BR112015021096B1 - Gerador de aerossol, inalador, e, método para testar um gerador de aerossol - Google Patents

Abstract

GERADOR DE AEROSSOL, INALADOR, E, MÉTODO PARA TESTAR UM GERADOR DE AEROSSOL. Um gerador de aerossol para gerar um aerossol de inalação a partir de um líquido de inalação, compreende um duto de admissão para guiar o ar para uma boca de um usuário, e um bocal, arranjado no duto de admissão para injetar o líquido de inalação dentro do duto de admissão, em que o bocal é arranjado para gerar uma série de gotículas de Rayleigh do líquido de inalação propagando ao longo de um trajeto de propagação de uma série de gotículas, e em que o duto de admissão compreende: pelo menos dois primeiros orifícios, tendo pelo menos parcialmente direções de descarga opostas se estendendo em direção ao trajeto de propagação de uma série de gotículas, pelo menos dois orifícios sendo configurados para prover respectivas primeiras correntes de ar em pelo menos parcialmente direções opostas de modo a interagirem no trajeto de propagação de uma série de gotículas.

Description

[001] A presente invenção se refere a um gerador de aerossol para gerar um aerossol de inalação, um inalador compreendendo tal gerador de aerossol e um método para testar tal gerador de aerossol.

[002] Geradores de aerossol para gerar um aerossol para inalação são, por exemplo, usados para liberação de uma substância de droga para um pulmão humano.

[003] Um gerador de aerossol para gerar um aerossol compreende um revestimento no qual um duto de inalação é provido. Um bocal é provido no duto de inalação para pulverizar uma quantidade de líquido de inalação no duto de inalação. No duto de inalação, o líquido de inalação se mistura com o ar ou com outro gás ou mistura de gás provida no duto de inalação de modo a formar um aerossol, o aerossol então deixa o gerador de aerossol em uma abertura de saída para inalação pelo usuário, tal como um paciente.

[004] WO2008/138936 descreve um dispositivo de inalador de líquido de dose medida.

[005] Em dispositivos para gerar um aerossol de inalação de líquido, vários fatores podem desempenhar um papel.

[006] Primeiramente, a substância de droga deve ser distribuída nas gotículas de líquido tendo um tamanho inalável e uma distribuição de tamanho pequeno, para permitir que as gotículas se propaguem para dentro dos pulmões de um usuário efetivamente. Em geral, distribuições de tamanho pequeno permitem a segmentação do pulmão e uma propagação e deposição mais eficazes nas regiões mais profundas do pulmão de um usuário.

[007] Em segundo lugar, deposição da substância de droga no trato respiratório superior (especialmente na boca e na garganta) deve ser minimizada, visto que tal deposição pode não ser absorvida de forma eficaz.

[008] Em terceiro lugar, retenção da substância de droga no dispositivo de inalação deve ser limitada, de modo a minimizar perdas e evitar contaminação do dispositivo de inalação.

[009] Em quarto lugar, variações na distribuição do tamanho da partícula e na dose de aerossol emitindo o dispositivo de inalação (droga administrada ao usuário) devem ser minimizadas, de modo a obter uma administração confiável de uma substância de droga para o usuário. Muitos fatores podem ter um efeito na dose administrada ao usuário, tal como, mas não estando limitado a: variações no tamanho da gotícula, variações na deposição no dispositivo de inalação (perdas de retenção), variações na deposição na região da boca e da garganta, variações na velocidade do ar de inalação ou variações na dosagem da substância de droga por administração, etc.

[0010] Contudo, apesar de muitos esforços, dispositivos de inalador de líquido existentes parecem ainda prover uma variedade muito grande na quantidade de substância de droga que é efetivamente administrada para as várias regiões do pulmão, limitando um índice terapêutico de drogas e suas terapias.

[0011] Um objetivo da invenção é permitir uma administração substancialmente constante de um aerossol de inalação líquido no pulmão.

[0012] Para alcançar este objetivo, de acordo com um aspecto da invenção, é provido um gerador de aerossol para gerar um aerossol de inalação a partir de um líquido de inalação, compreendendo: um duto de admissão para guiar ar a uma boca de um usuário, e um bocal arranjado para injetar o líquido de inalação dentro do duto de admissão, - em que o bocal é arranjado para gerar um grupo de gotícula de Rayleigh do líquido de inalação se propagando ao longo do trajeto de propagação do grupo de gotícula, e em que o duto de admissão compreende: - pelo menos dois primeiros orifícios, cada um dos primeiros orifícios tendo uma direção de descarga na qual as respectivas primeiras correntes de ar descarregam a partir dos primeiros orifícios, as direções de descarga dos primeiros orifícios sendo direcionadas na direção do trajeto de propagação do grupo de gotícula, os pelo menos dois primeiros orifícios sendo configurados para prover as respectivas primeiras correntes de ar para fluírem dos respectivos orifícios ao longo das respectivas direções de descarga para o trajeto de propagação de grupo de gotícula de forma a interagirem uma com a outra no trajeto de propagação de grupo de gotícula.

[0013] Foi verificado que o gerador de aerossol de acordo com a invenção permite variar o tamanho de partícula em fluxos de ar de inalação diferentes para permitir uma dose de pulmão substancialmente constante nestas velocidades de inalação variantes, como será explicado em mais detalhes abaixo. Além disso, primeiramente alguns princípios que desempenham um papel no processo de um aerossol sendo inalado no pulmão será explicado em mais detalhes.

[0014] Usuários de um dispositivo inalador podem confortavelmente inalar um certo volume de ar, por exemplo, de 1 a 1,5 litros. Em um fluxo ou fluxo de ar de inalação de, por exemplo, 60 litros por minuto (lpm), isto é, 1000 ml/s, um usuário ou paciente inala 1,5 litro em 1,5 segundos. Em um fluxo de ar moderado de, por exemplo, 30 litros por minuto, 500 ml/s, um usuário ou paciente inala 1,5 litro em 3 segundos. Em uma taxa de fluxo de ar de 15 litros por minuto, 250 ml/s, que pode ser considerada uma taxa de fluxo de ar para respiração corrente, um usuário ou paciente, inala 1,5 litro em 6 segundos. Para dispositivos de inalador de líquido, um tempo de inalação mais longo pode ser benéfico, uma vez que o gerador de aerossol pode, na mesma taxa de fluxo de ar, liberar mais medicação líquida para o pulmão.

[0015] A velocidade do ar inalado e consequentemente a duração de inalação, é determinada pela resistência do fluxo de ar do inalador e o perfil de pressão de inalação negativo gerado pelo usuário. Pesquisas extensas pelos inventores com voluntários saudáveis inalando através de diferentes resistências de fluxo de ar indicaram que os usuários podem inalar mais confortavelmente por um período mais longo se o dispositivo inalador tiver uma resistência alta moderada. Executou-se estudos de usabilidade extensivos com resistências de fluxo de ar de moderadas a altas (15 lpm de fluxo de ar a - 2kPa de subpressão, 15 lpm a 4kPa de subpressão e 15 lpm a 6 kPa de subpressão). Em uma resistência de fluxo de ar de 15 lpm a 2 kPa de subpressão, 90 porcento dos voluntários saudáveis no estudo inalaram entre 1 e 1,5 litro em uma taxa de fluxo de ar de inalação média entre 10 e 20 lpm.

[0016] Como explicado acima, a distribuição de tamanho de gotícula e velocidade de inalação da velocidade de ar desempenham um papel na deposição do líquido de inalação nas várias regiões dos pulmões de um usuário. Quanto mais alta a velocidade de inalação, maior a probabilidade de que as gotículas não serão capazes de seguir as dobras que o aerossol inalado na boca, na garganta e na laringe do usuário, fazendo com que uma parte das gotículas sejam depositadas lá e não alcancem o pulmão. Quanto menor for o tamanho da gotícula, mais profundo o líquido de inalação pode penetrar nas regiões mais profundas dos pulmões, e melhor o líquido de inalação pode ser absorvido.

