ES2611314T3 - Composiciones y procedimientos para usar (R)-pramipexol - Google Patents

Composiciones y procedimientos para usar (R)-pramipexol Download PDF

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Michael E. Bozik
Thomas Petzinger, Jr.
Valentin Gribkoff
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Abstract

Una composición de una sola dosis que comprende: (a) 150 miligramos de (R)-pramipexol, 300 miligramos de (R)-pramipexol, o 600 miligramos de (R)-pramipexol; (b) menos de 1,5 miligramos de (S)-pramipexol; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

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[0039] De forma similar, se puede determinar la cantidad de (R)-pramipexol que se podría administrar que sería equivalente a una cantidad de dosis de nivel de efecto adverso no observable del (S)-pramipexol. La tabla 3
5 muestra el DAE en función de una dosis de (R)-pramipexol (columna de la izquierda) y la relación comparativa (fila superior). con respecto a la tabla 3, se puede elegir una dosis unitaria que permita una cantidad de (R)-pramipexol que tenga un DAE igual a la cantidad de dosis de NOAEL de (S)-pramipexol. Aunque 0,125 evita efectos no deseados, menos de 0,05 evita NOAEL. La diferencia en las publicaciones de la bibliografía y los resultados reales es todavía más llamativa en la tabla 3.
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[0040] Además, la tabla 4 muestra el DAE en función de una dosis de (R)-pramipexol (columna de la izquierda) y la relación comparativa (fila superior). Con respecto a la tabla 4, se puede elegir una dosis unitaria que 5 permita una cantidad de dosis de (R)-pramipexol que tenga un DAE particular.
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99,95% de un solo isómero óptico. La expresión “enantioméricamente enriquecido”, salvo que se mencione un número, se puede usar para indicar que al menos 51% del material es un solo enantiómero. La expresión “enriquecimiento enantiomérico” como se usa en el presente documento se refiere a un aumento en la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Una mezcla “racémica” es una mezcla de cantidades iguales de los
5 enantiómeros (R) y (S) de una molécula quiral.
[0050] Como se usa en el presente documento, un “kit” se refiere a una o más composiciones farmacéuticas e instrucciones para la administración o prescripción de una o más composiciones. Las instrucciones pueden consistir en un prospecto, instrucciones en un envase de una o más composiciones farmacéuticas, o cualquier otra
10 instrucción.
[0051] Como se usa en el presente documento, el término “Mirapex®" se refiere a comprimidos que contienen dihidrocloruro de (S)-pramipexol, que tiene el nombre químico dihidrocloruro de (S)-2-amino-4,5,6,7tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazol monohidrato.
15 [0052] Como se usa en el presente documento, la expresión “paciente no tratado previamente” se refiere a un paciente que no ha recibido previamente tratamiento con pramipexol (sea (R)-pramipexol o (S)-pramipexol) o que no ha recibido un régimen de ajuste de la dosis de pramipexol antes de recibir la dosis inicial de pramipexol.
20 [0053] Como se usa en el presente documento, el término “neuroprotector” se refiere a cualquier agente que puede prevenir o ralentizar el avance de la degeneración neuronal y/o puede prevenir la muerte de células neuronales.
[0054] El término “paciente” y “sujeto” son intercambiables y se pueden usar para indicar cualquier organismo
25 vivo que se puede tratar con los compuestos de la presente descripción. Como tales, los términos “paciente” y “sujeto” pueden incluir, pero no se limitan a cualquier mamífero no humano, primate o ser humano. En algunas realizaciones, el “paciente” o “sujeto” es un mamífero, tal como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, primates o seres humanos. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un adulto, niño o bebé. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un ser humano.
30 [0055] Como se usa en el presente documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” pretende indicar aquellas sales que son, basado en el buen criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y están en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas
35 en la técnica. Por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19, describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle.
[0056] La expresión “composición farmacéutica” indicará una composición que comprende al menos un principio activo, de modo que la composición es factible para la investigación de un resultado de eficacia, específico
40 en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la materia entenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un principio activo tiene el resultado de eficacia deseado basándose en las necesidades del experto.
[0057] Como se usa en el presente documento, el término “(R)-pramipexol” se refiere al enantiómero (R) del
45 pramipexol, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente el enantiómero R(+) del pramipexol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. “(R)-pramipexol” también puede incluir el hidrato del enantiómero (R) del pramipexol, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el (R)-pramipexol es el dihidrocloruro de (R)-pramipexol monohidrato.
