ES2623367T3

ES2623367T3 - Generador de aerosol para generar un aerosol de inhalación

Info

Publication number: ES2623367T3
Application number: ES14711017.5T
Authority: ES
Inventors: Wilhelmus Petrus Johannes De Kruijf; Wietze Nijdam; Jeroen Mathijn Wissink; Tom Vincent HUIJGEN
Original assignee: Medspray BV
Current assignee: Medspray BV
Priority date: 2013-03-07
Filing date: 2014-03-07
Publication date: 2017-07-11
Anticipated expiration: 2034-03-07
Also published as: BR112015021096A2; CN105209096A; EP2964296A1; BR112015021096B1; NL2010405C2; US20160015912A1; EP2964296B1; CN105209096B; WO2014137215A1; US10369300B2

Abstract

Generador de aerosol para generar un aerosol de inhalación a partir de un líquido de inhalación, que comprende: un conducto de entrada (CH) para guiar el aire a la boca de un usuario, y una boquilla (RN), dispuesta para inyectar el líquido de inhalación en el conducto de entrada, - en el que la boquilla está dispuesta para generar un tren de gotitas de Rayleigh del líquido de inhalación que se propaga a lo largo de una trayectoria de propagación de tren de gotitas (PP), y en el que el conducto de entrada comprende: - al menos dos primeros orificios (FO), teniendo cada uno de los primeros orificios un sentido de descarga en el que primeras corrientes de aire respectivas (FAS) se descargan desde los primeros orificios respectivos, caracterizado porque los primeros orificios están dispuestos para proporcionar las primeras corrientes de aire en sentidos de descarga que colisionan entre sí, estando los sentidos de descarga de los primeros orificios dirigidos hacia la trayectoria de propagación de tren de gotitas, estando los al menos dos primeros orificios configurados para permitir que las primeras corrientes de aire respectivas fluyan desde los orificios respectivos a lo largo de los sentidos de descarga respectivos hasta la trayectoria de propagación de tren de gotitas para interaccionar entre sí en la trayectoria de propagación de tren de gotitas, en el que un tamaño de gotita disminuye al aumentar el flujo de aire.

Description

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DESCRIPCION

Generador de aerosol para generar un aerosol de inhalacion

La presente invencion se refiere a un generador de aerosol para generar un aerosol de inhalacion, a un inhalador que comprende un generador de aerosol de este tipo y a un metodo de prueba de un generador de aerosol de este tipo.

Los generadores de aerosol para generar un aerosol para su inhalacion se usan, por ejemplo, para la administracion de un principio activo a un pulmon humano.

Un generador de aerosol para generar un aerosol comprende una carcasa en la que se proporciona un conducto de inhalacion. Se proporciona una boquilla en el conducto de inhalacion para pulverizar una cantidad del lfquido de inhalacion al conducto de inhalacion. En el conducto de inhalacion, el lfquido de inhalacion se mezcla con aire o con otro gas o mezcla de gases previstos en el conducto de inhalacion para formar un aerosol, el aerosol abandona entonces el generador de aerosol en una abertura de salida para su inhalacion por el usuario, tal como un paciente. El documento WO2008/138936 describe un dispositivo inhalador de lfquido en dosis medidas.

En los dispositivos para generar un aerosol de inhalacion lfquido, existen varios factores que desempenan un papel.

En primer lugar, el principio activo debe distribuirse en gotitas de lfquido que tienen un tamano inhalable y una distribucion de tamano pequeno, con el fin de permitir que las gotitas se propaguen en los pulmones de un usuario de manera eficaz. En general, las distribuciones de tamano pequeno permiten un direccionamiento al pulmon y una propagacion y una deposicion mas eficaces en las regiones de pulmon mas profundas de un usuario.

En segundo lugar, la deposicion del principio activo en el tracto respiratorio superior (especialmente boca y garganta) debe minimizarse, ya que tal deposicion puede no absorberse de manera eficaz.

En tercer lugar, la retencion del principio activo en el propio dispositivo de inhalacion debe limitarse, para minimizar perdidas e impedir la contaminacion del dispositivo de inhalacion.

En cuarto lugar, las variaciones en la distribucion de tamano de partfcula y dosis de aerosol que emite el dispositivo de inhalacion (farmaco administrado al usuario) deben minimizarse, para obtener una administracion fiable del principio activo al usuario. Muchos factores pueden afectar a la dosis administrada al usuario, tal como pero sin limitarse a: variaciones en el tamano de gotita, variaciones en la deposicion en el dispositivo de inhalacion (perdidas de retencion), variaciones en la deposicion en la region de boca y garganta, variaciones en la velocidad del aire de inhalacion o variaciones en la dosificacion de principio activo por administracion, etcetera.

En conjunto, a pesar de muchos esfuerzos, los dispositivos inhaladores de lfquido actuales parece que siguen proporcionando un intervalo muy amplio en la cantidad de principio activo que se administra de manera eficaz a las diversas regiones del pulmon, limitando un mdice terapeutico de farmacos y sus terapias.

El documento WO2011/157561 A1 da a conocer un inhalador que tiene una embocadura. Una boquilla de expulsion expulsa el fluido en un aerosol. Cuando un usuario inhala el aerosol, el aire de suministro puede absorberse al interior de la embocadura a traves de, al menos, una abertura de aire de suministro.

El documento US2011/048415 A1 da a conocer un nebulizador que genera un aerosol que puede inhalarse por un usuario. Una boquilla genera un aerosol. Una abertura de suministro de aire permite que un suministro de aire pueda absorberse por un usuario.

Un objetivo de la invencion es permitir una administracion sustancialmente constante de un aerosol de inhalacion lfquido en el pulmon.

Con el fin de conseguir este objetivo, segun un aspecto de la invencion, se proporciona un generador de aerosol para generar un aerosol de inhalacion a partir de un lfquido de inhalacion, que comprende:

un conducto de ingesta para guiar el aire a la boca de un usuario, y una boquilla, dispuesta para inyectar el lfquido de inhalacion en el conducto de ingesta,

- en el que la boquilla esta dispuesta para generar un tren de gotitas de Rayleigh del lfquido de inhalacion que se propaga a lo largo de una trayectoria de propagacion de tren de gotitas, y

en el que el conducto de ingesta comprende:

- al menos dos primeros orificios, teniendo cada uno de los primeros orificios un sentido de descarga en el que primeras corrientes de aire respectivas se descargan desde los primeros orificios respectivos, estando los

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sentidos de descarga de los primeros orificios dirigidos hacia la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, estando los al menos dos primeros orificios configurados para permitir que las primeras corrientes de aire respectivas fluyan desde los orificios respectivos a lo largo de los sentidos de descarga respectivos hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas para interaccionar entre sf en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas.

Los inventores han imaginado que el generador de aerosol segun la invencion permite variar el tamano de partfcula en diferentes flujos de aire de inhalacion para permitir una dosis al pulmon sustancialmente constante en estas velocidades de inhalacion variables, tal como se explicara mas detalladamente a continuacion. Por ello, en primer lugar se explicaran en detalle adicional algunos principios que desempenan un papel en el proceso de inhalacion de un aerosol en el pulmon.

Los usuarios de un dispositivo inhalador pueden inhalar comodamente un determinado volumen de aire por ejemplo de 1 a 1,5 litros. A un flujo de inhalacion o flujo de aire de por ejemplo 60 litros por minuto (lpm), es decir 1000 ml/s, un usuario o paciente inhala 1,5 litros en 1,5 segundos. A un flujo de aire moderado de por ejemplo 30 litros por minuto, 500 ml/s, un usuario o paciente inhala 1,5 litros en 3 segundos. A una tasa de flujo de aire baja de 15 litros por minuto, 250 ml/s, que puede considerarse una tasa de flujo de aire normal para una respiracion de volumen corriente, un usuario o paciente inhala 1,5 litros en 6 segundos. Para los dispositivos inhaladores de lfquido, un tiempo de inhalacion mas largo puede ser beneficioso, ya que el generador de aerosol puede suministrar, a una misma tasa de flujo de fluido, mas medicamento lfquido al pulmon.

La velocidad del aire inhalado y, por tanto, la duracion de inhalacion, esta determinada por la resistencia del flujo de aire del inhalador y el perfil de presion de inhalacion negativa generado por el usuario. Investigaciones exhaustivas realizadas por los inventores con voluntarios sanos inhalando a traves de diferentes resistencias de flujo de aire han senalado que los usuarios pueden inhalar de manera mas comoda durante un periodo de tiempo mayor si el dispositivo inhalador tiene una resistencia de moderada a alta. Los inventores han llevado a cabo estudios de capacidad de uso exhaustivos con resistencias de flujo de aire de moderadas a altas (15 lpm de flujo de aire a una subpresion de -2kPa, 15 lpm a una subpresion de 4 kPa y 15 lpm a una subpresion de 6 kPa). A una resistencia de flujo de aire de 15 lpm a una subpresion de 2 kPa, el 90 por ciento de los voluntarios sanos en el estudio inhalaron entre 1 y 1,5 litros a una tasa de flujo de aire de inhalacion promedio de entre 10 y 20 lpm.

