ES2252303T3 - Inhalador de polvo seco. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo para administrar un medicamento en polvo por inhalación que comprende: Un conducto de entrada de aire (6), un conducto de transición (7) conectado al conducto de entrada de aire (6), dicho conducto de transición comprende un elemento de apoyo (8) para una dosis de medicamento en polvo y medios para crear una región de velocidad reducida de aire, un conducto convergente (11) conectado a un conducto de transición (7), el extremo del conducto convergente (11) forma un estrangulamiento (12), una sección divergente (13) conectada al estrangulamiento (12) y un conducto de salida de aire (14) conectado a la sección divergente (13) en donde la dosis de medicamento en polvo se difunde en forma de aerosol a partir del elemento de apoyo (8) por medio de una corriente de aire producida por inhalación. Caracterizado en que el área de la sección transversal del estrangulamiento (12) es más pequeña que la mínima área de la sección transversal del conducto de entrada de aire (6), del conducto de transición (7) y del conducto de salida (14).

Description

Inhalador de polvo seco.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con un dispositivo para la administración de sustancias en polvo por inhalación. En particular concierne a un inhalador para difundir en aerosol una dosis de un medicamento en polvo que llega a los pulmones por inhalación.

En GB-A-2 165 159 se revela un dispositivo para administrar un medicamento en polvo de acuerdo con la introducción de la reivindicación 1.

Antecedentes de la invención

La inhalación se ha convertido en la principal vía de administración en el tratamiento del asma. Esto se debe, a que además de proveer un acceso directo a los pulmones, la medicación que llega a través del tracto respiratorio proporciona una acción rápida y previsible y requiere bajas dosis comparadas con la vía oral.

Normalmente los dispositivos de inhalación que más se utilizan son los inhaladores a presión de dosis medidas (IPDM). Tales dispositivos comprenden un recipiente que contiene una suspensión de partículas finas del fármaco en un gas propulsor. Cuando está en funcionamiento, se expele el contenido de aerosol mediante una válvula medidora, y se propaga así una dosis medida que va a los pulmones del paciente. La principal amenaza del uso continuado de los IPDM es que estos dependen de propulsores, denominados clorofluorocarbonos (CFCs), los cuales han sido relacionados con el agotamiento de la capa de ozono.

Han sido desarrollados varios tipos de inhaladores de polvo seco (IPS) en los cuales el aire inhalado por el paciente se usa para dispersar las partículas de fármaco. Los IPS son fáciles de utilizar, ya que no requieren una coordinación entre su funcionamiento y la inspiración. El medicamento en polvo se arregla en cajas de dosis, por ejemplo; paquetes de blísteres, cartuchos o tiras desprendibles, que se abren en un punto de abertura del dispositivo. Como alternativa, la dosis se mide desde el reservorio de polvo, por medio de un elemento de medición, por ejemplo, un vaso portador de dosis.

Para incrementar la capacidad de flujo y la precisión de la dosis del medicamento en polvo, las partículas finas del fármaco, de tamaño respirable, normalmente son mezcladas con partículas de arrastre más gruesas para formar una mezcla más ordenada, en donde las finas partículas de fármaco se pegan a las partículas de arrastre más grandes. Esta técnica complica el proceso de difusión del polvo en aerosol y en particular, exige el rompimiento de los aglomerados fármaco/soporte antes de que entren a la boca y la garganta del paciente, en donde tienden a depositarse las partículas más grandes, y partículas pequeñas y grandes aglomeradas. Para una efectiva difusión en forma de aerosol y desaglomeración del polvo se requiere vencer las fuerzas ejercidas sobre las partículas (estén ellas en secciones expuestas del dispositivo, entre el fármaco y las partículas de arrastre, o entre el fármaco y partículas del mismo) bajo todos los perfiles de inhalación esperados.

El objetivo de los dispositivos inhaladores es producir una alta Dosis de Partícula Fina (DPF) con partículas que se encuentren dentro del rango de tamaño respirable. Sin embargo, la capacidad de un dispositivo para difundir en aerosol y desaglomerar las partículas de fármaco en un rango de tamaño de partículas respirable depende, para la mayoría de IPS disponibles corrientemente, de la técnica de inspiración del paciente. Un inhalador de polvo seco ideal sería el que proporcionara un polvo uniforme difundido en aerosol y una desaglomeración sobre un amplio rango de perfiles de inhalación, para que pueda generar dosis consistentes de partículas respirables en la dispersión final.

Varias técnicas han sido utilizadas en los IPS para la difusión del aerosol y para desaglomerar el polvo del fármaco durante la inhalación. Esto incluye turbinas e impulsores (por ejemplo, US 4,524,769, US 3,831,606 y US 5,327,883) u otros medios mecánicos (WO 98/26828), gas comprimido (por ejemplo, US 5,113,855, US 5,349,947 y US 5,875,776), ciclones (por ejemplo, US 5,301,666 y WO 99/07426), suspensión electrostática y vibración piezoeléctrica (por ejemplo, US3,948,264 y WO 97/26934), vénturis (US 4,200,099, US 4,240,418 y WO 92/00771) e impactadores (US 5,724,959). Varias patentes han usado medios electrónicos u otros medios para detectar en el dispositivo el flujo de aire o las caídas de presión para que se dispare la liberación de las partículas de fármaco en la corriente de aire, de modo que se coordine la activación de la exhalación e inhalación (por ejemplo, WO 93/03782, WO 97/20589 y US 5,388,572) o un medio para controlar mecánicamente la rata de inspiración del paciente (US 5.727.546 y US 5,161,524). Por lo general, estos IPS se han vuelto más complicados y costosos.

El comportamiento del flujo en un IPS es crítico en los procesos de difusión del aerosol y rompimiento de partículas, especialmente si el dispositivo es pasivo, es decir, cuando no posee un aumento mecánico o eléctrico o mecanismos disparadores. Con el fin de maximizar la Fracción de Partícula Fina (FPF) y proporcionar una dosis consistente sobre un amplio rango de perfiles de inhalación del paciente, se debe prestar una particular atención a los niveles de turbulencia en las regiones críticas en donde es más probable que ocurra el rompimiento del fármaco/soporte. Por lo tanto, hemos realizado cálculos de Dinámica de Fluidos Computacional (DFC) con varios inhaladores, con el fin de caracterizar el comportamiento del flujo en estado constante.