50 [0058] Como se usa en el presente documento, el término “(S)-pramipexol” se refiere al enantiómero (S) del pramipexol, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente el enantiómero S(-) del pramipexol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. “(S)-pramipexol” también puede incluir el hidrato del enantiómero (S) del pramipexol, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55 [0059] Como se usa en el presente documento, el término “sal” del (R)-pramipexol como se usa en el presente documento, es cualquier sal de adición de ácido, preferiblemente una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a sales de ácidos halogenhídricos tales como, por ejemplo, sal de ácido bromhídrico, clorhídrico y yodhídrico; una sal de ácido inorgánico tal como, por ejemplo, sal de ácido nítrico, perclórico, sulfúrico y fosfórico; sal de ácido orgánico tal como, por ejemplo, sales de ácido sulfónico
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farmacéutica oral sólida.
[0073] La composición puede tener una pureza quiral para el (R)-pramipexol de al menos 99,5%, preferiblemente al menos 99,6%, preferiblemente al menos 99,7%, preferiblemente al menos 99,8%, preferiblemente
5 al menos 99,9%, preferiblemente al menos 99,95%, o más preferiblemente al menos 99,99%. En algunas realizaciones, la pureza quiral para el (R)-pramipexol es 100%. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el (R)-pramipexol de 99,9% o mayor. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el (R)-pramipexol de 99,95% o mayor. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el (R)-pramipexol de 99,99% o mayor.
10 [0074] En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración oral. En algunas realizaciones, la composición es una forma farmacéutica oral sólida. En algunas realizaciones, la composición es una cápsula. En algunas realizaciones, la composición es un comprimido.
15 [0075] Las realizaciones para las cantidades de (R)-pramipexol en la composición, la pureza quiral y la forma farmacéutica, que se describen en el presente documento por separado por brevedad, se pueden unir en una combinación adecuada.
[0076] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona una composición que consisten
20 esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-pramipexol, en donde la pureza quiral para el (R)pramipexol es 99,9%, o mayor. En algunas realizaciones, la pureza quiral para el (R)-pramipexol es 99,95% o mayor. En algunas realizaciones, la pureza quiral para el (R)-pramipexol es 99,99% o mayor. En algunas realizaciones, la pureza quiral para el (R)-pramipexol es 100%.
25 [0077] En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración oral. En algunas realizaciones, la composición es una forma farmacéutica oral sólida. En algunas realizaciones, la composición es una cápsula. En algunas realizaciones, la composición es un comprimido.
[0078] En un aspecto adicional, la presente descripción proporciona además una composición que
30 comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-pramipexol y una cantidad de dosis no eficaz de de (S)pramipexol. La composición puede comprender además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0079] En algunas realizaciones, la cantidad de (R)-pramipexol puede ser de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 10.000 mg/kg/día, de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 1.000 35 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 1.000 mg/kg/día, de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 1.000 mg/kg/día, de aproximadamente 1.000 mg/kg/día a aproximadamente 10.000 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de (R)-pramipexol puede ser de aproximadamente 3 mg/kg/día a aproximadamente 70 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de (R)-pramipexol puede ser de aproximadamente 7 mg/kg/día a 40 aproximadamente 40 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de (R)-pramipexol puede ser de aproximadamente 3 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. En algunas realizaciones, la dosis puede ser de 10 mg/día a 1.500 mg/día, más preferiblemente 100 mg/día to 600 mg/día. La cantidad de (R)-pramipexol en las composiciones puede ser preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1.500 45 mg, o de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de (R)pramipexol en las composiciones puede ser aproximadamente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente
5.000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 5.000 mg, de
50 aproximadamente 400 mg a aproximadamente 5.000 mg, de 450 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente
3.000 mg, de 450 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1.000 mg, de
aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1.000 55 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente
1.000 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1.000 mg, o de 450 mg a aproximadamente 1.000 mg. Esta dosis se puede administrar como una sola dosis diaria, o se puede dividir en varias dosis administradas a lo largo del día, por ejemplo, de 1 a 5 dosis al día, preferiblemente de 2 a 3 dosis al día. En algunas realizaciones, la cantidad de (R)-pramipexol es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg. En algunas realizaciones,
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la cantidad de (R)-pramipexol es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de (R)-pramipexol es de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de (R)-pramipexol es de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de (R)-pramipexol es de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 900
5 mg. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración oral. En algunas realizaciones, la composición es una forma farmacéutica oral sólida.