Tal como se explico anteriormente, la distribucion de tamano de gotita y la velocidad de inhalacion de la velocidad del aire desempenan un papel en la deposicion del lfquido de inhalacion en las diversas regiones de los pulmones de un usuario. Cuanto mayor es la velocidad de inhalacion, mas probable es que las gotitas no vayan a poder seguir las curvaturas que hace el aerosol inhalado en la boca, garganta y laringe del usuario, provocando que una parte de las gotitas se depositen allf y no alcancen el pulmon. Cuanto mas pequeno es el tamano de gotita, mas profundo puede penetrar el lfquido de inhalacion dentro de las regiones mas profundas de los pulmones, y mejor puede absorberse el lfquido de inhalacion.

Cuando el lfquido de inhalacion se genera mediante, por ejemplo, una boquilla de orificio simple en el regimen de Rayleigh (tambien denominado en este documento una boquilla de Rayleigh RN), las gotitas pueden tener un tamano de gotita primario de aproximadamente dos veces un diametro de chorro (Lord Rayleigh (J.W. Strutt). On the instability of jets. Proc. London Math. Soc. 10:4-13 (1878). Esto puede permitir una generacion de gotitas principales que tienen un tamano definido y distribucion de tamano baja (tambien denominado un aerosol de monodispersion). Las gotitas abandonan la boquilla de Rayleigh teniendo una velocidad de avance. Sin embargo, las gotitas inyectadas en aire en frente del tren de gotitas pierden algo de su velocidad de avance, mientras que las gotitas que siguen estan en su estela, por tanto perdiendo menos velocidad y fusionandose entonces entre ellas. Tales efectos de fusion aumentan el tamano de gotita y el tamano distribucion promedios. Si la boquilla funciona o no en el regimen de Rayleigh depende en gran medida de la presion de lfquido de inhalacion, el diametro de boquilla y la viscosidad de lfquido de inhalacion. Cuando se hace uso de un diametro de boquilla de entre 1 micrometro y 5 micrometros, la boquilla funcionara en el regimen de Rayleigh. Por tanto, en una realizacion, una boquilla que funciona en un regimen de Rayleigh esta formada por una boquilla que tiene un diametro de entre 1 micrometro y 5 micrometros.

El generador de aerosol segun la invencion puede comprender ademas un dispositivo de presurizacion para presurizar el lfquido de inhalacion, teniendo el dispositivo de presurizacion una salida que descarga dentro de la boquilla. Con el fin de que la boquilla funcione en el regimen de Rayleigh, el dispositivo de presurizacion puede configurarse para presurizar el lfquido de inhalacion a una presion en un intervalo de entre 2 Bar a 60 Bar.

Los inventores se han dado cuenta de que la fusion de las gotitas que abandonan la boquilla de Rayleigh puede reducirse inyectandolas en una corriente de aire en la que se produce turbulencia. Las gotitas, cuando abandonan la boquilla de Rayleigh, tienen una velocidad de propagacion de avance en el sentido en el que se inyectan las gotitas. La turbulencia puede sacudir las gotitas fuera de su trayectoria de propagacion, mientras que mantienen en gran parte su velocidad de propagacion, de modo que la fusion puede reducirse mientras que se mantiene un sentido principal de propagacion del aerosol.

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Los inventores se han dado cuenta de que tal tipo de turbulencia puede obtenerse mediante las al menos dos primeras corrientes de aire en sentidos que se oponen mutuamente que interaccionan mutuamente en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas. La turbulencia puede formar una turbulencia sustancialmente homogenea. La turbulencia puede “sacudir” de manera eficaz las gotitas fuera de su trayectoria de propagacion para evitar la fusion de gotitas sucesivas de las gotitas inyectadas a traves de una misma abertura.

La turbulencia es preferiblemente tan homogenea como sea posible, evitando grandes corrientes parasitas o vortices. Se conocen chorros de aire con altos gradientes de velocidad por su alto contenido de turbulencia, sin embargo las corrientes de aire opuestas parecen aumentar la turbulencia con un mmimo aumento de velocidad promedio, creando de ese modo, segun un aspecto de la invencion, aire a lo largo de la trayectoria de tren de gotitas con un alto contenido de turbulencia homogeneo y ningun (o bajo) aumento de velocidad de aerosol principal. Las escalas de longitud mas pequenas (tambien conocidas como escalas de longitud de Kolmogorov), estan preferiblemente en el mismo orden de magnitud o menor que las gotitas en el tren de gotitas, para crear una interaccion maxima entre el aire turbulento y el aire con gotitas, con el fin de impedir la fusion. La velocidad principal global del aerosol puede ser todavfa mucho mas baja que la velocidad de los primeros chorros (primeros orificios) que creo inicialmente la turbulencia homogenea.

Tal como se explico anteriormente, la deposicion del aerosol de inhalacion en boca, garganta y pulmon tiende a depender del tamano de gotita y del flujo de inhalacion. Se conoce y observa generalmente que la deposicion en el sistema respiratorio superior (boca, garganta, etc.) es proporcional a dA2 * Q, donde d es un diametro de las gotitas y Q es el flujo de inhalacion. Por tanto, la variacion de flujo de inhalacion tiende a dar como resultado una variacion de deposicion en el pulmon o dosis en el pulmon.

Ademas, la turbulencia obtenida puede tender a evitar que, en el caso de una pluralidad de aberturas de boquilla que generan una pluralidad de trenes de gotitas inyectados (por ejemplo paralelos), por ejemplo dispuestos en una configuracion de fila o matriz, las gotitas de los diferentes trenes de gotitas colisionen lado a lado debido a la subpresion entre los diferentes trenes de gotitas, lo que puede dar como resultado efectos de fusion que aumentan el tamano de gotita. dis

La deposicion del lfquido de inhalacion tiende a depender de la distribucion de tamano de gotita y del flujo de inhalacion. Cuanto mayor es el tamano de gotita d, mayor puede ser la deposicion en boca, garganta etc. Puede observarse una dependencia cuadratica de tal deposicion del tamano de gotita. Cuanto mayor es el flujo de inhalacion, mayor puede ser el tamano de gotita. En particular, se ha observado que la deposicion en el sistema respiratorio superior (boca, garganta, etc.) puede ser proporcional por tanto a dA2 * Q, donde d es un diametro de las gotitas y Q es el flujo de inhalacion. Por tanto, mantener el tamano de gotita pequeno puede reducir la deposicion (por tanto aumenta la dosis administrada), sin embargo, manteniendo el tamano de gotita pequeno, la deposicion sigue dependiendo fuertemente del flujo de aire de inhalacion: cuanto mayor es el flujo, mayor puede ser la deposicion en el tracto respiratorio superior, que puede producir (incluso a un bajo tamano de gotita relativamente constante) una variacion relativamente grande en la deposicion en la garganta, boca etc. de un usuario, provocando de ese modo una variacion en la dosis en el pulmon real de usuario a usuario, asf como entre administraciones sucesivas del lfquido de inhalacion a un mismo usuario, mientras que el flujo de inhalacion puede variar debido a diferencias en volumen de pulmon, diferencias en potencia y/o velocidad de inhalacion, etc.

Los inventores han imaginado que con el generador de aerosol segun la invencion, puede obtenerse un efecto de compensacion para variar el flujo de inhalacion, que da como resultado una deposicion de dosis en el pulmon mas constante sobre el flujo de inhalacion que vana, ya que segun el generador de aerosol segun un aspecto de la invencion, un mayor flujo de inhalacion puede dar como resultado mayor turbulencia, que puede tender a producir menos fusion, por tanto, dando como resultado un tamano de partfcula mas pequeno que compensa al menos parcialmente el efecto del mayor flujo de inhalacion. De ese modo, puede obtenerse una deposicion efectiva relativamente constante en los pulmones de usuario, que muestra una baja dependencia efectiva del flujo de inhalacion.

