수제로는, p-아미노벤조산 유도체, 엔트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 아미노산계 화합물, 디옥산 유도체, 쿠마린 유도체, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체 등이 바람직하다.
이와 같은 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제는, 제제의 점착제층의 조성 전체의 질량에 기초하여, 10 중량％ 이하, 바람직하게는 5 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 2 중량％ 이하로 배합할 수 있다.
상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명의 경피 흡수 제제인 첩부제는, 어떠한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
예를 들어, 일반적으로 핫멜트법이라고 불리는, 약물을 함유하는 기제 성분을 열융해시키고, 박리 필름 또는 지지체에 도포 후, 지지체 또는 박리 필름과 첩합(貼合)하여 본제를 얻는 방법과, 혹은 일반적으로 용매법이라고 불리는, 약물을 함유하는 기제 성분을 톨루엔, 헥산, 아세트산에틸, 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 유기 용매에 용해시키고, 박리 필름 또는 지지체 상에 퍼지게 하여 도포하고, 용제를 건조 제거 후, 지지체 또는 박리 필름과 첩합하여 본제를 얻는 방법이다.
본 발명이 제공하는 외용 경피 제제인 첩부제에 있어서의 점착제층의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 통상은 500 ㎛ 이하이고, 바람직하게는 20 ? 300 ㎛ 이다.
본 발명의 경피 흡수 제제인 첩부제의 지지체에는, 신축성 또는 비신축성의 지지체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 천, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (이하, PET 라고 약기한다), 알루미늄 시트 등, 또는 그들의 복합 소재에서 선택된다.
또한, 박리 필름은 경피 흡수 제제인 첩부제를 피부에 적용할 때까지, 점착제층을 보호하고, 주약 성분이 변질되지 않는 것이며, 또한, 용이하게 박리할 수 있도록 실리콘 코트되어 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 그 구체예로는 폴리에틸렌 필름, PET 필름 또는 폴리프로필렌 필름을 실리콘 코트한 것을 들 수 있다.
실시예
이하, 본 발명의 실시예, 제제예 및 시험예를 나타내어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예, 제제예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상을 일탈하지 않는 범위에서의 여러 가지 변경이 가능하다.
또한, 이하의 기재에 있어서, ％ 는, 특별히 나타내지 않는 한 모두 중량％ 를 의미한다.
실시예 1： 아세트아미노펜 / 리도카인 배합 제제
염기성 소염 진통제로서 아세트아미노펜을, 또한, 국소 마취제로서 리도카인을 선택하여, 양자를 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.
(처방)
SIS 16 ％
유동 파라핀 28 ％
BHT 1 ％
수소 첨가 로진글리세린에스테르 40 ％
리도카인 10 ％
아세트아미노펜 5 ％
전체량 100 ％
(제법)
미리, 아세트아미노펜을 N-메틸-2-피롤리돈, 및 리도카인을 톨루엔에 용해시키고, 각각을 순차적으로, 톨루엔에 용해시킨 나머지의 기제 성분과 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후, 톨루엔, 및 N-메틸-2-피롤리돈을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.
실시예 2： 아세트아미노펜 / 옥시부프로카인 배합 제제
염기성 소염 진통제로서 아세트아미노펜을, 또한, 국소 마취제로서 옥시부프로카인을 선택하여, 양자를 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.
(처방)
SIS 16 ％
유동 파라핀 28 ％
BHT 1 ％
수소 첨가 로진글리세린에스테르 40 ％
옥시부프로카인 10 ％
아세트아미노펜 5 ％
전체량 100 ％
(제법)
미리, 아세트아미노펜을 N-메틸-2-피롤리돈, 및 옥시부프로카인을 톨루엔에 용해시키고, 각각을 순차적으로, 톨루엔에 용해시킨 나머지의 기제 성분과 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후, 톨루엔, 및 N-메틸-2-피롤리돈을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.
실시예 3： 발데콕시브 / 옥시부프로카인 배합 제제
염기성 소염 진통제로서 발데콕시브를, 또한, 국소 마취제로서 옥시부프로카인을 선택하여, 양자를 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.
