ES2624959T3

ES2624959T3 - Sistema fluídico con material absorbente y gel de polímero conmutable

Info

Publication number: ES2624959T3
Application number: ES12198835.6T
Authority: ES
Inventors: André Laschewesky; Erik Wischerhoff; Carsten Beta; Robert Niedl
Original assignee: Diamond Invent Ug (haftungsbeschrankt); Diamond Invention Ug (haftungsbeschrankt)
Current assignee: Diamond Invent Ug (haftungsbeschrankt); Diamond Invention Ug (haftungsbeschrankt)
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2017-07-18
Anticipated expiration: 2032-12-21
Also published as: US10782213B2; EP2745936B1; EP2745936A1; US20140178917A1

Abstract

Sistema fluídico, que comprende - al menos un canal para el transporte de un líquido, estando formado el canal por un material absorbente (2), y - y al menos un gel de polímero conmutable (1) que funciona como depósito de almacenamiento y/o válvula para el líquido y está en contacto con el material absorbente del canal.

Description

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DESCRIPCION

Sistema fluldico con material absorbente y gel de pollmero conmutable

La presente invencion se refiere a un sistema fluldico o a un dispositivo fluldico as! como a un procedimiento para la liberacion definida as! como el transporte y/o la mezcla de llquidos usando este sistema fluldico.

Este almacenamiento y transporte de llquidos es muy importante en numerosos sistemas tecnicos. Especialmente en el caso de procedimientos comprobatorios qulmicos, bioqulmicos, biologicos o medicos estan presentes muestras o reactivos frecuentemente en forma llquida y deben transportarse y/o mezclarse en un momento establecido o a un evento concreto. Frecuentemente, tambien deben almacenarse componentes llquidos en el sistema durante mucho tiempo antes de la utilizacion.

Si el almacenamiento, la liberacion definida, el transporte y la mezcla de componentes llquidos se integran en un sistema, esto requiere, segun el estado de la tecnica, al menos la presencia de depositos, valvulas con elementos de conmutacion eventualmente complicados, canales y dispositivos de mezcla. Tales elementos se conocen y tambien se aplican, por ejemplo, por J.C. Kurnia et al., J. Funct. Biomater., 2, 195-212 (2011) o L. Dong et al., Soft Matter, 3, 1223-1230 (2007). Sin embargo, su integracion en un sistema representa un esfuerzo considerable. Se conocen sistemas fluldicos comparativamente simples y economicos, a saber, por ejemplo, por E. Carrilho et al., Anal. Chem. 81, 7091-7095 (2009), pero tales objetos no ofrecen la diversidad funcional que es necesaria para un manejo mas complejo de llquidos y de muestras.

Por eso, al igual que antes, existe una necesidad de sistemas fluldicos o dispositivos fluldicos que posibiliten tanto la integracion de las funciones de depositos, valvulas con elementos de conmutacion que pueden utilizarse de manera versatil, canales y dispositivos de mezcla, como que sean sencillos de producir y, por lo tanto, tambien economicos. Aparte de eso, estos sistemas fluldicos deberlan poder utilizarse de manera versatil.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un sistema fluldico o a un dispositivo fluldico, que comprende

- al menos un canal para el transporte de un llquido, estando formado el canal de un material absorbente, y

- y al menos un gel de pollmero conmutable que funciona como deposito de almacenamiento y/o valvula para el llquido y esta en contacto con el material absorbente del canal.

En el contexto de la presente invencion, el canal usado para el transporte de llquido no se forma de manera convencional por un canal con pared y una cavidad cerrada por esta pared, sino por un material absorbente que provoca el transporte de llquido a traves de fuerzas de capilaridad.

Ademas, el sistema fluldico contiene un gel de pollmero conmutable que, dependiendo de parametros externos, puede absorber llquido (y, a este respecto, hincharse), mantener a continuacion este llquido o incluso volver a emitirlo. Tales procesos son reversibles. Puesto que el material absorbente del canal esta en contacto con el gel de pollmero conmutable (es decir, esta presente una superficie de contacto o superficie llmite comun entre estos dos componentes), es posible una transferencia de llquido desde el gel de pollmero al canal, por ejemplo, por la accion de un estlmulo externo adecuado.