En un número de inhaladores de polvo seco, el aire de entrada se dirige sobre el vaso de la dosis o sobre el elemento de soporte de la dosis medida (por ejemplo. WO 99/07426. WO 92/00771 y WO 92/09322) y de esta forma la inmensa mayoría del polvo es difundido en aerosol muy al inicio del ciclo de inhalación. Normalmente, los diseñadores de inhaladores dan importancia a la inmediata difusión en aerosol del polvo en forma de aerosol bajo la creencia de que una profunda deposición en los pulmones depende de la muy temprana introducción del aerosol en el ciclo de inhalación. No obstante, las pruebas han concluido que la difusión inicial en aerosol no es usualmente un asunto de consideración. Una profunda deposición en el pulmón hacia puntos concretos depende de forma mucho más marcada de las dosis de partícula que llegan allí en el rango de tamaño correcto. Partículas muy grandes tienden a impactar en superficies de las vías respiratorias superiores debido a su alta inercia y partículas muy pequeñas tienden a llegar a las superficies debido a la difusión Browniana. De hecho, aun si la mayoría del polvo se difunde en aerosol de forma efectiva e inmediata, tiende a estar en condiciones de velocidad de flujo muy bajo y de este modo con bajos niveles de turbulencia.

De esta forma, cuando las partículas salen del dispositivo, hay una poca energía de corte turbulento disponible para la desaglomeración de las partículas de modo que una fracción significativa de la dosis es depositada en las vías respiratorias superiores ya que con frecuencia las partículas están todavía pegadas a partículas de arrastre más grandes o están ya en forma de grandes aglomerados.

Basado en los cálculos DFC, ha sido identificado un número de deficiencias en los inhaladores pasivos conocidos.

Éstas incluyen:

Pobre control de flujo. Velocidades pico, en general, se presentan ligeramente corriente abajo de las entradas y la propulsión es dirigida a la proximidad del vaso portador de la dosis. Las caídas de presión y altos niveles de turbulencia ocurren en su mayoría corriente arriba del vaso de la dosis, antes que las partículas sean difundidas por aerosol. En esencia esto significa energía malgastada que podría ser usada de forma más eficiente corriente abajo de la dispersión de partículas con el objeto de romper de forma efectiva las partículas fármaco/arrastre. Además hay significativas zonas "muertas" en y alrededor del vaso portador de la dosis, lo que reduce la difusión de las partículas en forma de aerosol incrementando así la energía requerida para dispersar las partículas. Amplias zonas de recirculación corriente abajo del mecanismo de dosificación proporcionan lugares potenciales para la redeposición de las partículas.

Turbulencia incontrolada. En los IPS normales, la turbulencia en la propulsión libre a la salida es incontrolada y será afectada de forma sustancial por la técnica de inhalación del paciente y la geometría de la boca. En últimas, esto puede conducir a una variación significativa en la fracción de partículas finas de paciente a paciente aún si se usa el mismo dispositivo bajo idénticas condiciones de flujo.

Tiempo de liberación inapropiado. Datos experimentales muestran que en los actuales IPS la difusión en aerosol de las partículas ocurren en el inicio del ciclo de inhalación, mucho tiempo antes de que el flujo se desarrolle y las velocidades y la turbulencia alcancen valores pico. Para maximizar el rompimiento de partículas debido a la turbulencia, es deseable que el polvo se difunda en aerosol más adelante durante el ciclo de inhalación, cuando la turbulencia es más alta y el flujo más desarrollado. Esto presenta la ventaja adicional de que el polvo que se difunde en forma de aerosol en una condición de flujo constante es probablemente más pequeño para ser redepositado en zonas de recirculación.

Los dispositivos pasivos normales operan en un rango donde un cambio en la rata de flujo o caída de presión de una parte a otra del dispositivo (lo cual se traduce en un cambio en la turbulencia que experimentan los aerosoles), conduce a cambios muy significativos en la distribución del aerosol en los pulmones de los pacientes. Es más deseable operar en un rango donde las propiedades del aerosol no sean fuertemente influidas por la rata de inhalación. De nuevo, esto implica que la difusión por aerosol deba ocurrir cerca de condiciones de máxima turbulencia para un pico con una rata de flujo bajo (caída de presión), lo que ocurriría con un paciente mayor o adolescente. Las ratas de flujo más altas, como ocurriría en un adulto saludable, no deberían alterar significativamente las propiedades del aerosol resultante. De esta forma, una suficiente turbulencia debería ser alcanzada para romper las partículas de fármaco y las de la sustancia de arrastre que ya se encuentran en condiciones de rata de flujo bajo.

Resumen de la invención

El objeto de la presente invención es construir un inhalador de polvo seco, que aunque simple, sea capaz de proveer una uniforme y efectiva difusión de aerosol en polvo y una desaglomeración sobre un amplio rango de perfiles de inhalación del paciente, como para generar dosis consistentes de partículas respirables. A diferencia de inhaladores de polvo seco desarrollados anteriormente, el dispositivo hace uso de un detallado estudio de dinámica de fluidos específicos para producir fuerzas de corte en regiones específicas del flujo y a tiempos óptimos en el perfil de flujo de
inhalación.

Un importante aspecto del dispositivo es el control pasivo de las fuerzas de corte ejercidas sobre y entre las partículas de dosificación, tanto en el proceso de difusión del aerosol en polvo como durante el proceso de desaglomeración una vez el polvo se ha difundido de forma efectiva en forma de aerosol. La clave para dominar estas fuerzas de corte está en la habilidad de controlar las velocidades del gas de arrastre y los niveles de turbulencia a través de todo el dispositivo. El dispositivo de la invención evita la necesidad de usar medios mecánicos o eléctricos complicados u otros medios de desaglomerar las partículas y/o de coordinación de la inhalación y la dosis que llega a los pulmones. De esta forma, el dispositivo es fácil de fabricar, consistente en operación y no es susceptible a fallas mecánicas.