[0017] Quando o líquido de inalação é gerado por, por exemplo, um bocal de orifício plano no regime de Rayleigh (também referido neste documento como um bocal Rayleigh RN), gotículas podem ter um primeiro tamanho de gotícula em torno de duas vezes o diâmetro do jato (Lord Rayleigh (J. W. Strutt). Na estabilidade dos jatos. Proc. London Math. Soc. 10:4-13 (1878). Isto pode permitir uma geração de gotículas primárias tendo um tamanho definido e uma distribuição de tamanho baixa (também referido com aerossol monodisperso). As gotículas deixam o bocal de Rayleigh tendo uma velocidade para frente. Injetadas no ar, no entanto, as gotículas na parte frontal do grupo de gotícula perdem um pouco de sua velocidade para frente, enquanto as seguintes gotículas estão em seus cones de aspiração, consequentemente perdendo menos velocidade e então aderindo a eles. Tais efeitos de adesão aumentam o tamanho de gotícula médio e a distribuição de tamanho. Se o bocal opera ou não no regime de Rayleigh depende amplamente da pressão do líquido de inalação, do diâmetro do bocal e da viscosidade do líquido de inalação. Quando usando um diâmetro de bocal entre 1 micrômetro e 5 micrômetros, o bocal vai operar no regime de Rayleigh. Assim, em uma modalidade, um bocal operando em um regime de Rayleigh sendo formado por um bocal tendo um diâmetro entre 1 micrômetro e 5 micrômetros.

[0018] O gerador de aerossol de acordo com a invenção pode adicionalmente compreender um dispositivo de pressurização para pressurizar o líquido de inalação, o dispositivo de pressurização tendo uma saída descarregando no bocal. Para que o bocal opere no regime de Rayleigh, o dispositivo de pressurização pode ser configurado para pressurizar o líquido de inalação para uma pressão em uma faixa de entre 200 kPa (2 Bar) a 6.000 (60 Bar).

[0019] Percebeu-se que a adesão das gotículas que deixam o bocal de Rayleigh pode ser reduzida pela injeção das mesmas em uma corrente de ar na qual turbulência ocorre. As gotículas, quando deixam o bocal de Rayleigh, têm uma velocidade de propagação para frente na direção na qual as gotículas são injetadas. A turbulência pode agitar as gotículas para fora de seu trajeto de propagação, enquanto mantêm amplamente sua velocidade de propagação, de forma que a adesão pode ser reduzida enquanto mantém uma direção principal de propagação do aerossol.

[0020] Reconheceu-se que tal tipo de turbulência pode ser obtida por pelo menos duas correntes de ar em direções mutuamente opostas que interagem mutuamente no trajeto de propagação de grupo de gotícula. A turbulência pode formar uma turbulência substancialmente homogênea. A turbulência pode efetivamente "agitar" as gotículas fora de seu trajeto de propagação de forma a evitar adesão de gotículas sucessivas a serem injetadas via uma mesma abertura.

[0021] A turbulência é preferivelmente tão homogênea quanto possível, evitando grandes turbilhões ou vórtices. Jatos de ar com altos gradientes de velocidade são conhecidos por seu conteúdo de turbulência alto, no entanto, correntes de ar opostas parecem aumentar a turbulência com um aumento da velocidade média mínimo, dessa forma, de acordo com um aspecto da invenção, criar ar ao longo do trajeto de grupo de gotícula com um conteúdo de turbulência homogênea alto e nenhum (ou pouco) aumento de velocidade de aerossol média. As menores escalas de comprimento (também conhecidas como escalas de comprimento de Kolmogorov), são preferivelmente da mesma ordem de magnitude ou menores que as gotículas nos grupos de gotículas, para criar uma interação máxima entre a gotícula e o ar turbulento, para prevenir adesão. A velocidade geral média do aerossol pode ser muito menor que a velocidade dos primeiros jatos (primeiros orifícios) que criaram a turbulência homogênea inicialmente.

[0022] Como explicado acima, deposição do aerossol de inalação na boca, na garganta e no pulmão tende a depender do tamanho de gotícula e do fluxo de inalação. É geralmente conhecido e observado que a deposição no sistema respiratório superior (boca, garganta, etc) é proporcional a dA2 * Q, em que d é um diâmetro das gotículas e Q é o fluxo de inalação. Portanto, variação do fluxo de inalação tende a resultar em variação de deposição de pulmão ou dose de pulmão.

[0023] Além disso, a turbulência obtida pode tender a evitar que - em caso de uma pluralidade de aberturas de bocal que gera uma pluralidade de (por exemplo, paralelos) grupos de gotícula injetados, por exemplo, arranjados em uma configuração de fileira ou matriz, as gotículas de diferentes grupos de gotícula colidem lado a lado devido à subpressão entre os grupos de gotícula diferentes, que podem resultar em efeitos de adesão aumentando o tamanho de gotícula.

[0024] Deposição do líquido de inalação tende a depender da distribuição de tamanho de gotícula e do fluxo de inalação. Quanto maior for o tamanho da gotícula d, maior a deposição na boca, na garganta, etc, pode ser. Uma dependência quadrática de tal deposição no tamanho da gotícula pode ser observada. Quanto maior o fluxo de inalação, maior o tamanho de gotícula pode ser. Em particular, observou-se que a deposição no sistema respiratório superior (boca, garganta, etc.) pode, consequentemente, ser proporcional a dA2 * Q, em que d é um diâmetro das gotículas e Q é o fluxo de inalação. Dessa forma, manter o tamanho da partícula pequeno pode reduzir deposição (assim aumentar a dose administrada), no entanto mantendo o tamanho de gotícula pequeno, a deposição permanece fortemente dependente do fluxo de ar de inalação: quanto maior o fluxo, maior a deposição no trato respiratório superior pode ser, o que pode (mesmo em um tamanho de gotícula pequeno, relativamente constante) causar uma variação relativamente grande na deposição na garganta, na boca, etc. de um usuário, dessa forma causando uma variação na dose do pulmão real de usuário para usuário, assim como entre administrações sucessivas do líquido de inalação para um mesmo usuário, à medida em que o fluxo de inalação pode variar devido às diferenças no volume do pulmão, diferenças em potência e/ou velocidade de inalação, etc.

[0025] Descobriu-se que com o gerador de aerossol de acordo com a invenção, um efeito de compensação para fluxo de inalação variado pode ser obtido, o que resulta em uma deposição de dose de pulmão mais constante sobre um fluxo de inalação variante, como de acordo com o gerador de aerossol de acordo com um aspecto da invenção, maior fluxo de inalação pode resultar em maior turbulência, o que tende a causar menos adesão, assim resultando em um tamanho de partícula menor pelo menos parcialmente compensando um efeito do fluxo de inalação maior. Assim, uma deposição efetiva relativamente constante nos pulmões dos usuários pode ser obtida, mostrando uma dependência efetiva baixa no fluxo de inalação.

[0026] Dessa forma, de acordo com a invenção, o bocal por exemplo, orifício plano) operando em um regime de Rayleigh em combinação com os primeiros orifícios provendo as primeiras correntes de ar rápidas pode permitir definir o tamanho de gotícula resultante vaiando com o fluxo de inalação, por meio do qual o tamanho de gotícula diminui com o fluxo aumentando, o que pode prover que dA2 *Q (e consequentemente dose efetiva de líquido de inalação administrada para os pulmões dos usuários) permaneça substancialmente constante. Como um resultado das primeiras correntes de ar interativas, um componente de velocidade propagativa de cada uma das primeiras correntes de ar é reduzida à medida em que componentes de velocidade opostos pelo menos parcialmente das primeiras correntes de ar compensam uns aos outros pelo menos parcialmente, por meio das quais as turbulências na primeira corrente de ar adicionam, resultando em uma corrente de ar no duto de admissão que exibe as características desejadas.

[0027] O ar de inalação (também referido como gás de inalação) pode compreender qualquer gás ou mistura de gás, compreendendo por exemplo, ar, oxigênio, hélio, nitrogênio, etc. O líquido de inalação pode compreender qualquer líquido, compreendendo por exemplo, um ingrediente farmacêutico, um ingrediente de ervas, ou qualquer outra substância. O fluxo de ar de inalação pode ser um fluxo de ar forçado ou pode ser naturalmente gerado, por exemplo, pela inalação natural do usuário. O líquido de inalação pode ser injetado a partir de um reservatório de líquido. O bocal (também referido como um bocal de pulverização) pode ser qualquer bocal arranjado para prover uma corrente de gotículas de fluido e preferivelmente arranjado para operar em um domínio de Rayleigh como explicado acima. O bocal pode ser posicionado no duto de admissão e/ou para descarregar a corrente de gotículas de fluido no duto de admissão do pedaço de boca. Os primeiros orifícios podem ser formados por uma pluralidade de orifícios separados, cada um para prover uma corrente de ar. Alternativamente, uma entrada de ar única pode ramificar em uma pluralidade de trajetos de guia de ar, cada trajeto dessa forma descarregando em um primeiro orifício respectivo. As correntes de ar podem ser fornecidas a partir dos primeiros orifícios por um usuário do gerador de aerossol gerando uma subpressão por meio da inalação, por uma corrente de ar (por exemplo, a partir de um recipiente pressurizado) que descarrega via os primeiros orifícios, ou qualquer outro meio adequado. O duto de admissão pode, por exemplo, descarregar em um pedaço da boca ou ser provido com um pedaço da boca integral.