Por tanto, segun la invencion, la boquilla (por ejemplo, un orificio simple) que funciona en un regimen de Rayleigh en combinacion con los primeros orificios que proporcionan la incidencia de primeras corrientes de aire puede permitir definir el tamano de gotita resultante que vana con el flujo de inhalacion, mediante lo cual el tamano de gotita disminuye con el aumento de flujo, que puede proporcionar que dA2 *Q (y por tanto la dosis efectiva del lfquido de inhalacion administrada a los pulmones de usuario) se mantenga sustancialmente constante. Como resultado de las primeras corrientes de aire que interaccionan, una componente de velocidad de propagacion de cada una de las primeras corrientes de aire se reduce a medida que las componentes de velocidad que se oponen al menos parcialmente de las primeras corrientes de aire se compensan entre sf al menos parcialmente, mediante lo cual se anaden las turbulencias en la primera corriente de aire, dando como resultado una corriente de aire en el conducto de ingesta que presenta unas caractensticas deseadas.

El aire de inhalacion (tambien denominado gas de inhalacion) puede comprender cualquier gas o mezcla de gases, que comprende por ejemplo aire, oxfgeno, helio, nitrogeno, etc. El lfquido de inhalacion puede comprender cualquier lfquido, que comprende por ejemplo un ingrediente farmaceutico, un ingrediente de hierbas, o cualquier otra

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sustancia. El flujo de aire de inhalacion puede ser un flujo de aire forzado o puede generarse de manera natural, por ejemplo por inhalacion natural del usuario. El lfquido de inhalacion puede inyectarse desde un deposito de Kquido. La boquilla (tambien denominada boquilla de pulverizacion) puede ser cualquier boquilla dispuesta para proporcionar una corriente de gotitas de fluido y estar preferiblemente dispuesta para funcionar en un dominio de Rayleigh tal como se explico anteriormente. La boquilla puede estar colocada en el conducto de ingesta y/o para descargar la corriente de gotitas de fluido en el conducto de ingesta de la pieza de boca. Los primeros orificios pueden estar formados por una pluralidad de orificios independientes, cada uno para proporcionar una corriente de aire. Alternativamente, una entrada de aire unica puede bifurcarse en una pluralidad de trayectorias de guiado de aire, descargando cada trayectoria de ese modo dentro de un primer orificio respectivo. Las corrientes de aire pueden suministrarse desde los primeros orificios por un usuario del generador de aerosol que genera una subpresion por medio de inhalacion, por una corriente de aire (por ejemplo desde un recipiente presurizado) que se descarga a traves de los primeros orificios, o cualquier otros medio adecuados. El conducto de ingesta puede descargar por ejemplo en una embocadura o estar dotado de una embocadura solidaria.

Los primeros orificios proporcionan primeras corrientes de aire en sentidos de descarga que colisionan entre sf, provocando que las primeras corrientes de aire interaccionen entre sf Los sentidos de descarga que colisionan entre sf pueden formar sentidos enfrentados de manera mutua (por ejemplo con un desplazamiento o sin desplazamiento) o pueden colisionar de manera mutua bajo un angulo. Por ejemplo, los sentidos de descarga pueden oponerse (es decir en sentidos opuestos) u oponerse parcialmente, es decir bajo un angulo con respecto a cada uno de los otros, teniendo de ese modo cada uno de los sentidos una componente direccional en sentido opuesto. Los primeros orificios pueden estar separados de manera equidistante a lo largo de un cfrculo imaginario alrededor de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas (es decir la trayectoria de propagacion de tren de gotitas que pasa a traves de un centro del cfrculo y que es perpendicular a un plano en el que se extiende el drculo), mediante lo cual los sentidos de descarga de los primeros orificios se extienden hacia la trayectoria de propagacion de tren de gotitas (para incidir). Tal configuracion puede proporcionarse por ejemplo haciendo uso de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o cualquier otro numero de primeros orificios.

Los primeros orificios estan colocados para proporcionar las primeras corrientes de aire para interaccionar entre sf en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas aguas abajo de la boquilla. La interaccion de las primeras corrientes de aire puede proporcionarse por la incidencia, roce o cualquier otra interaccion adecuada de las primeras corrientes de aire. Se entendera que la interaccion de las primeras corrientes de aire se proporciona aguas abajo de la boquilla, es decir en (por ejemplo una parte de) la trayectoria de propagacion de tren de gotitas. Las primeras corrientes de aire desde los primeros orificios se oponen al menos parcialmente porque las primeras corrientes de aire desde estos primeros orificios se dirigen hacia cada uno de los otros para interaccionar, por ejemplo en sentidos que se oponen o bajo cualquier angulo adecuado. Las primeras corrientes de aire desde los primeros orificios fluyen, desde los primeros orificios respectivos, a lo largo de los sentidos de descarga respectivos de los primeros orificios respectivos (es decir en respectivas lmeas rectas) hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas.

Los primeros orificios pueden estar colocados de modo que sus sentidos de descarga intersecan en un punto en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas (un punto aguas abajo de la boquilla). Como resultado, las primeras corrientes de aire se propagan a lo largo de lmeas rectas respectivas hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas y permiten la turbulencia descrita en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, es decir en o cerca del punto o area de interseccion de los sentidos de descarga.

Del mismo modo, la turbulencia descrita tambien puede obtenerse cuando las primeras corrientes de aire inciden con un desplazamiento o rozan unas contra otras. Para ello, los primeros orificios pueden estar colocados de modo que sus superficies de descarga sobresalientes a lo largo de los sentidos de descarga respectivos intersecan en un punto en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas (un punto aguas abajo de la boquilla).En una realizacion, los primeros orificios estan dispuestos para generar la primera corriente de aire a un angulo de sustancialmente 90 grados con respecto a la trayectoria de propagacion de tren de gotitas y tienen sentidos enfrentados de manera mutua que se oponen (con o sin desplazamiento) para proporcionar un alto gradiente de velocidad de aire, que puede dar como resultado una turbulencia homogenea. La turbulencia homogenea puede tender a sacudir las gotitas desde las boquillas fuera de su trayectoria de propagacion. El lfquido de inhalacion puede comprender un principio activo lfquido, un principio activo disuelto en un disolvente, un principio activo que forma una suspension o cualquier otra forma adecuada.

Puede proporcionarse una pluralidad de los primeros orificios, estando dispuestos los primeros orificios a lo largo de un cfrculo alrededor de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas. Proporcionando por ejemplo 3, 4, 5, 6, 7, 8 ... primeros orificios, mas orificios daran como resultado un patron de flujo de aire mas simetrico en rotacion. Cuanto mas pequenos son los primeros orificios, mas pequenas seran las corrientes parasitas o recirculaciones resultantes. Para cada lfquido (con diferente viscosidad, tension superficial y densidad), puede encontrarse un diferente valor optimo para el numero, posicion y tamano de los primeros orificios.

En una realizacion, los primeros orificios estan colocados y dispuestos para generar una turbulencia homogenea en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas que tiene una escala de longitud en un mismo orden de magnitud que el tamano de gotita de aerosol. El termino escala de longitud puede entenderse como un diametro de

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recirculacion en la turbulencia. Las escalas de longitud mas pequenas pueden estar en un mismo orden de magnitud que el tamano de gotita de aerosol. Esta escala de longitud puede interpretarse como un diametro de la recirculacion: las recirculaciones mas pequenas dentro del generador de aerosol segun la invencion deben tener un diametro caractenstico en un intervalo de 1 micra a 50 micras, preferiblemente de 3 micras a 30 micras, mas preferiblemente de 5-20 micras. De ese modo, el diametro caractenstico mas pequeno de las recirculaciones en la turbulencia creada puede estar en un mismo orden de magnitud que las gotitas y las distancias entre gotitas sucesivas principales inyectadas por la boquilla de Rayleigh. La distancia entre gotitas consecutivas en un tren de gotitas generado por boquilla de Rayleigh puede ser aproximadamente de 2-3 veces el diametro de las gotitas principales (2-8 |im), por tanto, en esta realizacion, los diametros correspondientes de la recirculacion deseable, o escalas de longitud, pueden ser de 4-24 |im.

En una realizacion, las gotitas se sacudinan fuera del tren de gotitas solo si las gotitas son de entre 2 y 8 micras en diametro, una escala de longitud coincidente puede ser de entre 5 y 20 |im.

Los inventores encontraron por experimentos practicos que tal turbulencia homogenea puede obtenerse por ejemplo porque una razon de una distancia de una salida (de aire) de los primeros orificios a y la trayectoria de propagacion de tren de gotitas con respecto a un diametro de los primeros orificios se elige en un intervalo desde 3 : 1 hasta 30 : 1, preferiblemente en un intervalo de 5 :1 hasta 20 : 1. La intensidad de turbulencia local en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas se produce por la velocidad de la corriente de aire del primer orificio y por la diferencia local entre la velocidad de los lfmites exteriores de la corriente de aire del primer orificio y el aire circundante. Esta intensidad de turbulencia necesita alguna distancia de viaje para desarrollarse completamente. Sin embargo, si la distancia desde los primeros orificios hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas es demasiado lejana, la turbulencia desaparece, la intensidad de turbulencia disminuye. El diametro de los primeros orificios puede tener una fuerte influencia sobre la distancia optima a la trayectoria de propagacion de tren de gotitas. Los orificios mas pequenos deberan situarse mas cerca de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas para obtener la intensidad de turbulencia optima.