El inhalador de la invención se denomina un dispositivo de difusión por aerosol y desaglomeración de acción retardada. Posteriormente, en el ciclo de inhalación libera partículas en la corriente principal donde son más altas las ratas de flujo y la turbulencia más desarrollada. La alta velocidad del aire, que es empleada en el dispositivo para la difusión en aerosol y para desaglomerar el polvo, es lograda solamente por el esfuerzo de inspiración. Además, utilizando una restricción bien localizada en el flujo, pueden ser alcanzadas altas velocidades y especialmente altas velocidades de turbulencia ratas de inspiración todavía bajas. La caída de presión más alta y la turbulencia más intensa ocurren en la corriente inferior de la zona de difusión del aerosol en una región muy poco afectada por la boca del paciente y alejada de las paredes, de tal manera que se reduce el amortiguamiento de la turbulencia y la re-deposición. Además, debido a la baja velocidad de las partículas de fármaco cuando salen del dispositivo de inhalación, relativamente bajas cantidades de fármaco se depositarán en las vías respiratorias superiores del usuario. Comparados con los DPI convencionales, el dispositivo de la invención proporciona un mejor control de las fuerzas de corte de desaglomeración, y del mismo modo la distribución del tamaño de partículas y la Dosis de Partícula Fina (DPF). Además, puede asegurarse la DPF ya que solo depende de una rata de inhalación mínima y no de alguna acción coordinada del paciente, o de una compleja activación, o de un mecanismo de liberación. La dosis que es retirada es más consistente y menos dependiente de los perfiles de flujo de inspiración que en los dispositivos previos.

El dispositivo de la invención puede ser esencialmente pasivo. De esta forma la dosis del medicamento en polvo puede ser difundida en forma de aerosol y desaglomerada esencialmente por la acción de la corriente de aire que se logra al inhalar a través del dispositivo sin medios mecánicos, eléctricos, u otros mecanismos disparadores o añadiduras adicionales para difundir el aerosol o desaglomerar partículas. Y lo más preferible es que ningún otro medio fuera de la aerodinámica del aire inhalado a través del dispositivo participa en la difusión del aerosol y en la desaglomeración de la dosis del medicamento en polvo.

De conformidad, la presente invención proporciona un dispositivo para dispensar medicamento en polvo por inhalación que comprende un conducto de entrada de aire.

Un conducto de transición conectado al conducto de entrada de aire, dicho conducto de transición comprende un elemento de apoyo para una dosis del medicamento en polvo y medios para crear una región de velocidad reducida de aire, un conducto convergente conectado al conducto de transición, el extremo del conducto convergente forma un estrangulamiento, una sección divergente conectada al estrangulamiento y un conducto de salida de aire conectado a la sección divergente y en donde el área de la sección transversal del estrangulamiento es más pequeña que la mínima área de la sección transversal del conducto de entrada de aire, del conducto de transición y del conducto de salida, la dosis del medicamento en polvo que se difunde en aerosol desde el elemento de apoyo por medio de la corriente de aire producida por inhalación.

El conducto de entrada de aire se dimensiona de tal manera que proporcione bajas caídas de presión y baja turbulencia. De preferencia el flujo de Reynolds del conducto de entrada de aire es inferior a 5000, de preferencia inferior a 4000 y la sección transversal esencialmente constante. La longitud del conducto de entrada de aire es de preferencia mayor que tres veces su dimensión más corta.

El conducto de transición comprende medios para crear una región de velocidad reducida de aire, así como el elemento de apoyo para una dosis del medicamento en polvo. Dicho elemento de apoyo se dispone en el conducto de transición de preferencia en la región de velocidad reducida de aire. La velocidad reducida de aire demora la difusión en aerosol y/o reduce la rata de difusión en aerosol desde el vaso portador de la dosis hasta que el flujo esté suficientemente desarrollado. De esta forma, las fuerzas de corte turbulento están cerca de sus máximos niveles corriente abajo, lo que da como resultado una efectiva desaglomeración.

La región de la velocidad de aire reducida en el conducto de transición se crea preferiblemente por medio de uno o varios giros, una extensión o combinación de éstos. El conducto de entrada de aire es de preferencia fácilmente integrado con el conducto de transición y éste a su vez es de preferencia fácilmente integrado con el conducto convergente.

Preferiblemente el elemento de apoyo para una dosis de medicamento en polvo es de forma tal que pueda ser fácilmente integrado a la pared del conducto de transición. Tal porción de soporte es por ejemplo un vaso portador de la dosis con un elemento de medición adaptado para medir una dosis del medicamento en polvo, desde el recipiente del dispositivo donde se encuentra el medicamento.

El área de la sección transversal del estrangulamiento es de preferencia menor que el 50%; más preferiblemente, menor que el 35%, del área mínima de la sección transversal del conducto de entrada de aire, del conducto de transición y del conducto de salida.

El área de la sección transversal del conducto de salida es de preferencia mayor que el área de la sección transversal del conducto de entrada de aire y preferiblemente más grande que tres veces el área de la sección transversal del estrangulamiento. El dispositivo puede comprender adicionalmente una placa de impacto colocada en el conducto de salida.

El dispositivo de la invención es de preferencia un inhalador de polvo seco en multidosis de tipo reservorio. Sin embargo, el principio de la invención puede ser usado también para otro tipos de inhaladores secos, por ejemplo, inhaladores donde el medicamento en polvo se prepara en forma de dosis por unidades tales como paquetes blíster, cartuchos o tiras desprendibles.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra una sección transversal de una modalidad del dispositivo de conformidad con la invención a lo largo de un plano de simetría vertical.

La figura 2 muestra una sección transversal del conducto de entrada de aire del dispositivo de la Fig. I a lo largo de un plano horizontal.

La figura 3 muestra una sección transversal del dispositivo de la Fig. 1 a lo largo de un plano horizontal en el centro del conducto convergente.

La figura 4 muestra las secciones transversales del área máxima del conducto de entrada de aire, conducto de transición, conducto convergente, estrangulamiento y conducto de salida del dispositivo de la Fig. 1.