[0028] Os primeiros orifícios proveem primeiras correntes de ar em direções de descarga colidindo mutuamente fazendo com que as primeiras correntes de ar interajam umas com as outras. As direções de descarga colidindo mutuamente podem formar direções confrontantes mutuamente (por exemplo, com um desvio ou sem desvio) ou podem colidir mutuamente sob um ângulo. Por exemplo, as direções de descarga podem ser opostas (isto é, em direções opostas) ou parcialmente opostas, isto é, sob um ângulo em relação ao outro dessa forma cada uma das direções tendo um componente direcional na direção oposta. Os primeiros orifícios podem ser espaçados equidistantemente ao longo de um círculo em torno do trajeto de propagação de grupo de gotícula (isto é, o trajeto de propagação de grupo de gotícula passando através de um centro do círculo e sendo perpendicular a um plano no qual no círculo se estende), por meio da qual as direções de descarga dos primeiros orifícios se estendem na direção do trajeto de propagação de grupo de gotícula (de forma a incidirem). Tal configuração pode, por exemplo, ser provida fazendo o uso de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou qualquer outro número de primeiros orifícios.

[0029] Os primeiros orifícios são posicionados para prover as primeiras correntes de ar de forma a interagirem umas com as outras no trajeto de propagação de grupo de gotícula a jusante do bocal. A interação das primeiras correntes de ar pode ser provida pelas primeiras correntes de ar incidindo, sofrendo atrito ou qualquer outra interação adequada. Será entendido que a interação das primeiras correntes de ar é provida a jusante do bocal, isto é, no (por exemplo, uma parte de) trajeto de propagação de grupo de gotícula. As primeiras correntes de ar dos primeiros orifícios são pelo menos parcialmente opostas em que as primeiras correntes de ar destes primeiros orifícios são direcionadas uma na direção da outra de forma a interagir, por exemplo, em direções opostas ou sob qualquer ângulo adequado. As primeiras correntes de ar dos primeiros orifícios fluem, a partir dos primeiros orifícios, ao longo das respectivas direções de descarga dos respectivos primeiros orifícios (isto é, em respectivas linhas retas) para o trajeto de propagação de grupo de gotícula.

[0030] Os primeiros orifícios podem ser posicionados de forma que suas direções de descarga intersectam em um ponto no trajeto de propagação de grupo de gotícula (um ponto a jusante do bocal). Como um resultado, as primeiras correntes de ar se propagam ao longo das respectivas linhas retas para o trajeto de propagação de grupo de gotícula e preveem a turbulência descrita no trajeto de propagação de grupo de gotícula, isto é, no ou próximo ao ponto ou área de interseção das direções de descarga.

[0031] Da mesma forma, a turbulência descrita pode também ser obtida quando as primeiras correntes de ar incidem com um desvio ou atrito de uma contra a outra. Além disso, os primeiros orifícios podem ser posicionados de forma que suas superfícies de descarga projetadas ao longo das respectivas direções de descarga intersectam em um ponto no trajeto de propagação de grupo de gotícula (um ponto a jusante do bocal). Em uma modalidade, os primeiros orifícios são arranjados para gerar a primeira corrente de ar em um ângulo de substancialmente 90 graus em relação ao trajeto de propagação de grupo de gotícula e tendo direções opostas mutuamente confrontantes (com ou sem desvio), de forma a prover um gradiente de velocidade do ar alto, o que pode resultar em turbulência homogênea. A turbulência homogênea pode tender a agitar as gotículas a partir dos bocais para fora de seu trajeto de propagação. O líquido de inalação pode compreender uma substância de droga líquida, uma substância de droga solvida em um solvente, uma substância de droga formando uma suspensão ou qualquer outra forma adequada.

[0032] Uma pluralidade dos primeiros orifícios pode ser provida, os primeiros orifícios sendo arranjados ao longo de um círculo em torno do trajeto de propagação de grupo de gotícula. Provendo por exemplo 3, 4, 5, 6, 7, 8 primeiros orifícios. Mais orifícios vão resultar em um padrão de fluxo de ar simétrico mais rotativo. Quanto menor os primeiros orifícios, menores os turbilhões resultantes ou recirculações. Para cada líquido (com viscosidade, tensão de superfície e densidade diferentes), um ideal diferente pode ser encontrado para o número, posição e tamanho dos primeiros orifícios.

[0033] Em uma modalidade, os primeiros orifícios são posicionados e arranjados para gerar uma turbulência homogênea no trajeto de propagação do grupo de gotícula tendo uma escala de comprimento na mesma ordem de magnitude que o tamanho da gotícula de aerossol. O termo escala de comprimento pode ser entendido como um diâmetro de recirculação na turbulência. As menores escalas de comprimento podem estar em uma mesma ordem de magnitude que o tamanho de gotícula do aerossol. Esta escala de comprimento pode ser interpretada como um diâmetro da recirculação: as menores recirculações dentro do gerador de aerossol de acordo com a invenção, deve ter um diâmetro característico na faixa de 1 mícron a 50 mícrons, preferencialmente 3 mícrons a 30 mícrons, mais preferivelmente 5 a 20 mícrons. Dessa forma, o menor diâmetro característico das recirculações na turbulência criada, pode estar na mesma ordem de magnitude que as gotículas e as distâncias entre as gotículas primárias sucessivas injetadas pelo bocal de Rayleigh. A distância entre as gotículas subsequentes em grupo de gotícula gerada por um bocal de Rayleigh pode ser aproximadamente 2 a 3 vezes o diâmetro das gotículas primárias (2 a 8 μm), assim nesta modalidade diâmetros correspondentes da recirculação desejada, ou escalas de comprimento, podem ser de 4 a 24 μm.

[0034] Em uma modalidade, as gotículas só seriam agitadas fora do grupo de gotícula. Se as gotículas têm entre 2 e 8 mícrons de diâmetro, uma escala de comprimento de associação pode estar entre 2 e 20 μm.

[0035] Descobriu-se através de exemplos práticos que tal turbulência homogênea pode, por exemplo, ser obtida pelo fato de que uma razão de uma distância de uma saída (de ar) dos primeiros orifícios para e o trajeto de propagação do grupo de gotícula em relação ao diâmetro dos primeiros orifícios é escolhido em uma faixa de 3: 1 a 30: 1, preferivelmente em uma faixa de 5: 1 a 20: 1. A intensidade da turbulência local no trajeto de propagação do grupo de gotícula está sendo causada pela velocidade da corrente de ar a partir do primeiro orifício e pela diferença local entre a velocidade dos limites externos das correntes de ar a partir do primeiro orifício e do ar circundante. Esta intensidade de turbulência necessita de uma distância de progressão para se desenvolver completamente. No entanto, se a distância dos primeiros orifícios para o trajeto de propagação de grupo de gotícula for muito grande, a turbulência desaparece, a intensidade de turbulência diminui. O diâmetro dos primeiros orifícios pode ter uma forte influência na distância ideal para o trajeto de propagação de grupo de gotícula. Orifícios menores devem ser colocados mais próximos ao trajeto de propagação do grupo de gotícula para obter intensidade de turbulência ideal.

[0036] Em uma modalidade, o bocal de Rayleigh é arranjado para prover gotículas primárias em uma faixa de 2 a 8 mícrons, mais preferivelmente, em uma faixa de 3 a 5 mícrons. Um tamanho de gotícula médio finalmente resultante (após adesão) pode ser maior. Em uma modalidade, o tamanho de gotícula médio finalmente resultante é entre 4 e 7 μm, que pode alcançado com as gotículas primárias mencionadas de 3 a 5 μm. Em uma modalidade, o bocal de Rayleigh é arranjado para prover gotículas primárias de 4 mícron (a partir de um orifício de 2 mícrons de diâmetro). Um tamanho de gotícula médio finalmente resultante (após adesão) pode ser entre 5 e 9 μm, dependendo do fluxo de ar de inalação. Esta faixa pode prover o efeito acima mencionado em que dA2*Q é substancialmente constante. Geralmente, como um diâmetro do bocal é cerca de metade de um diâmetro das gotículas primárias, para prover gotículas primárias nas faixas acima mencionadas de 2 a 8 mícrons, respectivamente 3 a 5 mícrons, um diâmetro de bocal de 1 a 4 mícrons, respectivamente 1,5 a 2,5 mícrons será provido.