En una realizacion, la boquilla de Rayleigh esta dispuesta para proporcionar gotitas principales en un intervalo de 2 - 8 micras, mas preferiblemente en un intervalo de 3 - 5 micras. Un tamano de gotita promedio resultante finalmente (despues de fusion) puede ser mas grande. En una realizacion, el tamano de gotita promedio resultante finalmente es de entre 4 y 7 |im, que puede lograrse con las gotitas principales mencionadas de 3 hasta 5 |im. En una realizacion, la boquilla de Rayleigh esta dispuesta para proporcionar gotitas principales de 4 micras (desde un orificio de diametro de 2 micras). Un tamano de gotita promedio resultante finalmente (despues de fusion) puede ser de entre 5 y 9 |im, dependiendo del flujo de aire de inhalacion. Este intervalo puede proporcionar el efecto anteriormente mencionado de que dA2*Q es sustancialmente constante. Generalmente, ya que un diametro de la boquilla es de aproximadamente la mitad de un diametro de las gotitas principales, con el fin de proporcionar gotitas principales en los intervalos anteriormente mencionados de 2 - 8 micras, respectivamente de 3 - 5 micras, se proporcionara un diametro de boquilla de 1 - 4 micras, respectivamente de 1,5 - 2,5 micras.

En una realizacion, el generador de aerosol comprende ademas al menos un segundo orificio para proporcionar una segunda corriente de aire que se propaga en un sentido de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas y que forma un flujo de envoltura alrededor de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas. Teniendo la turbulencia homogenea las caractensticas anteriormente deseadas, tales como escala de longitud, como se obtuvo a partir de los primeros orificios, puede proporcionarse en un bajo flujo de aire, que puede ser mas bajo que el flujo inhalado normalmente por un usuario. Una parte restante del flujo inhalado por un usuario puede obtenerse a traves de los segundos orificios. Como puede requerirse solamente una parte del flujo de inhalacion del usuario para generar la turbulencia descrita anteriormente, una parte restante del flujo inhalado normalmente por el usuario puede usarse para otro fin, tal como un flujo de envoltura. El flujo de envoltura puede reducir ademas una deposicion de gotitas en el generador de aerosol asf como en la boca del usuario.

En una realizacion, un cociente del flujo de inhalacion de la segunda corriente de aire de los segundos orificios y el flujo de inhalacion de la primera corriente de aire de los primeros orificios es al menos de 1 a 1, preferiblemente al menos de 2 a 1, mas preferiblemente al menos de 5 a 1. Dado un flujo de inhalacion normal que se considera comodo y/o natural por un usuario, cuanto mayor es el cociente, mas pequena sera la primera corriente de aire a traves de los primeros orificios, mas homogenea puede ser una turbulencia, dando como resultado menores corrientes parasitas que pueden producir retencion en el dispositivo inhalador. Cuanto mayor sea el aire de envoltura, mayor sera la distancia del aerosol que lleva flujo primario a las paredes, lo que impide que el aerosol turbulento generado por las primeras corrientes de aire y la boquilla de Rayleigh se deposite como perdidas de pared en el dispositivo inhalador.

En una realizacion, la boquilla de Rayleigh comprende una pluralidad de orificios para generar una pluralidad de trenes de gotitas en paralelo, que comprende al menos 10 orificios, preferiblemente al menos 50 orificios, mas preferiblemente al menos 100 orificios. Puede proporcionarse una serie de orificios, teniendo cada uno un diametro de orificio en un intervalo de 0,1 a 5 |im, preferiblemente de 1,5 a 3 |im, para permitir pulverizar una cantidad grande de gotitas finas con el fin de lograr una dosis total deseada durante la inhalacion.

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La tasa de flujo Ifquido puede ser de 1 a 50 |il por segundo, preferiblemente de 5 a 30 |il por segundo, mas preferiblemente de 6 a 15 |il/s. Una distancia de centro a centro entre orificios vecinos puede estar en un intervalo de 2 a 6 veces el diametro de orificio para reducir un riesgo de fusion de gotitas vecinas, cuando se someten a la turbulencia homogenea.

En una realizacion, la boquilla de Rayleigh comprende una pluralidad de orificios para generar una pluralidad de trenes de gotitas en paralelo, que comprende preferiblemente al menos 10 orificios, mas preferiblemente al menos 20 orificios, aun mas preferiblemente al menos 50 orificios, incluso mas preferiblemente al menos 100 orificios, de modo que, incluso con pequenas gotitas, puede administrarse una cantidad deseada del lfquido de inhalacion.

Para inhalar un aerosol lfquido con un tamano de partfcula promedio de 6 micras o mayor dentro de las regiones de pulmon mas profundas, una inhalacion lenta es vital, muy por debajo de 30 lpm. Inhalar a menos de 7 lpm puede ser incomodo para un usuario. Inhalar un volumen comodo de 1 litro llevara 8,5 segundos a esta velocidad de aire.

En una realizacion, los orificios primeros y segundos estan dimensionados para obtener un flujo de inhalacion total que pasa por los orificios primeros y segundos de 30 litros por minuto o menos, preferiblemente de 7 - 20 litros por minuto. Los inventores han llevado a cabo estudios de capacidad de uso exhaustivos con resistencias de flujo de aire moderadas a altas (15 lpm de flujo de aire a -2kPa de subpresion, 15 lpm a 4 kPa de subpresion y 15 lpm a 6 kPa de subpresion).

En una realizacion, una corriente de aire del flujo de envoltura es turbulenta (sustancialmente libre de grandes corrientes parasitas) o laminar de manera homogenea. De ese modo, puede impedirse una mezcla sustancial del flujo de envoltura con el flujo de aire primario de los primeros orificios que puede contener las gotitas del lfquido de inhalacion, de modo que puede reducirse la deposicion del lfquido de inhalacion sobre las paredes del conducto de inhalacion.

En una realizacion, los segundos orificios estan dotados de al menos uno de valvulas de laminacion y un laberinto, que pueden proporcionar que el flujo de envoltura este libre de grandes corrientes parasitas (turbulento o laminar de manera homogenea).

En una realizacion, no esta previsto ningun obstaculo desde la boquilla hasta una salida de inhalacion del generador de aerosol para proporcionar una trayectoria de propagacion sustancialmente libre desde la boquilla hasta la salida de inhalacion, que puede tender a reducir una deposicion del aerosol en el generador de aerosol.

En una realizacion, los primeros orificios estan formados por orificios atmosfericos, es decir, orificios que tienen una entrada que capta aire desde un entorno ambiente (es decir aire ambiente). En los orificios atmosfericos, el aire se capta porque se aplica una subpresion al conducto de ingesta (por ejemplo por un usuario inhalando), provocando una diferencia de presion entre entrada y salida de los primeros orificios. El termino subpresion (tambien identificado en este documento como sub-presion) se entiende como una presion que es mas baja que la presion atmosferica o ambiente. El termino subpresion tambien puede entenderse como o realizarse por la aplicacion de una fuerza de succion.

Segun el efecto de compensacion tal como se describio anteriormente, en una realizacion, el generador de aerosol esta construido para aumentar una turbulencia de las primeras corrientes de aire que interaccionan en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, con un aumento de subpresion de inhalacion, disminuyendo por tanto un tamano de gotita al aumentar la subpresion de inhalacion. El generador de aerosol puede estar construido ademas para disminuir un tamano de gotita al aumentar la subpresion de inhalacion hasta tal punto que compensa al menos parcialmente un aumento de deposicion en la garganta al aumentar la subpresion de inhalacion, que permite proporcionar una dosis sustancialmente constante a los pulmones de un usuario a lo largo de un intervalo de subpresiones de inhalacion, compensando de ese modo variaciones en la deposicion en garganta y el tamano de partfcula como resultado de variar la subpresion de inhalacion compensandose entre sf al menos parcialmente.

Usando enunciados ligeramente diferentes, la invencion anterior tambien puede denominarse generalmente como un generador de aerosol para generar un aerosol de inhalacion a partir de un lfquido de inhalacion, que comprende:

en el que el conducto de ingesta comprende:

- al menos dos primeros orificios que tienen sentidos de descarga que se oponen al menos parcialmente que se extienden hacia la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, estando los al menos dos primeros orificios configurados para proporcionar primeras corrientes de aire respectivas en sentidos que se oponen para

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interaccionar en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas.