La figura 5 muestra una vista de cerca de una sección transversal del conducto de transición y del conducto convergente del dispositivo de la Fig. 1 a lo largo del plano de simetría vertical.

La figura 6 es una vista isométrica de la superficie interna de un dispositivo de acuerdo con la invención.

La figura 7 es un dibujo esquemático que muestra una lámina de impacto y una zona ciega en un dispositivo de acuerdo con la invención.

La figura 8 muestra curvas de nivel de la velocidad total de aire en un dispositivo de acuerdo con la invención.

La figura 9 muestra curvas de nivel de la presión estática de aire en un dispositivo de acuerdo con la invención.

La figura 10 muestra curvas de nivel de la viscosidad turbulenta de aire en un dispositivo de acuerdo con la invención.

La figura 11 muestra vectores de velocidad en y alrededor del vaso portador de la dosis en un dispositivo de acuerdo con la invención.

La figura 12 es un dibujo esquemático de una modalidad del conducto de transición que comprende una extensión.

La figura 13 es un dibujo esquemático de una modalidad del conducto de transición que comprende un recodo múltiple.

La figura 14 muestra curvas de velocidad axial en el conducto de transición de acuerdo con la figura 12.

La figura 15 muestra curvas de velocidad axial en el conducto de transición de acuerdo con la figura 13.

Descripción detallada de la invención

La invención se relaciona con un dispositivo para dispensar medicamento en polvo por inhalación que comprende un conducto de entrada de aire, un conducto de transición conectado al conducto de entrada de aire, dicho conducto de transición comprende un elemento de apoyo para una dosis de un medicamento en polvo y medios para crear una región de velocidad reducida de aire, un conducto convergente conectado al conducto de transición, el extremo del conducto convergente forma un estrangulamiento, una sección divergente conectada al estrangulamiento y un conducto de salida de aire conectado a la sección divergente, y donde el área de la sección transversal del estrangulamiento es más pequeña que el área de la sección transversal mínima del conducto de entrada, del conducto de transición y del conducto de salida; la dosis del medicamento en polvo que se difunde en aerosol desde el elemento de apoyo por medio de una corriente de aire producida por inhalación.

El conducto de entrada de aire debe proporcionar una baja caída de presión y baja turbulencia. El conducto de entrada de aire se dimensiona para que, a la rata de flujo máxima esperada en el dispositivo, el flujo en el extremo del conducto de entrada esté, sobre todo, a un nivel de turbulencia bajo. Basado en la dimensión mínima del conducto de entrada, la sección transversal del conducto de entrada de aire se define de tal forma que el Número de Reynolds (Re) para el flujo en condiciones de flujo pico sea inferior a 5000, preferiblemente por debajo de 4000. Aquí, el Número de Reynolds para el conducto de entrada (6) se define como

Re = \rho l*L/\mu

en donde \rho y \mu son la densidad y viscosidad del aire a condiciones ambientales, I* es la velocidad promedio del gas en el conducto de entrada y L es la dimensión mínima del conducto de entrada. El conducto de entrada tiene de preferencia y esencialmente una sección transversal constante y tiene de preferencia y esencialmente una forma rectangular como para moderar el nivel de turbulencia antes de que el flujo alcance el elemento de apoyo del polvo. El conducto de entrada de aire es preferiblemente recto y la longitud del conducto de entrada de aire es preferiblemente mayor que tres veces la dimensión más corta del conducto de entrada de aire.

El conducto de entrada de aire es seguido por el conducto de transición que tiene forma de crear una región de velocidad reducida de aire. Un elemento de apoyo para una dosis de medicamento en polvo se dispone de preferencia en la región de velocidad reducida de aire. El término "región de velocidad reducida de aire" se refiere a la región del conducto en donde la velocidad del aire es esencialmente menor que la velocidad del aire en la región circundante a lo largo del paso de la corriente de aire.

Hay varias opciones para crear una región de velocidad reducida de aire en el conducto de transición.

En una modalidad preferida de la invención, el conducto de transición forma una vuelta, de esta forma el conducto de transición toma la forma de un conducto en forma de recodo. El recodo crea una región de velocidad de aire reducido cercano a la pared exterior del recodo. El ángulo de giro (el ángulo entre el eje del conducto de entrada de aire y el eje del conducto convergente) está normalmente entre 10 y 170 grados, preferiblemente entre 45 y 135 grados, más preferiblemente entre 70 y 110 grados, y lo mejor entre 90 grados aproximadamente. En la modalidad preferida, el radio de la curvatura de la pared interior del conducto en forma de recodo es dimensionado de tal manera que el ángulo del recodo sea superior a un valor crítico para que el flujo permanezca adherido (sin recirculación) en el interior del recodo durante el proceso de inhalación.

Los cálculos han indicado que con el fin de eliminar la recirculación en la región de la pared interior, el radio de la curvatura de la pared interior del conducto de recodo debe ser superior al 20%, preferiblemente un medio aproximadamente, de la dimensión más corta de la sección transversal del conducto de entrada de aire. La sección transversal del conducto de recodo puede ser de cualquier forma, pero es preferible que sea esencialmente de forma rectangular.

El conducto en forma de recodo, como se ha definido anteriormente, incluye en su cara exterior uno o más elementos de apoyo, por ejemplo vasos portadores de dosis, para una dosis de medicamento en polvo. El vaso portador de la dosis es de preferencia fácilmente integrado en la cara exterior del conducto de recodo como para reducir la recirculación a pequeña escala en el vaso. La sección transversal del vaso puede ser de forma arbitraria siempre que se pueda integrar fácilmente en la pared exterior del conducto de recodo. La forma más adecuada de la sección transversal del vaso de la dosis es semicircular. Los ángulos entre la pared del vaso donde se dispone la dosis y la pared exterior del conducto en forma de recodo debe ser inferior a 90 grados, preferiblemente 45 grados o por debajo. De esta forma, el vaso portador de la dosis se convierte en una parte integral del mecanismo de difusión del aerosol y liberación. El área de la sección transversal del conducto en forma de recodo puede ser igual o preferiblemente más grande que el área de la sección transversal del conducto de entrada. En la modalidad preferida, la combinación de un giro rápido, y el incremento del área de la sección transversal, por ejemplo, debido al vaso portador de la dosis, produce una región de recirculación bien definida para desarrollarse en la pared exterior del conducto de recodo. Esto tiene efecto de reducir la velocidad del fluido en el vaso de la dosis para demorar la difusión en aerosol y/o reducir la rata de difusión en aerosol desde el vaso portador de la dosis hasta que el flujo esté suficientemente desarrollado y las fuerzas de corte turbulento estén cerca de sus máximos niveles corriente abajo. El conducto interno y el conducto de recodo son de preferencia continuos, y se prefiere que el conducto de entrada de aire se integre fácilmente al conducto de recodo.

