ES2625160T3 - Nuevos agentes anti-malaria - Google Patents
Nuevos agentes anti-malaria Download PDFInfo
- Publication number
- ES2625160T3 ES2625160T3 ES14759317.2T ES14759317T ES2625160T3 ES 2625160 T3 ES2625160 T3 ES 2625160T3 ES 14759317 T ES14759317 T ES 14759317T ES 2625160 T3 ES2625160 T3 ES 2625160T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyrazole derivative
- fluorophenyl
- methyl
- pyrazol
- malaria
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un derivado de pirazol según la Fórmula (I),**Fórmula** en la que X1 se selecciona entre F y H; X2 se selecciona entre Cl y F; R1 se selecciona entre metilo y trifluorometilo; R2 se selecciona entre los siguientes grupos:**Fórmula** y así como cualquier sal, hidrato, solvato, polimorfo, tautómeros, isómeros geométricos o isómeros ópticamente activos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Nuevos agentes anti-malaria Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos agentes antipaludicos. Especfficamente, la presente invencion se refiere a agentes utiles para la preparacion de una formulacion farmaceutica para la prevencion o el tratamiento de la malaria y a metodos para su uso y elaboracion.
Antecedentes de la invencion
La malaria esta causada por parasitos protozoarios del genero Plasmodium que infectan y destruyen los globulos rojos sangufneos, produciendo fiebre, una anemia grave, malaria cerebral y, si no se trata, la muerte. Plasmodium falciparum es la especie dominante en el Africa subsahariana y es responsable de las casi 1 millon de muertes cada ano. La carga patologica es mayor en los ninos africanos menores de 5 anos de edad y en las mujeres embarazadas. Plasmodium vivax causa el 25-40 % de la carga global de malaria, particularmente en el sur y sureste de Asia, y en Suramerica y America central. Las otras tres principales especies que se sabe que infectan a seres humanos son Plasmodium ovale, Plasmodium knowelsi y Plasmodium malariae.
La malaria es una enfermedad que prevalece en muchos pafses en desarrollo. Aproximadamente el 40 %o de la poblacion mundial vive en pafses en los que la enfermedad es endemica; aproximadamente 247 millones de personas padecen la enfermedad cada ano.
Actualmente se usan varias medicinas para el tratamiento de la malaria. Sin embargo, muchas de estas medicinas son caras y algunas muestran una toxicidad significativa y efectos secundarios indeseables en seres humanos. Algunos de los farmacos usados para el tratamiento de la malaria incluyen artemisinina y sus derivados (tales como artemeter o dihidroartemisinina, cloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, atovaquona/proguanilo, doxiciclina, lumefantrina, piperaquina, pironaridina, halofantrina, pirimetamina-sulfadoxina, primaquina, quinacrina, doxiciclina, atovaquona, clorhidrato de proguanilo, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, espiro[3H-indol-3,1'- [1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona (Numero de Registro CAS: 1193314-23-6), 5,7'-dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro- 3'-metil-,(1'R,3'S)-], azufre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (Numero de Registro CAS: 1282041-94-4), morfolino y 4-[2-(4-cis-dispiro[ciclohexan-1,3'-[1,2,4]trioxolan-5',2"- triciclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Numero de Registro CAS: 1029939-86-3)
Sin embargo, la amplia aparicion de resistencias farmacologicas de los parasitos de la malaria en muchos pafses tropicales ha comprometido muchas de las quimioterapias actuales, y existe una necesidad continua de nuevas metodologfas quimioterapeuticas.
Se ha dicho que algunos derivados de pirazol son capaces de inducir una cierta inhibicion en el crecimiento de la cepa de P. falciparum 3D7 y en los parasitos Dd2 (documento WO 2009/065096). Sin embargo, estas moleculas no poseen la suficiente potencia, propiedades ffsicas y farmacocineticas como para mostrar una eficacia oral significativa en modelos murinos de la enfermedad de la malaria. Consecuentemente, esta invencion proporciona nuevos y potentes agentes antipaludicos y una metodologfa para el tratamiento de la malaria mediante el uso de nuevos y potentes agentes antipaludicos.
Resumen de la invencion
La presente invencion se dirige a nuevos derivados de pirazol que son utiles en el tratamiento y/o en la profilaxis de la malaria, a una formulacion farmaceutica, al uso y a la elaboracion de la misma.
Un primer aspecto de la invencion proporciona un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Un segundo aspecto de la invencion se refiere a un derivado de pirazol o a una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invencion para su uso como un medicamento.
Un tercer aspecto de la invencion se refiere al uso de un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de una composicion farmaceutica para la prevencion y/o el tratamiento de la malaria.
Un cuarto aspecto de la invencion reside en una formulacion farmaceutica que comprende al menos un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador, un diluyente o un excipiente de los mismos farmaceuticamente aceptable.
Un quinto aspecto de la invencion se refiere a un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion o a una sal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevencion y/o en el tratamiento de la malaria.
Un sexto aspecto de la invencion reside en un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion para su uso en un metodo para la prevencion y/o el tratamiento de la malaria en un paciente. El metodo comprende la administracion de un pirazol de acuerdo con la invencion o de una sal farmaceuticamente aceptable a un paciente en necesidad de los mismos.
Tambien se divulga un proceso para la preparacion de un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la invencion, y de los intermedios de los mismos.
Un septimo aspecto proporciona un metodo ex vivo para la inactivacion de una infeccion parasita en una celula que comprende la etapa de poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Los siguientes parrafos proporcionan definiciones de las diversas fracciones qufmicas que forman los compuestos de acuerdo con la invencion y estan destinadas a ser aplicadas uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, salvo que una definicion expresamente establecida de otro modo proporcione una definicion mas amplia.
El termino "sales o complejos farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de acuerdo con la invencion. Algunos ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se restringen a, sales de adicion basica formadas mediante la reaccion de los derivados de pirazol de la invencion con bases organicas o inorganicas tales como hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico tales como los seleccionados entre el grupo que consiste en metales alcalinos (sodio, potasio o litio), metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio o magnesio).
Tambien estan comprendidas las sales que se forman a partir de sales de adicion acida formadas con acidos inorganicos (por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido nftrico, y similares), asf como las sales formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido succfnico, acido malico, acido fumarico, acido maleico, acido ascorbico, acido benzoico, acido bencensulfonico, acido metansulfonico, acido tanico, acido palmoico, acido algfnico, acido poliglutamico, acido naftalensulfonico, acido naftalendisulfonico y acido poli-galacturonico.