[0080] La composición puede tener una pureza quiral para el (R)-pramipexol de al menos 99,5%, preferiblemente al menos 99,6%, preferiblemente al menos 99,7%, preferiblemente al menos 99,8%, preferiblemente
10 al menos 99,9%, preferiblemente al menos 99,95%, o más preferiblemente al menos 99,99%. En algunas realizaciones, la pureza quiral para el (R)-pramipexol es 100%. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el (R)-pramipexol de 99,9% o mayor. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el (R)-pramipexol de 99,95% o mayor. En algunas realizaciones, la composición tiene una pureza quiral para el (R)-pramipexol de 99,99% o mayor.
15 [0081] En algunas realizaciones, la cantidad de dosis no eficaz de (S)-pramipexol es una cantidad que no supera aproximadamente 1,0 mg. En realizaciones más preferidas, la cantidad de dosis no eficaz de (S)-pramipexol es una cantidad que no supera aproximadamente 0,75 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,25 mg, o aproximadamente 0,125 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis no eficaz de (S)-pramipexol es menor de
20 aproximadamente 0,125 mg.
[0082] En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración oral. En algunas realizaciones, la composición es una forma farmacéutica oral sólida. En algunas realizaciones, la composición es una cápsula. En algunas realizaciones, la composición es un comprimido.
25 [0083] Las realizaciones para las cantidades de (R)-pramipexol en la composición, la pureza quiral, cantidad de dosis no eficaz y la forma farmacéutica, que se describen en el presente documento por separado por brevedad, se pueden unir en una combinación adecuada.
30 [0084] En otro aspecto, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-pramipexol y una cantidad de dosis no eficaz de (S)-pramipexol administrada en una forma farmacéutica unitaria. Preferiblemente, las formas farmacéuticas unitarias incluyen las adecuadas para administración oral, que incluyen, pero no se limitan a cápsulas, comprimidos y similares. La tabla 5 muestra diferentes realizaciones de ejemplo. Se muestra en cada columna de la tabla 5 la cantidad de (S)
35 pramipexol que se puede coadministrar en una cantidad de dosis no eficaz en función de la pureza quiral de la composición para el enantiómero (R) del pramipexol. La cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-pramipexol puede ser preferiblemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1.500 mg, o de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de (R)
40 pramipexol puede ser de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 5.000 mg, de 450 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 3.000 mg, de
45 aproximadamente 250 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 3.000 mg, de 450 mg a aproximadamente 3.000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente
1.000 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 600 mg a
50 aproximadamente 1.000 mg, o de 450 mg a aproximadamente 1.000 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-pramipexol es de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 900 mg. Esta dosis se puede administrar como una sola dosis diaria, o se puede dividir en varias dosis administradas a lo largo del día, por ejemplo, de 1 a 5 dosis al día, preferiblemente de 2 a 3 dosis al día.