En otra modalidad preferida de la invención, el conducto de transición comprende una región de extensión. En este caso, el conducto de transición no necesita un recodo. Aquí, la velocidad reducida en la región del vaso portador de la dosis se crea por incremento del área de la sección transversal del conducto de transición. Es preferible que el área de la sección transversal de la extensión sea de 1.25 a 10, más preferiblemente de 2 a 5 veces superior a la del conducto de entrada de aire. La extensión es preferiblemente rápida, de tal forma que una región bien definida de la velocidad reducida de aire se forma cerca de la pared de la extensión. El ángulo de abertura de la extensión es preferiblemente entre 10 y 135 grados, pero de forma aún más apropiada entre 20 y 90 grados. El vaso portador de la dosis es colocado de preferencia inmediatamente corriente abajo de la extensión para que se encuentre en la región de velocidad reducida. La sección transversal de la extensión es de preferencia y esencialmente de forma
rectangular.

En otra modalidad preferida de la invención, el conducto de transición comprende una región de recodo múltiple. En este caso, la velocidad reducida en la región del vaso portador de la dosis se crea por múltiples giros en el flujo aunque la sección transversal del conducto de transición es esencialmente constante. Por ejemplo, un recodo múltiple consiste de dos vueltas sucesivas. La distancia entre los recodos es de preferencia de 0.5 a 2, de forma aún más apropiada alrededor de 1 vez el diámetro del conducto de transición. El ángulo de giro de cada vuelta es preferiblemente entre 10 y 135 grados, apropiadamente entre 20 y 90 grados. La forma de la sección transversal del recodo múltiple es de preferencia esencialmente rectangular. El vaso portador de la dosis está situado de preferencia inmediatamente corriente abajo del recodo múltiple para que se encuentre en la región de velocidad reducida.

El conducto convergente de preferencia es fácilmente conectado a, e integrado con, el conducto de transición. La sección transversal puede ser de forma arbitraria, pero de preferencia rectangular. La sección convergente debe ser lo suficientemente larga para permitir que el flujo en la pared exterior del conducto de transición quede completamente adherido para que el flujo esté predominantemente en dirección corriente abajo antes de entrar al estrangulamiento formado al final del conducto convergente, distal al conducto de transición. La rata de restricción debe ser inferior a la que produjera cualesquiera regiones de recirculación adicionales corriente arriba del estrangulamiento.

El estrangulamiento es fácilmente conectado al conducto convergente y puede ser de forma arbitraria, pero es preferible que sea ovalado. Se prefiere la forma ovalada porque así se incrementa la zona de interacción del gas con alta velocidad que sale del estrangulamiento con el gas de baja velocidad en la sección divergente. Esto tiene el efecto de incrementar la rata de dispersión y así se reduce más rápidamente la fuerza de la propulsión emitida. Esto es ventajoso en términos de reducir la deposición de las partículas en la boca y garganta del paciente debido al impacto de inercia. El área de la sección transversal del estrangulamiento se especifica con base en los requerimientos de caída de presión del dispositivo. Requerimientos de caída de presión más alta supone áreas menores de estrangulamiento.

Mientras que el área de la sección transversal del estrangulamiento sea sustancialmente menor que el área mínima de la sección transversal de los conductos de entrada, recodo, convergencia y salida; la caída de presión a través de todo el dispositivo se controla de forma efectiva por el estrangulamiento.

El área de la sección transversal del estrangulamiento es de preferencia menor que el 50%, más preferiblemente menor que el 35%, de la mínima área de la sección transversal del conducto de entrada de aire, del conducto de recodo y del conducto de salida. El rango de las caídas de presión pico a través del dispositivo es apropiado desde 0.5 a 20 kPa y el rango de ratas de flujo pico a través del dispositivo es normalmente de 1 a 150 litros por minuto. En la modalidad preferida, la caída de presión requerida para una rata de flujo máxima de 60 litros por minuto es alrededor de 6.5 kPa. Para otros requerimientos de diseño, el área de la sección transversal del estrangulamiento puede ser ajustada tanto como sea, de preferencia menor que el 50% de la mínima área seccional transversal de los conductos de entrada, de transición y el convergente.

El estrangulamiento une la sección divergente preferiblemente a un ángulo de divergencia agudo. El requisito para el ángulo de divergencia es tal que el flujo que sale del estrangulamiento no puede conciliar el giro rápido y llega a separarse, formando así una propulsión libre en la sección divergente y en el conducto de salida. En la modalidad preferida, el ángulo de divergencia es de 87 grados aproximadamente, aunque puede variar desde 10 a 180 grados. El radio de curvatura de la esquina del estrangulamiento debe ser lo suficientemente menor para que el flujo se desprenda de forma fácil desde la pared de la sección divergente y cree una propulsión libre de aire. En la modalidad preferida, este radio de curvatura es de alrededor 1% de la mínima dimensión del estrangulamiento, aunque su rango puede estar entre 0 a 100% de la mínima dimensión del estrangulamiento. El propósito de la propulsión libre es crear una región de alta tensión de corte y generar así altos niveles de turbulencia, distantes de los efectos de amortiguamiento de las paredes cercanas. Altos niveles de turbulencia localizados inmediatamente corriente abajo del estrangulamiento a condiciones de flujo en o cerca de un pico (debido a la demora en la liberación de partículas desde el vaso de la dosis), conduce a fuerzas de corte más fuertes entre las partículas aglomeradas y con ello, una eficiencia en la desaglomeración del polvo difundido en aerosol.