"Derivado farmaceuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que, tras su administracion al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente, la actividad divulgada en el presente documento. El termino "indirectamente" tambien incluye profarmacos que pueden ser convertidos en la forma activa del farmaco a traves de enzimas endogenas o del metabolismo. El profarmaco es un derivado de los compuestos de acuerdo con la invencion y presenta una actividad antipaludica que tiene un grupo descomponible qufmica o metabolicamente, y un compuesto que puede ser convertido en un compuesto farmaceuticamente activo de acuerdo con la invencion in vivo mediante una solvolisis en condiciones fisiologicas. El profarmaco se convierte en un compuesto de acuerdo con la presente invencion mediante una reaccion con una enzima, con el acido gastrico o similares, en una condicion fisiologica en el cuerpo vivo, por ejemplo, mediante una oxidacion, una reduccion, una hidrolisis o similares, cada una de las cuales se realiza enzimaticamente.
Estos compuestos pueden ser producidos a partir de los compuestos de la presente invencion de acuerdo con metodos bien conocidos.
El termino "indirectamente" tambien incluye los metabolitos de los compuestos de acuerdo con la invencion.
El termino "metabolito" se refiere a todas las moleculas derivadas de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion en una celula o en un organismo, preferentemente en un mamffero.
El termino "malaria" incluye la enfermedad y las afecciones relacionadas con una infeccion por Plasmodium.
Segun se usa en el presente documento, "tratamiento" y "tratar" y similares significan de forma general la obtencion de un efecto farmacologico y fisiologico deseado. El efecto puede ser profilactico en terminos de prevenir, o de prevenir parcialmente, una enfermedad, un sfntoma o una afeccion de los mismos y/o puede ser terapeutico en terminos de una curacion parcial o completa de una enfermedad, de una afeccion, de un sfntoma o de un efecto adverso atribuido a la enfermedad. El termino "tratamiento" segun se usa en el presente documento cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamffero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) la prevencion de la aparicion de la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero al que todavfa no se le ha diagnosticado; (b) la inhibicion de la enfermedad, es decir, la detencion de su desarrollo; o el alivio de la enfermedad, es decir, causar la regresion de la enfermedad y/o de sus sfntomas o afecciones.
El termino "cantidad eficaz" incluye "cantidad eficaz para la profilaxis" asf como "cantidad eficaz para el tratamiento",
5
10
15
20
25
30
35
40
45
y puede referirse a la cantidad usada como parte de una combinacion.
El termino "cantidad eficaz para la profilaxis" se refiere a una concentration de un compuesto de esta invention que es eficaz en la inhibition, la reduction de la probabilidad de la enfermedad por parasitos de la malaria, o la prevention de la infection por malaria o la prevention de la aparicion tardia de la enfermedad por parasitos de la malaria, cuando se administra antes de la infeccion, es decir, antes, durante y/o poco despues del periodo de exposition a los parasitos de la malaria.
El termino "profilaxis" incluye la profilaxis de la causa, es decir, una actividad antipaludica que comprende la prevencion del desarrollo preeritrocitario del parasito, una profilaxis supresora del parasito, es decir, una actividad antipaludica que comprende la supresion del desarrollo de la fase de infeccion sanguinea, y una profilaxis terminal, es decir, una actividad antipaludica que comprende la supresion del desarrollo de la fase de infeccion intrahepatica. Este termino incluye una profilaxis primaria (es decir, la prevencion de la infeccion inicial) en la que el compuesto antipaludico se administra antes, durante y/o despues del periodo de exposicion a los parasitos de la malaria, y una profilaxis terminal (es decir, para prevenir recaidas o para retrasar la aparicion de los sintomas clinicos de la malaria) cuando el compuesto antipaludico se administra hacia el final y/o ligeramente despues del periodo de exposicion a los parasitos de la malaria, pero antes de los sintomas clinicos.
Normalmente, frente a infecciones por P. falciparum se usa una profilaxis supresora, mientras que para P. vivax o una combinacion de P. falciparum y P. vivax, se usa una profilaxis terminal. De acuerdo con una forma de realization, los parasitos de la malaria son P. falciparum y P. vivax.
Asimismo, el termino "cantidad eficaz para el tratamiento" se refiere a una concentracion del compuesto que es eficaz en el tratamiento de una infeccion por malaria, por ejemplo, que da lugar a una reduccion en las cifras de parasitos en sangre despues de un analisis microscopico cuando se administra despues de que se haya producido la infeccion.
El termino "sujeto", segun se usa en el presente documento, se refiere a mamiferos. Por ejemplo, algunos mamiferos contemplados por la presente invencion incluyen seres humanos y similares.
Compuestos
De acuerdo con una forma de realizacion, se proporciona un derivado de pirazol segun la Formula (I):
en la que Xi se selecciona entre F y H; X2 se selecciona entre Cl y F; R1 se selecciona entre metilo y trifluorometilo; R2 se selecciona entre los siguientes grupos:
Y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
asf como cualquier sal, hidrato, solvato, polimorfo, tautomeros, isomeros geometricos o isomeros opticamente activos de los mismos farmaceuticamente aceptables.
En una forma de realizacion en particular, la invencion proporciona un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion en el que R2 es:
En una forma de realizacion en particular, invencion en el que R2 es
la
un derivado de pirazol de acuerdo con la
En una forma de realizacion en particular se proporciona un derivado de pirazol seleccionado entre el siguiente grupo:
N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)
acetamida;
N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida; 3-amino-N-(3-(trifluorometil)-4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(4-fluorofenil) butanamida;
y
3-amino-4-(4-fluorofenil)-N-(4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) butanamida; asf como una sal, un hidrato, un solvato, un polimorfo, los tautomeros, los isomeros geometricos o los isomeros opticamente activos de los mismos farmaceuticamente aceptables.
En una forma de realizacion en particular adicional, se proporciona un derivado de pirazol seleccionado entre el siguiente grupo:
N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)
acetamida;
N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida; (R)-3-amino-N-(3-(trifluorometil)-4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(4-fluorofenil) butanamida; y
(R)-3-amino-4-(4-fluorofenil)-N-(4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il) butanamida; asf como asf como una sal, un hidrato, un solvato, un polimorfo, los tautomeros, farmaceuticamente aceptables.
Los derivados de pirazol usados en la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de la malaria son capaces de destruir y/o de inhibir la replicacion del parasito de la malaria y/o de bloquear la transmision.
Composiciones
La invencion proporciona composiciones farmaceuticas utiles para la profilaxis y/o el tratamiento de la malaria. La invencion tambien proporciona compuestos para su uso en los metodos para el tratamiento de un paciente mamffero, y lo mas preferentemente de un paciente humano, que padece de malaria.
En otra forma de realizacion en particular, se proporciona una formulacion farmaceutica que contiene al menos un derivado de acuerdo con la invencion y un portador, un diluyente o un excipiente del mismo farmaceuticamente aceptable.
En otra forma de realizacion en particular, se proporciona una formulacion farmaceutica que comprende un pirazol segun la Formula (I) y un agente antipaludico segun se define en la descripcion detallada.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener uno o mas compuestos de la invencion en cualquier forma descrita en el presente documento. Las composiciones de esta invencion pueden comprender ademas uno o mas ingredientes adicionales farmaceuticamente aceptables, tales como alumbre, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampones, agentes colorantes, agentes saborizantes, adyuvantes, y similares.