55 [0085] La cantidad de dosis no eficaz de (S)-pramipexol puede ser preferiblemente inferior a 1,0 mg/día, inferior a 0,5 mg/día, e inferior a 0,125 mg/día. Por lo tanto, como un ejemplo no limitante, una dosis de 500 mg/día administrada a un paciente como una sola dosis unitaria puede tener una pureza quiral para el enantiómero R(+) del pramipexol de al menos aproximadamente 99,80% de modo que la cantidad de dosis no eficaz de (S)-pramipexol puede permanecer inferior a 1,0 mg/día, más preferiblemente aproximadamente 99,90% de modo que la cantidad de
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Tabla 7: Experimentos para la preparación por SN2 de la sal de pTSA del pramipexol
Condiciones Isómero Tamaño del lote Resultados
A R(+) 45 gramos Rendimiento = 53,2 gramos (52%) Pureza química = 98,2% AUC HPLC Pureza quiral = > 99,5% AUC por HPLC
A S(-) 5 gramos Rendimiento = 4,99 gramos (44,2%) Pureza química = 98,0% AUC HPLC Pureza quiral = > 99,6% AUC por HPLC
A Racémico 5 gramos Rendimiento = 5,12 gramos (45%) Pureza química = 97,1% AUC HPLC Pureza quiral = 1:1 R(+):S(-) por HPLC
B R(+) 5 gramos Rendimiento = 4,6 gramos (40%) Pureza química = 94,9% AUC HPLC Pureza quiral = 99,6% AUC por HPLC
B S(-) 10 gramos Rendimiento = 9,81 gramos (43,3%) Pureza química = 94,9% AUC HPLC Pureza quiral = 99,7% AUC por HPLC
B Racémico 5 gramos Rendimiento = 2,9 gramos (25,6%) Pureza química = 98,3% AUC HPLC Pureza quiral = 1:1 R(+):S(-) por HPLC
C R(+) 250 gramos Rendimiento = 317,6 gramos (56%) Pureza química = 99,4% AUC HPLC Pureza quiral = 99,8% AUC por HPLC
C S(-) 20 gramos Rendimiento = 25,41 gramos (56%) Pureza química = 99,4% AUC HPLC Pureza quiral = 99,7% AUC por HPLC
C Racémico 5 gramos Rendimiento = 6,02 gramos (53,1%) Pureza química = 99,2% AUC HPLC Pureza quiral = 1:1 R(+):S(-) por HPLC
E* R(+) 25 gramos Rendimiento = 47% Pureza quiral = 99,8% AUC por HPLC
E* S(-) 25 gramos Rendimiento = 47% Pureza quiral = 99,8% AUC por HPLC
* Las condiciones E son las mismas que las condiciones C, excepto que la etapa de recuperación no incorpora dilución en MTBE. El MTBE aumenta la recuperación (rendimiento) de la reacción de síntesis, pero puede reducir la pureza quiral total. Las condiciones E se explican con más detalle en la tabla 9.
[0240] El procedimiento alternativo para preparar un pramipexol enantioméricamente puro a partir de una mezcla de (R)-pramipexol y (S)-pramipexol implica el uso de adición de ácido y trituración (precipitación) de un 5 pramipexol enantioméricamente basado en la insolubilidad de los enantiómeros (R(+) y S(-)) y la solución de la sal aquiral resultante. En realizaciones de este procedimiento, el pramipexol enantioméricamente puro se tritura a partir de una solución de adición de ácido basado en la insolubilidad de los enantiómeros en los reaccionantes de sal quiral resultante. Esta realización, un procedimiento para preparar un pramipexol enantioméricamente puro, comprende disolver un pramipexol enantioméricamente enriquecido en un disolvente orgánico a una temperatura
10 elevada, añadir un ácido seleccionado, enfriar la reacción a temperatura ambiente, agitar la reacción enfriada a temperatura ambiente durante un tiempo prolongado y recuperar el R(+)-pramipexol enantioméricamente puro. En una realización preferida, el ácido seleccionado se puede añadir en aproximadamente 1 equivalente molar a aproximadamente 2 equivalentes molares del pramipexol enantioméricamente enriquecido.
15 [0241] En una realización del procedimiento, el ácido seleccionado es ácido p-toluenosulfónico (p-TSA) y el disolvente orgánico es etanol. En otra realización del procedimiento, la temperatura elevada puede ser de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C y el enfriamiento ocurre a una velocidad de aproximadamente 25°C por hora. La temperatura elevada también puede ser una temperatura menor que 125°C, preferiblemente menor que 100°C, y más preferiblemente aproximadamente 75°C. El tiempo necesario para que la reacción se
20 complete puede variar con las identidades de los reaccionantes, el sistema de disolvente y con la temperatura elegida, y lo entenderá fácilmente el experto en la materia. En otra realización más del procedimiento, la recuperación del pramipexol enantioméricamente puro comprende enfriar la reacción a una temperatura de
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Tabla 11: Observaciones clínicas en perros beagle machos de la administración de composiciones de pramipexol
RESUMEN DE LOS RESULTADOS CLÍNICOS* Cantidad de dosis (mg/kg)
7,5 R(+) (Día 1)
25 R(+) (Día 4) 75 R(+) (Día 8) 0,0075 S(-) (Día 1) 0,025 S(-) (Día 4) 0,00125 S(-) Día 8) 1,5 mezcla** (Día 1) 5 mezcla (Día 4) 0,25 mezcla (Día 8)
Comportamiento/actividad
Menor actividad
0/4 0/4 2/4 3/4 4/4 0/4 4/4 4/4 0/4
Convulsiones -clónicas
0/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
Salivación
0/4 0/4 3/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
Temblores Excreción
0/4 0/4 4/4 1/4 3/4 0/4 1/4 2/4 0/4
Emesis
0/4 0/4 2/4 3/4 4/4 0/4 1/4 3/4 1/4
Heces duras
1/4 0/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
Heces con moco
0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 1/4 0/4
Heces blandas
0/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 2/4 1/4 1/4
Heces acuosas Aspecto externo
0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 1/4 1/4 0/4
Lacrimación Ojo/Ocular
0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
Pupilas dilatadas Pelaje/Piel
0/4 0/4 2/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
Piel caliente al tacto
1/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
* Número de animales afectados/Número total de animales ** Mezcla de 99,5% de (R)-pramipexol y 0,5% de (S)-pramipexol.