[0037] Em uma modalidade, o gerador de aerossol compreende adicionalmente pelo menos um segundo orifício para prover uma segunda corrente de ar se propagando em uma direção do trajeto de propagação do grupo de gotícula e formando um fluxo de invólucro em torno do trajeto de propagação do grupo de gotícula. A turbulência homogênea tendo as características desejadas acima, tais como escala de comprimento, como obtida a partir dos primeiros orifícios pode ser provida em um fluxo de ar baixo, o que pode ser menor que o fluxo normalmente inalado por um usuário. Uma parte remanescente do fluxo inalado por um usuário pode ser obtida via os segundos orifícios. Como apenas uma parte do fluxo de inalação dos usuários pode ser requerida para gerar a turbulência descrita cima, uma parte restante do fluxo normalmente inalado pelo usuário pode ser usada para outro propósito, tal como fluxo de invólucro. O fluxo de invólucro pode adicionalmente reduzir uma deposição de gotículas no gerador de aerossol assim como na boca do usuário.

[0038] Em uma modalidade, um quociente do fluxo de inalação da segunda corrente de ar a partir dos segundos orifícios e o fluxo de inalação da primeira corrente de ar a partir dos primeiros orifícios é pelo menos 1 para 1, preferivelmente pelo menos 2 para 1, mais preferivelmente pelo menos 5 para 1. Dado um fluxo de inalação normal como considerado confortável e/ou natural por um usuário, quanto maior o quociente, menor a primeira corrente de ar via os primeiros orifícios, mais homogênea a turbulência pode ser, resultando em turbilhões menores, o que pode causar retenção no dispositivo inalador. Quanto mais ar de invólucro, maior a distância do fluxo de núcleo carregador de aerossol para as paredes, o que evita que o aerossol turbulento gerado pelas primeiras correntes de ar e o bocal de Rayleigh depositem como perdas de parede no dispositivo inalador.

[0039] Em uma modalidade, o bocal de Rayleigh compreende uma pluralidade de orifícios para gerar uma pluralidade de grupos de gotícula em paralelo, compreendendo pelo menos 10 orifícios, preferivelmente pelo menos 50 orifícios, mais preferivelmente pelo menos 100 orifícios. Uma série de orifícios pode ser provida, cada um tendo um diâmetro de orifício em uma faixa de 0,1 a 5 μm, preferivelmente 1,5 a 3 μm, de forma a permitir pulverizar uma grande quantidade de gotículas finas para alcançar uma dose total desejada durante a inalação.

[0040] A vazão de líquido pode ser de 1 a 50 μl por segundo, preferivelmente 5 a 30 μl por segundo, mais preferivelmente 6 a 15 μl/s. Uma distância entre os orifícios vizinhos pode estar na faixa de 2 a 6 vezes o diâmetro do orifício de forma a reduzir um risco de adesão de gotículas vizinhas, quando sujeitas a turbulência homogênea.

[0041] Em uma modalidade, o bocal de Rayleigh compreende uma pluralidade de orifícios para gerar uma pluralidade de grupos de gotícula em paralelo, compreendendo preferivelmente pelo menos 10 orifícios, mais preferivelmente pelo menos 20 orifícios, ainda mais preferivelmente pelo menos 50 orifícios, e ainda mais preferivelmente pelo menos 100 orifícios, de forma que - mesmo com gotículas pequenas, uma quantidade desejada de líquido de inalação pode ser administrada.

[0042] Para inalar um aerossol líquido com um tamanho de partícula médio de 6 mícrons ou maior em regiões mais profundas do pulmão, uma inalação lenta é vital, bem abaixo de 20 lpm. Inalação a menos que 7 lpm pode ser desconfortável para um usuário. Inalar um volume confortável de 1 litro levará 8,5 segundos naquela velocidade do ar.

[0043] Em uma modalidade, o primeiro e o segundo orifícios são dimensionados para obter um fluxo de inalação total passando pelo primeiro e pelo segundo orifícios de 30 litros por minuto ou menos, preferivelmente de 7 a 20 litros por minutos. Executou-se estudos de usabilidade extensivos com resistências de fluxo de ar de moderadas a altas (15 lpm de fluxo de ar a -2kPa de subpressão, 15 lpm a 4kPa de subpressão e 15 lpm a 6 kPa de subpressão).

[0044] Em uma modalidade, uma corrente de ar do fluxo de invólucro é homogeneamente turbulenta (substancialmente livre de turbilhões grandes) ou laminar. Dessa forma, uma mistura substancial do fluxo de invólucro com o fluxo de ar primário a partir dos primeiros orifícios que pode conter as gotículas do líquido de inalação, pode ser evitada, de forma que a deposição do líquido de inalação nas paredes do duto de inalação pode ser reduzida.

[0045] Em uma modalidade, os segundos orifícios são providos com pelo menos um labirinto e palhetas de laminação, que podem assegurar que o fluxo de invólucro está livre de turbilhões grandes (homogeneamente turbulento ou laminar).

[0046] Em uma modalidade, nenhum obstáculo é provido a partir do bocal para uma saída de inalação do gerador de aerossol de forma a prover um trajeto de propagação substancialmente livre a partir do bocal para a saída de inalação, que pode tender a reduzir um depósito do aerossol no gerador de aerossol.

[0047] Em uma modalidade, os primeiros orifícios são formados por orifícios atmosféricos, isto é, orifícios tendo uma entrada que puxa ar de um ambiente (isto é, ar ambiente). Nos orifícios atmosféricos o ar é puxado de forma que a subpressão é aplicada ao duto de admissão (por exemplo, por um usuário inalando), causando uma diferença de pressão entre a entrada e a saída dos primeiros orifícios. O termo subpressão (também identificado neste documento como sob pressão) deve ser entendido como uma pressão que é menor que a pressão atmosférica ou ambiente. O termo subpressão pode também ser entendido como ou realizado pela aplicação de uma força de sucção.

[0048] De acordo com um efeito de compensação como descrito acima, o gerador de aerossol é construído para aumentar uma turbulência das primeiras correntes de ar interativas no trajeto de propagação de grupo de gotícula, com uma inalação aumentando sob pressão, dessa forma diminuindo um tamanho de gotícula com subpressão de inalação aumentando. O gerador de aerossol pode ser adicionalmente construído para diminuir um tamanho de gotícula com subpressão de inalação crescente a tal ponto que pelo menos parcialmente compensa pela deposição de garganta crescente com subpressão de inalação crescente, que permite prover uma dose substancialmente constante para os pulmões de um usuário em uma faixa de subpressões de inalação, dessa forma variações na deposição da garganta e tamanho de partícula como um resultado de subpressão de inalação variante pelo menos parcialmente compensando uma à outra.

[0049] Usando vocabulários levemente diferente, a invenção acima pode geralmente ser formulada como um gerador de aerossol para gerar um aerossol de inalação a partir de um líquido de inalação, compreendendo: um duto de admissão para guiar ar a uma boca de um usuário, e um bocal, arranjado para injetar o líquido de inalação dentro do duto de admissão, - em que o bocal é arranjado para gerar um grupo de gotícula de Rayleigh do líquido de inalação se propagando ao longo do trajeto de propagação do grupo de gotícula, e em que o duto de admissão compreende: - pelo menos dois orifícios tendo pelo menos direções de descarga parcialmente opostas se estendendo na direção do trajeto de propagação de grupo de gotícula, os pelo menos dois orifícios estando configurados para prover respectivas primeiras correntes de ar em direções opostas de forma a interagirem no trajeto de propagação de grupo de gotícula.

[0050] Os mesmos efeitos como descritos acima se aplicam, e as mesmas ou similares modalidades preferidas podem ser providas, provendo os mesmos ou similares efeitos.

[0051] O gerador de aerossol de acordo com a invenção pode ser aplicado em um inalador. Consequentemente, de acordo com um aspecto da invenção, um inalador para inalar um líquido de inalação, o inalador compreendendo um gerador de aerossol de acordo com a invenção, e um recipiente para prender uma quantidade do líquido de inalação, o recipiente tendo uma abertura de descarga que é conectada a uma abertura de fornecimento do bocal do gerador de aerossol para fornecer líquido de inalação para o bocal. O recipiente pode compreender um cartucho, um recipiente flexível ou qualquer outro reservatório. O gerador de aerossol e/ou o recipiente podem ser descartáveis. O líquido de inalação quando preso pelo recipiente pode compreender um remédio ou qualquer outra substância. O recipiente pode prender uma quantidade de líquido de inalação suficiente para uma pluralidade de administrações do líquido de inalação, por exemplo, 30, 60 ou 90 administrações.