Los compuestos de la invencion, junto con un adyuvante, un portador, un diluyente o un excipiente empleado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
convencionalmente, pueden colocarse en forma de composiciones farmaceuticas y dosis unitarias de las mismas, y en dicha forma pueden emplearse en forma de solidos, tales como comprimidos o capsulas rellenas, o de lfquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o capsulas rellenas con las mismas, todos para uso oral, o en forma de soluciones inyectables esteriles para uso parenteral (incluyendo subcutaneo). Dichas composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en las proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo proporcionado con el intervalo de dosificacion previsto que se va a emplear. Las composiciones de acuerdo con la invencion son preferentemente orales.
Las composiciones de esta invencion pueden ser formulaciones lfquidas que incluyen, pero no se limitan a, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes y elixires. Algunas formas lfquidas adecuadas para su administracion oral pueden incluir un vehfculo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes suspensores y de dispensacion, colorantes, sabores y similares. Las composiciones tambien pueden formularse en forma de un producto para su reconstitucion con agua o con otro vehfculo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones lfquidas pueden contener aditivos que incluyen, pero no se limitan a, agente suspensores, agentes emulsionantes, vehfculos no acuosos y conservantes. Algunos agentes suspensores incluyen, pero no se limitan a, jarabe de sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa / de azucar, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio y grasas hidrogenadas comestibles. Algunos agentes emulsionantes incluyen, pero no se limitan a, lecitina, monooleato de sorbitano y acacia. Algunos vehfculos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites comestibles, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos, propilenglicol y alcohol etflico. Algunos conservantes incluyen, pero no se limitan a, p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo y acido sorbico. Algunos materiales adicionales, asf como las tecnicas de procesado y similares, se establecen en The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), 22a Edicion, 2012, Lloyd, Ed. Allen, Pharmaceutical Press.
Las composiciones solidas de esta invencion pueden estar en forma de comprimidos o de tabletas formuladas de una manera convencional. Por ejemplo, los comprimidos y las capsulas para su administracion oral pueden contener excipientes convencionales que incluyen, pero no se limitan a, agentes ligantes, agentes de relleno, lubricantes, disgregantes y agentes humectantes. Algunos agentes ligantes incluyen, pero no se limitan a, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucflago de almidon y polivinilpirrolidona. Algunos agentes de relleno incluyen, pero no se limitan a, lactosa, azucar, celulosa microcristalina, almidon de mafz, fosfato de calcio y sorbitol. Algunos lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, acido estearico, talco, polietilenglicol y sflice. Algunos disgregantes incluyen, pero no se limitan a, almidon de patata y glicolato sodico de almidon. Algunos agentes humectantes incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio.
Los comprimidos pueden ser recubiertos de acuerdo con los metodos bien conocidos en la materia.
Las composiciones inyectables se basan normalmente en una solucion salina esteril inyectable o en una solucion salina tamponada con fosfato o en otros portadores inyectables conocidos en la materia.
Las composiciones de esta invencion tambien pueden formularse en forma de supositorios, que pueden contener bases para supositorios que incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao o gliceridos. Las composiciones de esta invencion tambien pueden formularse para inhalacion, que pueden estar en una forma que incluye, pero no se limita a, una solucion, una suspension o una emulsion que puede ser administrada en forma de un polvo seco o en forma de un aerosol mediante el uso de un propelente, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Las composiciones de esta invencion tambien pueden formularse como formulaciones transdermicas que comprenden vehfculos acuosos o no acuosos, incluyendo, pero no se limitan a, cremas, unguentos, lociones, pastas, una tirita medicamentosa, un parche o una membrana.
Las composiciones de esta invencion tambien pueden formularse para su administracion parenteral, incluyendo, pero no se limita a, mediante una inyeccion o una infusion continua. Las formulaciones para inyeccion pueden estar en forma de suspensiones, de soluciones o de emulsiones en vehfculos oleosos u acuosos, y pueden contener agentes de formulacion que incluyen, pero no se limitan a, agentes suspensores, estabilizantes y dispersantes. La composicion tambien puede proporcionarse en forma de un polvo para su reconstitucion con un vehfculo adecuado que incluye, pero no se limita a, agua esteril exenta de pirogenos.
Las composiciones de esta invencion tambien pueden formularse en forma de una preparacion depot, que puede ser administrada mediante una implantacion o mediante una inyeccion intramuscular. Las composiciones pueden formularse con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (en forma de una emulsion en un aceite aceptable, por ejemplo), resinas de intercambio ionico o en forma de derivados poco solubles (en forma de una sal poco soluble, por ejemplo).
Las composiciones de esta invencion tambien pueden formularse en forma de una preparacion de liposomas. La preparacion de liposomas puede comprender liposomas que penetran en las celulas de interes o en el estrato corneo y se funden con la membrana celular, dando como resultado la administracion del contenido de los liposomas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
a la celula. Otras formulaciones adecuadas pueden emplear niosomas. Los niosomas son vesfculas lipfdicas similares a los liposomas, con unas membranas que consisten en su mayor parte en lfpidos no ionicos, algunas formas de los cuales son eficaces para el transporte de compuestos a traves del estrato corneo.
Los compuestos de esta invencion tambien pueden ser administrados en formas de liberacion sostenida o desde sistemas de administracion de farmacos de liberacion sostenida. Pueden encontrarse una descripcion de algunos materiales de liberacion sostenida representativos en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Modo de administracion
Las composiciones de esta invencion pueden ser administradas de cualquier forma, incluyendo, pero no se limitan a, por via oral, parenteral, rectal, o combinaciones de las mismas. La administracion parenteral incluye, pero no se limita a, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular, intratecal e intraarticular. Las composiciones de esta invencion tambien pueden ser administradas en forma de un implante, que permite la liberacion lenta de las composiciones, asf como en forma de una infusion i.v. lenta controlada. En una forma de realizacion preferida, los derivados de pirazol de acuerdo con la invencion se administran por via oral.
En una forma de realizacion en particular, los compuestos de la invencion son administrados a una dosis a seres humanos de entre aproximadamente 1 mg y 1.500 mg, tal como, por ejemplo, a aproximadamente 50 mg. En una forma de realizacion en particular adicional, el compuesto de la invencion es administrado a una dosis de menos de 500 mg.
Esta invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no pretenden limitar el ambito de la invencion en modo alguno.
La dosis administrada, en forma de dosis individuales o multiples, a un individuo, variara dependiendo de diversos factores, que incluyen las propiedades farmacocineticas, las condiciones y las caracterfsticas del paciente (sexo, edad, peso corporal, estado de salud, tamano), la gravedad de los sfntomas, los tratamientos simultaneos, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado.