El conducto de salida, que tiene un área de la sección transversal relativamente alta, se conecta a la sección divergente. Su área de la sección transversal es preferiblemente más grande que el área de la sección transversal del conducto de entrada de aire, y preferiblemente superior a tres veces, más preferiblemente superior a veinte veces, el área de la sección transversal del estrangulamiento. La sección transversal del conducto de salida es de preferencia constante. La forma de la sección transversal del conducto de salida es preferiblemente ovalada. El extremo del conducto de salida forma la pieza bucal del dispositivo. La longitud del conducto de salida se elige de tal forma que una propulsión libre controlada se forme antes de que entre la boca del usuario. Así, se reduce la dependencia de la turbulencia sobre la geometría de la boca del usuario. En muchos inhaladores conocidos, la propulsión se dirige muy cerca de la lengua, lo que conduce a una alta deposición de partículas. Además, la boca está, más o menos, cerrada durante la inhalación. De esta forma, la turbulencia no se maximiza debido a la proximidad de las superficies de la boca que amortiguan la turbulencia. En el presente dispositivo, la propulsión se dirige más hacia atrás en la boca y lejos de la lengua. Además, a causa de la relativamente grande área de la sección transversal del conducto de salida, la boca se fuerza a estar más abierta, reduciendo así los efectos de amortiguación de las superficies bucales sobre la turbulencia.

Para mantener el control de la liberación de partículas en el caso de la exhalación dentro del dispositivo debido a un uso incorrecto, el dispositivo puede comprender adicionalmente medios para reducir el flujo de retorno causado por la exhalación. Tales medios comprenden una extensión de la sección divergente para formar una zona ciega en donde el ángulo de divergencia es mayor a 90 grados, de preferencia mayor a 120 grados. La zona ciega promueve un flujo sumamente perturbado, de caída de alta presión, cuando la dirección de flujo se revierte. Esto reducirá significativamente el flujo a través del dispositivo, cuando el usuario exhala dentro de él e impide la difusión en forma de aerosol del medicamento y de partículas de arrastre.

El dispositivo puede comprender adicionalmente una lámina de impacto que se coloca en el conducto de salida. La lámina de impacto se coloca en el paso de la propulsión libre, pero lo suficientemente alejada corriente abajo para permitir que algunas partículas se rompan debido al corte turbulento. Partículas grandes de arrastre y aglomerados fármaco/medio de arrastre que no han sido rotos, son impactados en la lámina para aumentar la desaglomeración. Las partículas de fármaco ya desaglomerado, con baja inercia, pasan la lámina sin que haya impacto. Una segunda ventaja de esta característica es que la propulsión libre se disminuye antes de entrar a la boca.

El dispositivo de la invención se ilustra más adelante, por medio de ejemplos que hacen referencia a las Figuras 1 a 15.

Las únicas características del dispositivo relacionadas con la geometría de tales partes internas del inhalador, que están en contacto directo con la corriente de aire que está en movimiento. Sin embargo, en aras de que sea perfecto, se explica ahora brevemente con referencia a la figura 1, un mecanismo para llenar y colocar el vaso portador de la dosis, aunque no sean características esenciales de la invención.

La figura 1 muestra una sección transversal del inhalador de acuerdo con la invención a lo largo del plano de simetría vertical. El dispositivo tiene un cuerpo (1) y un reservorio para un medicamento (3) para suplir una cierta cantidad del medicamento en polvo (4). El reservorio (3) tiene una sección transversal rectangular y en la parte inferior un extremo reducido con un orificio. Una dosis del medicamento se mide y se lleva al canal de aire del dispositivo por medio de un tambor medidor que rota manualmente (2) equipado con un conjunto de vasos de dosis periféricos (8). El tambor de medición (2) es asegurado debajo del reservorio (3) de tal manera que en una posición del tambor de medición (2) un vaso de dosis (8) se llena con una dosis medida del medicamento en polvo que cae desde el reservorio del medicamento y en otra posición del tambor de medición (2) el vaso de la dosis (8) se lleva al canal de aire del dispositivo. La rotación unidireccional gradual del tambor medidor (2) puede ser lograda por ejemplo por medio de una cubierta que pueda comprimirse conectada a los dientes del tambor medidor (2) análogo a un mecanismo de trinquete como se describe en la publicación de la patente WO 92/09322. Sin embargo, en el dispositivo de la invención también pueden ser usados otros mecanismos y estructuras bien conocidas en el oficio, para medir y llevar una dosis de medicamento en polvo al canal de aire.

Las partes principales del canal de aire del dispositivo son el conducto de entrada de aire (6), un conducto de transición (7), un conducto convergente (11) cuyo extremo forma un estrangulamiento (12), una sección divergente (13) y un conducto de salida de aire (14). Cuando una dosis medida del medicamento en polvo se ha llevado al canal de aire haciendo rotar el tambor medidor (2), la dosis está lista para ser inhalada por el paciente a través de la pieza bucal desde el vaso donde se dispone la dosis (20). Cuando el paciente inhala a través del dispositivo, el aire del ambiente entra en el conducto de entrada (6) a través de un orificio (5). El conducto de entrada (6) es de sección transversal constante y de forma esencialmente rectangular, como se muestra en las figuras 2 a 4, como para moderar el nivel de turbulencia antes de que el flujo alcance el vaso portador de la dosis. Basado en la dimensión mínima de la entrada (21), la sección transversal del conducto de entrada de aire (6) se define de tal forma que el Número de Reynolds (Re) para el flujo en condiciones de flujo pico sea inferior a 5000.