La superficie de contacto entre el gel de pollmero conmutable y el material absorbente del canal puede realizarse de distinta manera.

Por ejemplo, el gel de pollmero conmutable puede descansar sobre el lado superior del canal. Siempre que sea necesario, el gel de pollmero puede fijarse en el sistema fluldico por elementos de fijacion adecuados, por ejemplo, por una lamina adhesiva y/o una carcasa exterior.

Ademas, es posible el gel de pollmero conmutable este unido de manera firme al material absorbente por incrustacion o vertido. A este respecto, el gel de pollmero puede funcionar como deposito de almacenamiento y tambien como valvula.

El material absorbente puede estar incrustado al menos por secciones en el gel de pollmero.

En el contexto de la presente invencion, tambien es posible que el gel de pollmero conmutable este presente entre dos planos de materiales absorbentes, por ejemplo, entre dos planos de papel. A este respecto, el gel de pollmero puede funcionar como valvula. El gel de pollmero puede estar incrustado o superpuesto.

En el contexto de la presente invencion, el sistema fluldico esta preferentemente configurado de manera que el gel de pollmero no presenta ningun area que este rodeada por completo por el canal o por el material absorbente que forma el canal. Asl, resulta preferente que el material absorbente no este presente en forma de un tubo que rodea el gel de pollmero.

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En el contexto de la presente invencion, la funcion de valvula se consigue por el colapso relacionado con la transicion de fase en el gel con la accion del estimulo y no por la liberacion/bloqueo puramente geometrico de un canal (como seria el caso, por ejemplo, si un gel de polimero estuviera posicionado dentro de un canal en forma de tubo).

El sistema fluidico de acuerdo con la invencion posibilita la integration de funciones de depositos, valvulas con elementos de conmutacion que pueden utilizarse de manera versatil, canales y dispositivos de mezcla con los medios mas sencillos y, correspondientemente, resulta economico. Especialmente, el sistema fluidico no presenta ninguna valvula con elementos de conmutacion eventualmente complicados. Ademas, el sistema fluidico puede usarse con distintos estimulos para conmutar los depositos, de manera que se ofrece una gran diversidad funcional. Aparte de eso, el sistema fluidico posibilita la dosificacion exacta de pequenas cantidades de sustancia en un momento deseado en el espacio mas pequeno.

En principio, el experto conoce materiales absorbentes adecuados que pueden provocar un transporte de Kquido a causa de fuerzas de capilaridad. A modo de ejemplo, en este contexto pueden mencionarse materiales que contienen celulosa.

En una forma de realization preferente, en el caso del material absorbente del canal, se trata de papel o nitrocelulosa o combinaciones o mezclas de estos materiales.

En el contexto de la presente invencion, es posible que solo un gel de polimero conmutable este en contacto con el material absorbente del canal (es decir, un gel de polimero conmutable por canal). Como alternativa, tambien es posible que dos o mas geles de polimero conmutables esten en contacto con el material absorbente del canal (es decir, dos o mas geles de polimero conmutables por canal), estando colocados en este caso los geles de polimero naturalmente en distintas posiciones del canal, por ejemplo, en los respectivos extremos del canal.

Ademas, tambien es posible que el gel de polimero conmutable este en contacto con los materiales absorbentes de al menos dos canales distintos, es decir, dos o mas canales se unen entre si y posibilita asi una transferencia de Kquido entre estos canales.

En el contexto de la presente invencion, pueden realizarse una pluralidad de estructuras de canal distintas. En el caso mas sencillo, el canal discurre en linea recta y no presenta ninguna ramification. Sin embargo, el canal tambien puede presentar al menos una ramificacion, por ejemplo, una o varias ramificaciones en forma de T y/o en forma de X y/o en forma X.