Las composiciones de esta invencion pueden usarse en un metodo ex vivo para la inactivacion de una infeccion parasita en una celula que comprende la etapa de poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion. De acuerdo con un aspecto en particular, la celula es una celula de primate tal como un globulo rojo sangufneo, por ejemplo, una celula humana.
Combinacion
De acuerdo con la invencion, los derivados de pirazol de la invencion y las formulaciones farmaceuticas de los mismos puede ser administrados solos o junto con un co-agente util en el tratamiento de la malaria, tal como sustancias utiles en el tratamiento y/o en la prevencion de malaria, por ejemplo por ejemplo, un co-agente que incluye, pero no se limita a, artemisinina o una artemisinina y sus derivados (tales como artemeter o dihidroartemisinina), cloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, atovaquona/proguanilo, doxiciclina, lumefantrina, piperaquina, pironaridina, halofantrina, pirimetamina-sulfadoxina, primaquina, quinacrina, doxiciclina, atovaquona, clorhidrato de proguanilo, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, espiro[3H-indol-3,1'-[1H]pirido[3,4- b]indol]-2(1H)-ona (Numero de Registro CAS: 1193314-23-6), 5,7'-dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil- ,(1'R,3'S)-], azufre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (Numero de Registro CaS: 1282041-94-4), morfolino y 4-[2-(4-cis-dispiro[ciclohexan-1,3'-[1,2,4]trioxolan-5',2"- triciclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Numero de Registro CAS: 1029939-86-3).
La invencion engloba la administracion de un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion o de una formulacion farmaceutica del mismo, en la que los derivados de pirazol o la formulacion farmaceutica del mismo se administran a un individuo antes de, simultaneamente o secuencialmente con otros regfmenes terapeuticos o co-agentes utiles en el tratamiento de la malaria (por ejemplo, en regfmenes farmacologicos multiples), en una cantidad eficaz. Los derivados de pirazol o las formulaciones farmaceuticas de los mismos que se administran simultaneamente con dichos co-agentes pueden ser administrados en la misma composicion o en composiciones diferentes y por la misma via de administracion o por vfas diferentes.
Pacientes
En una forma de realizacion, los pacientes de acuerdo con la invencion son pacientes que padecen malaria.
En otra forma de realizacion, los pacientes de acuerdo con la invencion son pacientes con un elevado riesgo de infeccion por Plasmodium.
En otra forma de realizacion, los pacientes de acuerdo con la invencion son pacientes con un elevado riesgo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
infeccion por Plasmodium falciparum.
En otra forma de realizacion, los pacientes de acuerdo con la invencion son pacientes con un elevado en riesgo de infeccion por Plasmodium vivax.
Uso de acuerdo con la invencion
En una forma de realizacion, la invencion proporciona un uso de un derivado de pirazol segun la Formula (I) segun se describe en el presente documento, asf como las sales, los hidratos, los solvatos, los polimorfos, los tautomeros, los isomeros geometricos o las formas opticamente activas de los mismos farmaceuticamente aceptables para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de la malaria
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion para su uso en un metodo para la prevencion o el tratamiento de la malaria en un paciente. El metodo comprende la administracion de una cantidad eficaz de un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion o de una sal farmaceuticamente aceptable o de un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo o de una formulacion farmaceutica de los mismos a un paciente en necesidad del mismo.
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion, asf como las sales farmaceuticamente aceptables del mismo o un derivado farmaceuticamente activo del mismo o una formulacion farmaceutica del mismo, para su uso en el tratamiento o en la profilaxis de la malaria.
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona un uso de un derivado de pirazol para su uso de acuerdo con la invencion en el que el derivado de pirazol se va a administrar junto con un co-agente util en el tratamiento de la malaria.
En otra forma de realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol de acuerdo con la invencion junto con un co-agente util en el tratamiento de la malaria.
A continuacion se ilustrara la presente invencion mediante algunos ejemplos, que no deben contemplarse como limitantes del ambito de la invencion.
EJEMPLOS
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones:
DCM (diclorometano), DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), HEPES (acido 4-(2-hidroxietil)-1- piperacinetansulfonico), LHM (medio con un bajo contenido en hipoxantina), EM (espectrometrfa de masas), MHz (megahercios), RMN (resonancia magnetica nuclear), MW (microondas), TEA (trietil amina), TFA (acido trifluoroacetico), RBC (globulo rojo sangufneo), THF (tetrahidrofurano).
Los compuestos se han nombrado de acuerdo con los patrones de la IUPAC usados en el programa Chem-Draw® 7.0. Los datos de la EM y de la RMN proporcionados en los ejemplos descritos a continuacion se han obtenido como sigue: los datos de EM se obtuvieron con un Agilent 1100 LC/MSD Trap; la RMN de proton se registro con un Bruker AV-500 a 500 MHz. Todos los reactivos e intermedios cuyas sfntesis no se han descrito fueron adquiridos en las fuentes habituales disponibles comercialmente.
Ejemplo 1: sfntesis de los compuestos de acuerdo con la invencion:
Los derivados de pirazol pueden ser preparados a partir de materiales de partida facilmente disponibles mediante el uso de metodos y procedimientos conocidos por la persona experta. Se apreciara que cuando se proporcionan unas condiciones experimentales tfpicas o preferidas (es decir, temperaturas de reaccion, tiempo, moles de reactivos, disolventes etc.), tambien pueden usarse otras condiciones experimentales, salvo que se indique de otro modo. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar segun los reactivos o disolventes en particular usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por la persona experta en la materia, mediante el uso de unos procedimientos de optimizacion rutinarios.
N-(4-(4-cloro-2fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida (Compuesto (1))
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del tftulo de la invencion se sintetizo segun se describe en el siguiente Esquema 1.