Se aplican los mismos efectos descritos anteriormente, y pueden proporcionarse las mismas realizaciones preferidas o similares, proporcionando los mismos efectos o similares.

El generador de aerosol segun la invencion puede aplicarse en un inhalador. Por consiguiente, segun un aspecto de la invencion, se proporciona un inhalador para inhalar un lfquido de inhalacion, comprendiendo el inhalador un generador de aerosol segun la invencion, y un recipiente para contener una cantidad del lfquido de inhalacion, teniendo el recipiente una abertura de descarga que esta conectada a una abertura de suministro de la boquilla del generador de aerosol para suministrar lfquido de inhalacion a la boquilla. El recipiente puede comprender un cartucho, un recipiente flexible o cualquier otro deposito. El generador de aerosol y/o el recipiente pueden ser desechables. El lfquido de inhalacion que se retiene por el recipiente puede comprender una medicina o cualquier otra sustancia. El recipiente puede retener una cantidad del lfquido de inhalacion suficiente para una pluralidad de administraciones del lfquido de inhalacion, por ejemplo 30, 60 o 90 administraciones.

Segun un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un metodo de prueba de un generador de aerosol segun la invencion, comprendiendo el metodo: conectar un conducto de ingesta del generador de aerosol a un conducto de subpresion; aplicar mediante el conducto de subpresion una subpresion al generador de aerosol; generar mediante una boquilla del generador de aerosol un tren de gotitas de Rayleigh a lo largo de una trayectoria de propagacion de tren de gotitas del generador de aerosol;

proporcionar, en respuesta a la subpresion, por al menos dos primeros orificios del generador de aerosol, primeras corrientes de aire respectivas, teniendo los primeros orificios sentidos de descarga que se oponen al menos parcialmente, fluyendo las primeras corrientes de aire respectivas desde los orificios respectivos a lo largo de los sentidos de descarga respectivos hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas para interaccionar en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas;

cambiar un nivel de presion de la subpresion;

medir un parametro del aerosol generado por el generador de aerosol en al menos dos niveles de subpresion diferentes;

derivar un resultado de prueba a partir de una comparacion del parametro segun se mide en los niveles de subpresion diferentes.

Por tanto, puede realizarse una prueba del generador de aerosol segun la invencion variando una succion (subpresion) que se aplica al conducto de inhalacion, o la embocadura, y midiendo un parametro (por ejemplo tamano de gotita promedio, deposicion u otro parametro adecuado como se describira en mas detalle a continuacion) del aerosol que se genera. Tal como se explico anteriormente, el generador de aerosol segun la invencion puede proporcionar que un tamano de gotita del lfquido de inhalacion vane en dependencia del flujo de inhalacion, que permite compensar al menos parcialmente el efecto de un tamano de gotita mas pequeno y el efecto de un flujo de inhalacion mas grande entre sf.

El parametro puede ser un tamano de gotita, la prueba puede comprender por consiguiente medir un tamano de gotita en el aerosol de inhalacion en una pluralidad (al menos dos) de diferentes flujos de inhalacion, y determinar si el tamano de gotita disminuye con un aumento en el flujo de inhalacion. Un resultado de la prueba se deriva a partir de una comparacion del tamano de gotita medido en los diferentes niveles de subpresion de inhalacion. En caso de una disminucion suficiente, por ejemplo la disminucion del tamano de partfcula tras un aumento en el flujo de inhalacion que esta en un intervalo predeterminado (por ejemplo un intervalo que en la practica da como resultado el efecto de compensacion descrito anteriormente), puede considerarse que el generador de aerosol ha pasado la prueba. El tamano de gotita puede medirse haciendo uso de medicion por difraccion laser o un clasificador de partfcula aerodinamico. Puede asignarse un resultado de la prueba de “prueba superada” al generador de aerosol cuando una disminucion del tamano de gotita en un nivel de subpresion en aumento esta en una franja de superacion de prueba de tamano de gotita predeterminada.

Alternativamente, el tamano de gotita puede medirse indirectamente. Por consiguiente, en una realizacion, la subpresion se aplica al generador de aerosol mediante un modelo de garganta mecanico (que comprende por ejemplo una denominada garganta de Alberta tal como se desarrollo en la universidad de Alberta) que comprende una seccion de modelado de garganta que modela una garganta de un usuario del generador de aerosol y un filtro, aguas abajo de la seccion de modelado de garganta para deposicion del aerosol que ha pasado por la seccion de modelado de garganta, siendo parametro el tamano de gotita del aerosol generado por el generador de aerosol, midiendo el metodo indirectamente el tamano de gotita midiendo una cantidad de una deposicion del aerosol en el filtro, y

derivando un resultado de prueba a partir de una comparacion de la cantidad de la deposicion en el filtro para los al menos dos niveles de subpresion. Usando el modelo de la garganta, puede medirse una deposicion del aerosol a

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diferentes flujos de inhalacion. Tal medicion indirecta puede proporcionarse como una relacion entre tamano de gotita, flujo de inhalacion y perdidas que se conoce debido a la deposicion en la garganta del modelo. Por tanto, puede someterse a prueba si el efecto de compensacion descrito anteriormente se produce hasta un grado suficiente, mientras que en un flujo de inhalacion mas grande, la deposicion en la garganta mecanica aumentara mientras el tamano de gotita disminuira, proporcionando la compensacion al menos parcialmente para dar como resultado una deposicion sustancialmente constante o mas constante en diferentes flujos de inhalacion.

Por consiguiente, en una realizacion, se asigna un resultado de la prueba de “prueba superada” al generador de aerosol cuando una diferencia en la deposicion a niveles de subpresion diferentes permanece dentro de una franja de superacion de prueba de deposicion predeterminada (por tanto, siendo relativamente constante).

Ventajas, caractensticas y efectos adicionales de la invencion se volveran evidentes a partir de los dibujos adjuntos, que muestran una realizacion no limitativa, en los que:

la figura 1 representa una vista esquematica, parcialmente en seccion transversal, de un generador de aerosol segun una realizacion de la invencion;

la figura 2 representa una vista lateral esquematica de una boquilla y un tren de gotitas de un generador de aerosol segun una realizacion de la invencion;

la figura 3 representa una vista lateral esquematica de una primera corriente de aire en un generador de aerosol segun una realizacion de la invencion;

la figura 4 representa una vista en seccion transversal lateral esquematica de un generador de aerosol segun una realizacion de la invencion; y

las figuras 5A - 5C representan una vista frontal en seccion transversal, una vista lateral y una vista lateral en uso de un inhalador que comprende un generador de aerosol segun una realizacion de la invencion;

la figura 6 representa una tabla del tamano de gotita promedio (MMAD, diametro aerodinamico de masa promedio) en diferentes tasas de flujo de aire de inhalacion, en la que dA2*Q se mantiene practicamente constante;

la figura 7 representa una vista en seccion transversal de un dispositivo inhalador de lfquido segun una realizacion de la invencion;

la figura 8 representa una vista detallada en seccion transversal de las primeras entradas de aire que generan las al menos dos primeras corrientes de aire y su dimensionamiento;

la figura 9 representa esquematicamente un ejemplo de una disposicion de prueba basandose en que se describira una realizacion del metodo de prueba segun la invencion; y

la figura 10 representa esquematicamente otro ejemplo de una disposicion de prueba basandose en que se describira una realizacion del metodo de prueba segun la invencion.

La figura 1 representa una vista esquematica de un generador de aerosol de un dispositivo inhalador de lfquido que comprende un conducto de ingesta CH formado por una pared de conducto de ingesta CHW. Una boquilla de Rayleigh RN esta prevista en un extremo del conducto de ingesta. Se inyectan gotitas finas de un lfquido de inhalacion por la boquilla de Rayleigh y se propagan alejandose de la boquilla a lo largo de una trayectoria de propagacion PP. Esta prevista una salida en un extremo opuesto del conducto de ingesta. Los primeros orificios enfrentados de manera mutua FO conducen al interior del conducto de ingesta. Cuando un usuario inhala a traves de la salida del conducto de ingesta, se capta aire a traves de los primeros orificios, generando de ese modo primeras corrientes de aire FAS, estando indicados los sentidos de descarga de los primeros orificios por las flechas que indican las primeras corrientes de aire FAS. Las primeras corrientes de aire interaccionan, es decir en este ejemplo inciden en una zona del conducto de ingesta a traves de la que pasa la trayectoria de propagacion. Aunque la figura 1 representa dos primeros orificios, puede proporcionarse un numero mayor de primeros orificios, por ejemplo dispuestos a lo largo de un cfrculo, mediante lo cual los primeros orificios se situan de manera equidistante alrededor de la trayectoria de propagacion e inciden en (un punto en) la trayectoria de propagacion. La pluralidad de primeros orificios puede situarse por ejemplo para proporcionar primeras corrientes de aire respectivas que tienen sentidos opuestos por pares. La incidencia de primeras corrientes de aire puede dar como resultado una turbulencia homogenea en la zona de incidencia en la que se propagan las gotitas inyectadas. Como resultado, las gotitas inyectadas se mueven (se distribuyen) en cierto modo por los laterales de la trayectoria de propagacion. Un aerosol AS esta previsto de modo que se propaga a la salida del conducto CH. Se proporciona la naturaleza de la turbulencia homogenea y la escala de longitud pequena de las circulaciones en el orden de por ejemplo 10 micras con gotitas principales que tienen un tamano de aproximadamente 4 micras.