[0052] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provido um método para testar um gerador de aerossol de acordo com a invenção, o método compreendendo: conectar um duto de admissão do gerador de aerossol a um duto sob pressão; aplicar via o duto sob pressão uma pressão ao gerador de aerossol; gerar através de um bocal do gerador de aerossol um grupo de gotícula de Rayleigh ao longo do trajeto de propagação do grupo de gotícula do gerador de aerossol; prover, em resposta à pressão, por pelo menos dois orifícios do gerador de aerossol, respectivas primeira e segunda correntes de ar, os primeiros orifícios tendo pelo menos direções de descarga parcialmente opostas, as respectivas primeiras correntes de ar fluindo a partir de respectivos orifícios ao longo das respectivas direções de descarga para o trajeto de propagação de grupo de gotícula de forma a interagir no trajeto de propagação de grupo de gotícula; mudar o nível de pressão sob pressão; medir um parâmetro do aerossol gerado pelo gerador de aerossol em pelo menos dois níveis sob pressão diferentes; derivar um resultado de teste a partir de uma comparação do parâmetro como medido em diferentes níveis sob pressão.

[0053] Assim, um teste do gerador de aerossol de acordo com a invenção pode ser executado pela variação de sucção (sob pressão) quando aplicada ao duto de inalação, ou pedaço de boca, e a medição de um parâmetro (por exemplo, tamanho médio de gotícula, deposição ou outro parâmetro adequado como a seguir em mais detalhes abaixo) do aerossol é gerado. Como explicado acima, o gerador de aerossol de acordo com a invenção pode assegurar que o tamanho de gotícula do líquido de inalação varie em dependência do fluxo de inalação, que permite pelo menos compensar um efeito de um tamanho de gotícula menor e um efeito de fluxo de inalação maior um contra o outro.

[0054] O parâmetro pode ser um tamanho de gotícula, o teste pode consequentemente compreende medir o tamanho de gotícula no aerossol de inalação em uma pluralidade (pelo menos dois) de diferentes fluxos de inalação, e determinar se o tamanho de partícula diminui com um aumento no fluxo de inalação. Um resultado do teste é derivado a partir de uma comparação do tamanho de gotícula medido em níveis de inalação sob pressão diferentes. Em caso de diminuição suficiente, por exemplo, a diminuição do tamanho de partícula após um aumento do fluxo de inalação sendo em uma faixa predeterminada (por exemplo, uma faixa que na prática resulta no efeito de compensação descrito acima), o gerador de aerossol pode ser considerado aprovado no teste. O tamanho de gotícula pode ser medido fazendo o uso de medição de difração a laser ou um medidor de partícula aerodinâmico. Um resultado de teste "aprovado no teste" pode ser atribuído ao gerador de aerossol quando uma diminuição no tamanho de gotícula em um nível sob pressão crescente está em uma banda passante de teste de tamanho de gotícula predeterminado.

[0055] Alternativamente, o tamanho de gotícula pode ser medido indiretamente. Consequentemente, em uma modalidade, a subpressão é aplicada ao gerador de aerossol via um modelo de garganta mecânica (compreendendo, por exemplo, a chamada garganta Alberta desenvolvida na Universidade de Alberta) compreendendo uma seção de modelagem de garganta que modela uma garganta de um usuário do gerador de aerossol e um filtro, a jusante da seção de modelagem de garganta, o parâmetro sendo o tamanho de gotícula do aerossol gerado pelo gerador de aerossol, o método indiretamente medindo o tamanho de gotícula pela medição de uma quantidade de uma deposição do aerossol no filtro, e derivando um resultado de teste a partir de uma comparação da quantidade da deposição no filtro para os pelo menos níveis de supressão. Usando o modelo da garganta, uma deposição do aerossol pode ser medida em diferentes fluxos de inalação. Tal medição indireta pode ser provida como uma relação entre o tamanho de gotícula, o fluxo de inalação e perdas devidas a deposição na garganta do modelo é conhecida. Assim, pode ser testado se o efeito de compensação descrito acima ocorrer a um grau suficiente, como em um fluxo de inalação maior, deposição na garganta mecânica aumentará enquanto o tamanho da gotícula vai diminuir, provendo a pelo menos compensação parcialmente de forma a resultar em uma deposição substancialmente constante ou mais constante em fluxos de inalação diferentes.

[0056] Consequentemente, em uma modalidade, um resultado de teste "aprovado no teste" é atribuído ao gerador de aerossol quando uma diferença na deposição em diferentes níveis de subpressão permanece dentro da banda passante de teste de deposição predeterminada (assim sendo relativamente constante).

[0057] Vantagens, características e efeitos adicionais da invenção se tornarão claros a partir do desenho anexo, mostrando modalidade não limitante, em que:

[0058] Figura 1 mostra uma vista esquemática, parcialmente de seção transversal de um gerador de aerossol de acordo com uma modalidade da invenção;

[0059] Figura 2 mostra uma vista lateral esquemática de um bocal e um grupo de partícula de um gerador de aerossol de acordo com uma modalidade da invenção;

[0060] Figura 3 mostra uma vista lateral esquemática de uma primeira corrente de ar em um gerador de aerossol de acordo com uma modalidade da invenção;

[0061] Figura 4 mostra uma vista lateral esquemática de seção transversal de um gerador de aerossol de acordo com uma modalidade da invenção; e

[0062] Figuras 5A a 5C mostra uma vista frontal de seção transversal, uma vista lateral e uma vista lateral em uso de um inalador compreendendo um gerador de aerossol de acordo com uma modalidade da invenção;

[0063] Figura 6 mostra uma tabela do tamanho de gotícula médio (MMAD significa diâmetro aerodinâmico de massa) em diferentes faixas de fluxo de ar de inalação, onde dA2*Q permanece praticamente constante;

[0064] Figura 7 mostra uma vista de seção transversal de um dispositivo inalador de líquido de acordo com uma modalidade da invenção;

[0065] Figura 8 mostra uma vista detalhada de seção transversal das primeiras entradas de ar gerando as pelo menos duas correntes de ar e suas dimensões;

[0066] Figura 9 mostra esquematicamente um exemplo de um arranjo de teste com base no qual uma modalidade do método de teste de acordo com a invenção será descrita; e

[0067] Figura 10 mostra esquematicamente um outro exemplo de um arranjo de teste com base no qual uma modalidade do método de teste de acordo com a invenção será descrita.

[0068] Figura 1 mostra uma vista esquemática de um gerador de aerossol de um dispositivo inalador de líquido compreendendo um duto de admissão CH formado pela parede de duto de admissão CHW. Um bocal de Rayleigh RN é provido em uma extremidade do duto de admissão. Gotículas finas de um líquido de inalação são injetadas pelo bocal de Rayleigh e se propagam para longe do bocal ao longo de um trajeto de propagação PP. Uma saída é provido em uma extremidade oposta do duto de admissão. Primeiros orifícios mutuamente confrontantes FO levam para dentro do duto de admissão. Quando um usuário inala via a saída do duto de admissão, ar é puxado para dentro via os primeiros orifícios dessa forma gerando primeiras correntes de ar FAS, direções de descarga dos primeiros orifícios indicados pelas setas indicando as primeiras correntes de ar FAS. As primeiras correntes de ar interagem, isto é, neste exemplo incidem em uma área do duto de admissão através do qual o trajeto de propagação passa. Embora a figura 1 mostra dois primeiros orifícios, um grande número de primeiros orifícios pode ser provido, por exemplo, arranjados ao longo de um círculo, por meio do qual os primeiros orifícios são posicionados equidistantemente em torno do trajeto de propagação e incidem no (um ponto no) trajeto de propagação. A pluralidade de primeiros orifícios pode, por exemplo, ser posicionada de forma a prover respectivas primeiras correntes de ar que em termos de par têm direções opostas. As primeiras correntes de ar incidentes podem resultar em uma turbulência homogênea na área de incidência onde as gotículas injetadas se propagam. Como um resultado, as gotículas injetadas são movidas (distribuídas) de alguma maneira lateral a partir do trajeto de propagação. Um aerossol AS é dessa forma provido que se propaga para a saída do duto CH. Dada a natureza da turbulência homogênea e a escala de comprimento pequeno das circulações de, por exemplo, 10 mícrons com gotículas primárias tendo um tamanho de aproximadamente 4 mícrons.