Esquema I
MW, 100 °C, 40 min; (c) acido 2-(2- THF, MW, 75 °C, 30 min. Se dejo
Reactivos y condiciones: (a) EtONa, EtOH, a reflujo; (b) CH3NHNH2, HCl, EtOH, isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetico, reactivo de Mukaiyama, TEA, DCM,
caer gota a gota lentamente una mezcla de 1,8 ml (15 mmol) de 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (1b) y 1,2 g (7,1 mmol) de 2-(4-cloro-2-fluorofenil) acetonitrilo (1a) en 10 ml de etanol en una solucion caliente de 1,2 g de sodio en 20 ml de etanol. La mezcla se calento a reflujo durante una noche. La solucion se volvio de color rojo. Despues de enfriar, la solucion se vertio en 250 ml de agua frfa acidificada con 10 ml de HCl concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La extraccion con acetato de etilo se lavo con agua y salmuera y se seco sobre MgSO4. El acetato de etilo se retiro y se obtuvieron 1,2 g de un aceite residual de color rojizo de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- oxobutanonitrilo (1c). El material de partida se disolvio en 10 ml de etanol y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Se irradio una mezcla de 2 ml de la anterior solucion en etanol y 72 pl de metilhidrazina con 0,14 ml de HCl concentrado en un horno de microondas a 100 °C durante 40 min. La solucion se trato con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo de color amarillo se sometio a una purificacion mediante una cromatograffa ultrarrapida con Me-OH/DCM para dar 120 mg de la 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (1d) en forma de un solido de color amarillo claro. M/Z = 294,6 (M + 1). A una mezcla del acido 2-(2-isopropil-1H- benzo[d]imidazol-1-il) acetico (0,16 mmol, de ChemBridge) y reactivo de Mukaiyama (0,38 mmol) en 1,5 ml de DCM anhidro, se anadieron 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (1d, 0,12 mmol) obtenida como se ha descrito anteriormente, trietilamina (0,40 mmol) y 0,5 ml de THF anhidro. La mezcla se agito vorticialmente y se sometio a una irradiacion con microondas durante 30 min a 75 °C para dar una solucion clara de color verde oscuro. Despues se anadieron 80 ml de acetato de etilo y se lavo con 80 ml de NaHCO3 saturado dos veces y salmuera, y se seco sobre MgSO4. Despues de la eliminacion del disolvente y de una purificacion con una cromatograffa ultrarrapida, se obtuvo un solido de color ligeramente marron. Despues de una recristalizacion en acetato de etilo/hexano, se proporcionaron 45 mg del Compuesto (1) en forma de un polvo solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 6 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 15,8, 8,2 Hz, 3H), 7,36 - 7,15 (m, 3H), 5,55 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,55 - 3,44 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 6H); M/Z = 494,9 (M + 1).
N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida (Compuesto (2))
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del tltulo de la invencion se sintetizo segun se describe en el siguiente Esquema 2.
Esquema 2
Reactivos y condiciones: los mismos que en el Esquema 1. Se anadio lentamente gota a gota una mezcla de 1,47 ml (15 mmol) de acetato de etilo anhidro (2b) y 1,2 g (7,1 mmol) de 2-(4-cloro-2-fluorofenil) acetonitrilo (1a) en 10 ml de etanol en una solucion caliente de 1,2 g de sodio en 20 ml de etanol. La mezcla se calento a reflujo durante una noche. La solucion se volvio de color rojo. Despues de enfriar, la solucion se vertio en 250 ml de agua frla acidificada con 10 ml de HCl concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La extraccion con acetato de etilo se lavo con agua y salmuera y se seco sobre MgSO4. El acetato de etilo se elimino y se obtuvieron 1,1 g de un aceite residual de color rojo de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-oxobutanonitrilo (2c). El material de partida se disolvio en 10 ml de etanol y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Se irradio una mezcla de 2 ml de la anterior solucion en etanol y 125 pl de metilhidrazina con 0,2 ml de HCl concentrado en un horno de microondas a 100 °C durante 40 min. La solucion se trato con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo amarillo se sometio a una purificacion mediante una cromatografla ultrarrapida con MeOH/DCM para dar 105 mg de la 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- amina (2d) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,34 - 7,16 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); M/Z = 240,7 (M + 1). A una mezcla del acido 2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetico (0,16 mmol) y reactivo de Mukaiyama (0,38 mmol) en 1,5 ml de DCM anhidro, se anadieron 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3- dimetil-1H-pirazol-5-amina obtenida como se ha descrito anteriormente (0,12 mmol), trietilamina (0,40 mmol) y 0,5 ml de THF anhidro. La mezcla se agito vorticialmente y se sometio a una irradiacion de microondas durante 30 min a 75 °C para dar una solucion clara de color verde oscuro. Despues, se anadieron 80 ml de acetato de etilo y se lavo con 80 ml de NaHCO3 saturado dos veces y salmuera y se seco sobre MgSO4. Despues de la eliminacion del disolvente y de una purificacion con una cromatografla ultrarrapida, se proporcionaron 42 mg del Compuesto (2) en forma de un polvo solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,60 (dd, J = 6,6 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,13 (m, 6H), 5,13 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,17 (dt, J = 13,7 Hz, 6,9 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H); M/Z = 440,9 (M + 1).
(R)-3-amino-N-(3-(trifluorometil)-4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(4-fluorofenil) butanamida
(Compuesto (3))
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del titulo de la invencion se sintetizo segun se describe en el siguiente Esquema 3.
Esquema 3
Reactivos y condiciones: (a) EtONa, EtOH, a reflujo; (b) CH3NHNH2, HCl, EtOH, MW, 100 °C, 40 min; (c) cloruro de Fmoc-(R)-3-amino-4-(4-fluorofenil) butanoilo, DCM, despues DBU. Se dejo caer gota a gota lentamente una mezcla de 1,8 ml (15 mmol) de 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (1b) y 0,96 g (7,1 mmol) de 2-(4-cloro-2-fluorofenil) acetonitrilo (3a) en 10 ml de etanol en una solucion caliente de 1,2 g de sodio en 20 ml de etanol. La mezcla se calento a reflujo durante una noche. La solucion se vuelve de color rojo. Despues de enfriar, la solucion se vertio en 250 ml de agua fria acidificada con 10 ml de HCl concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La extraccion con acetato de etilo se lavo con agua y salmuera y se seco sobre MgSO4. El acetato de etilo se elimino y se obtuvieron 1,3 g del aceite residual de color rojizo de 4,4,4-trifluoro-2-(4-fluorofenil)-3-oxobutanonitrilo (3c). El material de partida se disolvio en 10 ml de etanol y se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Se irradio una mezcla de 2,8 ml de la anterior solucion en etanol y 125 pl de metilhidrazina con 0,2 ml de HCl concentrado en un horno de microondas a 100 °C durante 40 min. La solucion se trato con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo amarillo se sometio a una purificacion mediante una cromatografia ultrarrapida con MeOH/DCM para dar 165 mg de la 3-(trifluorometil)-4- (4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (3d) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDC13) 5 7,32 (s, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,76 (d, J = 33,5 Hz, 3H), 3,65 (s, 2H), M/Z = 260,6 (M + 1). A una solucion del cloruro de Fmoc-(R)-3-amino-4-(4-fluorofenil) butanoilo (43 mg, 0,20 mmol) producido a partir del acido Fmoc-(R)-3-amino-4-(4-fluorofenil) butanoico (de Chem Impex International) y cloruro de tionilo en 10 ml de DCM anhidro se anadieron lentamente la 3-(trifluorometil)-4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina obtenida como se ha descrito anteriormente (39 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de DCM anhidro. La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se inactivo con metanol y se eliminaron los disolventes. El residuo se purifico a traves de gel de silice con MeOH/DCM para el producto obtenido protegido en Fmoc.