(처방)
SIS 18 ％
유동 파라핀 23 ％
BHT 1 ％
수소 첨가 로진글리세린에스테르 40 ％
옥시부프로카인 15 ％
발데콕시브 3 ％
전체량 100 ％
(제법)
미리, 발데콕시브를 N-메틸-2-피롤리돈, 및 옥시부프로카인을 톨루엔에 용해시키고, 각각을 순차적으로, 톨루엔에 용해시킨 나머지의 기제 성분과 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후, 톨루엔, 및 N-메틸-2-피롤리돈을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.
비교예 1： 아세트아미노펜 배합 제제
비교예 1 로서, 아세트아미노펜만을 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.
(처방)
SIS 16 ％
유동 파라핀 38 ％
BHT 1 ％
수소 첨가 로진글리세린에스테르 40 ％
아세트아미노펜 5 ％
전체량 100 ％
(제법)
미리, 아세트아미노펜을 N-메틸-2-피롤리돈에 용해시킨 후, 톨루엔에 용해시킨 나머지의 기제 성분과 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후 톨루엔, 및 N-메틸-2-피롤리돈을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.
비교예 2：리도카인 배합 제제
비교예 2 로서, 리도카인만을 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.
(처방)
SIS 16 ％
유동 파라핀 33 ％
BHT 1 ％
수소 첨가 로진글리세린에스테르 40 ％
리도카인 10 ％
전체량 100 ％
(제법)
리도카인과 다른 기제 성분을 톨루엔에 용해, 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후, 톨루엔을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.
비교예 3： 옥시부프로카인 배합 제제
비교예 3 으로서, 옥시부프로카인만을 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.
(처방)
SIS 16 ％
유동 파라핀 33 ％
BHT 1 ％
수소 첨가 로진글리세린에스테르 40 ％
옥시부프로카인 10 ％
전체량 100 ％
(제법)
옥시부프로카인과 다른 기제 성분을 톨루엔에 용해, 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후, 톨루엔을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.
비교예 4： 발데콕시브 배합 제제
비교예 4 로서, 발데콕시브만을 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.
(처방)
SIS 18 ％
유동 파라핀 38 ％
BHT 1 ％
수소 첨가 로진글리세린에스테르 40 ％
발데콕시브 3 ％
전체량 100 ％
(제법)
미리 발데콕시브를 N-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 톨루엔에 용해시킨 다른 기제 성분과 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후, 톨루엔을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.
비교예 5： 옥시부프로카인 배합 제제
비교예 5 로서, 옥시부프로카인만을 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.
(처방)
SIS 18 ％
유동 파라핀 26 ％
BHT 1 ％
수소 첨가 로진글리세린에스테르 40 ％
옥시부프로카인 15 ％
전체량 100 ％
(제법)
옥시부프로카인과 다른 기제 성분을 톨루엔에 용해, 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후, 톨루엔을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.
이하, 실시예 및 비교예에 의해, 대비 검토 (1) ? (3) 을 위한 시험을 실시하였다.
[대비 검토]
(1) 본 발명의 아세트아미노펜 및 리도카인의 양자를 배합한 외용 첩부제인 실시예 1 의 제제와, 아세트아미노펜만을 배합한 비교예 1 의 제제, 및 리도카인만을 배합한 비교예 2 의 제제의 대비에 의한, 아세트아미노펜 및 리도카인의 방출성의 검토.
(2) 다른 국소 마취제를 사용한, 본 발명의 아세트아미노펜 및 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제인 실시예 2 의 제제와, 아세트아미노펜만을 배합한 비교예 1 의 제제, 및 옥시부프로카인만을 배합한 비교예 3 의 제제의 대비에 의한, 아세트아미노펜 및 옥시부프로카인의 방출성의 검토.
(3) 또한 다른 염기성 소염 진통제를 사용한, 본 발명의 발데콕시브 및 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제인 실시예 3 의 제제와, 발데콕시브만을 배합한 비교예 4 의 제제, 및 옥시부프로카인만을 배합한 비교예 5 의 제제의 대비에 의한, 발데콕시브 및 옥시부프로카인의 방출성의 검토.