Tal como se representa en la figura 2, la boquilla de Rayleigh RN puede comprender una pluralidad de orificios

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dispuestos en una configuracion plana (matriz), de modo que se inyectan una pluralidad de tren de gotitas. La boquilla de Rayleigh puede comprender un substrato, tal como un substrato de silicio, dentro del que se proporciona una pluralidad de pequenos orificios, por ejemplo a traves de cualquier tecnica de grabado de silicio adecuada.

La figura 3 representa una representacion simplificada altamente esquematica de un ejemplo de la turbulencia que puede producirse en el area A en la que inciden las primeras corrientes de aire FAS. El tren de gotitas de trenes de gotitas, tales como por ejemplo el representado en y descrito con referencia a la figura 2, pasa a traves de este area. Debido a la turbulencia, las gotitas se sacudiran fuera de su tren de gotitas respectivo. Como resultado, pueden reducirse colisiones de gotitas sucesivas en el mismo tren de gotitas de modo que puede reducirse la fusion, reduciendo de ese modo un aumento en el tamano de gotita. Dada la escala de longitud pequena de los vortices de turbulencia, pueden mantenerse colisiones entre gotitas de trenes de gotitas “vecinos” a un bajo nivel. Ademas, las propiedades de la turbulencia homogenea tienden a depender de una magnitud del flujo de inhalacion: cuanto mas alto es el flujo de inhalacion, por tanto, mas alto es el flujo de las primeras corrientes de aire, mas fuerte es la turbulencia en la zona A, que puede traducirse en mas gotitas moviendose fuera de su posicion de tren de gotitas. Como resultado, en un flujo de inhalacion mas alto, pueden producirse menos colisiones, lo que puede traducirse en un tamano de gotita efectivo mas pequeno. Dado que el tamano de gotita primario (es decir, el tamano de gotita de las gotitas que abandonan la boquilla de Rayleigh) es relativamente constante, el tamano de gotita de las gotitas que abandonan el generador de aerosol, puede presentar una dependencia con el nivel de turbulencia y por tanto con la velocidad del aire de inhalacion: de ese modo, puede obtenerse un efecto de compensacion que da como resultado una deposicion en el pulmon mas constante, relativamente con independencia de la magnitud del flujo de inhalacion, como se explicara a continuacion.

Tal como se cito anteriormente, la deposicion en el sistema respiratorio superior (boca, garganta, etc) puede ser proporcional a dA2 * Q, donde d es un diametro de las gotitas y Q es el flujo de inhalacion. Segun la invencion, la boquilla de Rayleigh en combinacion con los primeros orificios que proporcionan las primeras corrientes de aire pueden permitir definir el tamano de gotita resultante que vana con el flujo de inhalacion, mediante lo cual el tamano de gotita disminuye con el aumento de flujo, que puede proporcionar que dA2 *Q (y por tanto, la dosis efectiva del lfquido de inhalacion administrada a los pulmones de usuario) se mantenga sustancialmente constante. Por tanto, la boquilla en combinacion con los primeros orificios segun la invencion, puede proporcionar que una fusion de gotitas vane fuertemente de manera relativa con el flujo de inhalacion, de modo que un efecto de flujo de inhalacion en la deposicion efectiva en el pulmon del usuario puede compensarse en gran medida por el efecto que tiene el flujo de inhalacion cambiado en la fusion de gotitas, por tanto en un tamano de gotita efectivo.

La figura 4 representa otro ejemplo de un generador de aerosol segun una realizacion de la invencion. La figura 4 representa un dispositivo inhalador de lfquido que comprende, del mismo modo que el dispositivo inhalador de lfquido representado en y descrito con referencia a la figura 1, un conducto de inhalacion CH (tambien denominado conducto de ingesta CH) en el que una boquilla de Rayleigh RN inyecta un tren de gotitas o una pluralidad de trenes de gotitas desde un dispositivo de presurizacion PD (tal como en este ejemplo un deposito presurizado). El/los tren(es) de gotitas se somete o someten a una turbulencia generada por la incidencia de primeras corrientes de aire FAS que pueden tener un efecto tal como se describio anteriormente. Dado que un flujo total del aerosol AS resultante proporcionado a traves de las primeras corrientes de aire puede ser mas bajo que un flujo que se considerana por un paciente como una inhalacion natural, puede proporcionarse aire de inhalacion adicional a traves de los segundos orificios SOF que proporcionan una segunda corriente de aire SAS que puede formar un flujo de envoltura alrededor del aerosol As. Puede definirse una magnitud de la segunda corriente de aire por las aberturas de entrada de segunda corriente de aire SIO que permiten al aire fluir dentro de los segundos orificios. Con el fin de hacer que la segunda corriente de aire sea mas homogenea, puede proporcionarse una malla de filtro FM en el segundo orificio y/o en la segunda corriente de aire del segundo orificio, reduciendo de ese modo por ejemplo grandes corrientes de aire de corrientes parasitas. Alternativamente, podnan proporcionarse valvulas de laminacion o un laberinto en el segundo orificio y/o en la segunda corriente de aire del segundo orificio para lograr tal resultado.

La figura 5A representa una vista frontal de un dispositivo inhalador de lfquido que muestra una vista en el conducto de ingesta CH. En esta realizacion, estan previstos seis primeros orificios por pares enfrentados entre sf. Los seis orificios estan dispuestos sustancialmente de manera equidistante, simetricos de manera sustancialmente circular con respecto a la boquilla RN. Aunque en este ejemplo se representan seis primeros orificios, que generan seis primeras corrientes de aire, otras realizaciones pueden aplicar dos, tres, cuatro, o cualquier otro numero preferiblemente par o impar de primeras boquillas. En una salida del conducto de ingesta CH, el alojamiento del generador de aerosol puede dotarse de una forma ovalada para permitir la aplicacion facil en la boca del usuario.

Se representa una vista en seccion transversal del generador de aerosol del inhalador segun la figura 5A, a lo largo de la lmea A-A en la figura 5B. La figura 5B representa el conducto de ingesta CH formado por la pared de conducto de ingesta CHW. La boquilla de Rayleigh RN esta prevista en un extremo del conducto de ingesta. Esta previsto un deposito RS (que puede presurizarse de modo que forma una realizacion de un dispositivo de presurizacion para presurizar el lfquido de inhalacion) desde el que se proporciona el lfquido que va a inyectarse a la boquilla RN a traves de una abertura de descarga del deposito. El deposito tambien puede denominarse como recipiente. El deposito puede formar una parte solidaria del dispositivo inhalador o puede ser un deposito reemplazable, por ejemplo desechable, tal como un cartucho, que contiene una cantidad del lfquido de inhalacion, por ejemplo para 30,

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60 o 90 administraciones de inhalacion. Los primeros orificios enfrentados de manera mutua FO conducen al interior del conducto de ingesta CH. Cuando un usuario inhala a traves de la salida del conducto de ingesta, se capta aire a traves de los primeros orificios FO generando de ese modo primeras corrientes de aire FAS. Las primeras corrientes de aire interaccionan (por ejemplo inciden) en una zona del conducto de ingesta a traves de la que pasa la trayectoria de propagacion pP.

La figura 5C representa una vista de un generador de aerosol similar a la representada en la figura 5B, sin embargo en el ejemplo representado en la figura 5C tiene 2 primeros orificios, mientras que en el ejemplo representado en la figura 5b tiene 6 primeros orificios. En la figura 5C, el generador de aerosol se aplica a una boca de usuario USR. A medida que el usuario inhala a traves de la salida del conducto de ingesta, se capta aire a traves de los primeros orificios generando de ese modo primeras corrientes de aire FAS. Las primeras corrientes de aire inciden en una zona del conducto de ingesta a traves de la que pasa la trayectoria de propagacion. La incidencia de primeras corrientes de aire puede dar como resultado una turbulencia homogenea en la zona de incidencia en la que se propagan las gotitas inyectadas. Como resultado, las gotitas inyectadas se distribuyen en cierta medida fuera de la trayectoria de propagacion. De este modo, esta previsto un aerosol AS que se propaga a la salida del conducto CH y dentro de la boca del usuario.