El producto protegido en Fmoc se disolvio en 10 ml de acetato de etilo y se anadieron 0,15 mmol de DBU. Despues de 20 min, se anadieron 20 ml de acetato de etilo y la mezcla se lavo con 20 ml de agua. La capa organica se recogio y se elimino el disolvente. El residuo se disolvio en MeOH y se acidifico con HCl 0,2 N. La solucion se purifico a traves de una HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente de H2O/CH3CN (+ un 0,05 % de TFA). Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron. El residuo se disolvio en una pequena cantidad de HCl 2 M en metanol, y despues de una concentracion a vacio, se obtienen 50 mg del Compuesto (3) en forma de una sal de HCl. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,40 - 7,08 (m, 6H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 15,4 Hz, 3H), 3,37 (dt, J = 7,9, 6,6 Hz, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), M/Z = 439,4 (M + 1).
5
10
15
20
25
30
35
(R)-3-amino-4-(4-fluorofenil)-N-(4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) butanamida (Compuesto (4))
El compuesto del titulo de la invention se sintetizo segun se describe en el siguiente Esquema 4.
Esquema 4
Reactivos y condiciones: los mismos que en el Esquema 3. Se dejo caer lentamente gota a gota mezcla de 1,47 ml (15 mmol) de acetato de etilo anhidro (2b) y 0,96 g (7,1 mmol) de 2-(4-cloro-2-fluorofenil) acetonitrilo (3a) en 10 ml de etanol en una solution caliente de 1,2 g de sodio en 20 ml de etanol. La mezcla se calento a reflujo durante una noche. La solucion se vuelve de color rojo. Despues de enfriar, la solucion se vertio en 250 ml de agua fria acidificada con 10 ml de HCl concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La extraction con acetato de etilo se lavo con agua y salmuera y se seco sobre MgSO4. El acetato de etilo se elimino y se obtuvieron 1,1 g del aceite residual de color rojizo de 2-(4-fluorofenil)-3-oxobutanonitrilo (4c). El material de partida se disolvio en 10 ml de etanol y se uso en la siguiente etapa sin purification adicional. Se irradio una mezcla de 2,55 ml de la anterior solucion en etanol y 125 pl de metilhidrazina con 0,2 ml de HCl concentrado en un horno de microondas a 100 °C durante 40 min. La solucion se trato con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo amarillo se sometio a una purificacion mediante una cromatografia ultrarrapida con MeOH/DCM para dar 165 mg de la 4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (4d) en forma de un solido de color amarillo claro; M/Z = 206,3 (M + 1). A una solucion del cloruro de Fmoc-(R)-3-amino-4-(4-fluorofenil) butanoilo (43 mg, 0,20 mmol) producido a partir del acido Fmoc-(R)-3-amino-4-(4- fluorofenil) butanoico y cloruro de tionilo en 10 ml de DCM anhidro se anadieron lentamente la 4-(4-fluorofenil)-1,3- dimetil-1H-pirazol-5-amina obtenida como se ha descrito anteriormente (31 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de DCM anhidro. La mezcla de reaction se agito a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaction se inactivo con metanol y se eliminaron los disolventes. El residuo se purifico a traves de gel de silice con MeOH/DCM para el producto obtenido protegido en Fmoc. El producto protegido en Fmoc se disolvio en 10 ml de acetato de etilo y se anadieron 0,20 mmol de DBU. Despues de 20 min, se anadieron 20 ml de acetato de etilo y la mezcla se lavo con 20 ml de agua. La capa organica se recogio y se elimino el disolvente. El residuo se disolvio en MeOH y se acidifico con HCl 0,2 N. La solucion se purifico a traves de una HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente de H2O/CH3CN (+ un 0,05 % de TFA). Las fracciones de producto se recogieron y se concentraron. El residuo se disuelve en una pequena cantidad de HCl 2 M en metanol, y despues de una concentration a vacio, se obtienen 48 mg del Compuesto (4) en forma de una sal de HCl. RMN 1H (500 MHz, MeOD) 5 7,35 - 6,97 (m, 8H), 3,74 - 3,59 (m, 3H), 3,46 - 3,35 (m, 1H), 2,77 - 2,57 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (d, J = 2,5 Hz, 3H); M/Z = 385,5 (M + 1).
Si los anteriores metodos sinteticos no son aplicables para la obtencion de los derivados de pirazol de acuerdo con la invencion y/o de los intermedios necesarios, deberian usarse los metodos de preparation adecuados conocidos por la persona experta en la materia. En general, las rutas sinteticas de cualquier derivado individual dependeran de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
los sustituyentes especfficos de cada molecula y de la facil disponibilidad de los intermedios necesarios; de nuevo, dichos factores son evidentes para los expertos habituales en la materia. Para todos los metodos de proteccion y de desproteccion, vease Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 4a Edicion 2006. Los compuestos de esta invencion pueden aislarse en asociacion con moleculas disolventes mediante una cristalizacion con la evaporacion de un disolvente apropiado. Las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los derivados de pirazol pueden prepararse de una manera convencional. Por ejemplo, puede tratarse una solucion de la base libre con un acido adecuado, tanto puro como en una solucion adecuada, y aislarse la sal resultante bien mediante una filtracion o bien mediante una evaporacion a vacfo del disolvente de la reaccion. Las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables pueden obtenerse de una forma analoga mediante el tratamiento de una solucion de un derivado de pirazol con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse mediante el uso de tecnicas con resinas de intercambio ionico.
Ejemplo 2: actividades antipaludicas de los compuestos de la invencion
La capacidad de los derivados de pirazol de acuerdo con la invencion para destruir los parasitos de P. falciparum y/o para inhibir su proliferacion se ensaya a traves de su capacidad para inhibir el crecimiento de Plasmodium falciparum determinado mediante la incorporacion de 3H-hipoxantina. El ensayo deriva del metodo descrito originalmente por Desjardin et al., 1979, Antimicrob. Agents Chemother, 16: 710-718, que se modifico. El metodo evalua el crecimiento del parasito reflejado mediante la incorporacion de hipoxantina radiomarcada por parte de los parasitos. Se expone P. falciparum en cultivo a diluciones sucesivas de los compuestos de ensayo durante 48 h, y la incorporacion de 3H- hipoxantina a lo largo de las ultimas 24 h en los acidos nucleicos de los parasitos se determina mediante una espectroscopfa con lfquido de centelleo. El metodo especffico se describe a continuacion: los compuestos de ensayo se diluyen en diluciones sucesivas de tres veces, en pocillos por triplicado, mediante el uso de un medio con una cantidad reducida de hipoxantina (LHM) RPMI (medio del Roswell Park Memorial Institute), 1640, un 0,5 % de Albumax, un 0,2 % de bicarbonato de sodio, HEPES 0,025 M, glutamina 2 mM, 50 pg/ml de gentamicina, 2,5 pg/ml de hipoxantina, a pH 7,35) en placas esteriles de fondo plano de 96 pocillos. El volumen final en cada pocillo es de 100 pl. Los pocillos de control por triplicado contienen 100 pl de LHM sin ningun inhibidor.