Durante la aplicacion del sistema fluidico, estos puntos de ramificacion tambien pueden funcionar como areas de mezcla o zonas de mezcla, en las que interaction y se mezclan entre si liquidos que se han liberado de distintos geles de polimero.

El material absorbente que forma el canal no deberia ser demasiado grueso, de manera que tenga lugar una difusion lo mas rapida posible del Kquido en la direction de plano. De manera mas adecuada, el grosor del material absorbente asciende como maximo a 1 mm, mas preferentemente como maximo a 200 pm.

Segun la finalidad de uso del sistema fluidico, la anchura del canal puede variarse en un amplio intervalo. Como anchura adecuada del canal puede mencionarse, por ejemplo, un intervalo de aproximadamente 10 pm hasta 10 mm.

En el contexto de la presente invencion, el sistema fluidico tambien puede estar dimensionado de manera que se trate de un sistema microfluidico. Por un «sistema microfluidico», el experto entiende habitualmente un sistema miniaturizado que es adecuado para el almacenamiento, la descarga y/o el procesamiento de pequenas cantidades de liquido, por ejemplo, de cantidades de liquido de, en conjunto, menos de 1000 pl o incluso de menos de 10 pl.

El sistema fluidico puede contener un sustrato de papel que presenta una o varias areas absorbentes y una o varias areas no absorbentes y estando formado el canal o los canales por el o las areas absorbentes.

La production de un tal sustrato de papel estructurado puede realizarse a traves de procedimientos convencionales conocidos por el experto como, por ejemplo, una microestructuracion fotolitografica o la aplicacion definida de cera (por ejemplo, a traves de un dispositivo de impresion o de una impresora), mediante lo cual se producen areas hidrofobas y, por eso, ya no absorbentes. El principio se explica, por ejemplo, en A.W. Martinez et al., Lab Chip (2008) 8, 2146.

El sistema fluidico puede presentar un elemento de calefaccion y/o de refrigeration que esta o estan en contacto termico con el canal y/o el gel de polimero conmutable. Con ello, se puede controlar de manera especifica la liberation de liquido del gel de polimero conmutable.

El sistema fluidico de la presente invencion presenta un gel de polimero conmutable que funciona como deposito de

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almacenamiento y/o valvula para el llquido y esta en contacto con el material absorbente del canal.

Por un gel de pollmero se entiende una red tridimensional que ya no es soluble en un disolvente, sino que lo absorbe y, con ello, se hincha. Si en el caso del agente de hinchamiento se trata de agua, se habla de hidrogeles. La reticulacion de los pollmeros puede realizarse flsica o qulmicamente. En el caso de un gel reticulado flsicamente, los nodos de red se forman por enredos y entrelazados de cadenas polimericas largas entre si. Tambien pueden formarse nodos de red a traves de interacciones flsicas como, por ejemplo, interacciones electrostaticas. En el caso de geles reticulados qulmicamente, los puntos nodales se forman por enlaces covalentes entre las cadenas polimericas.

Por geles de pollmero conmutables, el experto entiende tales geles de pollmero que pueden hincharse con absorcion de llquido bajo la influencia de un estlmulo externo (es decir, bajo la influencia de un parametro externo que cambia) o, como alternativa, tambien pueden colapsarse con descarga de llquido. Estas transiciones son preferentemente reversibles.

En principio, el experto conoce tales geles de pollmero.

Para el gel de pollmero conmutable, especialmente el hidrogel conmutable, son adecuados principalmente tales materiales que presentan una transition de fase de volumen. Esto puede basarse en una temperatura de disolucion crltica inferior y/o en una superior. En un sistema de este tipo, la temperatura sirve como conmutador. La liberation de llquido se realiza en el caso de un deficit o una superacion de una temperatura umbral. Tales sistemas pueden modificarse por la incorporation de grupos adicionales que modifican su hidrofilia en el caso de que actue otro estlmulo distinto a la temperatura. Por la reaction de este otro estlmulo, pueden realizarse, en un intervalo de temperatura determinado, muchos otros fenomenos de conmutacion. Sistemas de este tipo se describen, por ejemplo en M. Irie, Adv. Polym. Sci. 110, 43-65 (1993). Asl, por ejemplo, valor de pH, fuerza ionica, luz o reacciones qulmicas pueden servir como conmutador. En el caso de un diseno adecuado del sistema, biomacromoleculas complejas como protelnas tambien pueden funcionar como estlmulo. Sistemas de este tipo se describen, por ejemplo, en J. Buller et al., Polym. Chem. 2, 1486-1489 (2011).