La figura 6 es una tabla con MMAD medidos en diferentes flujos de aire, diametro aerodinamico de masa principal, el tamano de gotita promedio, de un prototipo de una realizacion del inhalador de lfquido segun la invencion. El inhalador tiene una resistencia de flujo de aire de 15 lpm a 2 kPa de subpresion. Los usuarios que inhalan a presiones P de -1, -2 o -3 kPa tal como se representa en la fila superior de la tabla, inhalan en los flujos de aire Q correspondientes tal como se representa en la segunda fila de la tabla. El diametro aerodinamico de masa principal (MMAD) correspondiente esta representado en la tercera fila. La tabla muestra en la cuarta fila que dA2*Q se mantiene sustancialmente constante, lo que puede predecir una dosis en el pulmon similar en diferentes tasas de flujo de aire.

La figura 7 representa otro ejemplo de un generador de aerosol de un dispositivo inhalador de lfquido segun una realizacion de la invencion. La figura 7 representa un dispositivo inhalador de lfquido que comprende, del mismo modo que el dispositivo inhalador de lfquido representado en y descrito con referencia a las figuras 1 y 4, un conducto de inhalacion CH (tambien denominado conducto de ingesta CH) en el que una boquilla de Rayleigh RN se inyecta por un dispositivo de presurizacion PD que presuriza el lfquido de inhalacion, un tren de gotitas o una pluralidad de trenes de gotitas en una trayectoria de propagacion de tren de gotitas PP. El/los tren(es) de gotitas se somete o someten a una turbulencia generada por las primeras corrientes de aire que interaccionan FAS que pueden tener el efecto como se describio anteriormente. La version representada en este caso tiene 8 primeras corrientes de aire. Dado que un flujo total del aerosol AS resultante proporcionado a traves de las primeras corrientes de aire (por ejemplo 40 ml/s) puede ser mas bajo que un flujo que podna considerarse por un paciente como una inhalacion natural (>150 ml/s), puede proporcionarse aire de inhalacion adicional a traves de los segundos orificios que proporcionan una segunda corriente de aire que puede formar un flujo de envoltura alrededor del aerosol AS. Una magnitud de la segunda corriente de aire puede definirse por aberturas de entrada de segunda corriente de aire SIO que permiten al aire fluir dentro de los segundos orificios. Con el fin de provocar que la segunda corriente de aire sea mas homogenea, puede proporcionarse una malla de filtro FM en la segunda corriente de aire, reduciendo de ese modo por ejemplo grandes corrientes de aire de corrientes parasitas.

La figura 8 representa una vista detallada de los primeros orificios FO que generan las al menos dos primeras corrientes de aire y su dimensionamiento. Las primeras entradas de aire pueden generar una turbulencia homogenea si una razon de una distancia DIST de un orificio de entrada de aire que genera una primera corriente de aire hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas PP con respecto a un diametro DIA del orificio FO, se elige en un intervalo desde 3 : 1 hasta 30 : 1, preferiblemente en un intervalo de 5 :1 a 20 : 1.

La figura 9 representa una disposicion de prueba para probar un generador de aerosol segun una realizacion de la invencion, con el fin de ilustrar el metodo para probar un generador de aerosol segun la invencion. Por consiguiente, la figura 9 representa un generador de aerosol AG, tal como los generadores de aerosol que se describen con referencia a las figuras 1 - 8. Un conducto de ingesta CH del generador de aerosol esta conectado (por ejemplo a traves de un acoplamiento adecuado, tal como un acoplamiento elastico) a un conducto de subpresion. El conducto de subpresion conduce a un generador de subpresion UPG, tal como un dispositivo de succion, una bomba, etc. La disposicion de prueba comprende un dispositivo de medicion MD que mide un parametro, tal como un tamano de las gotitas en el aerosol.

En el funcionamiento, el generador de subpresion aplicara una subpresion al conducto de subpresion, por tanto al conducto de ingesta del generador de aerosol. La boquilla del generador de aerosol inyectara gotitas que se propagan a lo largo de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, tal como se describio anteriormente con referencia a las figuras 1 - 8. Como resultado, las primeras corrientes de aire interaccionaran con las gotitas en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, dando como resultado turbulencia tal como se describio anteriormente, provocando que las gotitas en el tren de gotitas se sacudan fuera de su trayectoria en cierta medida. Un parametro del aerosol asf generado en el conducto de subpresion se mide por el dispositivo de medicion. El parametro puede ser, por ejemplo, un tamano de gotita. El dispositivo de medicion puede comprender una medicion por difraccion

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laser o un clasificador de partfcula aerodinamico. Entonces, el nivel de subpresion se altera, por ejemplo aumentando o disminuyendo un nivel de subpresion, simulando de ese modo una inhalacion de aire mas grande o mas pequena por un usuario. La medicion (de por ejemplo el tamano de partfcula) se repite.

Tal como se explico anteriormente, el generador de aerosol segun la invencion puede proporcionar que un tamano de gotita del lfquido de inhalacion vane en dependencia del flujo de inhalacion, lo que permite compensar al menos parcialmente el efecto de un tamano de gotita mas pequeno y el efecto de un flujo de inhalacion mas grande entre sn

En el ejemplo en el que el parametro es un tamano de gotita, la prueba puede comprender, por consiguiente, medir un tamano de gotita en el aerosol de inhalacion en una pluralidad (al menos dos) de diferentes flujos de inhalacion, y determinar si el tamano de gotita disminuye con un aumento en el flujo de inhalacion. Un resultado de la prueba se deriva de un cambio del tamano de gotita medido en los diferentes niveles de subpresion. En caso de una disminucion del tamano de partfcula con un aumento en el flujo de inhalacion que esta en un intervalo predeterminado (por ejemplo, un intervalo que en la practica da como resultado el efecto de compensacion descrito anteriormente), el generador de aerosol puede considerarse que ha pasado la prueba.

La figura 10 representa otra realizacion de una disposicion de prueba para probar un generador de aerosol segun una realizacion de la invencion, con el fin de ilustrar el metodo para probar un generador de aerosol segun la invencion. En la figura 10, el generador de aerosol AG que tiene el conducto de ingesta CH, el conducto de subpresion UPD y el generador de subpresion UPG se representan del mismo modo que en la figura 9. Ademas, esta previsto un modelo de garganta mecanico TM, tal como un modelo de garganta de Alberta tal como el desarrollado por la universidad de Alberta. El modelo de garganta modela las curvas, partes estrechas etc. en por ejemplo una garganta humana habitual. Esta previsto un filtro FLT aguas abajo del modelo de garganta TM con el fin de absorber las gotitas que han pasado el modelo de garganta mecanico TM. Dadas las curvaturas y estrechamiento, una deposicion de gotitas del aerosol en el modelo de la garganta se corresponded en gran medida con la de una garganta humana.

Una deposicion del aerosol en el filtro FLT se mide ahora a diferente inhalacion, ajustando la subpresion a un determinado nivel, generando el aerosol por el generador de aerosol, midiendo una deposicion en el filtro, y repitiendo lo mismo a otro nivel de subpresion. Se compara la deposicion a los niveles de subpresion diferentes. De ese modo, puede someterse a prueba si el efecto de compensacion descrito anteriormente se produce a un grado suficiente, como a un flujo de inhalacion mas grande, aumentara la deposicion en la garganta mecanica mientras que el tamano de gotita disminuira, proporcionando la compensacion al menos parcialmente para dar como resultado una deposicion sustancialmente constante o mas constante en los pulmones de un usuario (por tanto en el filtro de la instalacion de prueba) a diferente flujos de inhalacion. Por tanto, la medicion de la deposicion mide indirectamente el tamano de la gotita, dado que el tamano de gotita, la deposicion y el flujo de inhalacion del modelo de garganta se relacionan entre sf. Por consiguiente, se asigna un resultado de la prueba de “prueba superada” al generador de aerosol cuando un cambio en la deposicion a diferentes niveles de subpresion permanece dentro de una franja de superacion de prueba de deposicion predeterminada (por tanto, siendo relativamente constante).