Los globulos rojos sangufneos (RBC) parasitados en fase mixta, que contienen mas de un 50 % de parasitos en fase anular, se diluyen hasta una parasitemia del 1 % mediante el uso de RBC no infectados, se lavan dos veces con LHM, y se diluyen hasta un hematocrito del 3 % con LHM. A cada pocillo se anaden 100 pl de los parasitos diluidos. Por lo tanto, el hematocrito final es del 1,5 % con una parasitemia del 0,5 % al comienzo del ensayo.
Las placas que comprenden los pocillos del ensayo se colocan en una camara humidificada, se gasifican con un 5 % de CO2, un 5 % de O2, un 90 % de N2, y se colocan en una estufa de incubacion a 36,5 °C durante 24 h. Despues de 24 h de incubacion, se anaden a cada pocillo 0,25 pCi de 3H-hipoxantina en 20 pl de LHM. Las placas se devuelven a la camara, se gasifican y se incuban durante 24 h adicionales. Al final de la segunda incubacion de 24 h, las placas se transfieren a un congelador a -80 °C y se almacenan durante un mfnimo de 2 h. Despues las placas se descongelan y el material lisado es transferido a filtros de fibra de vidrio EasyTabC (Perkin Elmer; PE) mediante el uso de un cosechador celular Packard Filtermate 196. Los filtros se secan, se colocan en un Omnifilter Cassette (Perkin Elmer), y se anaden 30 pl de coctel del lfquido de centelleo de alta eficacia Microscint-O (PE) a cada 3 pocillos. Las placas se precintan con Top-Seal para las microplacas de 96 pocillos (Perkin Elmer) y se cuentan mediante el uso de un contador del lfquido de centelleo en microplacas Packard TopCount-1. Los resultados se tabulan y se representan graficamente mediante el uso del programa informatico Prism GraphPad para determinar los valores eficaces de la CE50 (concentracion a la cual se produce la inhibicion del crecimiento del 50 % de los parasitos). Las CE50 (nM) para una lfnea de P. falciparum Dd2 con resistencia multifarmacologica estan recogidas en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
- Compuesto
- CE50 (nM)
- 1
- 0,7
- 2
- 5,4
- 3
- 0,2
- 4
- 8
- Referencia 1
- 150
- Referencia 2
- 50
- Atovaquona
- 1
- Artemisinina
- 12
5
10
15
20
25
30
Las actividades antipaludicas de los compuestos de la invencion se han comparado con otros dos pirazoles de los que se ha dicho que muestran unas ciertas actividades inhibidoras frente a Plasmodium falciparum (documento WO 2009/065096) que tienen las siguientes estructuras:
Estos datos muestran que los derivados de pirazol de acuerdo con la invencion son capaces de inhibir la proliferacion de los parasitos en eritrocitos humanos infectados, y son mas potentes que cualquiera de los compuestos de referencia.
El Compuesto 2 tambien se ha ensayado frente a cepas de campo de Plasmodium falciparum (15 cepas) y de Plasmodium vivax (15 cepas) mediante el uso de un ensayo de inhibicion del crecimiento de los parasitos ex vivo segun se describe en Marfurt et al., 2011, Antimicrob Agents Chemother., 55 (3): 961. Los valores medianos de la CE50 frente a estas cepas fueron de 15 nM y de 10 nM para P. falciparum y P. vivax, respectivamente.
Ejemplo 3: eficacia antipaludica in vitro de los compuestos de acuerdo con la invencion
La capacidad de los derivados de pirazol de acuerdo con la invencion para mostrar una eficacia antipaludica in vivo puede ensayarse mediante el uso de los protocolos descritos por Jimenez-Diaz et al., 2009, Antimicrob. Agents Chemother., 53: 4533-4536. La eficacia terapeutica de los compuestos de la invencion frente al crecimiento de Plasmodium falciparum Pf3D70087/N9 en la sangre periferica de ratones NOD-scidIL2RYnull trasplantados con eritrocitos humanos. La eficacia se ensaya mediante la administracion de cantidades variables de dosis orales individuales de los compuestos al dfa durante cuatro dfas consecutivos (ensayo de 4 dfas) y midiendo su efecto sobre la parasitemia en sangre mediante una citometrfa de flujo. Este ensayo proporciona las dosis eficaces de los compuestos capaces de inhibir el 50 % (DE50) y el 90 % (DE90) de los niveles de parasitemia. Los resultados para los compuestos de la invencion se proporcionan en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2
- Compuesto
- DE50 (mg/kg al dfa) DEg0 (mg/kg al dfa)
- 1
- 0,53 0,94
- 2
- 1,7 2,5
- 3
- 1,8 3,0
- 4
- 3,0 4,1
- Cloroquina
- 4,3
Claims (14)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un derivado de pirazol segun la Formula (I),
imagen1 en la que X1 se selecciona entre F y H; X2 se selecciona entre Cl y F; R1 se selecciona entre metilo y trifluorometilo; R2 se selecciona entre los siguientes grupos:imagen2 yimagen3 asf como cualquier sal, hidrato, solvato, polimorfo, tautomeros, isomeros geometricos o isomeros opticamente activos de los mismos farmaceuticamente aceptables. - 2. Un derivado de pirazol de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que R2 es:
imagen4 - 3. Un derivado de pirazol de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que R2 es:
imagen5 - 4. Un derivado de pirazol de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 seleccionado entre el siguiente grupo:N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetamida;N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida; (R)-3-amino-N-(3-(trifluorometil)-4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-(4-fluorofenil) butanamida; y (R)-3-amino-4-(4-fluorofenil)-N-(4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) butanamida; asf como cualquier sal, hidrato, solvato, polimorfo, tautomeros, isomeros geometricos o formas opticamente activas de los mismos.5101520253035
- 5. Un derivado de pirazol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como un medicamento.
- 6. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un derivado de pirazol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador, un diluyente o un excipiente de los mismos farmaceuticamente aceptable .
- 7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6 que comprende adicionalmente un co-agente antipaludico.
- 8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 en la que el co-agente se selecciona entre artemisinina o un derivado de artemisinina, cloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, atovaquona/proguanilo, doxiciclina, lumefantrina, piperaquina, pironaridina, halofantrina, pirimetamina-sulfadoxina, primaquina, quinacrina, doxiciclina, atovaquona, clorhidrato de proguanilo, piperaquina, ferroquina, tafenoquina, arterolano, espiro[3H-indolo-3,1'-[1 H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona (Numero de Registro CAS: 1193314-23-6), 5,7'- dicloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahidro-3'-metil-,(1'R,3'S)-], azufre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]amino]fenil]pentafluoro-] (Numero de Registro CAS: 1282041-94-4), morfolino y 4-[2-(4-cis- dispiro[ciclohexan-1,3'-[1,2,4]trioxolan-5',2"-triciclo[3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Numero de Registro CAS: 1029939-86-3).