Ejemplos de grupos que provocan conmutabilidad con luz son azobencenos (R. Kroger et al., Macromol. Chem. Phys. (1994) 195, 2291-2298; H. Akiyama et al., Macromolecules (2007) 40, 5129-5132), espiropiranos (Edahiro et al., Biomacromolecules (2005) 6, 970-974) o derivados del colorante verde de malaquita. Ejemplos de grupos que provocan conmutabilidad a traves del valor de pH son grupos amino o carboxilo. Un ejemplo de conmutabilidad a traves de una reaccion qulmica se describe en P. Mi et al., Macromol. Rapid Commun. (2008) 29, 27-32.

En formas de realization preferentes, en el caso de los geles de pollmero, se trata de aquellos que son conmutables por un estlmulo externo (es decir, por la modification de un parametro externo) que se selecciona de temperatura, valor de pH, fuerza ionica, tipo de iones, radiation electromagnetica (especialmente luz), una reaccion qulmica, la presencia (adicion o intercambio) de reactivos qulmicos (especialmente de bajo peso molecular) o bioqulmicos o una action por biomoleculas como protelnas, o combinaciones de los mismos.

Preferentemente, en el caso del gel de pollmero conmutable, se trata de un hidrogel conmutable, es decir, un gel de pollmero que puede hincharse por agua. En el contexto de la presente invention, como alternativa o en combination con un hidrogel, tambien pueden usarse geles de pollmero que pueden hincharse con un llquido organico. Ejemplos de pollmeros que pueden servir como estructura basica para geles con una temperatura de disolucion crltica inferior en llquidos organicos se describen en Z. Liu et al., Polymer Journal (2010) 42, 901-904 y K.-I. Zeno et al., J. Polym. Sci. A (2008), 46(17), 5724-5733.

En el caso del hidrogel conmutable, puede tratarse de un hidrogel sensible a la temperatura con una temperatura de disolucion crltica superior. Ejemplos de pollmeros que pueden servir como estructura basica para hidrogeles con una temperatura de disolucion crltica superior se encuentran en J. Seuring et al., Macromolecules (2012), 45, 3910-3918.

En el caso del hidrogel conmutable, tambien puede tratarse de un hidrogel sensible a la temperatura con una temperatura de disolucion crltica inferior.

Ejemplos de pollmeros que pueden servir como estructura basica para hidrogeles con una temperatura de disolucion crltica inferior estan enumerados en la siguiente lista:

imagen1

en la que

5 R1, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4 R3, R5 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4,

R4, R6 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, alilo, fenilo, bencilo, acilo, x e y, independientemente entre si, son 1-50, preferente 2-20,

4< m + n < 107;

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imagen2

15 en la que

R1, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4,

R3, R4, R5, R6 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, alilo, fenilo, bencilo, 4< m + n < 107;

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imagen3

en la que

4< m + n < 107;

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imagen4

15 en la que

R1, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4

R3, R5 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4,

R4, R6 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, alilo, fenilo, bencilo, acilo,

20 x e y, independientemente entre si, son 1-50, preferente 2-20,

4< m + n < 107;

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en la que

imagen5

Ri, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4 4< m + n < 107;

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imagen6

en la que

R1, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4

R3, R5 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4,

4< m + n < 107;

(7)

imagen7

en la que

R1, R3 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4

R2, R4 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, alilo, fenilo, bencilo, acilo, x e y, independientemente entre si, son 1-50, preferente 2-20,