[0069] Como mostrado na figura 2, o bocal de Rayleigh RN pode compreender uma pluralidade de orifícios arranjada em uma configuração plana (matriz), de forma que uma pluralidade dos grupos de gotícula é injetada. O bocal de Rayleigh compreende um substrato, tal como substrato de silício, no qual uma pluralidade de pequenos orifícios é provida, por exemplo, por meio de qualquer técnica de gravação de silício adequada.

[0070] Figura 3 mostra uma representação altamente esquemática, simplificada de um exemplo da turbulência que pode ocorrer na área A onde as primeiras correntes de ar FAS incidem. O grupo de gotícula dos grupos de gotículas, tais como por exemplo, mostrado e descrito com referência à figura 2, passa através desta área. Devido à turbulência, as gotículas serão agitadas para fora de seu respectivo grupo de gotícula. Como um resultado, colisões de gotículas sequenciais no mesmo grupo de gotícula podem ser reduzidas de forma que adesão pode ser reduzida, dessa forma reduzindo um aumento no tamanho da gotícula. Dada a escala de comprimento pequeno dos vértices de turbulência, colisões entre gotículas de grupos de gotícula "vizinhos" podem ser mantidos em um nível baixo. Além disso, as propriedades da turbulência homogênea tendem a depender de uma magnitude do fluxo de inalação: quanto maior o fluxo de inalação, consequentemente maior o fluxo das primeiras correntes de ar, mais forte a turbulência na área A pode ser, o que pode ser traduzido em mais gotículas sendo movidas para fora de sua posição de grupo de gotícula. Como um resultado, em um fluxo de inalação mais alto, menos colisões podem ocorrer, o que pode ser traduzido em um tamanho de gotícula efetivo menor. Como o tamanho de gotícula primária (isto é, o tamanho de gotícula das gotículas que deixam o bocal de Rayleigh) é relativamente constante, o tamanho de gotícula das gotículas deixando o gerador de aerossol, pode exibir uma dependência no nível de turbulência e consequentemente na velocidade do ar de inalação: dessa forma, um efeito de compensação pode ser obtido, o que resulta em uma deposição do pulmão mais constante, relativamente independente da magnitude do fluxo de inalação, como será explicado abaixo.

[0071] Como citado acima, a deposição no sistema respiratório superior (boca, garganta, etc.) pode ser proporcional a dA2 * Q, em que d é um diâmetro das gotículas e Q é o fluxo de inalação. De acordo com a invenção, o bocal de Rayleigh em combinação com os primeiros orifícios provendo as primeiras correntes de ar pode permitir definir o tamanho de gotícula resultante vaiando com o fluxo de inalação, por meio do qual o tamanho de gotícula diminui com o fluxo aumentando, o que pode prover que dA2 *Q (e consequentemente dose efetiva de líquido de inalação administrada para os pulmões dos usuários) permaneça substancialmente constante. Assim, o bocal em combinação com os primeiros orifícios de acordo com a invenção, pode assegurar que a adesão das gotículas está relativamente fortemente variando com fluxo de inalação, de forma que um efeito de inalação na deposição efetiva no pulmão do usuário, pode em grande medida ser compensado por um efeito que o fluxo de inalação mudado tem na adesão das gotículas, consequentemente em um tamanho de gotícula efetivo.

[0072] Figura 4 mostra outro exemplo de um gerador de aerossol de acordo com uma modalidade da invenção. Figura 4 mostra um dispositivo inalador de líquido compreendendo, igualmente ao dispositivo inalador de líquido mostrado e descrito com referência à figura 1, um duto de inalação CH (também referido como duto de admissão CH) no qual um bocal de Rayleigh RN injeta um grupo de gotícula ou uma pluralidade de grupos de gotícula a partir de um dispositivo de pressurização PD (tal como neste exemplo, um reservatório de pressurização). O(s) grupo(s) de gotícula são sujeitos a uma turbulência gerada pelas primeiras correntes de ar incidentes FAS que podem ter um efeito como descrito acima. Como um fluxo total do aerossol resultante AS provido via as primeiras correntes de ar pode ser mais baixo que um fluxo que seria considerado por um paciente como uma inalante natural, ar de inalação adicional pode ser provido por meio de segundos orifícios SOF que proveem uma segunda corrente de ar SAS que pode formar um fluxo de invólucro em torno do aerossol AS. Uma magnitude da segunda corrente de ar pode ser definida por segundas aberturas de entrada de corrente de ar SIO que permitem que o ar flua para dentro dos segundos orifícios. Para fazer com que a segunda corrente de ar seja mais homogênea, uma malha de filtro FM pode ser provida no segundo orifício e/ou na segunda corrente de ar a partir do segundo orifício, dessa forma, por exemplo, reduzindo as correntes de ar de turbilhão grande. Alternativamente, palhetas de laminação ou um labirinto pode ser provido no segundo orifício e/ou na segunda corrente de ar a partir do segundo orifício para alcançar tal resultado.

[0073] Figura 5A mostra uma vista frontal de um dispositivo inalador de líquido mostrando uma vista dentro do duto de admissão CH. Nesta modalidade, seis primeiros orifícios são providos em forma de pares confrontando uns aos outros. Os seis orifícios sendo substancialmente equidistantemente arranjados circularmente simétricos em relação ao bocal RN. Embora neste exemplo seis primeiros orifícios sejam mostrados, gerando seis primeiras correntes de ar, outras modalidades podem aplicar dois, três, quatro, ou qualquer outro número par ou ímpar de primeiros bocais. Em uma saída do duto de admissão CH, o alojamento do gerador de aerossol pode ser provido com um formato oval para permitir fácil aplicação na boca de um usuário.

[0074] Uma vista de seção transversal do gerador de aerossol do inalador de acordo com a figura 5A, ao longo da linha A-A, é mostrada na fig. 5B. Figura 5B mostra o duto de admissão CH formado pela parede de duto de admissão CHW. Um bocal de Rayleigh RN é provido em uma extremidade do duto de admissão. Um reservatório RS é provido (que pode ser pressurizado de forma a formar uma modalidade do dispositivo pressurizado para pressurizar o líquido de inalação) a partir do qual o líquido a ser injetado é provido ao bocal RN via uma abertura de descarga do reservatório. O reservatório pode também ser referido como um recipiente. O reservatório pode formar uma parte integral do dispositivo inalador ou pode ser um reservatório, por exemplo descartável, substituível, tal como um cartucho, que contém uma quantidade de líquido de inalação, por exemplo, para 30, 60 ou 90 administrações de inalação. Os primeiros orifícios mutuamente confrontantes FO levam para o duto de admissão CH. Quando um usuário inala via a saída do duto de admissão, ar é puxado para dentro via os primeiros orifícios FO dessa forma gerando primeiras correntes de ar FAS. As primeiras correntes de ar interagem (por exemplo, incidem) em uma área do duto de admissão através do qual o trajeto de propagação PP passa.

[0075] Figura 5C mostra uma vista de um gerador de aerossol similar àquele mostrado na Fig. 5B, no entanto, no exemplo mostrado na Fig. 5C tendo 2 primeiros orifícios, enquanto no exemplo mostrado na Fig. 5B tendo 6 primeiros orifícios. Na fig. 5C, o gerador de aerossol é aplicado à boca de usuários USR. À medida em que o usuário inala via a saída do duto de admissão, ar é puxado para dentro via os primeiros orifícios dessa forma gerando primeiras correntes de ar FAS. As primeiras correntes de ar incidem em uma área do duto de admissão através do qual o trajeto de propagação PP passa. As primeiras correntes de ar incidentes podem resultar em uma turbulência homogênea na área de incidência onde as gotículas injetadas se propagam. Como um resultado, as gotículas injetadas são distribuídas de alguma maneira para fora do trajeto de propagação. Um aerossol AS é dessa forma provido que se propaga para a saída do duto CH e para dentro da boca do usuário.

[0076] Figura 6 é uma tabela com MMDAs medidos em diferentes fluxos de ar, diâmetro aerodinâmico de massa média, o tamanho de gotícula médio, a partir de um protótipo de uma modalidade do inalador de líquido de acordo com a invenção. O inalador tem uma resistência de fluxo de ar de 15 lpm a 2 kPa de subpressão. Usuários inalando a pressões P de -1, -2 ou -3 kPa como mostrado na coluna de topo da tabela, inalam nos correspondentes fluxos de ar Q como mostrado na segunda coluna da tabela. Diâmetro aerodinâmico de massa média correspondente (MMDA) é mostrado na terceira coluna. A tabela mostra na quarta coluna que dA2*Q permanece substancialmente constante, o que pode prever uma dose de pulmão similar em diferentes taxas de fluxos de ar diferentes.