- 9. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el derivado de artemisinina es artemeter o dihidroartemisinina.
- 10. Un derivado de pirazol segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en la prevencion o en el tratamiento de la malaria.
- 11. Un derivado de pirazol para el uso segun la reivindicacion 10 en el que el derivado de pirazol va ser administrado junto con un co-agente util en el tratamiento de la malaria.
- 12. Un derivado de pirazol para el uso segun la reivindicacion 10 u 11, en el que el derivado de pirazol es segun la reivindicacion 4.
- 13. Un derivado de pirazol para el uso segun la reivindicacion 10 u 11, en el que el derivado de pirazol es N-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-1-il) acetamida.
- 14. Un metodo ex vivo para la inactivacion de una infeccion parasita en una celula que comprende la etapa de poner en contacto ex vivo la celula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361847185P | 2013-07-17 | 2013-07-17 | |
| US201361847185P | 2013-07-17 | ||
| PCT/IB2014/063180 WO2015008246A1 (en) | 2013-07-17 | 2014-07-17 | New anti-malarial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2625160T3 true ES2625160T3 (es) | 2017-07-18 |
Family
ID=51492402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14759317.2T Active ES2625160T3 (es) | 2013-07-17 | 2014-07-17 | Nuevos agentes anti-malaria |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9464057B2 (es) |
| EP (1) | EP3022200B1 (es) |
| JP (1) | JP2016527228A (es) |
| CN (1) | CN105377838A (es) |
| CA (1) | CA2918290A1 (es) |
| CY (1) | CY1118913T1 (es) |
| ES (1) | ES2625160T3 (es) |
| HK (1) | HK1219728A1 (es) |
| HR (1) | HRP20170773T1 (es) |
| HU (1) | HUE033124T2 (es) |
| LT (1) | LT3022200T (es) |
| ME (1) | ME02724B (es) |
| PL (1) | PL3022200T3 (es) |
| PT (1) | PT3022200T (es) |
| RS (1) | RS55998B1 (es) |
| SI (1) | SI3022200T1 (es) |
| WO (1) | WO2015008246A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107149604A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-09-12 | 高雪亚 | 一种治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物 |
| PL233259B1 (pl) * | 2017-07-10 | 2019-09-30 | Politechnika Poznanska | Indolilooctany 1-alkilochininy, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako środki bakteriostatyczne i bakteriobójcze |
| EP3710492B1 (en) | 2017-11-13 | 2021-08-11 | INEOS Styrolution Group GmbH | Thermoplastic molding composition and articles made thereof having improved surface quality |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009065096A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors |
-
2014
- 2014-07-17 US US14/905,369 patent/US9464057B2/en active Active
- 2014-07-17 PL PL14759317T patent/PL3022200T3/pl unknown
- 2014-07-17 CN CN201480040428.7A patent/CN105377838A/zh active Pending
- 2014-07-17 JP JP2016526745A patent/JP2016527228A/ja not_active Withdrawn
- 2014-07-17 WO PCT/IB2014/063180 patent/WO2015008246A1/en active Application Filing
- 2014-07-17 ME MEP-2017-110A patent/ME02724B/me unknown
- 2014-07-17 EP EP14759317.2A patent/EP3022200B1/en active Active
- 2014-07-17 LT LTEP14759317.2T patent/LT3022200T/lt unknown
- 2014-07-17 CA CA2918290A patent/CA2918290A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-17 SI SI201430230A patent/SI3022200T1/sl unknown
- 2014-07-17 RS RS20170488A patent/RS55998B1/sr unknown
- 2014-07-17 PT PT147593172T patent/PT3022200T/pt unknown
- 2014-07-17 HU HUE14759317A patent/HUE033124T2/en unknown
- 2014-07-17 ES ES14759317.2T patent/ES2625160T3/es active Active
-
2016
- 2016-07-04 HK HK16107699.1A patent/HK1219728A1/zh unknown
-
2017
- 2017-05-12 CY CY20171100508T patent/CY1118913T1/el unknown
- 2017-05-23 HR HRP20170773TT patent/HRP20170773T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1219728A1 (zh) | 2017-04-13 |
| US9464057B2 (en) | 2016-10-11 |
| CA2918290A1 (en) | 2015-01-22 |
| HRP20170773T1 (hr) | 2017-08-11 |
| ME02724B (me) | 2017-10-20 |
| SI3022200T1 (sl) | 2017-06-30 |
| JP2016527228A (ja) | 2016-09-08 |
| HUE033124T2 (en) | 2017-11-28 |
| WO2015008246A1 (en) | 2015-01-22 |
| CN105377838A (zh) | 2016-03-02 |
| US20160194286A1 (en) | 2016-07-07 |
| EP3022200A1 (en) | 2016-05-25 |
| LT3022200T (lt) | 2017-06-12 |
| CY1118913T1 (el) | 2018-01-10 |
| PL3022200T3 (pl) | 2017-08-31 |
| PT3022200T (pt) | 2017-06-12 |
| RS55998B1 (sr) | 2017-09-29 |
| EP3022200B1 (en) | 2017-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7355741B2 (ja) | ベンズアミド化合物 | |
| ES2953467T3 (es) | Derivados de pirazolopirimidina | |
| KR101272263B1 (ko) | 감염 방지제로서 사용되는8-메톡시-9ｈ-이소티아졸로［5,4-ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및관련 화합물 | |
| US9266842B2 (en) | Anti-malarial agents | |
| KR20230074840A (ko) | sGC 자극제의 고체 형태 | |
| BR112019022383A2 (pt) | novos derivados de pirazol bicíclico | |
| ES2625160T3 (es) | Nuevos agentes anti-malaria | |
| WO2017101791A1 (zh) | 化合物及其在制备药物中的用途 | |
| CN106604731A (zh) | 靶向ral gtp酶的抗癌化合物和使用它的方法 | |
| KR20220088375A (ko) | 피롤아미드 화합물 및 그 용도 | |
| US10723704B2 (en) | Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors | |
| ES2919124T3 (es) | Agentes antipalúdicos | |
| US20150197500A1 (en) | No-releasing guanidine-chromene conjugates | |
| US11903936B2 (en) | Anti-malarial agents | |
| CA3164056A1 (en) | Novel antimalarial agent containing heterocyclic compound | |
| AU2015206528B2 (en) | NO-releasing nitrooxy-chromene conjugates | |
| WO2023235480A1 (en) | Aryl hydantoin compounds and methods of use | |
| BR112021011875A2 (pt) | Composto, composição farmacêutica, farmacêutico, composto para uso, e, métodos para produzir um composto, para prevenir e/ou tratar uma infecção por protozoário e para inativar infecção por protozoário em uma célula | |
| JP2019530712A (ja) | 新規抗マラリア薬 | |
| US20180065968A1 (en) | New substituted triazolopyrimidines as anti-malarial agents |