시험예 1： 래트 피부 투과성 시험
상기한 실시예 1, 실시예 2, 및 비교예 1 ? 3 에서 조제된 외용 첩부제에 대하여, 수컷 래트 (위스타계, 8 주령) 의 적출 피부를 사용한 in vitro 피부 투과성 시험을 실시하여, 본 발명의 국소 마취제 및 염기성 소염 진통제의 양자를 배합한 외용 첩부제에 있어서의 각 약물의 방출성의 특이성을 검증하였다.
[방법]
래트의 복부 피부를 박리하여, 진피측을 리셉터층측으로 하고, 그 내측에는 인산 완충 생리 식염수를 채우고, 워터 재킷에는 37 ℃ 의 온수를 환류시켰다. 실시예 1, 실시예 2, 및 비교예 1 ? 3 에서 조제된 각 제제를, 원상 (1.77 ㎠) 으로 타발하고, 적출 피부를 첩부하고, 시간 경과적으로 리셉터액을 샘플링하여, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 각 약물 (리도카인, 옥시부프로카인, 및 아세트아미노펜) 의 투과량을 측정하였다.
시험예 2： 래트 피부 투과성 시험
상기한 실시예 3, 및 비교예 4 ? 5 에서 조제된 외용 첩부제에 대하여, 웅성 헤어레스 래트 (HWY 계, 7 주령) 의 적출 피부를 사용한 in vitro 피부 투과성 시험을 실시하여, 본 발명의 국소 마취제 및 염기성 소염 진통제의 양자를 배합한 외용 첩부제에 있어서의 각 약물의 방출성의 특이성을 검증하였다.
[방법]
래트의 복부 피부를 박리하여, 진피측을 리셉터층측으로 하고, 그 내측에는 인산 완충 생리 식염수를 채우고, 워터 재킷에는 37 ℃ 의 온수를 환류시켰다. 실시예 1, 실시예 3, 및 비교예 4 ? 5 에서 조제된 각 제제를, 원상 (1.77 ㎠) 으로 타발하고, 적출 피부를 첩부하고, 시간 경과적으로 리셉터액을 샘플링하여, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 각 약물 (옥시부프로카인, 및 발데콕시브) 의 투과량을 측정하였다.
[결과]
그 결과를 도 1 ? 도 6 에 나타냈다.
[고찰]
대비 검토 (1) 에 대한 고찰
도 1 및 도 2 에 나타낸 결과의 대비로부터 분명한 바와 같이, 아세트아미노펜과 리도카인의 양자를 배합한 실시예 1 의 외용 첩부제는, 아세트아미노펜만을 배합한 비교예 1 의 외용 첩부제와 비교하여, 아세트아미노펜의 방출성은 비약적으로 높은 것이었다 (도 1).
또, 아세트아미노펜과 리도카인의 양자를 배합한 실시예 1 의 외용 첩부제는, 리도카인만을 배합한 제제인 비교예 2 의 외용 첩부제와 비교하여, 거의 동등한 리도카인 방출성을 나타내고 있었다 (도 2).
이 양자의 결과를 가미하면, 본 발명의 아세트아미노펜과 리도카인의 양자를 배합한 외용 첩부제는, 흡수 촉진제로서의 리도카인의 양호한 방출성에 의해, 아세트아미노펜의 방출성도 높아지고 있는 것을 이해할 수 있다.
대비 검토 (2) 에 대한 고찰
한편, 동일한 시험을, 다른 국소 마취제인 옥시부프로카인에 대하여 검토하였는데, 대비 검토 (1) 과 마찬가지로, 아세트아미노펜과 옥시부프로카인의 양자를 배합한 실시예 2 의 외용 첩부제는, 아세트아미노펜만을 배합한 제제인 비교예 2 의 외용 첩부제와 비교하여, 아세트아미노펜의 방출성은 비약적으로 높은 것이었다 (도 3).