El conducto de entrada de aire (6) es seguido por un conducto de transición, que en esta modalidad es una forma de un conducto de recodo (7). El conducto de recodo (7) se muestra en más detalle en la Fig. 5. El radio de curvatura (19) de la pared interior (9) del conducto de recodo (7) es aproximadamente un medio de la dimensión más corta (21) del conducto de entrada (6) como para prevenir la recirculación en la región cercana de la pared interior (9). La pared exterior (10) del conducto recodo (7) tiene una abertura como de ranura, en la cual la periferia del tambor medidor (2) se ajusta de tal forma que un vaso de la dosis (8) se integra fácilmente en la pared exterior (10) del interior del conducto de recodo (7). La sección transversal del vaso portador de la dosis (8) es de forma semicircular. Los ángulos 16 y 17 entre la pared del vaso portador de la dosis (8) y la pared exterior (10) del conducto de recodo (7), que se muestra en la Fig. 5, son de 35 grados aproximadamente. Como se muestra en la Fig. 4, que representa las áreas de la sección transversal de varios conductos del dispositivo, el área de la sección transversal del conducto de recodo (7) es esencialmente rectangular con un fondo ligeramente reducido en la parte inferior y llega a ser más grande que el área de la sección transversal del conducto de entrada (6). Esto junto con el recodo, tiene el efecto de reducir la velocidad del fluido en el vaso portador de la dosis (8) como para demorar la difusión en aerosol hasta que el flujo se ha desarrollado de forma suficiente. Como se muestra en la figura 4, el ancho del vaso de la dosis (8) es aproximadamente igual al ancho de la base rectangular del conducto acodado (7).

El conducto de recodo (7) es seguido por el conducto convergente (11) que se conectan fácilmente entre sí. Como puede verse en las figuras 3 y 4, la sección transversal del conducto convergente (11) es rectangular y converge de forma uniforme. Su extremo forma un estrangulamiento de forma ovalada (12) que actúa como una boquilla. Como puede verse en la figura 4, el área de la sección transversal del estrangulamiento (12) es significativamente más pequeña que las áreas de las secciones transversales de los conductos de entrada de aire (6), recodo (7) y convergente (11). De esta forma el estrangulamiento (12) controla la caída de presión a través de todo el dispositivo. El ángulo de giro entre el eje longitudinal del conducto de entrada de aire (6) y el eje longitudinal del conducto convergente (11) es de 90 grados aproximadamente.

El estrangulamiento (12) se abre agudamente a la sección divergente que tiene una sección transversal de forma ovalada (13) a un ángulo (15) de 87 grados aproximadamente, como se muestra en las figuras 1, 3 y 6. La sección divergente (13) es seguida por una sección intermedia que diverge con un ángulo relativamente pequeño y finalmente, un conducto de salida (14) que tiene una sección transversal constante de forma ovalada con una sección transversal relativamente grande. El extremo del conducto de salida (14) forma la pieza bucal (20) del dispositivo. El radio de curvatura de la esquina del estrangulamiento (18) es pequeño, de tal manera que el flujo se desprende fácilmente de la pared de la sección divergente (13) y crea una propulsión libre que genera altos niveles de turbulencia lejos de los efectos de amortiguamiento de las paredes cercanas. La longitud del conducto de salida (14) se selecciona de tal forma que una propulsión libre controlada se forma antes de que entre a la boca del usuario. La distancia entre el estrangulamiento (12) y el extremo del conducto de salida (14) es normalmente más larga que la dimensión mínima (24) del conducto de salida (14).

La figura 7 muestra de forma esquemática otra modalidad de la invención que comprende una lámina de impacto (22) montada en el conducto de salida (14). La lámina de impacto (22) se coloca en el paso de la propulsión libre, pero suficientemente alejada corriente abajo para permitir que algunas partículas se rompan debido al corte turbulento. Grandes partículas de arrastre se impactan sobre la lámina para aumentar la desaglomeración. Al mismo tiempo, la propulsión libre disminuye antes de entrar en la boca. Las partículas de fármaco ya desaglomeradas, con baja inercia, pasan a la lámina (22) sin impacto. La lámina de impacto (22) puede ser asegurada al conducto de salida (14) en varias formas, que son obvias para alguien diestro en la materia.

La modalidad de la figura 7 también incorpora un zona ciega (23) adaptada para maximizar los disturbios de flujo y caídas de presión y reducir de ese modo el flujo de retorno que se produce cuando el usuario exhala dentro del dispositivo por mal uso. El ángulo divergente (15) de la sección divergente (13) es grande en esta modalidad, normalmente mayor a 120 grados.

Se prefiere que las regiones críticas del dispositivo que determinan las caídas de presión y niveles de turbulencia consistan de piezas individuales moldeadas para mantener la consistencia de dispositivo a dispositivo.

Se efectuaron cálculos basados en Dinámica de Fluidos Computacional (DFC) para caracterizar el comportamiento del fluido del dispositivo de la invención. Las Figuras 8 a 10 muestran la velocidad calculada, presión y viscosidad turbulenta bajo 60 l/min a condiciones constantes para el dispositivo de la Fig. 1. Puede verse que la velocidad pico y la caída de presión ocurren justo corriente abajo de la boquilla y dentro de la zona de propulsión del dispositivo. La turbulencia pico ocurre en el estrangulamiento del dispositivo y corriente abajo en la región bucal. La caída de presión en este dibujo es aproximadamente 6.5 kPa. La turbulencia máxima está en la región cercana al estrangulamiento con una viscosidad turbulenta de 1 X 10^{-2} kg/m/s aproximadamente. Los cálculos muestran que este nivel de turbulencia es suficiente para romper la vasta mayoría del polvo difundido en aerosol. El flujo en el vaso portador de la dosis es uniforme y de baja velocidad con relación a la velocidad pico. La figura 11 muestra el flujo en esta región. No hay zonas muertas a pequeña escala y el flujo en el vaso está en el orden de 2.5 m/s a las condiciones de flujo pico. Esto es suficiente para difundir en aerosol la vasta mayoría de las partículas de fármaco. El flujo transitorio indica que el flujo siempre permanece pegado a la superficie interna del recodo en la cámara de la dosis y que las velocidades pico se presentan siempre cerca de las superficies internas del recodo. En consecuencia, las velocidades en el vaso portador de la dosis son siempre más bajas que en el pico del ciclo de inhalación y la difusión de las partículas en aerosol efectivamente se demora sin el uso de complejos mecanismos de liberación.