[0077] Figura 7 mostra outro exemplo de um gerador de aerossol de um dispositivo inalador de líquido de acordo com uma modalidade da invenção. Figura 7 mostra um dispositivo inalador de líquido compreendendo, igualmente ao dispositivo inalador de líquido mostrado e descrito com referência à figuras 1 e 4, um duto de inalação CH (também referido como duto de admissão CH) no qual um bocal de Rayleigh RN injeta por um dispositivo de pressurização PD que pressuriza o líquido de inalação, um grupo de gotícula ou uma pluralidade de grupos de gotícula em um trajeto de propagação de grupo de gotícula PP. O(s) grupo(s) de gotícula são sujeitos a uma turbulência gerada pelas primeiras correntes de ar interativas FAS que podem ter um efeito como descrito acima. A versão mostrada aqui, tem 8 primeiras correntes de ar. Como um fluxo total do aerossol resultante AS provido via as primeiras correntes de ar (por exemplo, 40 ml/s) pode ser mais baixo que um fluxo que seria considerado por um paciente como uma inalante natural (>150 ml/s), ar de inalação adicional pode ser provido por meio de segundos orifícios SO que proveem uma segunda corrente de ar que pode formar um fluxo de invólucro em torno do aerossol AS. Uma magnitude da segunda corrente de ar pode ser definida por segundas aberturas de entrada de corrente de ar SIO que permitem que o ar flua para dentro dos segundos orifícios. Para fazer com que a segunda corrente de ar seja mais homogênea, uma malha de filtro FM pode ser provida na segunda corrente de ar, dessa forma, por exemplo, reduzindo as correntes de ar de turbilhão grande.

[0078] Figura 8 mostra uma vista detalhada dos primeiros orifícios FO gerando as pelo menos duas correntes de ar e suas dimensões; as primeiras entradas de ar podem gerar uma turbulência homogênea se uma razão de uma distância DIST de um orifício de entrada de ar que gera uma primeira corrente de ar, para o trajeto de propagação de grupo de gotícula PP em relação a um diâmetro DIA do orifício FO é escolhido em uma faixa de 3: 1 a 30: 1, preferivelmente em uma faixa de 5: 1 a 20: 1.

[0079] Figura 9 mostra um arranjo de teste para testar um gerador de aerossol de acordo com uma modalidade da invenção, para ilustrar o método para testar um gerador de aerossol de acordo com a invenção. Figura 9 consequentemente mostra um gerador de aerossol AG, tal como geradores de aerossol como descritos com referência às figuras 1 a 8. Um duto de admissão CH do gerador de aerossol é conectado (por exemplo, via um acoplamento adequado, tal como um acoplamento resiliente) a um duto sob pressão. O duto sob pressão leva a um gerador UPG sob pressão, tal como um dispositivo de sucção, uma bomba, etc. O arranjo de teste compreende um dispositivo de medição MD que mede um parâmetro, tal como um tamanho das gotículas no aerossol.

[0080] Em operação, o gerador sob pressão irá aplicar uma subpressão ao duto sob pressão, consequentemente para o duto de admissão do gerador de aerossol. O bocal do gerador de aerossol irá injetar gotículas que se propagam ao longo do trajeto de propagação de grupo de gotícula, como descrito acima com referência às figuras 1 a 8. Como um resultado, as primeiras correntes de ar vão interagir com as gotículas no trajeto de propagação de grupo de gotícula, resultando em turbulência como descrito acima fazendo com que as gotículas no grupo de gotícula sejam agitadas para fora de seu trajeto até certo ponto. Um parâmetro do aerossol assim gerado no duto sob pressão é medido pelo dispositivo de medição. O parâmetro por, por exemplo, ser um tamanho de gotícula. O dispositivo de medição pode compreender uma medição de difração a laser ou um medidor de partícula aerodinâmico. Então, o nível sob pressão é alterado, por exemplo, aumentando ou diminuindo um nível sob pressão, dessa forma simulando um ar de inalação maior ou menor correspondente por um usuário. A medição (de, por exemplo, tamanho de partícula) é repetida.

[0081] Como explicado acima, o gerador de aerossol de acordo com a invenção pode assegurar que o tamanho de gotícula do líquido de inalação varie em dependência do fluxo de inalação, que permite pelo menos compensar um efeito de um tamanho de gotícula menor e um efeito de fluxo de inalação maior um contra o outro.

[0082] No exemplo onde o parâmetro é um tamanho de gotícula, o teste pode consequentemente compreende medir o tamanho de gotícula no aerossol de inalação em uma pluralidade (pelo menos dois) de diferentes fluxos de inalação, e determinar se o tamanho de partícula diminui com um aumento no fluxo de inalação. Um resultado do teste é derivado a partir de uma mudança do tamanho de gotícula em níveis de inalação sob pressão diferentes. Em caso de diminuição do tamanho de partícula após um aumento do fluxo de inalação sendo em uma faixa predeterminada (por exemplo, uma faixa que na prática resulta no efeito de compensação descrito acima), o gerador de aerossol pode ser considerado aprovado no teste.

[0083] Figura 10 mostra outra modalidade de um arranjo de teste para testar um gerador de aerossol de acordo com uma modalidade da invenção, para ilustrar o método para testar um gerador de aerossol de acordo com a invenção. Na figura 10, o gerador de aerossol AG tendo duto de admissão CH, o duto sob pressão UPD e o gerador sob pressão UPG são descritos da mesma forma que na Figura 9. Além disso, um modelo de garganta mecânica TM é provido, tal como um modelo de garganta Alberta como desenvolvido pela Universidade de Alberta. O modelo de garganta modela as curvas, partes estreitas etc. em, por exemplo, uma garganta humana típica. Um filtro FLT é provido a jusante do modelo de garganta TM para absorver as gotículas que passaram pelo modelo de garganta mecânica TM. Dadas as dobras e estreitamento, uma deposição de gotículas a partir do aerossol no modelo da garganta vai, até certo ponto, corresponder àquela da garganta humana.

[0084] Uma deposição do aerossol no filtro FLT é agora medida em uma inalação diferente, configurando a subpressão a um certo nível, gerando o aerossol através do gerador de aerossol, medindo uma deposição no filtro, e repetindo o mesmo em outro nível sob pressão. A deposição em níveis de subpressão diferentes é comparada. Assim, pode ser testado se o efeito de compensação descrito acima ocorrer a um grau suficiente, como em um fluxo de inalação maior, deposição na garganta mecânica aumentará enquanto o tamanho da gotícula vai diminuir, provendo a pelo menos compensação parcialmente de forma a resultar em uma deposição substancialmente constante ou mais constante nos pulmões de um usuário (consequentemente no filtro da configuração de teste) em fluxos de inalação diferentes. A medição da deposição assim indiretamente mede o tamanho da gotícula, como tamanho de gotícula, fluxo de deposição e inalação do modelo de garganta são relacionados um com o outro. Consequentemente, um resultado de teste "aprovado no teste" é atribuído ao gerador de aerossol quando uma mudança na deposição em diferentes níveis de subpressão permanece dentro da banda passante de teste de deposição predeterminada (assim sendo relativamente constante).

[0085] Durante o teste do gerador de aerossol, o tamanho de partícula médio (MMAD, diâmetro aerodinâmico de massa média) deve ser menor em taxas de fluxo de ar mais altas e taxas de fluxos de ar mais baixas, idealmente seguindo uma constante DA2 * Q onde D é o diâmetro de gotícula médio e Q o fluxo de ar, para que o gerador de aerossol alcance uma deposição constante nos pulmões do paciente. Assim, durante a medição do tamanho de gotícula como uma função da taxa de fluxo do ar (nível sob pressão), uma mudança ideal do tamanho de gotícula como uma função da taxa de fluxo de ar mudada pode ser derivada a partir da fórmula: DA2 * Q = constante. Como um critério de teste, uma média in vitro de flutuação de dose de pulmão é de ± 25%, preferivelmente ±15% pode ser aplicada como uma diferença máxima permitida sobre uma faixa de fluxo de ar de inalação de um usuário.