[0272] Los datos mostrados en la tabla 11 indican que las afinidades del receptor identificadas (tabla 10) contribuyen de una forma directa a las diferencias observadas en la MTD y dosis de NOAEL para los enantiómeros
5 R(+) y S(-) del pramipexol. Estos datos también indican que la pureza quiral del enantiómero R(+) del pramipexol en realizaciones de las composiciones descritas en el presente documento (remítase a las tablas 5 y 6) pueden necesitar ser mayores de 99,9%, dependiendo de la dosis total final, para evitar los efectos secundarios adversos del (S)-pramipexol.
10 [0273] Además, los datos en la tabla 11 demuestran que el NOAEL y la MTD para la composición de combinación (99,5% de (R)-pramipexol y 0,5% de (S)-pramipexol) se pueden determinar directamente por la dosis del enantiómero S(-) en la composición. Por lo tanto, una pequeña contaminación (porcentaje fraccionario) de una composición de (R)-pramipexol por elenantiómero S(-) puede reducir la MTD y NOAEL de la composición. Por ejemplo, en estos experimentos, la MTD del pramipexol se redujo de 75 mg/kg para el enantiómero R(+) a una dosis
15 total de 1,5 mg/kg de la composición mezclada (un factor de 50) y el NOAEL se redujo de 25 mg/kg a 0,25 mg/kg, respectivamente (un factor de 100). Puesto que el cambio de MTD y NOAEL se puede predecir por la dosis del enantiómero S(-) del pramipexol en la mezcla, se puede calcular el cambio para cualquier mezcla desconocida basándose en el porcentaje de contaminación del (R)-pramipexol por elenantiómero S(-), respecto a la MTD y NOAEL para el (S)-pramipexol. Esto indica que cualquier contaminación de la solución de administración de (R)
20 pramipexol con (S)-pramipexol tendrá un efecto medible en estos indicadores de la tolerabilidad de la dosis.
[0274] EJEMPLO 3.1 -Estudios toxicológicos en ratas y minicerdos y estudios en fase I en voluntarios adultos sanos. Se completaron estudios toxicológicos de 2 semanas y 3 meses del (R)-pramipexol en ratas y minicerdos. Se establecieron niveles de dosis de NOAEL de 150 mg/kg a las dos semanas y 100 mg/kg a los tres 25 meses para ratas y 75 mg/kg a las dos semanas y 50 mg/kg a los tres meses para minicerdos. Los estudios en fase I de voluntarios sanos han demostrado que el (R)-pramipexol en dosis únicas ascendentes de hasta 300 mg y dosis múltiples de hasta 200 mg al día durante 4 1/2 días es segura y bien tolerada. La etiqueta de Mirapex® especifica una dosis inicial de 0,125 mg y una dosis diaria total máxima de 4,5 mg. Los datos de la fase I demuestran, por lo tanto, que el (R)-pramipexol se puede administrar de forma segura (1) con dosis iniciales que son al menos 2400
30 veces mayores que la dosis inicial de Mirapex® y (2) en dosis en estado de equilibrio que son al menos 44 veces mayores que la dosis más alta recomendada de Mirapex®. La forma del (R)-pramipexol era el dihidrocloruro de (R)pramipexol monohidrato.
[0275] Se describen los resultados preliminares de los estudios clínicos y los estudios de toxicología. La 35 exposición en estado de equilibrio en ratas, minicerdos y seres humanos es lineal a lo largo de todas las dosis
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