4< m + n < 107;

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imagen8

Ri, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, alilo, fenilo, bencilo 4< m + n < 107;

(9)

imagen9

R1, = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, n > 5

(10)

imagen10

R1, R3 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4,

R2, R4 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, alilo, fenilo, bencilo, acilo x e y, independientemente entre si, son 1-50, preferente 2-20,

4< m + n < 107;

(11)

imagen11

R1, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, 4< m + n + o + p < 107;

imagen12

x es 2 a 6 para el anillo heterocfcilico,

5 n es mayor que 5 para el numero de las unidades monomericas en la cadena polimerica, por ejemplo, 6 < n < 107

(13)

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10 > m : n > 0,1; 4< m + n < 107;

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imagen14

en la que

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R1, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4

R3, R5 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4,

x e y, independientemente entre si, son 1-50, preferente 2-20,

25 4< m + n < 107;

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Ri, R2 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, R3 = alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, alilo, fenilo, bencilo,

4< n < 107;

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R1, R2, R3, R4, R5, R6 = H, alquilo como, por ejemplo, alquilo C1-4, alilo, fenilo, bencilo, acilo, 4< n < 107.

Ejemplos de reticulantes son monomeros acrflicos, metacrflicos, vinflicos o alflicos di- o multifuncionales. Sin embargo, tambien es posible una reticulacion qufmica a traves de reacciones fotoqufmicas cuando se parte de un polfmero precursor soluble que porta, por ejemplo, unidades de diazirina, de acetofenona o de benzofenona. Ademas, tambien es posible incorporar en un polfmero precursor grupos funcionales que entonces conforman enlaces covalentes con grupos funcionales complementarios en moleculas de reticulacion di- o multifuncionales. Ejemplos de grupos complementarios adecuados se encuentran en E. Wischerhoff et al., Adv. Polym. Sci. (2011) 240: 1-33.

En el contexto de la presente invencion, puede resultar preferente que el lfquido presente en estado hinchado en el gel de polfmero conmutable presente un componente disuelto o dispersado en el mismo que se selecciona de un reactivo qufmico o bioqufmico, un principio activo biologico, un principio activo farmaceutico, un alergeno, un antfgeno, un anticuerpo, una enzima, una protefna y mezclas de los mismos. La presencia de un componente adicional de este tipo posibilita, por ejemplo, reacciones de deteccion analfticas especfficas. Preferentemente, en el caso de este componente adicional, se trata de un constituyente o constituyentes de un ensayo qufmico, biologico o medico. A este respecto, es posible que varios de estos componentes adicionales de distintos geles de polfmero conmutables esten distribuidos en el sistema flufdico y solo entren en contacto entre sf cuando los lfquidos se liberan bajo la influencia de un estfmulo externo e interaction en puntos determinados del canal (por ejemplo, en puntos de ramificacion del canal).

El canal del sistema flufdico de acuerdo con la invencion tambien puede presentar al menos un area no conmutable en la que se encuentra un componente que se selecciona de un reactivo qufmico o bioqufmico, un principio activo biologico, un principio activo farmaceutico, un alergeno, un antfgeno, un anticuerpo, una enzima, una protefna y mezclas de los mismos. Cuando por el gel de polfmero conmutable se libera un lfquido que contiene uno de los componentes adicionales anteriormente mencionados o, dado el caso, un compuesto que va a detectarse analfticamente, y este lfquido migra a traves del canal hasta el area no conmutable, pueden producirse ahf una reaccion de deteccion analftica correspondiente.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para liberar y para transportar y, dado el caso, para mezclar lfquidos, que comprende:

- la puesta a disposicion del sistema flufdico de acuerdo con la invencion anteriormente descrito, estando hinchado con un lfquido al menos uno de los geles de polfmero conmutables,

- la modificacion de un parametro externo, de manera que al menos uno de los geles de polfmero hinchados libera su lfquido.