Claims (29)

1. Gerador de aerossol para gerar um aerossol de inalação a partir de um líquido de inalação compreendendo: um duto de admissão (CH) para guiar o ar para a boca de um usuário, e um bocal (RN), arranjado para injetar o líquido de inalação dentro do duto de admissão, - em que o bocal é arranjado para gerar uma série de gotículas de Rayleigh do líquido de inalação propagando ao longo de um trajeto de propagação (PP) de uma série de gotículas, e em que o duto de admissão compreende: - pelo menos dois primeiros orifícios (FO), cada um dos primeiros orifícios tendo uma direção de descarga na qual respectiva primeira de correntes de ar (FAS) é descarregada a partir dos respectivos primeiros orifícios, caracterizado pelo fato de que os primeiros orifícios são arranjados para prover as primeiras correntes de ar em direções de descarga mutuamente colidentes, as direções de descarga dos primeiros orifícios sendo direcionadas em direção ao trajeto de propagação da série de gotículas, os pelo menos dois primeiros orifícios sendo configurados para prover que as respectivas primeiras correntes de ar para fluam a partir dos respectivos orifícios ao longo das respectivas direções de descarga para o trajeto de propagação da série de gotículas de modo a interagirem umas com as outras no trajeto de propagação da série de gotículas, em que o tamanho de gotícula diminui com aumento do fluxo de ar.

2. Gerador de aerossol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os primeiros orifícios são configurados para gerar as primeiras correntes de ar em um ângulo em uma faixa de 30 a 150 graus, preferencialmente em um ângulo de substancialmente 90 graus em relação ao trajeto de propagação da série de gotículas e tendo direções opostas que se confrontam mutuamente.

3. Gerador de aerossol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os primeiros orifícios são configurados para gerar as primeiras correntes de ar para incidirem mutualmente no trajeto de propagação da série de gotículas.

4. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os primeiros orifícios são arranjados ao longo de pelo menos um círculo em torno do trajeto de propagação da série de gotículas e configurados para gerar as primeiras correntes de ar em direções opostas emparelhadas.

5. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a razão de uma distância de uma saída dos primeiros orifícios para o trajeto de propagação da série de gotículas com relação ao diâmetro dos primeiros orifícios em uma faixa de 2:1 a 50:1, preferencialmente em uma faixa de 3:1 a 30:1, mais preferencialmente em uma faixa de 5:1 a 20:1.

6. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os primeiros orifícios são arranjados para gerar uma turbulência homogênea no trajeto de propagação da série de gotículas tendo uma escala de comprimento em uma faixa de 1 a 50 μm, preferencialmente em uma faixa de 5 a 20 μm.

7. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o bocal é arranjado para prover gotículas primárias em uma faixa de 2 a 12 mícrons, preferencialmente em uma faixa de 3 a 5 mícrons.

8. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um segundo orifício (SO) para prover uma segunda corrente de ar propagando em uma direção do trajeto de propagação da série de gotículas e formar de revestimento em torno do trajeto de propagação da série de gotículas.

9. Gerador de aerossol de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que uma razão de fluxo a partir da segunda corrente de ar a partir de pelo menos um segundo orifício e o fluxo das primeiras correntes de ar a partir dos primeiros orifícios é pelo menos 1 para 1, preferencialmente pelo menos 2 para 1, mais preferencialmente pelo menos 5 para 1.

10. Gerador de aerossol de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que os primeiros e segundos orifícios são dimensionados para obter um fluxo de inalação total passando os primeiros e segundos orifícios de 30 litros por minutos ou menos, preferencialmente 7 a 20 litros por minuto em inalação sob pressão que vai da faixa de 1 a 4 kPa.

11. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que uma corrente de ar do fluxo de revestimento é homogeneamente turbulenta ou laminar.

12. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que os segundos orifícios são providos com pelo menos uma das palhetas de laminagem e um labirinto.

13. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que os segundos orifícios são providos a jusante com uma tela de filtro fina, filtrando grandes turbilhões com um diâmetro menor que 300 micrometros, preferencialmente menor que 100 micrometros.

14. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o bocal compreende uma pluralidade de orifícios de bocal para gerar uma pluralidade de séries de gotículas de Rayleigh substancialmente em paralelo, compreendendo pelo menos 5 orifícios de bocal, preferencialmente pelo menos 50 orifícios de bocal.

15. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que nenhum obstáculo é provido a partir do bocal até uma abertura de inalação do gerador de aerossol.

16. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que os orifícios são orifícios atmosféricos.

17. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o gerador de aerossol é construído para aumentar a turbulência das primeiras correntes de ar interativas no trajeto de propagação da série de gotículas, com um aumento da inalação sob pressão, diminuindo desse modo um tamanho de gotícula com o aumento da inalação sob pressão.

18. Gerador de aerossol de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o gerador de aerossol é construído para diminuir um tamanho de gotícula com o aumento da inalação sob pressão a uma extensão de modo a pelo menos compensar parcialmente um aumento da deposição na garganta com o aumento da inalação sob pressão.

19. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é configurado para prover que as primeiras correntes de ar fluam a partir dos respectivos primeiros orifícios ao longo das respectivas direções de descarga no trajeto de propagação da série de gotículas.

20. Gerador de aerossol de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que é configurado para prover que as primeiras correntes de ar interajam em uma interseção das direções de descarga no trajeto de propagação da série de gotículas.

21. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é configurado para prover que as primeiras correntes de ar interajam umas com as outras a um ângulo de 30 a 150 graus, preferencialmente 90 graus.

22. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que é configurado para prover que as primeiras correntes de ar incidam mutualmente no trajeto de propagação da série de gotículas.

23. Gerador de aerossol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é configurado para prover que as primeiras correntes de ar se propagem em direções opostas emparelhadas no trajeto de propagação.

24. Inalador para inalar um líquido de inalação, o inalador caracterizado pelo fato de que compreende um gerador de aerossol como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e um recipiente para conter uma quantidade do líquido de inalação, o recipiente tendo uma abertura de descarga que é conectada a uma abertura de fornecimento do bocal do gerador de aerossol para fornecer líquido de inalação para o bocal.

25. Método para testar um gerador de aerossol como definido em qualquer umas das reivindicações de 1 a 23, o método compreendendo: conectar um duto de admissão (CH) do gerador de aerossol para um duto sob pressão; aplicar por meio de um duto sob pressão uma sob pressão para o gerador de aerossol; gerar através de um bocal (RN) do gerador de aerossol uma série de gotículas Rayleigh ao longo de um trajeto de propagação de uma série de gotículas do gerador de aerossol; prover, em resposta à sob pressão, através de pelo menos dois primeiros orifícios (FO) do gerador de aerossol, respectivas primeiras correntes de ar (FAS), os primeiros orifícios tendo pelo menos parcialmente direções opostas de descarga, caracterizado pelo fato de que as respectivas primeiras correntes de ar fluem a partir dos respectivos orifícios ao longo das respectivas direções de descarga para o trajeto de propagação da série de gotículas de modo a interagir no trajeto de propagação da série de gotículas; e pelo fato de que o método compreende adicionalmente: mudar um nível de pressão do sob pressão; medir um parâmetro do aerossol gerado pelo gerador de aerossol em pelo menos dois níveis diferentes sob pressão; derivar um resultado de teste a partir de uma comparação dos parâmetros como medidos nos níveis diferentes sob pressão.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o parâmetro é um tamanho de gotícula do aerossol gerado pelo gerador de aerossol; e o resultado do teste sendo derivado a partir de uma comparação do tamanho de gotícula medido nos níveis diferentes sob pressão.

27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que um resultado de teste “passou no teste” é atribuído para o gerador de aerossol quando uma diminuição no tamanho de gotícula em um nível sob pressão aumentando está em um teste de banda passante de tamanho de gotícula predeterminado.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo fato de que a sob pressão é aplicada ao gerador de aerossol por meio de um modelo de garganta mecânica compreendendo uma seção de modelação de garganta que modela uma garganta de um usuário do gerador de aerossol e um filtro, a jusante da seção de modelação de garganta para deposição do aerossol que passou pela seção de modelação de garganta, o parâmetro é o tamanho de gotícula do aerossol gerado pelo gerador de aerossol, o método compreendendo indiretamente medir o tamanho de gotícula ao medir a quantidade de uma deposição do aerossol no filtro, e derivar um resultado de teste a partir de uma comparação da quantidade da deposição no filtro por pelo menos dois níveis sob pressão.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que um resultado de teste “passou no teste” é atribuído ao gerador de aerossol quando uma diferença na deposição em diferentes níveis sob pressão permanece dentro de um teste de banda passante de tamanho de deposição predeterminada.

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