Cuando se prueba el generador de aerosol, el tamano de partfcula promedio (MMAD, diametro aerodinamico de masa promedio) debe ser mas pequeno a tasas de flujo de aire mas altas y mas grande a tasas de flujo de aire mas bajas, siguiendo de manera ideal una constante DA2 * Q donde D es el diametro de gotita promedio y Q el flujo de aire, con el fin de que el generador de aerosol logre una deposicion constante en los pulmones del paciente. Por tanto, al medir el tamano de gotita como una funcion de la tasa de flujo de aire (nivel de subpresion), un cambio ideal del tamano de gotita como una funcion de la tasa de flujo de aire cambiada puede derivar de la formula: DA2 * Q = constante. Como un criterio de prueba, puede aplicarse una fluctuacion de dosis en el pulmon in vitro promedio de + 25%, preferiblemente de + 15%, como una diferencia maxima permisible a lo largo de un intervalo de flujo de aire de inhalacion de usuario.

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REIVINDICACIONES

Generador de aerosol para generar un aerosol de inhalacion a partir de un Ifquido de inhalacion, que comprende:

un conducto de entrada (CH) para guiar el aire a la boca de un usuario, y

una boquilla (RN), dispuesta para inyectar el lfquido de inhalacion en el conducto de entrada,

- en el que la boquilla esta dispuesta para generar un tren de gotitas de Rayleigh del lfquido de inhalacion que se propaga a lo largo de una trayectoria de propagacion de tren de gotitas (PP), y en el que el conducto de entrada comprende:

- al menos dos primeros orificios (FO), teniendo cada uno de los primeros orificios un sentido de descarga en el que primeras corrientes de aire respectivas (FAS) se descargan desde los primeros orificios respectivos, caracterizado porque los primeros orificios estan dispuestos para proporcionar las primeras corrientes de aire en sentidos de descarga que colisionan entre sf, estando los sentidos de descarga de los primeros orificios dirigidos hacia la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, estando los al menos dos primeros orificios configurados para permitir que las primeras corrientes de aire respectivas fluyan desde los orificios respectivos a lo largo de los sentidos de descarga respectivos hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas para interaccionar entre sf en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, en el que un tamano de gotita disminuye al aumentar el flujo de aire.

Generador de aerosol segun la reivindicacion 1, en el que los primeros orificios estan configurados para generar las primeras corrientes de aire a un angulo en un intervalo de 30 a 150 grados, preferiblemente a un angulo de sustancialmente 90 grados con respecto a la trayectoria de propagacion de tren de gotitas y que tienen sentidos opuestos, enfrentados de manera mutua.

Generador de aerosol segun la reivindicacion 1 o 2, en el que los primeros orificios estan configurados para generar las primeras corrientes de aire para que impacten de manera mutua en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los primeros orificios estan dispuestos a lo largo de al menos un cfrculo alrededor de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas y configurados para generar las primeras corrientes de aire en sentidos opuestos de dos en dos.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una razon de una distancia desde una salida de los primeros orificios hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas con respecto a un diametro de los primeros orificios esta en un intervalo de desde 2 : 1 hasta 50 : 1, preferiblemente en un intervalo de 3 : 1 a 30 : 1, mas preferiblemente en un intervalo de 5 : 1 a 20 : 1.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los primeros orificios estan dispuestos para generar una turbulencia homogenea en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas que tiene una escala de longitud en un intervalo de 1 - 50 |im, preferiblemente en un intervalo de 5 - 20 |im.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la boquilla esta dispuesta para proporcionar gotitas principales en un intervalo de 2 - 12 micras, preferiblemente en un intervalo de 3 - 5 micras.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas al menos un segundo orificio (SO) para proporcionar una segunda corriente de aire que se propaga en un sentido de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas y que forma un flujo de envoltura alrededor de la trayectoria de propagacion de tren de gotitas.

Generador de aerosol segun la reivindicacion 8, en el que una razon del flujo de la segunda corriente de aire desde el al menos un segundo orificio y el flujo de las primeras corrientes de aire desde los primeros orificios es al menos de 1 con respecto a 1, preferiblemente al menos de 2 con respecto a 1, mas preferiblemente al menos de 5 con respecto a 1.

Generador de aerosol segun la reivindicacion 8 o 9, en el que los orificios primeros y segundos estan dimensionados para obtener un flujo de inhalacion total que pasa por los orificios primeros y segundos de 30 litros por minuto o menos, preferiblemente 7 - 20 litros por minuto en subpresiones de inhalacion que oscilan entre 1 y 4 kPa.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones 8 - 10, en el que una corriente de aire del

5
13.

10 14.

15 15.
16.

20
17.

25
18.

30 19.

35 20.

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45

50

55

60 21.
22.

flujo de envoltura es turbulenta o laminar de manera homogenea.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones 8 - 11, en el que los segundos orificios estan dotados de al menos uno de valvulas de laminacion y un laberinto.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones 8 - 12, en el que los segundos orificios estan dotados aguas abajo de una malla de filtro fino, que filtra grandes corrientes parasitas, con un diametro menor de 300 micrometros, preferiblemente menor de 100 micrometros.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la boquilla comprende una pluralidad de orificios de boquilla para generar una pluralidad de trenes de gotitas de Rayleigh sustancialmente en paralelo, que comprende al menos 5 orificios de boquilla, preferiblemente al menos 50 orificios de boquilla.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que no se proporciona ningun obstaculo desde la boquilla hasta una abertura de inhalacion del generador de aerosol.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los orificios son orificios atmosfericos.

Generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el generador de aerosol esta construido para aumentar una turbulencia de las primeras corrientes de aire que interaccionan en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas, al aumentar la subpresion de inhalacion, disminuyendo por tanto un tamano de gotita al aumentar la subpresion de inhalacion.

Generador de aerosol segun la reivindicacion 17, en el que el generador de aerosol esta construido para disminuir un tamano de gotita al aumentar la subpresion de inhalacion hasta tal punto que al menos compensa parcialmente un aumento de deposicion en la garganta al aumentar la subpresion de inhalacion.

Inhalador para inhalar un lfquido de inhalacion, comprendiendo el inhalador un generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un recipiente para contener una cantidad del lfquido de inhalacion, teniendo el recipiente una abertura de descarga que esta conectada a una abertura de suministro de la boquilla del generador de aerosol para suministrar lfquido de inhalacion a la boquilla.

Metodo de someter a prueba un generador de aerosol segun cualquiera de las reivindicaciones 1 - 19, comprendiendo el metodo:

conectar un conducto de entrada (CH) del generador de aerosol a un conducto de subpresion;

aplicar mediante el conducto de subpresion una subpresion al generador de aerosol;

generar mediante una boquilla (RN) del generador de aerosol un tren de gotitas de Rayleigh a lo largo de una trayectoria de propagacion de tren de gotitas (PP) del generador de aerosol;

proporcionar, en respuesta a la subpresion, mediante al menos dos primeros orificios (FO) del generador de aerosol, primeras corrientes de aire respectivas (FAS), teniendo los primeros orificios sentidos de descarga al menos parcialmente opuestos, caracterizado porque las primeras corrientes de aire respectivas fluyen desde los orificios respectivos a lo largo de los sentidos de descarga respectivos hasta la trayectoria de propagacion de tren de gotitas para interaccionar en la trayectoria de propagacion de tren de gotitas; y porque el metodo comprende ademas:

cambiar un nivel de presion de la subpresion

medir un parametro del aerosol generado por el generador de aerosol en al menos dos niveles de subpresion diferentes;

derivar un resultado de prueba a partir de una comparacion del parametro segun se mide en los niveles de subpresion diferentes.

Metodo segun la reivindicacion 20, en el que el parametro es un tamano de gotita del aerosol generado por el generador de aerosol; y

derivandose el resultado de prueba a partir de una comparacion del tamano de gotita medido en los niveles de subpresion diferentes.

Metodo segun la reivindicacion 21, en el que se asigna un resultado de prueba “prueba superada” al

generador de aerosol cuando una disminucion del tamano de gotita en un nivel de subpresion en aumento se encuentra en una franja de superacion de prueba de tamano de gotita predeterminada.
23. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 20 - 22, en el que la subpresion se aplica al generador de 5 aerosol mediante un modelo de garganta mecanico que comprende una seccion de modelado de garganta

que modela una garganta de un usuario del generador de aerosol y un filtro, aguas abajo de la seccion de modelado de garganta, para la deposicion del aerosol que ha pasado por la seccion de modelado de garganta,

10 el parametro es el tamano de gotita del aerosol generado por el generador de aerosol, comprendiendo el

metodo medir indirectamente el tamano de gotita mediante la medicion de una cantidad de una deposicion del aerosol en el filtro, y

derivar un resultado de prueba a partir de una comparacion de la cantidad de la deposicion en el filtro para 15 los al menos dos niveles de subpresion.
24. Metodo segun la reivindicacion 23, en el que se asigna un resultado de prueba de “prueba superada” al generador de aerosol cuando una diferencia en la deposicion a niveles de subpresion diferentes permanece dentro de una franja de superacion de prueba de deposicion predeterminada.

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