La conversion del gel de polfmero a su estado hinchado se realiza de manera conocida habitual para el experto. Para esto, el gel de polfmero seco se pone en contacto con una cantidad suficiente del lfquido hasta que el gel de

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pollmero esta presente finalmente en el estado hinchado. Durante la conversion al estado hinchado, el gel de pollmero puede estar presente ya sobre el sustrato. Como alternativa, el gel de pollmero puede convertirse primero al estado hinchado en un lugar externo y solo a continuacion colocarse sobre el sustrato.

Como ya se ha explicado anteriormente, la liberation del llquido (es decir, la conmutacion del gel de pollmero) se realiza preferentemente por una modification de temperatura, valor de pH, fuerza ionica, tipo de iones, radiation electromagnetica (especialmente luz), por una reaction qulmica, por la presencia (adicion o intercambio) de reactivos qulmicos (especialmente de bajo peso molecular) o bioqulmicos o una action por biomoleculas como protelnas, o por combinaciones de los mismos.

El procedimiento de acuerdo con la invention presente una alta flexibilidad. Asl, el sistema fluldico puede presentar, por ejemplo, dos o mas geles de pollmero conmutables hinchados y la modificacion del parametro externo puede realizarse dependiendo del tiempo, de manera que todos los geles de pollmero hinchados liberan su llquido simultaneamente. Como alternativa, la modificacion del parametro externo puede realizarse dependiendo del tiempo, de manera que los geles de pollmero hinchados emiten su llquido con un desfase temporal entre si.

La liberacion del llquido tambien puede verse afectada por la colocation adicional o la accion de un elemento de calefaccion o de refrigeration. Por un tal elemento de calefaccion o de refrigeration pueden llevarse a una temperatura distinta distintas secciones de un canal o distintos canales y/o distintos geles de pollmero, mediante lo cual puede afectarse de manera especlfica la liberacion del llquido de los geles de pollmero conmutables hinchados.

Por ejemplo, las temperaturas pueden seleccionarse de manera que uno de los geles de pollmero hinchados conmutables libera su llquido, mientras que otro gel de pollmero hinchado aun conserva su llquido.

En una forma de realization preferente, el sistema fluldico presenta dos o mas geles de pollmero conmutables hinchados y los llquidos interactuan tras su liberacion en el material absorbente del canal en un area de mezcla y se mezclan entre si.

El area de mezcla puede encontrarse, por ejemplo, en un punto de ramification del canal.

El sistema fluldico de la presente invencion es apropiado para su uso en la realizacion de un ensayo qulmico, biologico o medico.

El ensayo qulmico, biologico o medico puede llevarse a cabo, por ejemplo, al presentar el llquido del gel de pollmero hinchado un componente disuelto o dispersado que se selecciona de un reactivo qulmico o bioqulmico, un principio activo biologico, un principio activo farmaceutico, un alergeno, un antlgeno, un anticuerpo, una enzima, una protelna y mezclas de los mismos; introduciendose una muestra que va a analizarse en el sistema fluldico; y migrando el llquido hacia la muestra tras su liberacion en el material absorbente del canal.

Se describe una forma de realizacion a modo de ejemplo en la Figura 1a-c.

Un bloque de hidrogel hinchado con llquido a partir de un gel de pollmero conmutable (1) se pone en contacto con una tira de papel absorbente (2), de manera que puede realizarse una incorporation del llquido almacenado en el hidrogel. En el otro extremo, la tira de papel esta impregnada (3) con un reactivo que, por ejemplo, puede iniciar una reaccion cromatica con el llquido del hidrogel. En el estado hidrofilo, el hidrogel mantiene el llquido; no se realiza una incorporacion al papel. Si el hidrogel se expone ahora a un estlmulo externo (4), entonces se conmuta a un estado hidrofobo (5), se colapsa y se libera el llquido. Por el contacto directo, se aspira (6) ahora en el papel y llega a traves de fuerzas de capilaridad al lugar de accion, en este caso, la parte impregnada de reactivo de la tira de papel. En el lugar de accion, el llquido interactua con el reactivo e inicia ahl una reaccion de detection (7) reconocible opticamente.