또, 아세트아미노펜과 옥시부프로카인의 양자를 배합한 실시예 2 의 외용 첩부제는, 옥시부프로카인만을 배합한 제제인 비교예 3 의 외용 첩부제와 비교하여, 거의 동등한 옥시부프로카인의 방출성을 나타내고 있었다 (도 4).
따라서, 이 경우에 있어도, 본 발명의 아세트아미노펜과 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제는, 흡수 촉진제로서의 옥시부프로카인의 양호한 방출성에 의해, 아세트아미노펜의 방출성도 높아지고 있는 것을 이해할 수 있다.
대비 검토 (3) 에 대한 고찰
또한, 동일한 시험을, 다른 염기성 소염 진통제인 발데콕시브에 대하여 검토하였는데, 대비 검토 (1) 과 마찬가지로, 발데콕시브와 옥시부프로카인의 양자를 배합한 실시예 3 의 외용 첩부제는, 발데콕시브만을 배합한 제제인 비교예 4 의 외용 첩부제와 비교하여, 발데콕시브의 방출성은 양호한 것이었다 (도 5).
또, 발데콕시브와 옥시부프로카인의 양자를 배합한 실시예 3 의 외용 첩부제는, 옥시부프로카인만을 배합한 제제인 비교예 5 의 외용 첩부제와 비교하여, 거의 동등한 옥시부프로카인의 방출성을 나타내고 있었다 (도 6).
따라서, 대비 검토 (1) 및 (2) 의 결과와 마찬가지로, 이 경우에도 본 발명의 발데콕시브와 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제는, 흡수 촉진제로서의 옥시부프로카인의 양호한 방출성에 의해, 발데콕시브의 방출성도 높아지고 있는 것을 이해할 수 있다.
이들의 대비 검토 (1) ? (3) 의 결과로부터 보면, 국소 마취제를 염기성 소염 진통제와 함께 배합한 본 발명의 첩부제에 있어서는, 국소 마취제의 방출성을 억제하지 않고, 그 방출성에 수반하여, 염기성 소염 진통제의 매우 우수한 방출성을 나타낼 수 있는 경피 흡수 제제인 것이 판명되어, 본 발명의 매우 우수한 특이성이 이해되는 것이다.
[제제예]
이하에, 상기 실시예 1 및 2 에 나타낸 본 발명의 외용 첩부제 이외의 제제예를, 하기 표 1 및 표 2 에 나타냈다. 단, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00001
점착층의 두께：100 ㎛
Figure pct00002
점착층의 두께：100 ㎛
산업상 이용가능성
이상 기재된 바와 같이, 본 발명이 제공하는 경피 흡수 제제에 의해, 국소 마취제의 우수한 진통 효과와, 염기성 소염 진통제에 의한 우수한 소염 진통 효과를 나타내는 제제를 제공할 수 있다.
특히, 본 발명은 국소 마취제의 방출성을 저해하지 않으며, 또한 염기성 소염 진통제의 높은 방출성을 나타내고, 그 결과, 우수한 소염 진통 효과를 발휘하는 경피 흡수 제제를 제공할 수 있는 것으로, 그 의료상의 효과는 다대한 것이다.

Claims (6)

  1. 염기성 소염 진통제와, 그에 대한 흡수 촉진제로서의 국소 마취제의 양자를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 첩부제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    염기성 소염 진통제가 산해리 상수 (pKa) 가 7 이상인 염기성 소염 진통제인 경피 흡수 첩부제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    염기성 소염 진통제의 함유량이 약물 함유 고체 전체 중량에 대하여 0.1 ? 10 중량％ 인 경피 흡수 첩부제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    흡수 촉진제의 함유량이 약물 함유 고체 전체 중량에 대하여 0.01 ? 20 중량％ 인 경피 흡수 첩부제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염기성 소염 진통제가 아세트아미노펜 또는 발데콕시브인 경피 흡수 첩부제.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    국소 마취제가 리도카인 또는 옥시부프로카인인 경피 흡수 첩부제.
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