La figura 12 muestra otra modalidad preferida del conducto de transición. En este caso, el conducto de transición que tiene una sección transversal rectangular va esencialmente de forma paralela al conducto de entrada de aire (6), al cual está fácilmente integrado. En lugar de un recodo, el conducto de transición comprende una expansión rápida (27) con una parte transversal rectangular en dirección de la base del conducto. El ángulo de abertura (25) de la expansión (27) es alrededor de 30 grados y el área de la sección transversal máxima es aproximadamente dos veces más grande que la del conducto de entrada de aire rectangular (6). El vaso portador de la dosis (8) se coloca inmediatamente corriente abajo de la extensión (27). Un cálculo de flujo de esta modalidad se muestra en la figura 14, en donde las curvas representan valores de velocidad de aire axiales (m/s). Puede verse que una región de velocidad reducida de aire se crea inmediatamente corriente abajo de la extensión (27) y que el vaso portador de la dosis (8) reside en la región de la velocidad reducida de aire.

La figura 14 muestra otra modalidad preferida del conducto de transición. En este caso el conducto de transición tiene un área transversal rectangular constante y comprende un recodo múltiple (28) en la forma de dos codos uniplanares sucesivos con el ángulo de giro (26) de aproximadamente 45 grados. La distancia entre los recodos es aproximadamente igual a la altura del conducto de transición rectangular. Un cálculo de flujo de esta modalidad se muestra en la figura 15, en donde las curvas representan los valores de velocidad de aire axiales (m/s). Puede verse que una región de velocidad reducida de aire se crea inmediatamente en la corriente inferior del codo múltiple (28) y que el vaso portador de la dosis (8) reside en la región de velocidad reducida de aire.

Pueden ser efectuadas modificaciones o variaciones a las modalidades reveladas sin apartarse de la materia de la invención como se señala en las siguientes reivindicaciones. Se considera como rutinario para una persona diestra en el oficio realizar tales modificaciones al dispositivo de la invención.

Claims (24)

1. Un dispositivo para administrar un medicamento en polvo por inhalación que comprende:

Un conducto de entrada de aire (6),

un conducto de transición (7) conectado al conducto de entrada de aire (6), dicho conducto de transición comprende un elemento de apoyo (8) para una dosis de medicamento en polvo y medios para crear una región de velocidad reducida de aire,

un conducto convergente (11) conectado a un conducto de transición (7), el extremo del conducto convergente (11) forma un estrangulamiento (12),

una sección divergente (13) conectada al estrangulamiento (12) y

un conducto de salida de aire (14) conectado a la sección divergente (13)

en donde la dosis de medicamento en polvo se difunde en forma de aerosol a partir del elemento de apoyo (8) por medio de una corriente de aire producida por inhalación.

Caracterizado en que el área de la sección transversal del estrangulamiento (12) es más pequeña que la mínima área de la sección transversal del conducto de entrada de aire (6), del conducto de transición (7) y del conducto de salida (14).

2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el área de la sección transversal del estrangulamiento (12) es inferior al 50%, preferiblemente menor al 35%, del área de la sección transversal mínima del conducto de entrada de aire (6), del conducto de transición (7) y del conducto de salida (14).

3. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el cual el área de la sección transversal del conducto de salida (14) es superior al área de la sección transversal del conducto de entrada de aire (6).

4. Un dispositivo conforme a alguna de las reivindicaciones 1-3 en donde la sección transversal del conducto de salida (14) es superior a tres veces, y de preferencia superior a 20 veces la sección transversal del estrangulamiento (12).

5. Un dispositivo conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el Número de Reynolds del flujo en el conducto de entrada de aire (6) es inferior a 5000 y de preferencia inferior a 4000.

6. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el área de la sección transversal del conducto de entrada de aire (6) es esencialmente constante.

7. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la sección divergente (13) tiene un ángulo de divergencia superior a 10 grados aproximadamente.

8. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la sección transversal del estrangulamiento (12) es de forma oval.

9. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la longitud del conducto de entrada de aire (6) es superior a 3 veces la dimensión más corta (21) del conducto de entrada de aire (6).

10. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la sección transversal de conducto de salida (14) es de forma oval.

11. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el conducto de transición (7) comprende un recodo.

12. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el conducto de transición (7) forma un recodo comprendido entre 10 - 170 grados, de preferencia entre 45 - 135 grados y más preferiblemente que sea igual a 90 grados aproximadamente.

13. Un dispositivo de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, en donde el elemento de apoyo (8) para un dosis de medicamento en polvo es de forma tal que se integra fácilmente en la cara exterior (10) del recodo del conducto de transición (7).

14. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 - 13, en donde el radio de curvatura de la cara interna (9) del recodo del conducto de transición (7) es superior en un 20%, y de preferencia 50%, de la más pequeña dimensión (21) del conducto de entrada de aire (6).

15. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 - 14, en donde el área de la sección transversal del conducto de transición (7) es superior a la del conducto de entrada de aire (6).

16. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el conducto de transición (7) comprende un elemento de extensión (27).

17. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, en donde el conducto de transición (7) comprende un recodo múltiple (28).

18. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde el conducto de entrada de aire (6) es fácilmente integrado con el conducto de transición (7).

19. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el elemento de apoyo (8) para una dosis del medicamento en polvo es un vaso portador de la dosis con un elemento de medición (2) adaptado para medir una dosis de un medicamento en polvo desde un recipiente de medicamento (4) del dispositivo.

20. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde el conducto de transición (7) es fácilmente integrado con el conducto convergente (11).

21. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde la sección divergente (13) forma una zona muerta (23) para minimizar el flujo de retorno.

22. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, que comprende adicionalmente una lámina de impacto colocada en el conducto de salida (14).

23. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde la sección transversal del conducto de entrada de aire (6), del conducto de transición (7) y/o del conducto de convergencia (11) es de forma esencialmente rectangular.

24. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1; en donde el conducto de transición (7) es de la forma de un conducto de recodo y la porción de sostén elemento de apoyo (8) está situado sobre la pared exterior (10) del recodo del conducto de transición (7).