Ejemplos de realizacion

A. Llenado controlado por estfmulos de un canal en un sustrato

El llenado controlado por estlmulos de un canal se llevo a cabo en un sustrato de papel. Para esto, se estamparon cuatro canales paralelos sobre un sustrato de papel por microestructuracion fotolitografica. Los canales paralelos estampados estan en contacto respectivamente con un hidrogel de poli(N-isopropilacrilamida) [hidrogel de poli(NIPAM)]. Los hidrogeles se pusieron en contacto con las areas finales circulares en el lado derecho del sustrato de papel y se fijaron. En los hidrogeles se introdujo tinta negra y se libero a distintas temperaturas (temperatura de la placa calentadora izquierda, 30,2 °C; derecha, 37,2 °C). En los dos experimentos, ademas, se vario la temperatura entre los canales por que el canal superior estaba en contacto directamente con la placa calentadora, mientras que entre los canales inferiores y la placa calentadora se encontraba adicionalmente al menos una capa de papel aislante. Las diferencias graduales de temperatura entre los canales individuales (con numero creciente de capas de papel aislantes) dio como resultado claras diferencias en las cantidades de llquido liberadas en el respectivo canal.

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B. Mezcla controlada por estimulos de sustancias en un sustrato

La mezcla controlada por estimulos de sustancias se llevo a cabo en un sustrato de papel. La mezcla controlada por estimulos de sustancias puede realizarse por colapsos de hidrogel conmutados sucesivamente o colapsos de hidrogel conmutados simultaneamente. Para esto, se estampo un canal en forma de T sobre un sustrato de papel por microestructuracion fotolitografica. La Figura 2 muestra un tal sustrato de papel. Las areas finales del canal estampado en forma de T estan en contacto respectivamente con un hidrogel de poli(NIPAM). Por la combinacion de distintos depositos de hidrogel en el sustrato microfluidico pueden liberarse distintas sustancias con un desfase temporal por colapso de los correspondientes depositos de hidrogel e inyectarse en el sistema microfluidico. En el punto de union en forma de T tiene lugar una mezcla de las sustancias inyectadas. Segun la estructura de la red del canal, las sustancias pueden ponerse en contacto entre si en distintos lugares sobre el sustrato para iniciar de manera especifica procesos de mezcla y de reaccion.

C. Ensayo enzimatico controlado por estimulos

El ensayo enzimatico controlado por estimulos en el ejemplo de una reaccion de detection para glucosa se llevo a cabo en un sustrato de papel. Para esto, se estampo sobre un sustrato de papel por microestructuracion fotolitografica un area de mezcla que esta en contacto con canales correspondientemente estampados. Los canales estampados estan unidos a su vez a respectivamente un area de deposito estampada que esta en contacto con respectivamente un hidrogel de poli(NIPAM).

En un primer hidrogel, se introdujo peroxidasa de rabano picante (HRP, por sus siglas en ingles); en un segundo hidrogel, se introdujo glucosa oxidasa. Por el colapso de estos depositos de hidrogel, se transportaron peroxidasa de rabano picante y glucosa oxidasa al area de mezcla estampada (campo de ensayo derecho) y se mezclaron ahi. A continuation, se aplico una solution de muestra que contenia glucosa sobre el area de mezcla estampada. Por el doblado del sustrato de papel se puso en contacto la superficie de sensor que contenia TMB (3,3', 5,5'- tetrametilbenzidina) dispuesta sobre el lado izquierdo en un area estampada con el area de mezcla estampada y se inicio la reaccion de deteccion.

El ensayo presenta un valor de corte minimo de 0,5 mg/ml. Por eso, por un diseno adecuado (cantidad de los reactivos de deteccion), puede ajustarse tanto al limite inferior (0,8 mg/ml) como al limite superior (1,8 mg/ml) de la concentration de azucar fisiologicamente normal en la sangre del ser humano.

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REIVINDICACIONES

1. Sistema fluldico, que comprende

- al menos un canal para el transporte de un llquido, estando formado el canal por un material absorbente (2), y

- y al menos un gel de pollmero conmutable (1) que funciona como deposito de almacenamiento y/o valvula para el llquido y esta en contacto con el material absorbente del canal.
2. El sistema fluldico de acuerdo con la reivindicacion 1, siendo el material absorbente (2) del canal un material que contiene celulosa.
3. El sistema fluldico de acuerdo con la reivindicacion 2, siendo el material absorbente (2) del canal papel o nitrocelulosa.
4. El sistema fluldico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, descansando el gel de pollmero conmutable (1) sobre el lado superior del canal.
5. El sistema fluldico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, estando unido el gel de pollmero conmutable (1) de manera firme al material absorbente por incrustacion o vertido.
6. El sistema fluldico segun una de las reivindicaciones anteriores, estando en contacto al menos dos geles de pollmero conmutables (1) con el material absorbente (2) del canal; y/o presentando el canal una o varias ramificaciones, tratandose preferentemente de una o varias ramificaciones en forma de T y/o en forma de X y/o en forma de Y.
7. El sistema fluldico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que contiene un sustrato de papel que presenta una o varias areas absorbentes y una o varias areas no absorbentes y estando formado el canal o los canales por el o las areas absorbentes.
8. El sistema fluldico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas un elemento de calefaccion y/o de refrigeracion que esta o estan en contacto termico con el canal y/o el gel de pollmero conmutable (1).
9. El sistema fluldico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, siendo el gel de pollmero conmutable (1) un hidrogel conmutable.
10. El sistema fluldico de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, presentando el llquido presente en estado hinchado en el gel de pollmero conmutable (1) un componente disuelto o dispersado en el mismo que se selecciona de un reactivo qulmico o bioqulmico, un principio activo biologico, un principio activo farmaceutico, un alergeno, un antlgeno, un anticuerpo, una enzima, una protelna y mezclas de los mismos.
11. Un procedimiento para liberar y para transportar y, dado el caso, para mezclar llquidos, que comprende

- la puesta a disposicion del sistema fluldico segun una de las reivindicaciones 1 a 10, estando hinchado con un llquido al menos uno de los geles de pollmero conmutables (1),

- la modificacion de un parametro externo, de manera que al menos uno de los geles de pollmero hinchados libera su llquido.
12. El procedimiento segun la reivindicacion 11, realizandose la liberacion del llquido mediante una modificacion de temperatura, valor de pH, fuerza ionica, tipo de iones, radiacion electromagnetica (especialmente luz), por una reaccion qulmica, por la presencia de reactivos qulmicos o bioqulmicos o una accion por biomoleculas, o mediante combinaciones de los mismos.
13. El procedimiento segun las reivindicaciones 11 o 12, presentando el sistema fluldico dos o mas geles de pollmero conmutables (1) hinchados y realizandose la modificacion del parametro externo dependiendo del tiempo de manera que todos los geles de pollmero hinchados liberan su llquido simultaneamente, o realizandose la modificacion del parametro externo dependiendo del tiempo de manera que los geles de pollmero hinchados emiten su llquido con un desfase temporal entre si.
14. El procedimiento segun una de las reivindicaciones 11-13, presentando el sistema fluldico dos o mas geles de pollmero conmutables (1) hinchados y encontrandose y mezclandose entre si en un area de mezcla los llquidos tras su liberacion en el material absorbente del canal.
15. El procedimiento segun una de las reivindicaciones 11-14, llevandose a cabo un ensayo qulmico, biologico o medico al presentar el llquido del gel de pollmero hinchado un componente disuelto o dispersado que se selecciona de un reactivo qulmico o bioqulmico, un principio activo biologico, un principio activo farmaceutico, un alergeno, un

antlgeno, un anticuerpo, una enzima, una protelna y mezclas de los mismos; introduciendose una muestra que va a analizarse en el sistema fluldico; y migrando el llquido hacia la muestra tras su liberation en el material absorbente del canal.

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